xi

RASIO NEUTROFIL LIMFOSIT TINGGI SEBAGAI PREDIKTOR

LUARAN BURUK PADA PENDERITA STROKE ISKEMIK AKUT

DI RUMAH SAKIT UMUM PUSAT SANGLAH DENPASAR

ABSTRAK

Stroke merupakan penyebab utama kematian dan kecacatan di dunia.

Hubungan bermakna berbagai penanda inflamasi dengan luaran buruk pada

penderita stroke telah banyak diteliti, namun pemeriksaan penanda tersebut sering

terkendala oleh keterbatasan biaya dan fasilitas. Rasio Neutrofil Limfosit (RNL)

adalah salah satu penanda inflamasi yang murah dan mudah diperiksa, namun

masih jarang diteliti pada stroke, khususnya stroke iskemik. Penelitian ini bertujuan

untuk mengetahui kadar RNL tinggi sebagai prediktor luaran buruk selama

perawatan pada penderita stroke iskemik akut di RSUP Sanglah Denpasar.

Penelitian ini merupakan suatu kohort prospektif pada penderita stroke iskemik

akut yang dirawat di bangsal rawat inap RSUP Sanglah Denpasar mulai bulan

Oktober sampai Desember 2016. Pengukuran kadar RNL dilakukan ≤72 jam sejak

awitan stroke. RNL dihitung dari rasio antara kadar neutrofil dengan limfosit dari

pemeriksaan darah rutin. Luaran stroke digolongkan menjadi baik dan buruk

berdasar perbandingan nilai NIHSS 1 saat pasien masuk dan NIHSS 2 pada hari

ketujuh sejak awitan. Analisis statistik dilakukan secara bivariat dan multivariat.

Penelitian melibatkan 62 orang yang memenuhi kriteria eligibilitas. Karakteristik

subjek penelitian meliputi jenis kelamin, usia, awitan stroke, tipe stroke, kadar

leukosit, neutrofil, limfosit, RNL, LED, CRP, NIHSS 1 dan 2. Median RNL

didapatkan lebih tinggi pada kelompok luaran buruk (9,67) dibanding kelompok

luaran baik (3,93). Analisis multivariat menunjukkan kadar RNL tinggi (RR 16,51;

IK 95%: 1,62-168,79, p=0,018) dan infeksi terkait stroke (RR 60,62; IK 95%: 4,4-

834,91, p=0,004) sebagai prediktor independen luaran buruk selama perawatan

pada penderita stroke iskemik akut.

Kata kunci: RNL, luaran buruk, stroke iskemik akut.

xii

HIGH NEUTROPHIL LYMPHOCYTE RATIO AS PREDICTOR OF

POOR OUTCOME IN PATIENT WITH ACUTE ISCHEMIC STROKE IN

SANGLAH GENERAL HOSPITAL DENPASAR

ABSTRACT

Stroke is a major cause of death and disability worldwide. Significant relation

between inflammatory marker and stroke outcome had been vastly researched, but

measure of these markers was limited by minimal resources and facilities.

Neutrophil Lymphocyte Ratio (NLR) is a low cost and easy marker to measure.

Even so, only a few researches were studied on stroke patients, especially ischemic

type. The aim of this study is to determine whether high NLR can be used as

predictor of poor outcome in acute ischemic stroke patient. This is a prospective

cohort study of acute ischemic stroke patients admitted to Sanglah General Hospital

from October until December 2016. NLR was calculated from complete blood

count obtained ≤72 hours from onset, using ratio of neutrophil count to lymphocyte

count. Outcome was classified into poor and good, according to comparation of

NIHSS score result taken on admission and 7th day after the onset. Statistical

analysis was performed using bivariate and multivariate test. A total of 62 patients

were enrolled and met the criteria. Subject’s characteristic described by sex, age,

onset, stroke type, leucocyte count, neutrophil count, lymphocyte count, NLR,

erythrocyte sedimentation rate, CRP, first and second NIHSS score. NLR median

was higher in poor outcome group (9,67) compared to the good one (3,93).

Multivariate statistical analysis revealed high NLR level (RR 16,51; CI 95%: 1,62-

168,79, p=0,018) and stroke associated infection (RR 60,62; CI 95%: 4,4-834,91,

p=0,004) are independent predictor of poor outcome in acute ischemic stroke

patient.

