BAB I

PENDAHULUAN

Kekhawatiran tentang polifarmasi telah berkembang dengan munculnya

psikofarmakologi. Risiko bahaya yang potensial terjadi pada pasien psikiatri tampak paling

jelas dalam penggunaan obat antipsikotik berupa risiko jangka pendek (orthostasis,

poikilothermia, hiperprolaktinemia, konstipasi, hesitansi, akatisia, distonia dini, aritmia,

Parkinsonisme, sindrom neuroleptik ganas) dan risiko jangka panjang [tardive dyskinesia

(TD), retinopati, gangguan kognitif, hepatopati, sensitivitas cahaya/kulit dyscoloration,

parkinsonisme]. Risiko ini dapat segera terlihat setelah penemuan dari manfaat klorpromazin

pada gangguan psikotik.1

Polifarmasi terjadi akibat munculnya obat antipsikotik lainnya, didasarkan pada

keinginan dokter memaksimalkan manfaat obat-obat tersebut. Terlepas dari kenyataan bahwa

mengkombinasikan obat antipsikotik dapat meningkatkan risiko efek samping, pasien juga

merasakan manfaat yang besar dari efektivitas penggabungan obat-obat psikotik.2

Secara historis, pengobatan skizofrenia (dementia praecox) telah berkembang secara

luas sesuai dengan konsep dasar etiologi dan patogenesis, dengan modalitas pengobatan dan

hasil sangat tergantung pada teoritis latar belakang waktu.3

Sejak tahun 1970-an dokter sudah menggabungkan obat antipsikotik potensi tinggi

(misalnya, haloperidol) dengan efek predominan antidopaminergiknya yang ditujukan untuk

gejala positif psikotik akut (halusinasi, delusi ketakutan, gangguan pikir), dengan obat-

antipsikotik potensi rendah (misalnya, klorpromazin atau levomepromazine) untuk

pengobatan hiperaktif, kecemasan, insomnia (efek antihistamin), dan gejala ekstrapiramidal

(efek antikolinergik). Obat antikolinergik tambahan dan benzodiazepine menjadi tidak

diperlukan. Jika pendekatan ini gagal, kita dapat menggunakan clozapine (Leponex), sebagai

pilihan kedua, karena obat ini memiliki resiko agranulositosis.3

Saat ini, di Amerika Serikat resmi dianjurkan untuk menambahkan antipsikotik

konvensional pada satu obat atipikal jika hasil dari antipsikotik monoterapi tidak

memuaskan.

1

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi Polifarmasi

Herbert Meltzer dalam artikel CME menyatakan bahwa polifarmasi sekarang lebih tepat

disebut ''kombinasi antipsikotik''. Penggunaan obat antipsikotik kombinasi untuk mengobati

skizofrenia memainkan peranan baru setelah berkembangnya obat-obat atipikal. 4

Dokter sekarang dapat menggabungkan obat atipikal dengan antipsikotik spesifik atau

menggabungkan dua atau lebih antipsikotik atipikal. Dapat pula dilakukan penggabungan obat

antipsikotik potensi rendah dan potensi tinggi untuk meminimalkan efek sedasi dan EPS.

Pada kenyataannya, efek khas ''antipsikotik'' di otak tidak spesifik, baik secara biokimia

amaupun klinis. Secara biokimiawi, akan berinteraksi dengan berbagai macam reseptor, dan

bekerja lebih baik dari dopamin. Bahkan jika kita ingin fokus hanya pada transmisi sinaptik

aminergic, maka telah lama diketahui bahwa sistem saraf benar-benar saling berhubungan

(misalnya, serotonin dan noradrenalin heteroceptors dapat memodifikasi aktivitas neuron

dopaminergik). Jadi, jika kita membayangkan neuron aminergic akan terhubung seperti ''ikan

yang bergerak'', akan jelas bahwa dengan ''memancing salah satu ikan'' semua yang lain akan

mulai bergerak juga, yaitu dengan memblokir satu jenis aminergic reseptor kita bisa

mengharapkan efek pada reseptor aminergic lainnya juga.5

Secara klinis, efek antipsikotik tidak spesifik, dan chlorpromazine ditemukan secara

kebetulan, phenothiazines sudah digunakan sebagai antihelmintik dan juga digunakan untuk

menghasilkan hibernasi buatan pada anestesi untuk prosedur bedah yang lama dengan aman.

