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Anhang I

Verzeichnis der Bezeichnungen, Darreichungsformen, Stärken, Arten der Anwendung der Arzneimittel und der Inhaber der Genehmigung für das

Inverkehrbringen in den Mitgliedstaaten

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Mitglied-staat

(im EWR)

Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen

Phantasiebezeichnung Stärke Darreichungsform Art der Anwendung

Österreich Forest Pharma B.V. Newtonlaan 115 3584 BH Utrecht The Netherlands

Colistin Forest - Trockenstechampullen mit Lösungsmittel

1000000 I.U. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension, Lösung für einen Vernebler

intramuskuläre Anwendung, intravenöse Anwendung, zur Inhalation

Österreich Profile Pharma Limited Chichester Business Park City Fields Way Tangmere, Chichester West Sussex PO20 2FT United Kingdom

Tadim 1 Million I.E. Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

1000000 I.U. Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

intravenöse Anwendung

Österreich Xellia Pharmaceuticals ApS Dalslandsgade 11 DK-2300 Copenhagen S Denmark

Colistin Xellia 1 Million I.E. Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

1000000 I.U. Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung


Österreich Profile Pharma Limited Chichester Business Park City Fields Way Tangmere, Chichester West Sussex PO20 2FT United Kingdom

Tadim 1 Million I.E. Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler

1000000 I.U. Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler

zur Inhalation

3

Mitglied-staat

(im EWR)



Österreich PARI Pharma GmbH Moosstrasse 3 82319 Starnberg Germany

ColiFin 1 Mio. I.E. Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler


zur Inhalation

Österreich PARI Pharma GmbH Moosstrasse 3 82319 Starnberg Germany

ColiFin 2 Mio. I.E. Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler


zur Inhalation

Belgien Forest Laboratories UK Ltd. Riverbridge House Anchor Boulevard Crossways Business Park Dartford Kent DA2 6SL United Kingdom

Colistineb 1000000 IE 1000000 I.U. Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

intravenöse Anwendung, zur Inhalation

Belgien Forest Laboratories UK Ltd. Riverbridge House Anchor Boulevard Crossways Business Park Dartford Kent DA2 6SL United Kingdom

Colistineb 2000000 IE 2000000 I.U. Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung


4

Mitglied-staat

(im EWR)



Bulgarien Alvogen IPCo.S.ar. I. 5 Rue Heienhaff Senningerberg L-1736 Luxembourg

Colistin Alvogen 1000000 I.U. Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung


Bulgarien Alvogen IPCo.S.ar. I. 5 Rue Heienhaff Senningerberg L-1736 Luxembourg

Colistin Alvogen 2000000 I.U. Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung


Kroatien Altamedics d.o.o. Karlovačka cesta 24a, Zagreb 10020 Croatia

Colixin 1 milijun IU prašak za otopinu za injekciju

1000000 I.U. Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung


Tschechische Republik

Forest Laboratories UK Limited Riverbridge House Anchor Boulevard Crossways Business Park Dartford Kent DA2 6SL United Kingdom

Colomycin injekce 1000000 IU

1000000 I.U. Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung oder einer Lösung für einen Vernebler


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Mitglied-staat

(im EWR)



Dänemark Profile Pharma Limited Chichester Business Park City Fields Way Tangmere, Chichester West Sussex PO20 2FT United Kingdom

Promixin 1000000 I.U. Lösung für einen Vernebler

zur Inhalation

Dänemark Profile Pharma Limited Chichester Business Park City Fields Way Tangmere, Chichester West Sussex PO20 2FT United Kingdom

Promixin 1000000 I.U. Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung


Dänemark Xellia Pharmaceuticals ApS Dalslandsgade 11 DK-2300 Copenhagen S Denmark

Colistimethatnatrium "Xellia" 1000000 I.U. Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung


Frankreich Sanofi-Aventis France 1-13 boulevard R. Rolland 75014 Paris France

COLIMYCINE 1 MUI, poudre et solvant pour inhalation par nébuliseur

1000000 I.U. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler

zur Inhalation

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Mitglied-staat

(im EWR)



Frankreich Sanofi-Aventis France 1-13 boulevard R. Rolland 75014 Paris France

COLIMYCINE 1.000.000 U.I., poudre et solvant pour solution injectable

1000000 I.U. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung


Frankreich Profile Pharma Limited Chichester Business Park City Fields Way Tangmere, Chichester West Sussex PO20 2FT United Kingdom

TADIM 1 million d'unités internationales (UI) poudre pour solution pour inhalation par nébuliseur


zur Inhalation

Deutschland Forest Laboratories Nederland B.V. Newtonlaan 115 3584 BH Utrecht The Netherlands

Colistin CF 1000000 I.U. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler

zur Inhalation

Deutschland InfectoPharm Arzneimittel und Consilium GmbH Von-Humboldt-Straße 1 64646 Heppenheim Germany

Colistimethatnatrium Infectopharm I.E. Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung



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Mitglied-staat

(im EWR)



Deutschland InfectoPharm Arzneimittel und Consilium GmbH Von-Humboldt-Straße 1 64646 Heppenheim Germany

Colistimethatnatrium Infectopharm I.E. Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung



Deutschland Profile Pharma Limited Bicentennial Building Southern Gate Chichester PO19 8EZ United Kingdom

Promixin 1 MI.E. Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler


zur Inhalation

Deutschland Profile Pharma Limited Bicentennial Building Southern Gate Chichester PO19 8EZ United Kingdom

Promixin 1 MI.E. Pulver zur Herstellung einer Lösung für einer Infusionslösung

1000000 I.U. Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung


Griechenland NORMA HELLAS AE 54 Menandrou str 10431 Athens Greece

COLISTIN/NORMA 1000000 I.U. Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

intramuskuläre Anwendung


COLISTIN/NORMA 1000000 I.U. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler

zur Inhalation

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Mitglied-staat

(im EWR)




COLISTIN/NORMA 1000000 I.U. Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung



COLISTIN/NORMA 2000000 I.U. Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung


Griechenland ALLERTEC HELLAS AE 74 Karamanli str. 55134, Kalamaria, Thessaloniki Greece

TADIM 1000000 I.U. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler

zur Inhalation

Ungarn Forest Laboratories UK Limited Riverbridge House Anchor Boulevard Crossways Business Park Dartford, Kent DA2 6SL United Kingdom

COLOMYCIN 1000000 I.U. Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung, Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler


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Mitglied-staat

(im EWR)



Ungarn Forest Laboratories UK Limited Riverbridge House Anchor Boulevard Crossways Business Park Dartford, Kent DA2 6SL United Kingdom

COLOMYCIN 2000000 I.U. Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung, Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler


Island Alvogen IPCo S.à.r.l., 5 Rue Heienhaff, L-1736 Senningerberg Luxembourg

Colistimethate Alvogen 1000000 I.U. Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung


Island Alvogen IPCo S.à.r.l., 5 Rue Heienhaff, L-1736 Senningerberg Luxembourg

Colistimethate Alvogen 2000000 I.U. Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung


Irland Forest Laboratories UK Limited Riverbridge House Anchor Boulevard Crossways Business Park Dartford, Kent DA2 6SL United Kingdom

Colomycin Injection 1 million International Units. Powder for solution for injection, infusion or inhalation

1000000 I.U. Pulver zur Herstellung einer Injektions-, Infusions- oder Inhalationslösung


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Mitglied-staat

(im EWR)



Irland Forest Laboratories UK Limited Riverbridge House Anchor Boulevard Crossways Business Park Dartford, Kent DA2 6SL United Kingdom

Colomycin Injection 2 million International Units. Powder for solution for injection, infusion or inhalation



Irland Profile Pharma Limited Chichester Business Park City Fields Way Tangmere, Chichester West Sussex PO20 2FT United Kingdom