Keywords: NLR, poor outcome, acute ischemic stroke.

xiii

Halaman

DAFTAR ISI

SAMPUL DALAM............................................................................................ i

PRASYARAT GELAR..................................................................................... ii

LEMBAR PENGESAHAN............................................................................... iii

PENETAPAN PANITIA PENGUJI.................................................................. iv

SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT.................................................. v

UCAPAN TERIMA KASIH............................................................................. vi

ABSTRAK......................................................................................................... xi

ABSTRACT....................................................................................................... xii

DAFTAR ISI...................................................................................................... xiii

DAFTAR GAMBAR......................................................................................... xvi

DAFTAR TABEL.............................................................................................. xvii

DAFTAR SINGKATAN................................................................................... xviii

DAFTAR LAMPIRAN...................................................................................... xx

BAB I. PENDAHULUAN................................................................................. 1

1.1 Latar Belakang............................................................................... 1

1.2 Rumusan Masalah.......................................................................... 3

1.3 Tujuan Penelitian........................................................................... 4

1.4 Manfaat Penelitian......................................................................... 4

BAB II. TINJAUAN PUSTAKA...................................................................... 5

2.1 Stroke Iskemik............................................................................... 5

2.1.1 Definisi stroke iskemik.......................................................... 5

2.1.2 Epidemiologi stroke iskemik................................................. 5

2.1.3 Faktor risiko stroke iskemik.................................................. 8

2.1.4 Patofisiologi stroke iskemik akut.......................................... 9

2.2 Peranan Inflamasi Pada Stroke Iskemik Akut............................... 11

2.2.1 Peranan neutrofil pada stroke iskemik akut.......................... 13

2.2.2 Peranan limfosit pada stroke iskemik akut............................ 16

2.2.3 Rasio neutrofil limfosit pada stroke iskemik akut................. 17

2.2.4 C-Reactive Protein (CRP) pada stroke iskemik akut............ 20

2.2.5 Laju Endap Darah (LED) pada stroke iskemik akut............. 21

2.3 Peranan Imunitas Pada Stroke Iskemik Akut................................ 22

2.4 Luaran Perawatan Stroke............................................................... 26

BAB III. KERANGKA BERPIKIR, KONSEP, DAN HIPOTESIS

PENELITIAN....................................................................................................

30

3.1 Kerangka Berpikir.......................................................................... 30

3.2 Konsep Penelitian.......................................................................... 33

3.3 Hipotesis........................................................................................ 34

xiv

BAB IV. METODE PENELITIAN................................................................... 35

4.1 Rancangan Penelitian..................................................................... 35

4.2 Lokasi dan Waktu Penelitian......................................................... 36

4.3 Ruang Lingkup Penelitian............................................................. 36

4.4 Penentuan Sumber Data................................................................. 36

4.4.1 Populasi target....................................................................... 36

4.4.2 Populasi terjangkau............................................................... 36

4.4.3 Sampling frame..................................................................... 36

4.4.4 Kriteria subyek...................................................................... 37

4.4.4.1 Kriteria inklusi............................................................... 37

4.4.4.2 Kriteria eksklusi............................................................. 37

4.4.5 Besar sampel......................................................................... 38

4.4.6 Teknik pengambilan sampel................................................. 39

4.5 Variabel Penelitian......................................................................... 39

4.5.1 Klasifikasi variabel................................................................ 39

4.5.2 Definisi operasional............................................................... 39

4.6 Bahan Penelitian............................................................................ 46

4.7 Instrumen Penelitian...................................................................... 47

4.8 Prosedur Penelitian........................................................................ 47

4.9 Analisis Data.................................................................................. 49

BAB V. HASIL PENELITIAN......................................................................... 50

5.1 Karakteristik Subjek Penelitian..................................................... 50

5.2 Hubungan RNL dengan Luaran Perawatan Penderita Stroke

Iskemik Akut..................................................................................

55

5.3 Hubungan Faktor-faktor Lain yang Berpengaruh Terhadap

Luaran Perawatan Penderita Stroke Iskemik Akut........................

56

5.4 Faktor Risiko Independen Terhadap Luaran Perawatan

Penderita Stroke Iskemik Akut......................................................

60

BAB VI. PEMBAHASAN................................................................................ 64

6.1 Karakteristik Subjek Penelitian..................................................... 64

6.2 Hubungan RNL dengan Luaran Perawatan Penderita Stroke

Iskemik Akut..................................................................................

70

6.3 Hubungan Faktor-faktor Lain yang Berpengaruh Terhadap

Luaran Perawatan Penderita Stroke Iskemik Akut........................