Bahkan baru-baru ini, “typical neuroleptic” terus diresepkan tidak hanya sebagai “antipsikotik”

tetapi juga sebagai “antibiotik” untuk mengobati malaria dan infeksi mycobacterial, penggunaan

“typical neuroleptic” ini tidak diketahui oleh banyak psikiater (beberapa saat ini mulai tertarik

mengamati secara bersamaan aspek psikologis dan infeksi dari ulkus dan, menemukan peranan

H. Pylori,menguatkan konsep ‘‘schizococcus’’!).5

Pengobatan menggunakan Clozapine telah diketahui di Eropa sejak 1976. Clozapine

secara klinis lebih baik daripada antipsikotik konvensional, meskipun hanya antagonis D2

reseptor biasa namun mempengaruhi neurotransmiter lainnya (khususnya serotonin). Hal ini

menstimulasi perubahan pada paradigma biokimia dari skizoprenia (kembali pada faktor lainnya

2

selain dopamin). Dengan cara yang sama, ditemukan khasiat baru dari obat antipsikotik baru:

olanzapine dan risperidone tidak hanya antipsikotik atipikal yang baik, tetapi juga pengobatan

yang sangat efektif untuk gangguan afektif, dan dilaporkan juga dapat digunakan untuk pasien

dengan gangguan obsesif kompulsif. Terlepas dari kerja aminergik olanzapine, ditemukan juga

pengaruh yang kuat dari neurotrasmisi GABA dengan meningkatkan neurosteroid otak

allopregnanolone yang mungkin merupakan faktor yang penting dalam gejala antipsikotik yang

timbul.1

2.2 Polifarmasi Rasional

“Polifarmasi rasional” mungkin masih terdengar seperti oksimoron untuk banyak orang.

Tapi jika seseorang melihat lebih dekat mengenai alasan monoterapi, akan jelas mengapa

polifarmasi menjadi pilihan terakhir yang rasional dibanding monoterapi.2

Terapi yang rasional dapat dibagi menjadi 2 jenis: jenis I didefinisikan dengan perbedaan

kelas obat dan berdasarkan perbedaan prinsip terapi obat (seperti L-dopa (dopaminergik) dan

biperiden (antikolinergik) untuk penyakit parkinson); jenis II kondisi dengan dua atau lebih obat

dari kelas yang sama (prinsip pembagian terapi yang sama, seperti dua substansi dopaminergik,

L-dopa dan bromokriptin untuk parkinsonisme). Masalah telah terlihat pada keduanya, tetapi

polifarmasi jenis I kurang diperdebatkan secara kritis dibanding jenis II: sederhananya,

kombinasi obat antipsikotik tipikal dengan antikolinergik (untuk mencegah efek samping

ekstrapiramidal), beta bloker (untuk perawatan akathisia) atau benzodiazapin (untuk merangsang

tidur dan mengurangi ansietas atau mengurangi gejala katatonik) telah secara umum

direkomendasikan secara efektif dan menguntungkan. 2

Aturan Untuk Kebiasaan Polifarmasi yang Rasional. Pertama, ini harus dijelaskan bahwa

usaha harus selalu dibuat untuk mendefinisikan berbagai kebiasaan simtomatis atau pengalaman

di skizofrenia atau kelainan psikotik lain lalu merawat gejala target dengan obat antipsikotik

tunggal (tepat dalam durasi dan dosis). Pilihan dapat dipandu dengan profil ikatan reseptor-

kebanyakan pada antipsikotik tipikal. Afinitas reseptor telah dilihat dapat memprediksi efek

samping. Tetapi dengan prediksi yang sama dengan efek terapetik. Efek antipsikotik atipikal

yang baru lebih bervariasi dari berbagai jenis reseptor dan sistem sinyal neuronal pada otak, saat

waktu yang sama dengan menunjukkan risiko rendah secara signifikan pada banyak efek dari

antipsikotip tipikal konvensional. Berbeda dengan antipsikotik tipikal, jenis atipikal juga

3

menunjukkan perbaikan gejala negatif yang lebih baik dan ciri-ciri kognitif psikosis.

Sederhananya, agonis serotonin parsial (5Htia) dibagi dengan clozapin, quetiapin, dan

ziprosadon menunjukkan hubunganya dengan keuntungan efek pada kognitif, ansietas, dan

depresi, seperti rendahnya insiden pada EPS. Meskipun demikian, ada keadaan ketika percobaan

trial yang adekuat dengan obat atipikal tunggal tidak menunjukkan ketepatanya, atau dimana

atipikal tidak bisa digunakan. Kondisi ini kemudian disebut dengan adaptasi kreatif dari obat

yang diketahui dan profil reseptor pada gejala individu pasien. situasi lain dari polifarmasi

termasuk pemberian silang, penyatuan depot dengan obat antipsikotik oral, penyatuan klozapin

dengan obat atipikal lain, penyatuan obat atipikal yang berbeda dengan clozapin, penambahan

antipsikotik tipikal ke atipikal dan penambahan antipsikotik atipikal ke tipikal.6