Promixin, 1 million International Units (IU), Powder for Nebuliser Solution


zur Inhalation

Italien UCB Pharma S.p.A.Via Gadames 5720151 - Milano (MI) Italy

COLIMICINA 1000000 I.U. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

intramuskuläre Anwendung

Italien PARI Pharma GmbH Moosstrasse 3 82319 Starnberg Germany

COLFINAIR 1000000 I.U. Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler

zur Inhalation

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Mitglied-staat

(im EWR)



Italien PARI Pharma GmbH Moosstrasse 3 82319 Starnberg Germany

COLFINAIR 2000000 I.U. Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler

zur Inhalation

Italien Profile Pharma Limited Chichester Business Park City Fields Way Tangmere, Chichester West Sussex PO20 2FT United Kingdom

PROMIXIN 1000000 I.U. Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler

zur Inhalation

Luxemburg Profile Pharma Limited Chichester Business Park City Fields Way Tangmere, Chichester West Sussex PO20 2FT United Kingdom

Tadim 1000000 I.U. Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler

zur Inhalation

Malta Forest Laboratories UK Limited Riverbridge House Anchor Boulevard Crossways Business Park Dartford, Kent DA2 6SL United Kingdom

Colomycin Injection 1million International Units powder for solution for injection, infusion or inhalation

1000000 I.U. Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusions-/Inhalationslösung


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Mitglied-staat

(im EWR)



Norwegen Xellia Pharmaceuticals ApS Dalslandsgade 11 DK-2300 Copenhagen S Denmark

Colistimethate Xellia 1000000 I.U. Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung


Norwegen Profile Pharma Limited Chichester Business Park City Fields Way Tangmere, Chichester West Sussex PO20 2FT United Kingdom

Promixin 1000000 I.U. Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler

nasale Anwendung

Norwegen Profile Pharma Limited Chichester Business Park City Fields Way Tangmere, Chichester West Sussex PO20 2FT United Kingdom

Promixin 1000000 I.U. Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung


Polen Tarchomińskie Zakłady Farmaceutyczne "Polfa" S.A. 2, A. Fleminga Str. 03-176 Warsaw Poland

Colistin TZF 1000000 I.U. Pulver zur Herstellung einer Injektions-, Infusions- oder Inhalationslösung


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Mitglied-staat

(im EWR)



Polen Profile Pharma Limited Chichester Business Park City Fields Way Tangmere, Chichester West Sussex PO20 2FT United Kingdom


zur Inhalation

Portugal Generis Farmacêutica, S.A. Rua João de Deus 19 2700-487 Amadora Portugal

Colistina Generis 1000000 I.U. Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung oder einer Lösung für einen Vernebler


Portugal Pharmis Biofarmacêutica, Lda. Praceta do Farol, lote 101 Cascais 2750-341 Portugal

Colixin 2000000 I.U. Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung oder einer Lösung für einen Vernebler


Portugal Pharmis Biofarmacêutica, Lda. Praceta do Farol, lote 101 Cascais 2750-341 Portugal

Colixin 1000000 I.U. Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung oder einer Lösung für einen Vernebler


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Mitglied-staat

(im EWR)



Portugal Profile Pharma Limited Chichester Business Park City Fields Way Tangmere, Chichester West Sussex PO20 2FT United Kingdom


zur Inhalation

Rumänien S.C. ANTIBIOTICE S.A., Str. Valea Lupului nr.1 707410 Iaşi România

COLISTINĂ ANTIBIOTICE 1000000 UI,



Rumänien Xellia Pharmaceuticals ApS Dalslandsgade 11 DK-2300 Copenhagen S Denmark

Colistimetat sodic Xellia 1 milion unităţi internaţionale (U.I.)



Slowakei sanofi-aventis Slovakia s.r.o. Einsteinova 24 851 01 Bratislava Slovak Republic

Colimycine 1000000 I.U. Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

intravenöse Anwendung, intramuskuläre Anwendung

Slowakei Forest Laboratories UK Limited Riverbridge House Anchor Boulevard Crossways Business Park Dartford, Kent DA2 6SL United Kingdom

KOLOMYCÍN INJEKCIA 1 milión IU



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Mitglied-staat

(im EWR)



Slowakei Forest Laboratories UK Limited Riverbridge House Anchor Boulevard Crossways Business Park Dartford, Kent DA2 6SL United Kingdom

KOLOMYCÍN INJEKCIA 2 milión IU



Spanien GES GENÉRICOS ESPAÑOLES LABORATORIO, S.A. Cólquide, 6 - Portal 2, 1º-Oficina F 28230 Las Rozas (Madrid) Spain

Colistimetato de sodio GES 1 MUI polvo para solución inyectable/para inhalación por nebulizador

1000000 I.U. Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler


Spanien Profile Pharma Limited Chichester Business Park City Fields Way Tangmere, Chichester West Sussex PO20 2FT United Kingdom

Promixin 1 millón de Unidades Internacionales (UI) polvo para solución para inhalación por nebulizador


zur Inhalation

Spanien Pharmis Biofarmacêutica, Lda. Praceta do Farol, lote 101 Cascais 2750-341 Portugal

Colixin 1 MUI polvo para solución inyectable o para solución para inhalación por nebulizador

1000000 I.U. Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler


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Mitglied-staat

(im EWR)



Schweden Profile Pharma Limited Bicentennial Building Southern Gate Chichester West Sussex PO19 8EZ United Kingdom

Tadim 1000000 I.U. Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler

zur Inhalation

Schweden Profile Pharma Limited Bicentennial Building Southern Gate Chichester West Sussex PO19 8EZ United Kingdom

Tadim 1000000 I.U. Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung


Schweden Xellia Pharmaceuticals ApS Dalslandsgade 11 DK-2300 Copenhagen S Denmark

Colistin Xellia 1000000 I.U. Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung


Niederlande Forest Pharma B.V. Newtonlaan 115 3584 BH Utrecht The Netherlands

Colistin, poeder voor verneveloplossing met oplosmiddel 1.000.000 IE


zur Inhalation

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Mitglied-staat

(im EWR)



Vereinigtes Königreich

Forest Laboratories UK Limited Riverbridge House Anchor Boulevard Crossways Business Park Dartford, Kent DA2 6SL United Kingdom

Colomycin Injection 2 million international units powder for soln for inj, infusion or inhalation




Forest Laboratories UK Limited Riverbridge House Anchor Boulevard Crossways Business Park Dartford, Kent DA2 6SL United Kingdom

Colomycin Injection 1 million international units powder for soln for inj, infusion or inhalation




Xellia Pharmaceuticals ApS Dalslandsgade 11 DK-2300 Copenhagen S Denmark

Colistimethate sodium 1 million international units powder for solution for injection or infusion




Beacon Pharmaceuticals Limited, Tunbridge Wells, Kent TN1 1YG United Kingdom

Colistimethate sodium 1 million I.U. powder for solution for injection



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Mitglied-staat

(im EWR)




Profile Pharma Limited Chichester Business Park City Fields Way Tangmere, Chichester West Sussex PO20 2FT United Kingdom

Promixin 1 million international units (IU) powder for nebuliser solution


zur Inhalation


Profile Pharma Limited Chichester Business Park City Fields Way Tangmere, Chichester West Sussex PO20 2FT United Kingdom

Promixin 1 million international units (IU) powder for solution for infusion


intramuskuläre Anwendung intravenöse Anwendung


PARI Pharma GmbH Moosstrasse 3 82319 Starnberg Germany

Colifin 1 MIU powder for nebuliser solutions


zur Inhalation


PARI Pharma GmbH Moosstrasse 3 82319 Starnberg Germany

Colifin 2 MIU powder for nebuliser solutions


zur Inhalation

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Anhang II

Wissenschaftliche Schlussfolgerungen und Begründung für die Aufrechterhaltung der Genehmigungen für das Inverkehrbringen bzw. die

