renal dysplasi och andra progressiva nefropatier …...till gruppen juvenila progressiva nefropatier...

➤

Terminologi, klinik, diagnostik, patologi och avelshänsyn

Renal dysplasi och andra progressiva nefropatier hos hund

MARIA HURST, leg veterinär, VMD, laboratorieveterinär, LENA PELANDER, leg veterinär, doktorand,

KATARINA TENGVALL, husdjursagronom, doktorand, ASTRID HOPPE, leg veterinär, docent, Dipl Internal Medicine (CA) och

ÅKE HEDHAMMAR, leg veterinär, professor emeritus, Dipl Internal Medicine (CA)*

Den progressiva njursjukdomenrenal dysplasi (RD), tidigare ävenbenämnd juvenil progressiv nefro-pati, har uppmärksammats hosunga hundar i flera raser och enärftlig bakgrund till sjukdomen har indikerats. Artikeln definierarbegreppet RD och redovisar hursjukdomen kan särskiljas från andrakända progressiva njursjukdomarhos hund. Dessutom föreslås nyarutiner för handläggning av miss-tänkta fall av RD hos unga hundar.Med anledning av avelshänsynenför genetiskt betingade sjukdomarredovisas även Svenska Kennel -klubbens genetiska hälsoprogramav seende RD samt pågående forsk-ning kring den molekylärgenetiskabakgrunden till sjukdomen.

INLEDNING Kronisk njursjukdom, karaktäriserad avirreversibla skador i njurarna, är vanligtförekommande hos hund. Det kliniskaförloppet är som regel progressivt, vilketinnebär att njurfunktionen sakta för-sämras under månader eller år. Gradenav kliniska sjukdomstecken varierar medomfattningen av skadorna i njurarna.Vissa djur kan leva med bra livskvalitet imånader eller något/några år efter dia-gnosen.

Begreppet kronisk njursjukdom inne-fattar en mängd olika specifika diagno-ser, varav vissa är konstaterat eller miss-

tänkt ärftliga och andra är förvärvade.För definitiv, specifik diagnos krävs histo-patologisk undersökning av njurvävnad.Ärftlig eller misstänkt ärftlig njursjuk-dom bör alltid finnas med på listan överdifferentialdiagnoser när kronisk njur -skada påvisas hos unga djur.

Juvenil progressiv nefropatiFör kronisk njursjukdom med progres-sivt förlopp hos unga individer användsofta samlingsbegreppet juvenil progressivnefropati. Detta begrepp kan definierassom en primärt icke-inflammatorisk,degenerativ eller utvecklingsbetingadfortskridande kronisk njursjukdom avoklar patogenes som drabbar unga djur

(11). Till denna grupp hör en rad olikaärftliga njursjukdomar hos hund såsomhereditär nefrit hos bullterrier och cockerspaniel (även kallad familjär nefropati),hereditär glomerulopati hos samojedoch familjär glomerulonefropati hos berner sennen (även kallad familjär nefro-pati). Även hos flera andra raser före-kommer familjärt uppträdande glomeru -lonefropatier som misstänks ha en ärftligbakgrund.

Till gruppen juvenila progressivanefropatier räknas också renal dysplasi(RD), vilket primärt är en utvecklings-rubbning som morfologiskt karaktäri -seras av en onormal differentiering avnjurvävnaden (Figur 1). Tidigare har i

❘❙❚ vetenskap

S V E N S K V E T E R I N Ä R T I D N I N G N U M M E R 1 • 2014 11

FIGUR 1. Makroskopisk bild av njure (formalinfixerad) från en treårig hund med renaldysplasi.

SVT 1-14fi:SVT mall 13-12-21 14.10 Sida 11

12 N U M M E R 1 • 2014 S V E N S K V E T E R I N Ä R T I D N I N G

➤ Sverige begreppet juvenil progressivnefropati (PNP) ofta använts för dennaspecifika utvecklingsrubbning. För attundvika sammanblandning med andraprogressiva nefropatier benämns sjukdo-men numera enbart RD.

Alltifrån enstaka till ett flertal fall avRD har diagnostiserats hos ett stortantal hundraser både nationellt ochinternationellt (9, 12). I Sverige har sjuk -domen konstaterats hos fler än 80 raser(4). Den har ett familjärt uppträdandehos flera raser, vilket stödjer en misstankeom ärftlighet (10). Arvsgången är ännuinte helt klarlagd men för enstaka raser,bland annat shih tzu, har tidigare studierindikerat en autosomal recessiv nedärv-ning (5).