2.2.1 Polifarmasi Tipe I: Kombinasi Berbagai Kelas Obat yang Berbeda

Wolkowitz mendefinisikan polifarmasi sebagai “menambah antipsikotik dengan

penambahan medikasi” seperti litium, karbamazepin, reserpin, benzodiazepin, ECT,

antidepresan, propanolol, klonidin, asam valproat, dan L-dopa. 1

Tujuanya yaitu:

a. Untuk mengijinkan penggunaan antipsikotik dosis rendah, dengan demikian mengurangi

atau kuatnya efek samping dari antipsikotik.

b. Mempercepat respon terapetik

c. Memperluas target jangkauan dari gejala skizofrenia jika target antipsikotik non respon.

d. Memberikan sifat heterogen alami pada skizofrenia dan prinsip efektik dari agen

psikofarmakologi, untuk merancang rencana terapi spesifik dengan memandang pada

profil gejala pasien, dan faktor psikobiologi dan budaya.

Pada kasus nonrespon, faktor komplikasi seperti gagalnya pemenuhan, dosis inadekuat,

atau level plasma (karbamazepin sebagai level antipsikotik terendah dengan 50%), penggunaan

bersama alkohol atau stimulan (amfetamin, kokain, LSD), dan efek samping (akathisia atau

akinesia didapat sebagai manifestasi psikosis) telah dialamatkan secara hati-hati atau

dipindahkan.2

Benzodiazepin

4

benzodiazepin ditambahkan pada antipsikotik yang sering digunakan untuk hipnosedatif,

mengurangi ansietas dan tegangan yang agresif, dan pengurangan intensitas dari gejala psikotik.

Tabel 1. Terapi Tambahan pada Skizofrenia

Benzodiazepines Valproic acid

Carbamazepine Antidepressants

d-Cycloserine Propranolol

Polyunsaturated fatty acids Lithium

ECT Clonidine

l-Dopa

Secara umum gejala sasaran untuk benzodiazepin pada skizofrenia termasuk di

antaranya agitasi psikotik akut, intensitas tinggi gejala psikotik (ketakutan delusional,

halusinasi, gejala negatif), eksitasi psikomotor (katatonik atau kegelisahan atau stupor yang

diinduksi obat), kecemasan, gejala panik, atau tanda-tanda awal dari kekambuhan. Stupor

katatonik dapat diatasi sementara dengan lorazepam, tetapi secara umum obat antipsikotik

harus dipakai bersamaana untuk keuntungan janga panjang.

Carbamazepine

Carbamazepine paling membantu untuk keadaan psikomotor yang meningkat,

impulsivitas, agresivitas verbal dan motor, atau tanda dan gejala yang menyertai lobus

temporal (kejang parsial, kelainan EEG, deja vu, halusinasi penciuman, makropsia dan

mikropsia, hypergraphia). Efek obat membutuhkan 4-6 minggu untuk muncul, dan kadar

dalam darah serta tes fungsi hati perlu dipantau secara rutin. Penting untuk diingat bahwa

karbamazepin dapat mengurangi kadar antipsikotik aktif dalam darah, sehingga sering

membutuhkan peningkatan dosis antipsikotik. Oxcarbazepine, metabolit karbamazepin baru,

tersedia di Amerika Serikat, menghasilkan interaksi obat yang lebih sedikit dan tidak

memerlukan pengujian kadar darah di laboratorium.8

D-Cycloserine

5

D-Cycloserine merupakan agonis parsial dengan sekitar 60% aktivitas di lokasi glisin

dari reseptor N-metil-D-aspartat (NMDA). Hal ini diduga memfasilitasi studi pada hewan dan

telah dilaporkan untuk mengurangi gejala-gejala negatif dan gangguan kognitif pada pasien

skizofrenia. Pada dosis 50 mg/hari, tetapi tidak pada 25 atau 250 mg, d-cycloserine

menghasilkan penurunan 21% yang signifikan dalam gejala-gejala negatif (SANS) dan perbaikan

yang signifikan dalam waktu reaksi yang diukur dengan Paradigma Item Recognition Sternberg

(tes yang memerlukan aktivitas korteks prefrontal). Menariknya,

hal ini dapat terjadi hanya bila menambahkan d-cycloserine ke antipsikotik konvensional, bukan

ketika menambahkannya ke clozapine, mungkin karena afinitas reseptor atipikal clozapine tidak

cocok dengan efek meningkatkan selektif d-cycloserines pada reseptor blocker D1 dan D2.8

Asam Lemak Tak Jenuh Ganda

Berdasarkan bukti perubahan struktur membran saraf dan metabolisme di

skizofrenia, asam lemak esensial (minyak ikan) telah digunakan dalam pengobatan skizofrenia.