Änderung der Bedingungen für die Genehmigungen für das Inverkehrbringen

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Wissenschaftliche Schlussfolgerungen Komplette Zusammenfassung der wissenschaftlichen Beurteilung Polymyxin-basierter Produkte (siehe Anhang A und Anhang I)

Das Aufkommen mehrfachresistenter Gram-negativer Bakterien, die Nosokomialinfektionen verursachen, stellt weltweit ein immer größer werdendes Problem dar. Begrenzte Therapieoptionen haben zur verstärkten klinischen Nutzung von Colistin geführt, einem Polymyxin-Antibiotikum, das vor über 50 Jahren entwickelt wurde und nach wie vor gegen eine Vielzahl von mehrfachresistenten Erregern wirksam ist. Dies ist möglicherweise darauf zurückzuführen, dass es aufgrund der Verfügbarkeit sichererer, weniger neurotoxischer und nephrotoxischer Therapieoptionen nur begrenzt parenteral angewendet wird. Die Folge ist, dass nur sehr begrenzt präklinische und klinische Daten zur Pharmakokinetik (PK) und Pharmakodynamik (PD) vorliegen, die Produktinformation im Laufe der Jahre nur unwesentlich aktualisiert wurde und die heutzutage verwendeten Dosierungsschemata nicht auf zuverlässigen PK-/PD-Daten basieren. Neueste klinische Erfahrungen und die Medizinliteratur legen die dringende Notwendigkeit nahe, die Produktinformation zu aktualisieren, insbesondere die Anwendungsgebiete, die Dosisempfehlungen und die PK-/PD-Informationen, wie sich erst kürzlich durch Berichte über suboptimale Wirksamkeit und das Aufkommen von Colistinresistenz gezeigt hat; dies ist vor allem der Fall, wenn Colistin als Monotherapie eingesetzt wird. Darüber hinaus können weltweit uneinheitliche Angaben für Stärken und Dosierungen von Colistinprodukten zu Medikationsfehlern führen und ein Risiko für Patienten darstellen.

Polymyxine sind derzeit als Antimikrobiotika von entscheidender Bedeutung gelistet, und angesichts der Wichtigkeit der Zurverfügungstellung von wirksamen und sicheren Antibiotika zur effizienten Bekämpfung der Gefahr durch die Verbreitung von antimikrobiellen Resistenzen hat die Europäische Kommission am 16. September 2013 gemäß Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG ein Verfahren eingeleitet, mittels dessen der CHMP aufgefordert ist, seine Meinung zum Nutzen-Risiko-Verhältnis von Polymyxin-basierten Produkten und zur Notwendigkeit regulatorischer Maßnahmen zu äußern.

Der CHMP entschied, dass der medizinische Bedarf für hoch dosierte Produkte zur parenteralen und inhalativen Anwendung am größten ist und dass sich die Überprüfungen auf diese Arzneimittel beschränkten sollten. Das Verfahren umfasst auf nationaler Ebene zugelassene Arzneimittel und ein zentral zugelassenes Arzneimittel mit dem Namen Colobreathe (Trockenpulver zur Inhalation), das im Februar 2012 zugelassen wurde. Bei seiner Beurteilung überprüfte der CHMP alle verfügbaren Daten, einschließlich der von Inhabern der Genehmigungen für das Inverkehrbringen während des Verfahrens eingereichten Daten, und zog die Arbeitsgruppe für Pharmakokinetik (Pharmacokinetics Working Party) sowie die Arbeitsgruppe für Infektionskrankheiten (Infectious Disease Working Party) zurate.

Polymyxine sind eine Gruppe natürlich vorkommender Antibiotika, die von dem Bakterium Paenibacillus polymyxa produziert werden. Lediglich Polymyxin E (auch Colistin genannt) ist für die klinische Verwendung in der EU zugelassen. Derzeit werden zwei Formen von Colistin klinisch verwendet: Colistinsulfat und sein mikrobiologisch inaktives Pro-Pharmakon Colistinmethat-Natrium (CMS). Colistin weist in Zusammenhang mit parenteraler Verabreichung eine relativ hohe Toxizität auf, weshalb CMS für die parenterale und inhalative Anwendung entwickelt wurde. CMS für die parenterale Anwendung ist indiziert für die Behandlung von schweren, durch Gram-negative Erreger verursachten Infektionen, während CMS zum Inhalieren für die Behandlung chronischer Lungenerkrankungen aufgrund von P. aeruginosa bei Patienten mit zystischer Fibrose angezeigt ist.

Nach Prüfung aller verfügbaren Daten kam der CHMP zu dem Schluss, dass CMS und Colistin entscheidende Therapieoptionen im Instrumentarium der Verordner zur Behandlung von durch mehrfachresistente Gram-negative Erreger verursachten Infektionen darstellen. Zusammen mit Daten aus der klinischen Praxis wurde eine Vielzahl von PK-/PD-Studien geprüft, woraufhin der CHMP die

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verfügbaren Daten als ausreichend betrachtete, um Revisionen der Indikationen für Produkte zur parenteralen sowie zur inhalativen Anwendung im Einklang mit der klinischen Praxis und den aktuellen Therapierichtlinien zu stützen. Man kam zu dem Ergebnis, dass Colistin ohne Altersbeschränkung, jedoch nur für die Behandlung von schweren Infektionen angewendet werden darf. Von zentraler Bedeutung ist es, die Wirksamkeit von Colistin gegen mehrfachresistente Erreger aufrechtzuerhalten sowie die Selektion von Resistenzen aufgrund von Monotherapien zu vermeiden. Daher sprach der CHMP Empfehlungen für die gleichzeitige Anwendung von parenteralem Colistin mit anderen Antibiotika aus. Der Abschnitt Dosierung und Art der Anwendung wurde ebenfalls vollständig und für alle Patienten-Subpopulationen überarbeitet, um die optimalen Behandlungsschemata zum Erreichen von Plasmakonzentrationen über den kritischen minimal hemmenden Konzentrationen zu definieren. Insbesondere merkte der CHMP an, dass eine Aufsättigungsdosis verabreicht werden sollte, um bereits ab der ersten Verabreichung Plasmakonzentrationen über der minimal hemmenden Konzentration zu gewährleisten. Für gewisse Patientenpopulationen lagen jedoch nur extrem wenige Daten vor. Deshalb konnten für Patienten mit Niereninsuffizienz, Patienten, die mit einer Nierenersatztherapie behandelt werden, oder für Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion keine zuverlässigen Empfehlungen ausgesprochen werden. Auch für Kinder und Jugendliche war die Menge der Daten äußerst begrenzt.

Der CHMP prüfte, wie die Stärken und Dosierungen von polymyxinhaltigen Produkten optimalerweise ausgedrückt werden könnten, und war der Ansicht, dass die Produktinformation für CMS in der EU aufgrund der etablierten Verwendung der Internationalen Einheit (IE) in der klinischen Praxis in der EU und im Europäischen und Britischen Arzneibuch weiterhin in IE ausgedrückt werden sollte. Trotzdem führte der CHMP eine Dosisinhalt-Umrechnungstabelle zur Umrechnung zwischen in IE ausgedrücktem CMS, in mg ausgedrücktem CMS und in mg ausgedrückter aktiver Colistin-Base ein, um das Bewusstsein für die verschiedenen Ausdrucksweisen für Stärke und Dosis zu stärken und Verordnern, die zusätzliche Informationen aus der Literatur beziehen, Hilfestellung zu leisten.