HISTORIKRenal hypoplasi eller underutveckling avnjurarna hos hundar i Sverige konstate-rades redan på 1930-talet och på 1950-talet beskrevs njurbarkshypoplasi (renalkortikal hypoplasi) hos engelsk cockerspaniel (8). Njurbarkshypoplasin karak-teriserades av en förtunnad njurbarkmed ett minskat antal glomeruli samtskleros, fibros och förkalkningar. Densjukdom som då beskrevs var sannolikthereditär nefrit, som man numera vetorsakas av en genetiskt betingad defekt i de glomerulära basalmembranen (3). ISverige har dock även flera fall av RDkonstaterats hos cocker spaniel och detkan inte uteslutas att en sammanbland-ning av de båda sjukdomarna tidigareibland kan ha skett (6).

KLINIKDe vanligaste sjukdomstecknen vidlångt gången kronisk njursvikt är polyuri/polydipsi, avmagring, anorexi eller dåligaptit och kräkningar. Förändringar avnjurvärdena i blodet, kreatinin och urea,ses vanligtvis inte förrän ca 75 procentav njurarnas funktion har förlorats, vil-ket är mycket sent i sjukdomsförloppet(10). Den nedsatta förmågan att kon-centrera urinen inträder något tidigare,vid bortfall av ca 2/3 av njurfunktionen.Det innebär att polyuri/polydipsi tillföljd av kronisk njursjukdom hos hundkan ses redan innan njurvärdena i blodetbörjat stiga. Andra tecken på att en kronisk njurskada föreligger kan vara

onormal njurstorlek eller form upptäckt vid en röntgenundersökning alternativtonormal storlek, form eller ekogenicitetvid ultraljudsundersökning. Persisteranderenal proteinuri utgör ytterligare etttecken på kronisk njurskada (2). I detsistnämnda fallet bör i första hand englomerulopati misstänkas, såsom glome-rulonefrit, renal amyloidos eller, för vissaraser, hereditär nefrit. Vid RD ses vanli-gen inte proteinuri i någon högre grad.

I de fall njurförändringar konstateratsvia röntgen eller ultraljud, om njurskada

misstänks till följd av polyuri/poly dipsieller om persisterande renal protein uriföreligger, samtidigt som kreatinin liggerinom referensområdet, finns möjlighetatt beräkna den glomerulära filtra-tionshastigheten (GFR) med hjälp avclearance-metoder eller scintigrafi. Dessaundersökningar resulterar i ett nume-riskt värde på GFR, dvs antal milliliterfiltrerad plasma per kg kroppsvikt ochminut. Ett nedsatt värde indikerar för-sämrad njurfunktion, men orsaken tillden nedsatta njurfunktionen kan intefastställas med vare sig blodprov ellerGFR-mätning. För diagnos av RD krävsalltid histopatologisk undersökning avnjurvävnad (se kommande stycke) (12).Njurförändringar påvisade via röntgeneller ultraljud är inte tillräckliga för attsäkerställa diagnosen och det är inte hel-ler möjligt att med dessa undersöknings-metoder utesluta att en hund har ellerkan komma att utveckla sjukdomen.

PATOLOGIRenal dysplasi kan bara utvecklas underden tidsperiod som njurarnas utveck-ling, nefrogenesen, pågår, vilken hos hundutöver fosterlivet även omfattar en tilltvå månader efter födelsen (11). Sjuk do-

FIGUR 2. Histologiskt snitt av njurbarken från en tvåårig hund med renal dysplasi. Bildenvisar en liten omogen (fetal) glomerulus nederst till höger, att jämföra med en normalstorglomerulus överst till vänster. I njurvävnaden ses även utbredd fibros och tillbakabildningav tubuli. HE-färgning.