Ketika asam lemak tak jenuh ganda yang ditambahkan ke antipsikotik, eicosapentaenoic acid

(EPA) (dari minyak ikan tetapi tidak dari minyak primrose) lebih efektif dibandingkan plasebo,

untuk skala kemunduran mental. Bahkan pemberian tunggal EPA tertunda, kebutuhan untuk

antipsikotik selama 12 minggu pada sepertiga dari pasien rawat inap untuk kambuh.

ECT

Pertama diterapkan untuk mengobati pasien skizofrenia oleh Cerletti dan Bini di tahun

1930, telah menjadi jelas bahwa ECT kurang efektif daripada antipsikotik untuk segala bentuk

skizofrenia. Namun, katatonik akut atau psikotik-afektif merespon dengan baik, sedangkan

pasien sakit kronis merespon lebih buruk. Penggunaannya sebagai augmentasi lini pertama telah

dianjurkan pada pasien akut, dan biasanya pengobatan lain dibutuhkan dibanding pada depresi.

Gejala responsif khususnya terhadap fitur katatonik (agitasi psikomotor atau stupor, meringis,

laku), delusi, halusinasi, permusuhan, depresi, dan fitur bunuh diri. Terlepas dari efek ECT

langsung, juga dapat meningkatkan kadar antipsikotik dalam darah.2

Asam Valproik

6

Keberadaan Asam valproik sebagai pelengkap kurang membantu dibanding

karbamazepin. Sebuah tinjauan menemukan hanya tiga dari delapan studi dengan hasil positif

yang jelas, empat menunjukkan diabaikan atau bahkan efek negatif, dan satu hasil studi

campuran (119). Dalam studi double-blind terakhir, studi acak, 249 pasien dengan skizofrenia

mengalami psikosis eksaserbasi akut secara acak menerima baik risperidone atau monoterapi

olanzapine (n 125?) atau untuk menerima divalproex ditambahkan ke baik risperidone atau

olanzapine (n 124?). Secara statistik kelompok penerima kombinasi divalproex / antipsikotik

secara signifikan lebih terbukti dalam skor gejala psikotik (skala PANSS) dan memiliki tingkat

drop-out yang lebih rendah dari pengobatan.Tidak ada bukti secara signifikan mengenai efek

samping yang jauh lebih buruk dalam kelompok kombinasi, bahkan mengenai berat badan.

Penelitian menarik ini menunjukkan bahwa polifarmasi mood stabilizer mungkin tepat pada

pasien dengan skizofrenia (selain gangguan bipolar) dan tidak muncul untuk memaksakan beban

efek samping utama. Studi ini adalah studi polifarmasi terkontrol terbesar dalam skizofrenia

memanfaatkan mood stabilizer dalam beberapa tahun terakhir.9

Antidepresan

Gejala depresi dapat menjadi bagian dari sekitar 60% pasien,

terutama pada fase prodromal dan setelah remisi dari gejala psikotik akut.

Mereka perlu ditangani baik pengobatan psychopharmacological dan juga psikososial dan tidak

dikacaukan dengan gejala negatif: dalam sindrom negatif

skizofrenia, mempengaruhi depresi, dan frontal dorsolateral defisit tanpa motivasi, persevarasi,

kesulitan mental, konsentrasi yang rendah, dan tidak ada refleks spontan, cenderung merespon

pada pengobatan antipsikotik, terutama dengan clozapine dan antipsikotik atipical. Jika gejala

depresi sudah teridentifikasi, keuntungan klinis dari antidepresan (yang bisa menyebabkan

eksaserbasi dan halusinasi), dilaporkan melampaui ciri khas depresi yang mencangkup gejala

negatif overlaping psikotik, seperti tidak ada refleks spontan dan menurunnya kemauan dan

energi. Sebagai arahan, penambahan pengobatan menggunakan antidepresan lebih disukai

digunakan dalam perawatan skizofrenia tanpa gejala akut yang positif, dan setelah remisi

psikosis (post psikosis depresi), setelah pemberian neuroleptic yang adekuat dan medikasi

antiparkinson. Semua antidepresi telah sukses diujicoba, termasuk trisiklik, SRIs, monoamino

oxidase inhibitor (MOIs) dan lithium. Sangat penting untuk memonitor interaksi dan plasma

7

level, plasma level dari antidepresan atau antipsikotik dapat meningkat 50-70% (121,122).