Der CHMP prüfte außerdem die Daten zu den bei der Anwendung von Colistin beobachteten unerwünschten Ereignissen und kam zu dem Schluss, dass die parenterale Anwendung von Colistin mit Nephrotoxizität und Neurotoxizität einhergeht und diese Risiken gegen das Risiko der Grunderkrankung und die hohe Mortalität infolge der behandelten Erkrankungen abgewogen werden müssen und dass diese Risiken mithilfe der Angaben in der Fachinformation zufriedenstellend vermindert werden können. Schließlich wurden umfangreiche Überarbeitungen vorgenommen, um aktuellen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Daten zu entsprechen, einschließlich einer Aktualisierung der klinischen EUCAST-Grenzwerte und der Liste der empfindlichen Arten. Entsprechende Änderungen wurden an den Packungsbeilagen vorgenommen.

Abschließend ist der CHMP der Meinung, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis Polymyxin-basierter Produkte im Rahmen dieses Verfahrens positiv bleibt, vorausgesetzt, es werden gegebenenfalls Änderungen an den jeweiligen Produktinformationen gemäß Anhang III der Empfehlung vorgenommen. In Bezug auf das zentral zugelassene Produkt Colobreathe erachtet der CHMP die Produktinformation als aktuell und sieht keine Notwendigkeit für eine Überarbeitung.

Der CHMP hat daher für die in Anhang I beschriebenen Arzneimittel die Änderung der Bedingungen der Genehmigung für das Inverkehrbringen empfohlen, für die die relevanten Abschnitte der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels und der Packungsbeilage in Anhang III der Empfehlung beschrieben sind. Für das in Anhang A beschriebene Colobreathe hat der CHMP empfohlen, die Genehmigung für das Inverkehrbringen aufrechtzuerhalten, ohne Änderungen an den Bedingungen für die Genehmigung für das Inverkehrbringen vorzunehmen.

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Gründe für die Aufrechterhaltung bzw. die Änderung der Bedingungen für die Genehmigung für das Inverkehrbringen, je nachdem, was zutrifft

In Erwägung nachstehender Gründe:

• Die verfügbaren präklinischen und klinischen Daten sowie die Produktinformation, einschließlich der Indikationen, Dosisempfehlungen und pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Informationen, für Polymyxin-basierte Produkte in der EU sind nicht aktuell oder basieren nicht auf zuverlässigen Daten, wie durch kürzlich veröffentlichte Berichte über suboptimale Wirksamkeit und das Aufkommen von Colistinresistenzen verdeutlicht wurde.

• Der CHMP hat eine Nutzen-Risiko-Bewertung der Polymyxin-basierten Produkte gemäß Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG vorgenommen, in der alle verfügbaren Daten, einschließlich der von den Inhabern der Genehmigung für das Inverkehrbringen während des Verfahrens eingereichten Antworten sowie der Empfehlungen der Arbeitsgruppen für Pharmakokinetik und für Infektionskrankheiten, geprüft wurden.

• Der CHMP kam zu dem Schluss, dass Colistinmethat-Natrium und Colistin entscheidende Therapieoptionen zur Behandlung von durch mehrfachresistente, Gram-negative Erreger verursachten Infektionen darstellen.

• Der CHMP kam zu dem Schluss, dass Dosis und Stärke von Polymyxin-basierten Produkten weiterhin in Internationalen Einheiten ausgedrückt werden sollten.

• Der CHMP kam zu dem Schluss, dass die verfügbaren Daten ausreichen, um Überarbeitungen der Indikation für Arzneimittel sowohl für parenterale als auch für inhalative Anwendung im Einklang mit der klinischen Praxis und den aktuellen Therapierichtlinien zu stützen.

• Der CHMP kam zu dem Schluss, dass die bei der parenteralen Anwendung von Colistin beobachteten Risiken für Nephrotoxizität und Neurotoxizität gegen das Risiko der Grunderkrankung und der hohen bei den behandelten Erkrankungen auftretenden Mortalität abzuwägen sind und dass dieses Risiko anhand der Warnhinweise und Empfehlungen in der Fachinformation zufriedenstellend vermindert werden kann.

• Der CHMP hat umfangreiche Überarbeitungen der Fachinformation vorgenommen, um den aktuellen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Daten zu entsprechen, einschließlich einer Aktualisierung der EUCAST-Grenzwerte und der Liste der empfindlichen Arten –

kam der Ausschuss infolge dessen zu dem Schluss, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis der im Umfang dieses Verfahrens enthaltenen Polymyxin-basierten Produkte unter normalen Anwendungsbedingungen und unter Berücksichtigung der gegebenenfalls vereinbarten Änderungen der Produktinformation weiterhin positiv ist.

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Anhang III

Amendments, die in die entsprechenden Abschnitte der Fachinformation und der Gebrauchsinformation einzufügen sind

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Vom CHMP genehmigte Änderungen an der Produktinformation für Colistimethatnatrium (CMS) enthaltende Produkte zur Injektion oder Infusion Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Abschnitt 4.1 Anwendungsgebiete Hinweis: Die Formulierung dieses Abschnitts ist durch die folgende Formulierung zu ersetzen: [Produktname] ist bei Erwachsenen und Kindern, einschließlich Neugeborener, zur Behandlung schwerer, durch bestimmte aerobe gramnegative Erreger verursachter Infektionen indiziert, sofern für die Patienten nur begrenzte Therapieoptionen zur Verfügung stehen (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 4.8 und 5.1). Die offiziellen Richtlinien zur sachgemäßen Anwendung von Antibiotika sind zu beachten. Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Hinweis: Die Formulierung dieses Abschnitts ist durch die folgende Formulierung zu ersetzen: Bei der Wahl der anzuwendenden Dosis und der Therapiedauer sind Faktoren wie der Schweregrad der Infektion sowie das klinische Ansprechen zu berücksichtigen. Einschlägige Therapierichtlinien sind einzuhalten. Die Dosis von Colistimethatnatrium (CMS) ist in Internationalen Einheiten (IE) angegeben. Eine Tabelle zur Umrechnung von CMS (IE) zu CMS (mg) sowie zu mg der Colistinbasen-Aktivität (CBA) befindet sich am Ende dieses Abschnitts. Dosierung Die folgenden Dosierungsempfehlungen basieren auf begrenzten Daten zur Populationspharmakokinetik bei schwer erkrankten Patienten (siehe Abschnitt 4.4): Erwachsene und Jugendliche Erhaltungsdosis 9 Mio. IE/Tag, aufgeteilt in 2-3 Dosen Bei schwer erkrankten Patienten sollte eine Aufsättigungsdosis von 9 Mio. IE angewendet werden. Der am besten geeignete Zeitraum bis zur ersten Erhaltungsdosis ist nicht ermittelt worden. Die Modellierungen deuten darauf hin, dass bei Patienten mit guter Nierenfunktion in manchen Fällen Aufsättigungs- und Erhaltungsdosen von bis zu 12 Mio. IE erforderlich sein können. Die klinischen Erfahrungen mit derartigen Dosen sind jedoch äußerst begrenzt, und die Sicherheit wurde nicht nachgewiesen. Die Aufsättigungsdosis gilt für Patienten mit normaler bzw. eingeschränkter Nierenfunktion. Dies schließt auch Patienten unter Nierenersatztherapie ein. Eingeschränkte Nierenfunktion Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung erforderlich; es sind jedoch nur sehr begrenzte pharmakokinetische Daten zu Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verfügbar. Die im Folgenden angegebenen Dosisanpassungen sollen zur Orientierung dienen. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min wird eine Dosisreduktion empfohlen: Empfohlen wird eine Dosierung zweimal täglich.