KARAKTERISTISKA HISTOPATO-LOGISKA FÖRÄNDRINGAR VIDRENAL DYSPLASI HOS HUND

Kvarstående odifferentierade strukturer– Omogna (fetala) glomeruli och tubuli– Omogen bindväv (mesenkym)– Primitiva gångstrukturer

Felaktigt differentierade strukturer– Dysplastiska tubuli och samlingsrör– Metaplastisk brosk- eller benvävnad


➤

men karakteriseras av en oorganiseradoch felaktig utveckling av njurparen -kymet som ett resultat av en avvikandedifferentiering (12). Makroskopiskt ärnjurarna vanligen mindre än normaltoch har en oregelbunden form, ofta medett lobulerat utseende och ljus färg(Figur 1). Konsistensen är ökad ochgränsen mellan kortex och medulla ärotydlig.

Primära histologiska förändringar vidRD utgörs av dels kvarstående omogna(fetala) strukturer som normalt intepåvisas i den färdigutvecklade njuren,dels felaktigt differentierad vävnad avsåväl dysplastisk som metaplastisk art. Ensammanställning av de karakteristiska pri-mära förändringar som kan förekommavid RD visas i faktarutan och de vanli-gast förekommande illustreras i Figur2–4. Vanliga sekundära förändringar injurvävnaden utgörs av varierande gradav diffus interstitiell fibros i medulla samtradiära fibrösa stråk i kortex, cystisk glomerulär atrofi, tubulär degeneration,tubulär dilatation, dystrofiska förkalk-ningar samt sparsam interstitiell infiltra-tion av lymfocyter och plasmaceller.Kvar varande intakta nefron är ofta kom-pensatoriskt förstorade (hyperplastiskaoch hypertrofierade).

DIAGNOSTIKDefinitiv diagnos av sjukdomen RDställs på basis av påvisandet av en ellerflera av de primära histopatologiska förändringarna (se faktarutan). Det bördock påpekas att förekomst enbart av omogna (fetala) glomeruli inte är diagnostiskt för RD, då sådana kan förekomma sporadiskt även vid andra progressiva nefropatier. Histopatologiskundersökning av en njurbiopsi från kortex kan ibland vara tillräcklig för diagnos, men eftersom de primära för-ändringarna ofta är ojämnt fördelade i kortex eller belägna i medulla kan sjukdomen inte uteslutas på grundval av avsaknad av primära förändringar ibiopsin. Detta innebär att diagnosenRD idag vanligen inte kan ställas förränefter döden, när en större mängd njur-vävnad kan göras tillgänglig för under-sökning. Det är dock inte alltid möjligtatt ens då kunna fastställa diagnosen,eftersom höggradiga sekundära föränd-

ringar i långt framskridna fall kan göradet omöjligt att påvisa de karakteristiskaprimära förändringarna. Behov finnsdärför av att utveckla en förbättrad dia-

gnostisk metod för sjukdomen. Dettaoch en önskan att också kunna identi -fiera avelsdjur med en ökad benägenhetatt nedärva sjukdomen har föranlett


FIGUR 3. Histologiskt snitt av njurbarken från en tvåårig hund med renal dysplasi. Bildenvisar flera dysplastiska tubuli med veckat och vindlande epitel. Dessutom ses fibros ochsparsam infiltration av inflammatoriska celler. HE-färgning.

FIGUR 4. Histologiskt snitt från njurmärgen från en tvåårig hund med renal dysplasi. Bildenvisar höggradigt dilaterade samlingsrör med ett dysplastiskt, högt cylindriskt och tvåradigtepitel. Samlingsrören omges av lucker, omogen bindväv (mesenkym). HE-färgning.



➤ studier vid SLU avseende den genetiskabakgrunden till RD hos några hund -raser. I en artikel i Veterinary Focusbeskrivs mer generellt genetiska aspekterpå kroniska njurskador hos hund (9).

PÅGÅENDE FORSKNING Vid SLU och Uppsala universitet pågårsedan flera år ett forskningsprojekt av -seende RD hos boxer i samarbete medSVA och Broad Institute i Boston, USA.Syftet med projektet är dels att karakte-risera sjukdomen histopatologiskt hos iförsta hand boxer, dels att klarlägga dessgenetiska bakgrund för att i förlängningenfå fram ett DNA-test för en enkel ochkorrekt diagnostisering (Figur 5). EttDNA-test skulle utöver en säker dia-gnostik för levande, sjuka hundar ävenmöjliggöra identifiering av kliniskt friskaanlagsbärare, vilket skulle kunna varavägledande i avelsarbetet och bidra tillatt minska frekvensen av RD inom rasen.För en annan av de progressiva nefro -patierna, hereditär nefrit hos cocker spa-niel, är den genetiska orsaken fastställdoch här finns redan idag möjlighet attDNA-testa hundar för sjukdomen (1).