Sertralin dan citalopram kemungkinan menjadi yang terendah pada liver enzim P450 atau

interaksi dari obat-obat.2

Propanolol

Harapan yang positif meningkat dari percobaan dengan propanolol sebelumnya dalam

dosis sampai 4000 mg/hari yang tidak dapat dipantau dalam kasus beikutnya. Keuntungan yang

dinilai kemungkinan berkat peningkatan β adrenergic dari antipsikotik yang menginduksi

akathisia. Bagaimanapun, pasien dengan gangguan otak neurogikal, impulsive, dan tingkah

agresif, sering menunjukan reaksi pada penambahan treatment dengan beta-blocker. Peningkatan

plasma level antipsikotik sering terjadi dan dibutuhkan perhatian khusus.

Lithium

Litium punya dua fungsi, yang pertama bisa meningkatkan keuntungan pada pengobatan

skizofren terdahulu yang tidak berespon, yang kedua bisa menyebabkan kerusakan otak ketika

ditambahkan pada pengobatan antipsikotik. Walaupun neuro toksik jarang ditemukan, efek yang

reversible seperti delirium dan kebingungan sering dijumpai. Efek penambahan pada litium,

biasanya hipotiroidisme, poliuri, tremor, diare, dan reaksi pada kulit (jerawat).faktor yang

diperkirakan terjadi pada respon penambahan litium , pada perawatan skizofrenia termasuk

factor emosi misal hadirnya gejala emosi yang paling dominan, sejarah diri dan keluarga dalam

kurangnya kasih sayang, gangguan skizoafective, manic gembira, mengesalkan, kebencian, dan

tidak ada koordinasi yang baik.9

Clonidin

Sama dengan efek bloking pada β adrenergic, pada proses bloking pada α adrenergic

dengan clonidin, reseptor α2 adrenergic agonist yang menurunkan pengeluaran ephineprine, telah

diujicobakan untuk meningkatan respon yang kurang memuaskan pada skizofrenia. Hasil dari

studi kasus campuran, dua studi kasus yang melaporkan hasil positif dan empat kasus lainnya

melaporkan tidak ada hasil positif atau bahkan gejala agresif yang meningkat. Tanpa hasil yang

jelas dan efek samping yang besar antara hipotensi dan sedasi yang dapat kambuh menjadi

hipertensi dan meningkatnya gejala psikotik, maka penambahan clonidin tidak disarankan. Jika

sama sekali. Tapi jika ingin meningkatkan norepinefrin (seperti yanh telah dilakukan pada

8

clozapin atipical) untuk meningkatkan proses frontal kognitif diketahui justru merusak dalam

pengobatan skizofrenia, sesungguhnya, dosis kecil, dalam studi buta dengan α2 telah menunjukan

harapan pada manfaat klinis.9

L-Dopa, Famotidin, dan gejala negatif

l-Dopa dikenal untuk sesekali menghasilkan gejala-gejala psikotik pada pasien parkinson,

seperti manik- eksitasi dan hipermotilitas, pemikiran delusi, paranoia, dan halusinasi-semua

gejala positif skizofrenia. Namun, bila diberikan kepada pasien skizofrenia dengan gejala

dominan negatif diyakini sebagai akibat dari defisit hypofrontality dan dopaminergik, sekitar 10-

30% pasien dilaporkan untuk meningkatkan motivasi, kepentingan sosial, dan kewaspadaan. 10

Demikian pula, famotidin telah dilaporkan untuk memperbaiki gejala negatif

terutamaDemikian pula, famotidin telah dilaporkan untuk memperbaiki gejala negatif terutama

skizofrenia. Fitur paranoid dan tidak adanya penyalahgunaan zat yang positif prediktor respons

yang menguntungkan untuk famotidin 20 mg bid. Ditandai peningkatan motivasi, partisipasi

pada kegiatan tertentu, interaksi sosial dan interaksi lisan maupun fisik yang diamati setelah 2

minggu pengobatan dengan antagonis reseptor H2-selektif. Hal ini menimbulkan lagi titik yang

berbeda Faktor biokimia yang terlibat dalam kelompok schizophrenia dan menyarankan peran

reseptor histaminic setidaknya dalam jenis sindrom negatif dari skizofrenia. H2-reseptor pusat

stimulasi menyebabkan penurunan aktivitas spontan dan eksplorasi perilaku pada hewan,

menunjukkan suatu aktivitas yang berlebihan yang mungkin timbul dari reseptor dalam gejala

skizofrenia negatif. Memblokir reseptor ini dengan famotidin karena itu mungkin meningkatkan