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Kreatinin-Clearance (ml/min)

Tagesdosis

< 50-30

5,5-7,5 Mio. IE

<30-10

4,5-5,5 Mio. IE

<10

3,5 Mio. IE

Mio. IE = Millionen IE Hämodialyse und kontinuierliche Hämo(dia)filtration Colistin scheint über herkömmliche Hämodialyse und kontinuierliche veno-venöse Hämo(dia)filtration (CVVHF, CVVHDF) dialysierbar zu sein. Aus Populations-PK-Studien mit einer sehr geringen Anzahl von Patienten unter Nierenersatztherapie liegen äußerst begrenzte Daten vor. Solide Dosierungsempfehlungen können daher nicht gegeben werden. Die folgenden Schemata könnten in Betracht gezogen werden: Hämodialyse An Tagen ohne HD: 2,25 Mio. IE/Tag (2,2-2,3 Mio. IE/Tag). An Tagen mit HD: 3 Mio. IE/Tag an Tagen mit Hämodialyse, Anwendung nach der HD-Sitzung. Empfohlen wird eine Dosierung zweimal täglich. CVVHF/ CVVHDF Wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Empfohlen wird eine Dosierung dreimal täglich. Eingeschränkte Leberfunktion Es liegen keine Daten zu Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor. Bei der Anwendung von Colistimethatnatrium ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten. Ältere Patienten Bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion werden keine Dosisanpassungen für notwendig gehalten. Kinder und Jugendliche Zur Unterstützung eines Dosierungsschemas für Kinder und Jugendliche liegen nur sehr begrenzte Daten vor. Bei der Wahl der Dosis ist die Nierenreife zu berücksichtigen. Die Dosis ist auf Grundlage der Körpermagermasse zu berechnen. Kinder ≤ 40 kg 75.000-150.000 IE/kg/Tag, aufgeteilt in 3 Dosierungen. Bei Kindern mit einem Körpergewicht über 40 kg sollte die Dosierungsberechnung für Erwachsene zugrundegelegt werden. Bei Kindern mit zystischer Fibrose sind Dosierungen von >150.000 IE/kg/Tag berichtet worden. Hinsichtlich der Anwendung und Größenordnung einer Aufsättigungsdosis bei schwer erkrankten Kindern liegen keine Daten vor. Bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion sind keine Dosierungsempfehlungen festgelegt worden.

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Hinweis: Die folgenden Empfehlungen zur Dosierung bei intrathekaler und intraventrikulärer Anwendung sollten in die Fachinformation aufgenommen werden, da die gegenwärtige pharmazeutische Darreichungsform aller in dieses Verfahren eingeschlossenen Produkte für diese Arten der Anwendung geeignet ist (aufgrund des pH-Werts sowie der Tatsache, dass keine Konservierungsmittel und Antioxidanzien verwendet werden, und des Volumens für die Injektion). Intrathekale und intraventrikuläre Anwendung Für Erwachsene wird auf der Basis begrenzter Daten die folgende Dosis empfohlen: Intraventrikuläre Anwendung 125.000 IE/Tag Intrathekal angewendete Dosen dürfen die für die intraventrikuläre Anwendung empfohlenen Dosen nicht überschreiten. Für die intrathekale und die intraventrikuläre Anwendung können keine speziellen Dosierungsempfehlungen für Kinder gegeben werden. Art der Anwendung [Produktname] wird intravenös als langsame Infusion über 30 – 60 Minuten gegeben. In wässriger Lösung wird Colistimethatnatrium zu dem Wirkstoff Colistin hydrolysiert. Bei der Zubereitung der Dosis ist auf die strikte Einhaltung der aseptischen Technik zu achten, besonders wenn bei der Rekonstitution der erforderlichen Dosis mehrere Durchstechflaschen benötigt werden (siehe Abschnitt 6.6). Tabelle zur Dosisumrechnung:

In der EU darf die verordnete und angewendete Dosis von Colistimethatnatrium (CMS) ausschließlich in Internationalen Einheiten (IE) angegeben werden. Auf dem Produktetikett ist die Anzahl IE pro Durchstechflasche angegeben. Aufgrund der in Bezug auf die Wirkstärke unterschiedlich angegebenen Dosierungen ist es zu Verwechslungen und Medikationsfehlern gekommen. In den USA und anderen Ländern wird die Dosis in Milligramm der Colistinbasen-Aktivität (mg CBA) angegeben. Die folgende Umrechnungstabelle dient zur Information. Die darin enthaltenen Angaben sind nur ungefähre Nominalwerte.

CMS-Umrechnungstabelle

Wirkstärke ≈ CMS-Masse

(mg)* IE ≈ mg CBA 12.500 0,4 1 150.000 5 12

1.000.000 34 80 4.500.000 150 360 9.000.000 300 720

* Nominale Wirkstärke des Arzneimittels = 12.500 IE/mg Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen Hinweis: Sofern vorhanden, sollten alle Gegenanzeigen bei Myasthenia gravis gelöscht und durch einen Warnhinweis in Abschnitt 4.4. ersetzt werden, wie unten dargestellt.

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Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Hinweis: Die Formulierung dieses Abschnitts muss in allen Fachinformationen für Produkte zur intravenösen Anwendung von CMS/Colistin überprüft und durch die folgenden Warnhinweise ergänzt werden: Wann immer dies möglich ist, sollte die gleichzeitige intravenöse Anwendung von Colistimethatnatrium und einem anderen Antibiotikum in Betracht gezogen und dabei die Restsensibilität des (der) behandelten Erreger berücksichtigt werden. Da insbesondere bei der Anwendung als Monotherapie über die Entstehung von Resistenzen gegen Colistin i.v. berichtet wurde, sollte die gleichzeitige Anwendung mit einem anderen Antibiotikum auch zur Verhinderung einer Resistenzentwicklung in Betracht gezogen werden. Über die Wirksamkeit und Sicherheit von intravenös angewendetem Colistimethatnatrium liegen nur begrenzte klinische Daten vor. Die empfohlenen Dosierungen für alle Subpopulationen beruhen gleichermaßen auf begrenzten Daten (klinische und pharmakokinetische/pharmakodynamische Daten). Insbesondere in Bezug auf die Anwendung von hohen Dosierungen (> 6 Mio. IE/Tag) und die Anwendung einer Aufsättigungsdosis sowie die Anwendung bei speziellen Populationen (Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Kinder und Jugendliche) liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit vor. Colistimethatnatrium darf nur verwendet werden, wenn andere, häufiger verordnete Antibiotika nicht wirksam oder ungeeignet sind. Bei allen Patienten ist die Nierenfunktion zu Beginn und während der Therapie regelmäßig zu überwachen. Die Dosierung von Colistimethatnatrium muss der Kreatinin-Clearance entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei hypovolämischen Patienten oder Patienten, die andere potenziell nephrotoxische Arzneimittel erhalten, besteht ein erhöhtes Nephrotoxizitätsrisiko durch Colistin (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Den Berichten aus einigen Studien zufolge scheint die Nephrotoxizität mit kumulierten Dosen und der Behandlungsdauer assoziiert zu sein. Die Vorteile einer verlängerten Therapiedauer sollten gegen das potenziell erhöhte Risiko für renale Toxizität abgewägt werden. Bei der Anwendung von Colistimethatnatrium bei Kindern < 1 Jahr ist Vorsicht geboten, da die Nierenfunktion in dieser Altersgruppe noch nicht vollständig ausgereift ist. Zudem ist nicht bekannt, welche Auswirkung eine unausgereifte Nieren- und Stoffwechselfunktion auf die Umwandlung von Colistimethatnatrium zu Colistin hat. Bei einer allergischen Reaktion muss die Therapie mit Colistimethatnatrium abgebrochen werden, und es sind geeignete Maßnahmen einzuleiten. Es wurde berichtet, dass hohe Serumkonzentrationen von Colistimethatnatrium, die mit einer Überdosierung oder einer nicht erfolgten Dosisreduktion bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion im Zusammenhang stehen können, zu neurotoxischen Wirkungen wie Parästhesie des Gesichts, Muskelschwäche, Schwindel, inartikulierte Sprache, vasomotorische Instabilität, Sehstörungen, Verwirrtheit, Psychose und Apnoe geführt haben. Die Patienten sind auf periorale Parästhesien und Parästhesien der Extremitäten als Anzeichen einer Überdosis (siehe Abschnitt 4.9) zu überwachen. Es ist bekannt, dass Colistimethatnatrium die Menge des an der präsynaptischen motorischen Endplatte freigesetzten Acetylcholins reduziert. Daher sollte es bei Patienten mit Myasthenia gravis nur mit größter Vorsicht und nur bei klarer Indikation angewendet werden. Nach intramuskulärer Anwendung von Colistimethatnatrium wurde über Fälle von Atemstillstand berichtet. Eine eingeschränkte Nierenfunktion erhöht das Risiko des Auftretens von Apnoe und neuromuskulären Blockaden nach der Anwendung von Colistimethatnatrium.