Samtidigt är förhoppningen att kun-skap om den biologiska process somleder till RD också ska kunna ge möjlig-het till att utveckla fungerande behand-lingsmetoder i framtiden. Ännu är inteden genetiska bakgrun-den säkert fast-ställd för någonhundras, ochdet är inteheller känt omdet är en ellerflera olika muta-tioner som orsakar

sjukdomen. Nedärvningsmönster ochgenetisk orsak kan även skilja sig åt mel-lan olika raser.

Molekylärgenetiska studierDe genetiska studierna avseende RD föl-jer de principer för molekylärgenetiskastudier som vi arbetar efter för ett flertalolika sjukdomar (7, 13). Arbetet går tillpå följande sätt:

Först samlas blodprover från bådesjuka och friska hundar in. Vanligtvisstartas insamling av blodprover frånraser som visat hög risk att drabbas av sjukdomen. Blodproverna användssedan vid framställandet av DNA somanvänds i de genetiska studierna. Vidden första genetiska analysen, den så kallade helgenomanalysen, jämförs ettantal sjuka och ett antal friska hundar av samma ras vid ca 170 000 olika posi-tioner i arvsmassan. Dessa positioner ärjämnt utspridda över hela arvsmassanoch är utvalda för att de representerar ennaturlig variation mellan individer. Prin-cipen bygger på att de individer somtestas är lika på alla sätt förutom att desjuka bär på sjukdomsanlaget. Därmedkan slutsatsen dras att de positioner somuppvisar skillnader mellan grupperna är associerade med sjukdomen. Dessaregioner följs sedan upp med vidare ana-lyser för att definiera vilken eller vilka

gener/mutationer som orsakarsjukdomen. För helgenom-

analysen krävs det blod -prover från ca 200 hun-dar (klassificerade som

fall eller kontroller) omsjukdomen är orsakad av

flera förändringar (kom -plex nedärvning) jämfört

med ca 20 hundar om endast en föränd-ring ligger bakom (enkel nedärvning) (6).

ProvinsamlingInom forskningsprojektet avseende RDpågår insamling av blodprover från ungahundar (<3 år) med kliniska symtom påkronisk njursjukdom. I första hand gäller detta boxer, men även från rasernacocker spaniel, berner sennen och flat-coated retriever samlas blodprover in.Både djurägare och veterinärer uppma-nas att ta blodprov från hundar av dessaraser redan då de uppvisar tecken pånedsatt njurfunktion och RD kan miss-tänkas. Av största vikt är att njurvävnadfrån dessa unga hundar tas om handnär/om de senare avlivas eller dör tillföljd av njursvikt, så att en histopato -logisk undersökning kan utföras för fastställande av en slutgiltig diagnos.Blodprov kan också tas i samband medavlivning. Att både blodprov och njur-vävnadsprov finns tillgängliga är nöd-vändigt för att hunden ska kunna inklu-deras i forskningsprojektet. Detaljeradeanvisningar avseende blodprover tillforskningsprojektet finns på http://hund -dna.slu.se/?page_id=147. Där finnsockså den särskilda remiss som skaanvändas (nedladdningsbar). Prov förhistopatologisk undersökning analyserasinte inom forskningsprojektet utanskickas till patologiskt-anatomiskt labo-ratorium.

Genetiska studier på boxerHittills har studierna i Sverige avseendeRD hos boxer resulterat i att blodprover

från 13 obesläktade boxerfallmed histopatologiskt säkerställd

diagnos tillsammans med 15 friska kontroller har analyserats i

en helgenomanalys (Figur 6). Detpreliminära resultatet antyder dock

att det krävs fler hundar för att få en signifikant association mellan regioner iarvsmassan och sjukdomen. I ett vidare

samarbete med Broad Institute(som nämnts tidigare i texten)har fler prover från boxer, insam-

lade i USA, analyserats. Dock harännu ingen association till sjukdomenkunnat bekräftas och arbetet med attsamla in fler blodprover från boxer ibåde Sverige och USA fortgår.

FIGUR 5. Syftet med det pågående forskningsprojektet är dels att karakterisera RD histo -patologiskt hos i första hand boxer, dels att klarlägga sjukdomens genetiska bakgrund.