73

6.3.1 Hubungan tipe stroke dengan luaran perawatan penderita

stroke iskemik akut...............................................................

73

6.3.2 Hubungan LED dengan luaran perawatan penderita stroke

iskemik akut..........................................................................

74

6.3.3 Hubungan CRP dengan luaran perawatan penderita stroke

iskemik akut..........................................................................

75

6.3.4 Hubungan infeksi terkait stroke dengan luaran perawatan

penderita stroke iskemik akut................................................

76

6.3.5 Hubungan jenis kelamin dengan luaran perawatan

penderita stroke iskemik akut...............................................

77

xv

6.3.6 Hubungan usia lanjut dengan luaran perawatan penderita

stroke iskemik akut.............................................................

78

6.3.7 Hubungan obesitas dengan luaran perawatan penderita

stroke iskemik akut..............................................................

79

6.3.8 Hubungan riwayat hipertensi dengan luaran perawatan

penderita stroke iskemik akut..............................................

79

6.3.9 Hubungan riwayat dislipidemia dengan luaran perawatan

penderita stroke iskemik akut..............................................

81

6.3.10 Hubungan riwayat DM dengan luaran perawatan

penderita stroke iskemik akut.............................................

82

6.3.11 Hubungan riwayat merokok dengan luaran perawatan

penderita stroke iskemik akut.............................................

83

6.3.12 Hubungan riwayat penggunaan alkohol dengan luaran

perawatan penderita stroke iskemik akut............................

84

6.4 Faktor Risiko Independen Terhadap Luaran Perawatan

Penderita Stroke Iskemik Akut......................................................

85

6.5 Kekuatan dan Kelemahan Penelitian............................................. 86

BAB VII. SIMPULAN DAN SARAN.............................................................. 87

7.1 Simpulan........................................................................................ 87

7.2 Saran.............................................................................................. 87

DAFTAR PUSTAKA........................................................................................ 88

LAMPIRAN....................................................................................................... 94

xvi

Halaman

DAFTAR GAMBAR

2.1 Mekanisme efek patologis pada iskemia serebral................................ 9

2.2 Mekanisme patofisiologi pada iskemia serebral.................................. 11

2.3 Diagram hubungan inflamasi dengan stroke iskemik akut.................. 13

2.4 Tahap aktivasi, adhesi, dan migrasi neutrofil pada stroke iskemik

akut.......................................................................................................

15

2.5 Perubahan jumlah neutrofil dan limfosit pada darah setelah stroke

iskemik akut.........................................................................................

18

2.6 Imunodepresi pada stroke iskemik akut............................................... 25

3.1 Kerangka teori penelitian..................................................................... 32

3.2 Konsep penelitian................................................................................ 33

4.1 Bagan rancangan penelitian................................................................. 35

4.2 Bagan alur penelitian........................................................................... 48

xvii

Halaman

DAFTAR TABEL

2.1 Faktor risiko stroke............................................................................. 8

5.1 Karakteristik dasar subjek penelitian.................................................. 51

5.2 Karakteristik subjek penelitian berdasar luaran perawatan................ 53

5.3 Analisis bivariat RNL dengan luaran perawatan penderita stroke

iskemik akut.......................................................................................

55

5.4 Analisis bivariat terhadap faktor-faktor lain yang mempengaruhi

luaran perawatan penderita stroke iskemik akut.................................