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Bei Patienten mit Porphyrie darf Colistimethatnatrium nur mit äußerster Vorsicht angewendet werden. Fälle von antibiotika-assoziierter Colitis und pseudomembranöser Colitis sind bei der Anwendung von nahezu allen Antibiotika berichtet worden und können auch unter Colistimethatnatrium auftreten. Der Schweregrad kann von leichten bis hin zu lebensbedrohlichen Ereignissen reichen. Diese Diagnose ist daher unbedingt in Betracht zu ziehen, wenn bei Patienten während oder nach der Anwendung von Colistimethatnatrium Diarrhö auftritt (siehe Abschnitt 4.8). Ein Abbruch der Behandlung mit Colistimethatnatrium und die Anwendung einer spezifischen Therapie für Clostridium difficile sollte dabei in Betracht gezogen werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, dürfen nicht gegeben werden. Hinweis: Falls die Fachinformation Ihres Produkts eine intrathekale Anwendung einschließt, muss auch der folgende Text eingefügt werden: Intravenös angewendetes Colistimethatnatrium passiert die Blut-Hirn-Schranke in keinem klinisch relevanten Ausmaß. Die intrathekale oder intraventrikuläre Anwendung von Colistimethatnatrium in der Behandlung von Meningitis wurde in klinischen Studien nicht systematisch untersucht und wird lediglich durch Fallberichte gestützt. Zur Unterstützung eines Dosierungsschemas liegen nur sehr begrenzte Daten vor. Die am häufigsten beobachtete unerwünschte Wirkung einer CMS-Anwendung war aseptische Meningitis (siehe Abschnitt 4.8). Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Hinweis: Die Formulierung dieses Abschnitts muss in allen Fachinformationen für Produkte zur intravenösen Anwendung von CMS/Colistin überprüft und durch die folgenden Aussagen ergänzt werden: Zusammen mit anderen Arzneimitteln, die potenziell nephrotoxisch oder neurotoxisch wirken, darf Colistimethatnatrium i.v. nur mit großer Vorsicht angewendet werden. Wegen der geringen Erfahrungen und des potenziellen Risikos einer kumulativen Toxizität ist bei der begleitenden Anwendung von Colistimethatnatrium in anderen Darreichungsformen Vorsicht geboten. Es wurden keine Wechselwirkungsstudien in vivo durchgeführt. Der Mechanismus zur Umwandlung von Colistimethatnatrium in den Wirkstoff Colistin ist nicht beschrieben worden. Der Mechanismus der Colistin-Clearance einschließlich der renalen Verarbeitung ist ebenfalls nicht bekannt. In den in vitro-Studien mit menschlichen Leberzellen wurde keines der getesteten P450-Enzymsysteme (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 3A4/5) durch Colistimethatnatrium oder Colistin aktiviert. Bei der gleichzeitigen Anwendung von [Produktname] und Arzneimitteln, deren hemmende oder induzierende Wirkung auf Enzyme zur Verstoffwechselung von Arzneimitteln bekannt ist, oder Arzneimitteln, die als Substrate für renale Transportmechanismen fungieren, sollte die potenzielle Möglichkeit von Arzneimittelwechselwirkungen im Blick behalten werden. Aufgrund der Wirkung, die Colistin auf die Freisetzung von Acetylcholin ausübt, müssen nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien bei Colistimethatnatrium erhaltenden Patienten mit Vorsicht angewendet werden, da deren Wirkung verlängert werden könnte (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit Myasthenia gravis muss eine gleichzeitige Behandlung mit Colistimethatnatrium und Makrolidantibiotika wie Azithromycin und Clarithromycin oder mit Fluorchinolonen wie Norfloxacin und Ciprofloxacin mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). Abschnitt 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Hinweis: Die Formulierung dieses Abschnitts muss in allen Fachinformationen für Produkte zur intravenösen Anwendung von CMS/Colistin überprüft und durch die folgenden Aussagen ergänzt

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werden: Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, andere Antibiotika, Polymyxine. ATC-Code: J01XB01 Wirkmechanismus Colistin ist ein zyklisches Polypeptid-Antibiotikum, das zur Polymyxin-Gruppe gehört. Polymyxine wirken über eine Schädigung der Zellmembran und die resultierenden physiologischen Wirkungen sind für das Bakterium letal. Polymyxine sind für gramnegative Bakterien mit hydrophober Außenmembran selektiv. Resistenz Resistente Bakterien sind durch eine Modifikation der Phosphatgruppen des Lipopolysaccharids gekennzeichnet, die durch Ethanolamin oder Aminoarabinose ersetzt werden. Bei natürlich resistenten gramnegativen Bakterien wie Proteus mirabilis und Burkholderia cepacia ist das Lipidphosphat vollständig durch Ethanolamin oder Aminoarabinose ersetzt. Zwischen Colistin (Polymyxin E) und Polymyxin B wäre eine Kreuzresistenz zu erwarten. Da sich der Wirkmechanismus der Polymyxine von dem anderer Antibiotika unterscheidet, wäre nicht zu erwarten, dass eine Resistenz gegen Colistin und Polymyxin allein durch den oben genannten Mechanismus zu einer Resistenz gegen andere Arzneimittelklassen führt. PK/PD-Verhältnis

Es ist berichtet worden, dass Polymyxine eine konzentrationsabhängige bakterizide Wirkung auf sensible Bakterien haben. Der Quotient aus fAUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve der ungebundenen Konzentrationen) und MIC (minimale Hemmkonzentration) korreliert vermutlich mit der klinischen Wirksamkeit.

EUCAST-Breakpoints

Sensibel (S) Resistent (R) a

Acinetobacter S≤2 R>2 mg/l

Enterobacteriaceae S≤2 R>2 mg/l

Pseudomonas Spp S≤4 R>4 mg/l

a Die Breakpoints gelten für Dosierungen von 2-3 Mio. IE x 3. Eine Aufsättigungsdosis (9 Mio. IE) kann erforderlich sein. Sensibilität Für ausgewählte Species kann die Vorkommenshäufigkeit einer erworbenen Resistenz geografisch und zeitlich variieren. Insbesondere bei der Behandlung von schweren Infektionen sind daher Daten über die örtlichen Resistenzverhältnisse wünschenswert. Bei Bedarf sollte fachlicher Rat eingeholt werden, wenn die Nützlichkeit des Wirkstoffs, zumindest bei einigen Infektionsarten, durch die örtliche Vorkommenshäufigkeit von Resistenzen in Frage gestellt ist. Häufig sensible Species Acinetobacter baumannii Haemophilus influenzae Klebsiella Spp