FOTO

: JA

GO

DK

A


➤

Andra DNA-prover än blod En metod för att utvinna DNA ur for-malinfixerad, paraffininbäddad vävnadfinns, vilket möjliggör DNA-analys avarkivmaterial som finns sparat på olikapatologilaboratorier från hundar somfått diagnosen RD. Detta DNA hardock visat sig vara av förhållandevisdålig kvalitet (degraderat) och därmedoanvändbart i den stora helgenomanaly-sen. Däremot kan materialet användastill mindre avancerade analyser, såsomvid detaljerad analys av kandidatregio-ner när vi kommit så långt. Vår för-hoppning är att snabbt kunna verifierakandidatregionerna även i andra rasermed hjälp av detta sparade material.

AVELSHÄNSYN OCH GENETISKAHÄLSOPROGRAMEtt genetiskt hälsoprogram för RD före-ligger sedan tidigare för tolv raser (bernersennen, boxer, cairnterrier, cocker spaniel,flatcoated retriever, golden retriever,lhasa apso, shih tzu, irish softcoatedwheaten terrier, tibetansk spaniel, tibe-tansk terrier och welsh springer spaniel).Hälsoprogrammet bygger på en centralregistrering av fall av sjukdomen i SKKsregister och baseras på resultatet frånhistopatologisk undersökning av njur-vävnad. I och med att tydligare riktlinjerför diagnostisering av RD nu föreliggerhar SKKs hälsoprogram utökats till attomfatta registrering av fall i samtligaraser.

Trots att de molekylärgenetiska stu -dierna indikerar en mer komplex ned -ärvning än vad man tidigare trott kvar-står de givna avelsrekommendationernaför påvisade fall av RD. Den affekteradeindividen är självfallet inte aktuell föravel. Båda föräldradjuren till den affek-terade individen nedärver sannolikt enökad risk för att utveckla njursjukdo-men och bör därför fortsättningsvis inteheller användas i avel.

Det utökade hälsoprogrammet inne-bär att njurvävnadsprov från misstänktafall av RD från unga hundar (<3 år) avsamtliga raser bör insändas till patolo-giskt-anatomiskt laboratorium för histo-patologisk undersökning. En särskildremiss som utgör underlag för centralregistrering av fallen, ska bifogas denordinarie laboratorieremissen. Remissen

är nedladdningsbar via SKKs webb -plats www.skk.se/uppfodning/halsa/halsoprogram/renal-dysplasi eller http://hund dna.slu.se/?page_id=147. Vidare in -struk tioner avseende provtagningsför -farandet finns bifogade till remissen.Laboratoriet noterar resultatet av denhisto patologiska undersökningen påremissen, där hund ägaren med sin under -skrift har gett tillstånd till att resul tatetregistreras och offentliggörs hos SKK.Det är av största vikt för avels arbetet atthundar affek terade av RD kommer tillSKKs, och där igenom även hundupp -födares och hundägares, kännedom.

SUMMARY Renal dysplasia and other progressivenephropathies in dogsRenal dysplasia (RD) is a progressivenephropathy affecting young dogs andcases have been recorded in more than80 breeds in Sweden. Renal dysplasiawas formerly referred to as juvenile pro-gressive nephropathy (PNP), but there is a need to differentiate it from otherprogressive canine nephropathies. Thearticle gives an improved definition ofRD including diagnostic criteria as wellas suggestions for the clinical work up of suspected cases. An indicated genetic


FIGUR 6. Hittills har studierna i Sverige avseende RD hos boxer resulterat i att blodproverfrån 13 obesläktade boxerfall med histopatologiskt säkerställd diagnos tillsammans med15 friska kontroller har analyserats i en helgenomanalys.

FOTO

: DO

RAD

OG



➤ background for RD in several breedsalso warrants a review of ongoing researchinto the molecular background of RDand current schemes for genetic healthin affected breeds.

Renal dysplasia is characterized byasynchronous and abnormal differentia-tion of the kidneys and for a definitivediagnosis, histopathological examina-tion of renal tissue is required. Dia-gnostic findings include persistent un -differentiated (fetal) structures such asfetal glomeruli and tubules, mesenchymeand primitive ducts, as well as dysplastictubules and metaplastic cartilage orbone. Diagnosis is usually made by post mortem, but may also be done by biopsy, although the absence of specificfindings in biopsy does not exclude RD.A definitive diagnosis of RD cannot bemade by radiological examination orultrasound.