aspontaneous, sehingga tidak disukai pasien skizofrenia. Studi lebih lanjut diperlukan untuk

menilai hipotesis ini.10

2.2.2 Polifarmasi Tipe II: Menggabungkan Obat-Obat Antipsikotik yang Berbeda

Tipe polifarmasi ini dapat dilihat dalam analogi pengobatan di bidang-bidang lain

kedokteran, di mana salah satu upaya untuk memaksimalkan manfaat dan meminimalkan efek

samping adalah dengan mengombinasikan terapi bersama obat lain pada kelas yang sama. Dalam

pengobatan penyakit parkinson, L-dopa dan agonis dopamin yang langsung diberikan bersama-

sama sering menimbulkan perbaikan klinis, walaupun tanpa meningkatkan dosis. Hal ini dapat

mengurangi efek samping, seperti fenomena dosis akhir dan diskinesia. 4

9

Dalam pengobatan penyakit epilepsi, politerapi sering membantu meningkatkan dan

mempertahankan manfaat, serta mengurangi efek samping obat, meskipun hal ini harus

diterapkan secara bijaksana. Pengobatan onkologi mungkin merupakan bidang kedokteran yang

memiliki sejarah terpanjang dalam menerapkan konsep terapi ini, yaitu dengan menggunakan

polifarmasi untuk mencapai keuntungan maksimum dan kerusakan minimum. Dalam pengobatan

gangguan afektif, polifarmasi telah menjadi salah satu cara pilihan dalam mengatasi pengobatan

resisten dan munculnya toleransi obat.

Demikian pula, dalam pengobatan skizofrenia dan gangguan psikotik apabila monoterapi

antipsikotik gagal memberikan kesembuhan, maka sebuah kombinasi yang tepat dari beberapa

antipsikotik yang berbeda justru dapat menimbulkan manfaat terapi. Sebagaimana Stephen Stahl

mengatakan, “Kombinasi yang cerdas dari mekanisme farmakologis dapat meningkatkan

kemanjuran obat-obatan antipsikotik dan mengubah perjalanan penyakit skizofrenia. Tujuan baru

terapi antipsikotik atipikal adalah menggabungkan beberapa nektar farmakologi dari banyak aksi

reseptor neurotransmiter sehingga dapat berperan menjadi pemicu “kesadaran” skizofrenia dan

menahan proses perjalanan penyakit”. Sayangnya, kurangnya studi terkontrol yang mengevaluasi

efektifitas dari kombinasi beberapa antipsikotik yang berbeda dan pengabaian oleh peneliti

terkemuka dalam mengembangkan rasionalisasi farmakologis untuk menggabungkan obat-obat

antipsikotik dari kelas yang sama atau berbeda menyebabkan penyusunan rekomendasi umum

agak sulit. Gambaran terakhir yang sangat baik diberikan oleh Meltzer.

Algoritma pengobatan yang resmi – kecuali untuk Proyek Algoritma Obat Texas – sejauh

ini belum mempertimbangkan untuk mengombinasikan obat-obat antipsikotik, sebagian karena

adanya kepercayaan yang luas terhadap kesetaraan analog antipsikotik dengan reseptor D2 yang

memblokade aktivitas dan menghindari risiko yang tidak perlu dari TD. Walaupun penghambat

pengambilan serotonin selektif (selective serotonin reuptake inhibitor) sama, selektivitas

farmakologis dari obat-obatan tersebut cenderung lebih bersifat relatif daripada absolut, di

samping itu munculnya efek sekunder yang berbeda dari obat-obat ini.4

Demikian pula, penelitian telah menunjukkan bahwa obat-obat antipsikotik yang berbeda

menyebabkan perubahan perilaku yang nyata sebagaimana perubahan biosintesis protein sinaptik

dan pengkodean mRNA. Selain itu, antipsikotik memicu perubahan ultrastruktur dan proporsi

dari subpopulasi sinaptik pada nukleus kaudatus (caudatus nucleus) menunjukkan perbedaan

10

yang nyata dari obat antipsikotik, dengan signifikansi klinis yang tidak baik dipahami. Saat ini

kita mulai menerima relevansi lain dari perubahan aktivitas reseptor D2 untuk efektifitas

antipsikotik (modulasi serotonergik, efek glutamatergik) dan mungkin belajar menggabungkan

tampilan dimensi (bukan kategori) inti sindrom psikopatologis dalam gangguan psikotik yang

terkait dengan perubahan aktivitas reseptor, yang mungkin yang paling menguntungkan dan

cocok dengan profil reseptor antipsikotik yang berbeda. Gambar 1 membandingkan antipsikotik

tipikal dan atipikal yang berbeda, Gambar 2 menunjukkan profil reseptor atipikal antipsikotik.