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Pseudomonas aeruginosa Species, bei denen eine erworbene Resistenz ein Problem darstellen kann Stenotrophomonas maltophilia Achromobacter xylosoxidans (früher Alcaligenes xylosoxidans) Inhärent resistente Organismen Burkholderia cepacia und verwandte Species Proteus spp Providencia spp Serratia spp Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Hinweis: Die Formulierung dieses Abschnitts muss in allen Fachinformationen für Produkte zur intravenösen Anwendung von CMS/Colistin überprüft und durch die folgenden Aussagen ergänzt werden: Zur Pharmakokinetik von Colistimethatnatrium (CMS) und Colistin liegen nur begrenzte Informationen vor. Es gibt Hinweise darauf, dass die pharmakokinetischen Werte schwer erkrankter Patienten sich von den Werten von Patienten mit weniger schweren physiologischen Störungen sowie denen von gesunden Probanden unterscheiden. Die folgenden Daten basieren auf Studien, in denen HPLC zur Bestimmung der Plasmakonzentrationen von CMS/Colistin eingesetzt worden ist. Nach der Infusion von Colistimethatnatrium wird das inaktive Prodrug in den aktiven Wirkstoff Colistin umgewandelt. Es zeigte sich, dass bei schwer erkrankten Patienten die Spitzenwerte der Plasmakonzentration von Colistin mit einer Verzögerung von bis zu 7 Stunden nach der Anwendung von Colistimethatnatrium auftreten. Verteilung Bei gesunden Probanden ist das Verteilungsvolumen von Colistin gering und entspricht etwa der Extrazellulärflüssigkeit (EZF). Bei schwer erkrankten Probanden ist das Verteilungsvolumen erheblich vergrößert. Die Proteinbindung ist mäßig und nimmt bei höheren Konzentrationen ab. Sofern keine Entzündung der Meningen vorliegt, ist der Wirkstoff kaum liquorgängig, bei Vorliegen einer Meningitis tritt er jedoch vermehrt in den zerebrospinaler Liquor (CSF) über. Im klinischen relevanten Dosierungsbereich weisen sowohl CMS als auch Colistin eine lineare PK auf. Elimination Bei gesunden Probanden werden schätzungsweise etwa 30% des Colistimethatnatriums zu Colistin umgewandelt. Dabei hängt die Clearance von der Kreatinin-Clearance ab, und bei abnehmender Nierenfunktion wird ein größerer Anteil des CMS zu Colistin verstoffwechselt. Bei Patienten mit sehr stark beeinträchtigter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) können bis zu 60 bis 70% umgewandelt werden. CMS wird hauptsächlich durch glomeruläre Filtration über die Nieren ausgeschieden. Bei gesunden Probanden werden 60% bis 70% des CMS innerhalb von 24 Stunden unverändert über den Urin ausgeschieden. Die Elimination des aktiven Colistins ist nur unvollständig beschrieben. Colistin wird in den Nieren umfangreich tubulär rückresorbiert und kann entweder nicht-renal eliminiert oder in den Nieren verstoffwechselt werden und sich dabei möglicherweise in den Nieren ansammeln. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Colistin-Clearance verringert, möglicherweise aufgrund der vermehrten Umwandlung von CMS. Die Halbwertszeit von Colistin bei gesunden Probanden und bei Patienten mit zystischer Fibrose liegt

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Berichten zufolge bei etwa 3 bzw. 4 Stunden, bei einer Gesamt-Clearance von etwa 3 l/h. Bei schwer erkrankten Patienten wurden verlängerte Halbwertszeiten von etwa 9-18 h beobachtet. Packungsbeilage 1. Was ist [Produktname] und wofür wird es angewendet? Hinweis: Die vorhandene Gebrauchsinformation ist so zu überarbeiten (durch Einfügen, Ersetzen bzw. Löschen von Text), dass sie inhaltlich die folgende Formulierung wiedergibt: [Produktname] wird als Injektion zur Behandlung schwerwiegender Infektionen verabreicht, die durch bestimmte Bakterien verursacht werden. [Produktname] wird angewendet, wenn andere Antibiotika nicht geeignet sind. 2. Was sollten Sie vor der <Einnahme> <Anwendung> von [Produktname] beachten? Hinweis: Die vorhandene Gebrauchsinformation ist so zu überarbeiten (durch Einfügen, Ersetzen bzw. Löschen von Text), dass sie inhaltlich die folgende Formulierung wiedergibt. Sofern vorhanden, sollten alle Gegenanzeigen bei Myasthenia gravis gelöscht und durch einen Warnhinweis ersetzt werden, wie unten dargestellt. [Produktname] darf nicht <eingenommen><angewendet> werden, - wenn Sie allergisch gegen Colistimethatnatrium, Colistin oder andere Polymyxine sind. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie [Produktname]anwenden, - wenn Sie Nierenprobleme haben oder hatten - wenn Sie an Myasthenia gravis leiden - wenn Sie an Porphyrie leiden Besondere Vorsicht ist bei der Anwendung von [Produktname] bei Frühgeborenen und Neugeborenen geboten, da ihre Nieren noch nicht voll entwickelt sind. <Einnahme> <Anwendung> von [Produktname] zusammen mit anderen Arzneimitteln - Arzneimittel, die ihre Nierenfunktion beeinflussen können. Die gleichzeitige Einnahme solcher Arzneimittel zusammen mit [Produktname] kann das Risiko von Nierenschädigungen erhöhen - Arzneimittel, die das Nervensystem beeinflussen können. Die gleichzeitige Einnahme solcher Arzneimittel zusammen mit [Produktname] kann das Risiko von Nebenwirkungen im Nervensystem erhöhen - So genannte Muskelrelaxanzien, die häufig in der Allgemeinanästhesie angewendet werden. [Produktname] kann die Wirkungen dieser Arzneimittel verstärken. Wenn Sie eine Allgemeinanästhesie erhalten, informieren Sie den Anästhesisten darüber, dass Sie [Produktname] erhalten. Wenn Sie an Myasthenia gravis leiden und weitere Antibiotika, so genannte Makrolide (wie Azithromycin, Clarithromycin oder Erythromycin) oder so genannte Fluorochinolon-Antibiotika (wie Ofloxacin, Norfloxacin und Ciprofloxacin) einnehmen, kann durch die Einnahme von [Produktname] das Risiko von Muskelschwäche und Atemnot weiter erhöht werden. Wenn Sie [Produktname] als Infusion und gleichzeitig [Produktname] als Inhalation erhalten, kann das Risiko für Nebenwirkungen erhöht sein. 3. Wie ist [Produktname] <einzunehmen><anzuwenden>?

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Hinweis: Die vorhandene Gebrauchsinformation ist so zu überarbeiten (durch Einfügen, Ersetzen bzw. Löschen von Text), dass sie inhaltlich die folgende Formulierung wiedergibt. Eine tabellarische Darstellung der Dosierung kann akzeptabel sein. [Produktname] wird Ihnen vom Arzt als 30- bis 60-minütige Infusion über eine Vene verabreicht. Die übliche Tagesdosis beträgt bei Erwachsenen 9 Millionen Einheiten, aufgeteilt in zwei oder drei Dosierungen. Wenn Sie schwer krank sind, erhalten Sie zu Beginn der Behandlung einmal eine höhere Dosis von 9 Millionen Einheiten. In manchen Fällen kann Ihr Arzt eine höhere Tagesdosis von bis zu 12 Millionen Einheiten verordnen. Die übliche Tagesdosis bei Kindern bis zu 40 kg Körpergewicht beträgt 75.000 bis 150.000 Einheiten pro Kilogramm Körpergewicht, aufgeteilt in drei Dosierungen. Bei zystischer Fibrose sind gelegentlich höhere Dosierungen verabreicht worden. Kinder und Erwachsene mit Nierenerkrankungen, einschließlich Dialysepatienten, erhalten normalerweise geringere Dosierungen. Solange Sie [Produktname] erhalten, wird Ihr Arzt regelmäßig Ihre Nierenfunktion prüfen.