57

5.5 Analisis multivariat regresi logistik.................................................... 61

xviii

DAFTAR SINGKATAN

SINGKATAN

ACTH : Adrenocorticotropic Hormone

ACR : American College of Rheumatology

ASTRAL : Acute Stroke Registry and Analysis of Lausanne

ATF : Activating Transcription Factor

ATP : Adenosine Triphosphate

CEBPB : CCAAT Enhancer Binding Protein-Beta

CNS : Canadian Neurological Scale

CREB : Cyclic AMP Response Element-Binding

CRF : Corticotropin Releasing Factor

CRP : C-reactive Protein

COX : Cyclooxygenase

CT : Computed Tomography

DAMP : Damage-Associated Molecular Patterns

DM : Diabetes Mellitus

DNA : Deoxyribonucleic Acid

DWI : Diffusion Weighted Imaging

ECASS : European Cooperative Acute Stroke Study

EDTA : Ethylene Diamine Tetra-acetic Acid

EGR : Early Growth Response

FPR : Formyl Peptide Receptor

HDL : High-density Lipoprotein

HIF : Hypoxia Inducible Factor

HMGB : High Mobility Group Box

HPA : Hypothalamus-Pituitary-Adrenal

HSP : Heat Shock Protein

hs-CRP : high sensitivity C-reactive Protein

ICAM : Intercellular Adhesion Molecule

ICE : Interleukin 1β Converting Enzyme

IFN : Interferon

IK : Interval Kepercayaan

IL : Interleukin

IMT : Indeks Massa Tubuh

iNOS : inducible Nitric Oxide Synthase

IRF : Interferon Regulatory Factor

JNC : Joint National Committee

LDL : Low-density Lipoprotein

LED : Laju Endap Darah

LFA : Lymphocyte Function-associated Antigen

MMP : Matrix Metalloproteinase

MRI : Magnetic Resonance Imaging

xix

NFE2L2 : Nuclear Factor-E2-Like Factor 2

NF-KB : Nuclear Factor Kappa B

NIHSS : National Institutes of Health Stroke Scale

NK : Natural Killer

NMDA : N-Methyl D-Aspartat

NO : Nitric Oxide

NPRS : Numeric Pain Rating Scale

oxLDL : oxidized Low-density Lipoprotein

OR : Odds Ratio

PAF : Platelet Activating Factor

PPAR : Peroxisome Proliferator-Activated Receptor

PSGL : P-selectin Glycoprotein Ligand

RNL : Rasio Neutrofil Limfosit

ROS : Reactive Oxygen Species

RR : Risiko Relatif

RSUP : Rumah Sakit Umum Pusat

SAI : Stroke Associated Infection

SSS : Scandinavian Stroke Scale

STAT : Signal Transduction and Activator Transcription

TG : Trigliserida

TTGO : Tes Toleransi Glukosa Oral

Th : T-helper

TLR : Toll Like Receptor

TNF : Tumor Necrotic Factor

VLDL : very low-density lipoprotein

WHO : World Health Organization

xx

Halaman

DAFTAR LAMPIRAN

1 Surat keterangan kelaikan etik................................................... 94

2 Surat ijin penelitian.................................................................... 95

3 Informed consent........................................................................ 96

4 Lembar pengumpulan data......................................................... 99

5 Worksheet the National Institutes of Health Stroke Scale

(NIHSS)......................................................................................

101

6 Karakteristik subjek penelitian................................................... 103

7 Hasil analisis SPSS..................................................................... 109

1

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Stroke menurut WHO (World Health Organization) adalah adanya tanda klinis

fokal atau global yang terjadi mendadak, mengganggu fungsi serebral, dan

berlangsung selama lebih dari 24 jam atau menimbulkan kematian, tanpa penyebab

selain vaskular. Stroke dibagi menjadi dua kelompok besar, yaitu stroke iskemik

dan hemoragik. Stroke iskemik lebih umum ditemukan dan memiliki mortalitas

lebih rendah dibandingkan dengan stroke hemoragik. Meskipun demikian, stroke

iskemik berkaitan dengan defisit neurologis berat yang menimbulkan kecacatan

menetap.

Stroke merupakan penyebab kedua disabilitas dan mortalitas setelah penyakit

jantung iskemik di seluruh dunia (Mozaffarian dkk., 2015). Data di Indonesia

menunjukkan kecenderungan peningkatan kasus stroke, baik dalam hal kematian,

kejadian, maupun kecacatan (Pokdi Stroke Perdossi, 2011). Data Badan Penelitian

dan Pengembangan Kesehatan (Balitbangkes) berdasar Sample Registration Survey

2014 menunjukkan stroke merupakan penyebab pertama kematian di Indonesia

(Aditama, 2015).

Salah satu faktor yang berperan dalam patogenesis stroke adalah inflamasi.

Inflamasi merupakan respon terhadap cedera pada jaringan hidup yang memiliki

vaskularisasi (Robbins dkk., 2010). Otak berespon terhadap proses iskemia melalui

aktivasi sel darah putih setempat disertai produksi mediator pro-inflamasi yang

2

menyebabkan infiltrasi berbagai sel radang (neutrofil, monosit, makrofag) ke

jaringan otak (Jin dkk., 2010). Beberapa penelitian telah membuktikan akumulasi

sel radang pada area infark yang terjadi 48-72 jam sejak awitan berkaitan dengan

beratnya kerusakan jaringan otak dan buruknya luaran pasien setelah stroke iskemik

(Elkind dkk., 2004; Donnan dkk., 2008).