Gambar. 1 Profil farmakologi dari antipsikotik yang berbeda dalam hubungannya dengan

potensi antidopaminergik. Kolom mewakili potensi relatif dari antinoradrenergik,

antiserotonergik, antihistaminergik dan antikolinergik dari empat obat antipsikotik terkenal

dibandingkan dengan potensi antidopaminergik masing-masing obat tersebut, ditetapkan sebagai

1. Hubungan dihitung atas dasar nilai ED50 (mg/kg i.p.) dari eksperimen pada tikus, yaitu:

apomorphin stereotypies (DA), toksisitas noradrenalin (NA), sindrom 5-HTP (5-HTP), dan

toksisitas fisostigmin (Ach). Efek antihistaminik in vivo (Hi) diukur pada marmut (toksisitas

histamin).

11

Gambar 2. Perbandingan profil ikatan reseptor

1. Kombinasi Antipsikotik Tipikal

Kombinasi antipsikotik tipikal seringkali terlihat ketika dilakukan penurunan dosis silang

dari obat antipsikotik satu dengan lainnya, yang seringkali terjadi overlapping (tumpang tindih).

Akan tetapi, hal ini tidak diperlukan, karena pemakaian obat antipsikotik menunjukkan efek

residual yang masih bisa dipertimbangkan setelah pemutusan pemakaian obat. Satu obat dapat

mulai digunakan segera setelah pemutusan obat sebelumnya, tanpa takut untuk terjadi

kekambuhan pada sebagian besar pasien. Sebuah pengecualian terutama pada perubahan dari

agen antikolinergik dosis tinggi ke dosis rendah, seperti dari chlorpromazine ke haloperidol,

karena gejala ulang kolinergik (diare, hipersalivasi) dapat berubah menjadi komplikasi.

Penambahan antipsikotik potensi rendah seperti chlorpromazine atau thioridazine dapat

membantu dalam menjamin tidur yang lebih baik, mencegah EPS, dan menggunakan efek

antidepresan ringan, dapat mencegah penambahan efek samping yang dimiliki oleh

antikolinergik dan sedatif (delirium, memori yang berkurang, kecanduan, dan adiksi) sekaligus

secara sinergis meningkatkan manfaat antipsikotik. Loxapine dapat terlihat sebagai

12

pengecualian, karena obat tersebut menawarkan beberapa keutamaan dengan clozapine dan

memiliki beberapa ciri atipikal, yang dapat menambah manfaat ketika dikombinasikan dengan

antipsikotik tipikal. Akan tetapi, tidak ada penelitian kontrol lebih lanjut terhadap kombinasi ini. 10

2. Kombinasi Obat Antipsikotik Atipikal Dengan Tipikal

Terlepas dari dominasi (superioritas) umum obat atipikal dalam memperbaiki gejala

negative dan gangguan kognitif pada skizofrenia, pasien juga masih menunjukkan gangguan

yang signifikan pada beberapa area psikopatologi. Pelatihan untuk menggunakan antipsikotik

tipikal dengan menambah risperidone dan olanzapine lebih berat dibandingkan dengan clozapine

dan quetiapine, berdasarkan survey resep dokter. Hal ini juga terkait dengan harga antipsikotik

atipikal yang mahal. Menurut Meltzer, 4% clozapin mengobati pasien, 12% olanzapin-mengobati

pasien, dan 20% risperidon-mengobati pasien juga menerima sebuah antipsikotik tipikal- jumlah

Meltzer menganggap yang tidak diperhitungkan secara nyata. Penambahan thioridazin ke

risperidone dilaporkan dapat menurunkan kecemasan dan agitasi, hal ini tidak responsif bila

hanya menggunakan risperidon saja. Jika pasien menunjukkan sebuah “sindrom eksitasi”

(“mania”) pada fase awal pengobatan dengan risperidon atau olanzapin, penambahan sebuah

antipsikotik tipikal dapat membantu mengurangi agitasi dan menurunkan gejala“seperti-mania”.