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Vom CHMP genehmigte Änderungen an der Produktinformation für Colistimethatnatrium (CMS) enthaltende Produkte zur Herstellung einer Inhalationslösung oder Anwendung über einen Vernebler Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Hinweis: Die Formulierung dieses Abschnitts ist durch die folgende Formulierung zu ersetzen: Abschnitt 4.1 Anwendungsgebiete [Produktname] ist bei erwachsenen Patienten und Kindern mit zystischer Fibrose zur Behandlung chronischer pulmonaler Infekte indiziert, die durch Pseudomonas aeruginosa verursacht werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die offiziellen Richtlinien zur sachgemäßen Anwendung von Antibiotika sind zu beachten. Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Hinweis: Die Formulierung dieses Abschnitts ist durch die folgende Formulierung zu ersetzen: Es wird empfohlen, Colistimethatnatrium (CMS) unter der Aufsicht von Ärzten anzuwenden, die über angemessene Erfahrung mit seiner Anwendung verfügen. Dosierung Die Dosierung sollte an den Schweregrad der Erkrankung und das klinische Ansprechen angepasst werden. Empfohlene Dosierungsbereich: Anwendung per Inhalation Erwachsene, Jugendliche und Kinder ≥ 2 Jahre 1-2 Mio. IE zwei- bis dreimal täglich (max. 6 Mio. IE/Tag) Kinder unter 2 Jahren 0,5-1 Mio. IE zweimal täglich (max. 2 Mio. IE/Tag) Die einschlägigen klinischen Richtlinien zu Therapieschemata einschließlich der Behandlungsdauer, der Häufigkeit der Anwendung sowie der gleichzeitigen Anwendung anderer Antibiotika sind einzuhalten. Ältere Patienten Eine Dosierungsanpassung wird nicht für notwendig erachtet. Eingeschränkte Nierenfunktion Eine Dosierungsanpassung wird nicht für notwendig erachtet, jedoch ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Eingeschränkte Leberfunktion Eine Dosierungsanpassung wird nicht für notwendig erachtet. Art der Anwendung Zur Inhalation. [Informationen über geeignete Vernebler und Funktionseigenschaften können hier eingefügt werden]

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In wässriger Lösung wird Colistimethatnatrium zu dem Wirkstoff Colistin hydrolysiert. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung rekonstituierter Lösungen siehe Abschnitt 6.6. Weitere Therapien sollten gegebenenfalls in der vom Arzt verordneten Reihenfolge angewendet werden. Tabelle zur Dosisumrechnung:

In der EU darf die verordnete und angewendete Dosis von Colistimethatnatrium (CMS) ausschließlich in Internationalen Einheiten (IE) angegeben werden. Auf dem Produktetikett ist die Anzahl IE pro Durchstechflasche angegeben. Aufgrund der in Bezug auf die Wirkstärke unterschiedlich angegebenen Dosierungen ist es zu Verwechslungen und Medikationsfehlern gekommen. In den USA und anderen Ländern wird die Dosis in Milligramm der Colistinbasen-Aktivität (mg CBA) angegeben. Die folgende Umrechnungstabelle dient zur Information. Die darin enthaltenen Angaben sind nur ungefähre Nominalwerte.

CMS-Umrechnungstabelle

Wirkstärke ≈ CMS-Masse

(mg)* IE ≈ mg CBA 12.500 0,4 1 150.000 5 12

1.000.000 34 80 4.500.000 150 360 9.000.000 300 720

* Nominale Wirkstärke des Arzneimittels = 12.500 IE/mg Packungsbeilage 1. Was ist [Produktname] und wofür wird es angewendet? Hinweis: Die vorhandene Gebrauchsinformation ist so zu überarbeiten (durch Einfügen, Ersetzen bzw. Löschen von Text), dass sie inhaltlich die folgende Formulierung wiedergibt: [Produktname] wird zur Behandlung von chronischen Infektionen des Brustraums bei Patienten mit zystischer Fibrose per Inhalation angewendet. [Produktname] wird bei Infektionen angewendet, die durch das Bakterium Pseudomonas aeruginosa verursacht werden. 2. Was sollten Sie vor der <Einnahme> <Anwendung> von [Produktname] beachten? Hinweis: Die vorhandene Gebrauchsinformation ist so zu überarbeiten (durch Einfügen, Ersetzen bzw. Löschen von Text), dass sie inhaltlich die folgende Formulierung wiedergibt. Sofern vorhanden, sollten alle Gegenanzeigen bei Myasthenia gravis gelöscht und durch einen Warnhinweis ersetzt werden, wie unten dargestellt. [Produktname] darf nicht <eingenommen><angewendet> werden,

- wenn Sie allergisch gegen Colistimethatnatrium, Colistin oder andere Polymyxine sind. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie [Produktname]anwenden,

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- wenn Sie Nierenprobleme haben oder hatten - wenn Sie an Myasthenia gravis leiden - wenn Sie an Porphyrie leiden - wenn Sie an Asthma leiden Besondere Vorsicht ist bei der Anwendung von [Produktname] bei Frühgeborenen und Neugeborenen geboten, da ihre Nieren noch nicht voll entwickelt sind. <Einnahme> <Anwendung> von [Produktname] zusammen mit anderen Arzneimitteln - Arzneimittel, die ihre Nierenfunktion beeinflussen können. Die gleichzeitige Einnahme solcher Arzneimittel zusammen mit [Produktname] kann das Risiko von Nierenschädigungen erhöhen. - Arzneimittel, die das Nervensystem beeinflussen können. Die gleichzeitige Einnahme solcher Arzneimittel zusammen mit [Produktname] kann das Risiko von Nebenwirkungen im Nervensystem erhöhen - So genannte Muskelrelaxanzien, die häufig in der Allgemeinanästhesie angewendet werden. [Produktname] kann die Wirkungen dieser Arzneimittel verstärken. Wenn Sie eine Allgemeinanästhesie erhalten, informieren Sie den Anästhesisten darüber, dass Sie [Produktname] erhalten Wenn Sie an Myasthenia gravis leiden und weitere Antibiotika, so genannte Makrolide (wie Azithromycin, Clarithromycin oder Erythromycin) oder so genannte Fluorochinolon-Antibiotika (wie Ofloxacin, Norfloxacin und Ciprofloxacin) einnehmen, kann durch die Einnahme von [Produktname] das Risiko von Muskelschwäche und Atemnot weiter erhöht werden. Wenn Sie [Produktname] als Infusion und gleichzeitig [Produktname] als Inhalation erhalten, kann das Risiko für Nebenwirkungen erhöht sein. 3. Wie ist [Produktname] <einzunehmen><anzuwenden>? Hinweis: Die vorhandene Gebrauchsinformation ist so zu überarbeiten (durch Einfügen, Ersetzen bzw. Löschen von Text), dass sie inhaltlich die folgende Formulierung wiedergibt. Eine tabellarische Darstellung der Dosierung kann akzeptabel sein. Die übliche Dosis für Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 2 Jahren beträgt 1-2 Millionen Einheiten zwei- bis dreimal täglich (höchstens 6 Millionen Einheiten pro Tag). Die übliche Dosis für Kinder unter 2 Jahren beträgt 0,5-1 Million Einheiten zweimal täglich (höchstens 2 Millionen Einheiten pro Tag). Ihr Arzt kann die Dosis an Ihre persönliche Situation anpassen. Wenn Sie zusätzlich andere Arzneimittel zum Inhalieren anwenden, wird der Arzt Ihnen sagen, in welcher Reihenfolge sie angewendet werden müssen.

anhang i verzeichnis der bezeichnungen, darreichungsformen...

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