To reveal the molecular genetic back-

ground of RD in the boxer breed, DNAso far have been assembled from bloodsamples collected from 13 well charac-terized cases of RD and 15 unaffectedcontrols. However, results indicate thatfurther cases and controls are needed to reach genome wide significance ofindicated differences.

Verified cases of RD in all dog breeds,based on the histopathological featuresspecified above, are registered by theSwedish Kennel Club (SKK). Breedingrecommendations based on currentknowledge and recommendations onhow to handle clinical cases until a finaldiagnosis is reached are outlined.

R e f e r e n s e r1. Davidson AG, Bell RJ, Lees GE et al.

Genetic cause of autosomal recessivehereditary nephropathy in the EnglishCocker Spaniel. J Vet Int Med, 2007, 21,394–401.

2. Grauer G. Canine glomerulonephritis:

new thoughts on proteinuria and treat-ment. J Small Anim Pract, 2005, 46,469–478.

3. Homco LD, Millichamp NJ, Camacho ZTet al. New form of X-linked dominanthereditary nephritis in dogs. Am J VetRes. 1999, 60, 373–383.

4. Hoppe A. Medfödd njursjukdom hos ettflertal hundraser. Svensk VetTidn, 1990,42, 399–402.

5. Hoppe A, Swenson L, Jönsson L &Hedhammar Å. Progressive nephropathy due to renal dysplasia in shih tzu dogs in Sweden: A clinical, pathological andgenetic study. J Small Anim Pract, 1990,31, 83–91.

6. Jonasson M. Renal dysplasi hos engelskcockerspaniel. Examensarbete (Sverigeslantbruksuniversitet, Fakulteten för veterinärmedicin och husdjursvetenskap,Veterinärprogrammet) nr 2009:25.

7. Karlsson EK, Baranowska I, Wade CMet al. Efficient mapping of mendeliantraits in dogs through genome-wideassociation. Nat Gen, 2007, 39, 11,1321–1328.

8. Krook L. The pathology of renal corticalhypoplasia in the dog. Nord Vet Med,1957, 9, 161–176.

9. Layssol C, Queau Y & Lefebvre H. Gene-tic aspects of canine kidney disease. Vet Focus, 2007, 17, 2, 33–39.

10. Lees GE. Early diagnosis of renal diseaseand renal failure. Vet Clin North AmSmall Anim Pract, 2004, 34, 4.

11. Maxie GM & Newman SJ. Urinarysystem. In: Maxie, GM, ed. Jubb, Kennedy and Palmer’s Pathology ofdomestic animals, volume 2, 5th ed. Philadelphia, Saunders, 2007, 437–463.

12. Picut CA & Lewis RM. Microscopicfeatures of canine renal dysplasia. Vet Pathol, 1987, 24, 156–163.

13. Wilbe M, Jokinen P, Truve K et al.Genome-wide association mapping identifies multiple loci for a canine SLE-related disease complex. Nat Gen,2010, 42, 250–254.

*MARIA HURST, leg veterinär, VMD, labora -torieveterinär, Enhet för patologi och viltsjukdo-mar (POV), Statens veterinärmedicinska anstalt,751 89 Uppsala.LENA PELANDER, leg veterinär, doktorand,Institutionen för kliniska vetenskaper, Sveriges Lantbruksuniversitet, Box 7052, 750 07 Uppsala.KATARINA TENGVALL, husdjursagronom,doktorand, Institutionen för medicinsk biokemioch mikrobiologi, Uppsala Universitet, BMC,Box 582, 751 23 Uppsala.ASTRID HOPPE, leg veterinär, docent, DiplInternal Medicine (CA), Institutionen för kliniskavetenskaper, Sveriges Lantbruksuniversitet, Box 7052, 750 07 Uppsala.ÅKE HEDHAMMAR, leg veterinär, professoremeritus, Dipl Internal Medicine (CA), Institu -tionen för kliniska vetenskaper, Sveriges Lant-bruksuniversitet, Box 7052, 750 07 Uppsala.


renal dysplasi och andra progressiva nefropatier …...till gruppen juvenila progressiva nefropatier...

Documents