Di lain pihak-penambahan sebuah obat atipikal ke sebuah antipsikotik tipikal dalam

pengobatan pasien skizofrenia resiten-juga sudah dianjurkan. Dalam sebuah studi, kecemasan

dan halusinasi dilaporkan mengalami perbaikan setelah penambahan risperidon dosis rendah ke

antipsikotik tipikal. Strategi ini dilaporkan berguna khususnya dalam penanganan pasien dengan

diagnosis penyalahgunaan obat ganda. Selain itu, antipsikotik tipikal dosis rendah yang

dikombinasi dengan antipsikotik atipikal timbul untuk mengubah nonresponden menjadi

responden: Dua pertiga dari 31 pengobatan pasien dengan gangguan skizoafektif mengalami

perbaikan ketika antipsikotik tipikal dosis kecil (haloperidol, trifluperazin, flupohenazin)

dikombinasikan dengan atipikal (risperidone, olanzapine, quetiapine). Secara nyata, tidak ada

peningkatan efek samping yang serius yang ditemukan, kontraditif dengan dugaan umum dari

bahaya polifarmasi. Akan tetapi, jika kombinasi pimozide dengan olanzapin [kombinasi sukses

lainnya], clozapin atau atipikal lainnya, pada ECG akan didapatkan risiko kemungkinan

13

pemanjangan QT dan aritmia. Pemberitahuan akan bahaya ini juga diperluas dengan penggunaan

thioridazin dan ziprasidon.8

Pada pasien perawatan lama dengan gejala psikotik persisten yang menggunakan

antipsikotik atipikal, lebih dari setengah dilaporkan menerima satu atau lebih dari dua

antipsikotik. Seringkali, kombinasi Clozapine dengan Risperidon atau Haloperidol, menyediakan

tambahan antagonis D2- reseptor dan keuntungan antipsikotik. Di Eropa, dosis rendah dari

Clozapine (50-150 mg/hari) jarang digunakan dan sering dikombinasikan dengan sebuah

antipsikotik tipikal untuk meningkatkan respon disamping menjaga efek sedasi Clozapine, berat

badan, dan rendahnya hipersalivasi. Sebaliknya, di Amerika Serikat, Meltzer menyarankan

pengobatan setidaknya selama 6 bulan dengan dosis sampai 900 mg / hari dari Clozapine

sebelum memutuskan untuk menambah antipsikotik atau beralih ke agen yang lain.11

Augmentasi terbaik yang pernah tercatat dari Clozapine adalah dengan Sulpiride, sebuah

agen atipikal D2-blocking tidak tersedia di Amerika Serikat. Pengobatan pasien schizofren yang

resisten setelah pemberian Clozapine lebih dari 12 minggu menerima baik Sulpiride 600 mg/ hari

atau plasebo di sebuah desain double-blind. Hasil augmentasi Sulpiride menghasilkan

peningkatan yang signifikan dari gejala yang positif dan negatif, tanpa adanya tambahan efek

samping yang dicatat. Kombinasi dari Clozapine dengan Risperidone, Tyson et al, melaporkan

sebuah peningkatan kadar Clozapine pada darah, mungkin memberikan manfaat tambahan,

meskipun hal ini tidak terbantahkan.

Penelitian lain mengkonfirmasi manfaat penambahan Risperidone untuk Clozapine

menunjukkan perbaikan gejala yang sebelumnya resisten terhadap Clozapine, namun tidak ada

bukti untuk interaksi farmakokinetik seperti perubahan kadar zat tersebut pada darah.8

Olanzapine telah berhasil dengan sukses mengubah yang tidak merespon Clozapine menjadi

merespon. Kombinasi ini sangat menarik, baik Clozapine dan Olanzapine, dilaporkan dapat

meningkatkan belajar verbal, memori, dan kelancaran, sementara Risperidone lebih cenderung

meningkatkan memori kerja. Seperti menjanjikan efek berbeda pada disfungsi kognitif, perlu

studi lebih lanjut untuk menggunakan kombinasi obat antipsikotik yang lebih selektif dan

dibedakan dalam pengobatan diidentifikasi kelainan psikopatologis dari pasien skizofrenia.1

BAB III

KESIMPULAN

14

Monoterapi skizofrenia dan gangguan psikotik lainnya dengan atipikal antipsikotik

selama minimal 6 minggu pada dosis yang tepat adalah pilihan lini pertama dalam pengobatan.

Jika seorang pasien dengan skizofrenia tidak dapat memperoleh atipikal, tipikal antipsikotik saja

atau kombinasi adalah pilihan yang baik, dan perlu perhatian yang selektif untuk sindrom

psikopatologis dan profil reseptor kemungkinan dapat meningkatkan respon yang

menguntungkan. Jika pasien tidak merespon obat atipikal, augmentasi dengan tipikal atau

atipikal lain adalah pilihan yang menjanjikan.

Dengan memperhatikan status subjektif pasien dan meresponnya, akan membantu

memaksimalkan manfaat dan meminimalkan efek samping, di samping modalitas pengobatan

lain, seperti intervensi psikososial, psiko-pendidikan, dan psikoterapi suportif.

15