Hubungan berbagai penanda inflamasi, terutama C-reactive protein (CRP)

dengan luaran buruk pada penderita stroke iskemik akut telah banyak diteliti

(Whiteley dkk., 2009; Gondowardaja, 2014). Namun pemeriksaan penanda tersebut

dibatasi oleh fasilitas dan biaya pemeriksaan yang tidak murah. Selain itu, hasil

yang didapat dari beberapa penelitian (Danesh dkk., 2004; Tall, 2004) mulai

meragukan kegunaan CRP sebagai penanda inflamasi. Oleh karena itu,

dikembangkan berbagai penelitian untuk mencari penanda inflamasi lain yang

mudah diukur dan murah, namun masih tetap reliabel untuk digunakan.

Salah satu penanda inflamasi yang dapat digunakan adalah rasio neutrofil

dengan limfosit (RNL). Kadar neutrofil dan limfosit didapat dari hitung diferensial

leukosit yang merupakan salah satu komponen pemeriksaan darah rutin (Zahorec,

2001). Berbagai penelitian menunjukkan peningkatan neutrofil (neutrofilia) dan

penurunan limfosit (limfositopenia) segera setelah iskemia serebral (Zahorec, 2001;

Jin dkk., 2010; Gokhan dkk., 2013, Jickling dkk., 2015). Neutrofilia dan

limfositopenia yang terjadi sebagai respon inflamasi akut tersebut menjadi dasar

pengukuran rasio neutrofil dengan limfosit yang dikenal sebagai RNL.

Peningkatan RNL telah banyak diteliti sebagai faktor prediktor luaran buruk

pada berbagai kondisi, seperti penyakit kardiovaskular (Arbel dkk., 2012) dan

3

keganasan (Templeton dkk., 2014). Namun masih jarang dilakukan penelitian

tentang RNL sebagai prediktor luaran pada penderita stroke, terutama tipe iskemik.

Penelitian Oh dkk. (2009) menunjukkan bahwa RNL meningkat pada penderita

stroke iskemik dibanding orang normal, terutama tipe aterosklerosis pembuluh

darah besar dan kardioemboli. Penelitian Park dkk. (2010) menunjukkan bahwa

RNL saat masuk dapat digunakan sebagai prediktor luaran fungsional setelah tiga

bulan pada penderita stroke iskemik. Penelitian Gokhan dkk. (2013) menyimpulkan

bahwa RNL dapat digunakan sebagai penanda yang sederhana dan mudah diukur

untuk memprediksi prognosis dan mortalitas pada penderita stroke iskemik dan

hemoragik. Penelitian Tokgoz dkk. (2014) menyimpulkan RNL merupakan

prediktor mortalitas dalam 30 hari pada penderita stroke iskemik akut, tanpa

dipengaruhi oleh luas infark. Penelitian terbaru oleh Zhao dkk. (2015)

menyimpulkan RNL berkaitan dengan lama dan biaya perawatan pada pasien

dengan stroke iskemik akut.

Berdasarkan uraian tersebut maka diusulkan penelitian tentang kadar RNL

tinggi sebagai prediktor luaran buruk pada penderita stroke iskemik akut di Rumah

Sakit Umum Pusat (RSUP) Sanglah Denpasar.

1.2 Rumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang yang telah diuraikan di atas dapat dirumuskan

masalah sebagai berikut: apakah RNL tinggi dapat digunakan sebagai prediktor

luaran buruk selama perawatan pada penderita stroke iskemik akut di RSUP

Sanglah Denpasar?

4

1.3 Tujuan Penelitian

Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui RNL tinggi sebagai prediktor

luaran buruk selama perawatan pada penderita stroke iskemik akut di RSUP

Sanglah Denpasar.

1.4 Manfaat Penelitian

1.4.1 Manfaat ilmiah

Penelitian ini diharapkan dapat membuktikan RNL tinggi sebagai prediktor

luaran buruk selama perawatan pada penderita stroke iskemik akut sehingga dapat

memperkuat pemahaman tentang peran inflamasi dalam patogenesis stroke iskemik

dan perburukan stroke selama proses perawatan, serta untuk mendukung teori

mengenai proses imunodepresi yang berlangsung saat stroke iskemik akut.

1.4.2 Manfaat praktis

Bila terbukti RNL tinggi sebagai prediktor luaran buruk pada penderita stroke

iskemik akut, diharapkan dapat dilakukan evaluasi rutin RNL pada semua pasien

stroke iskemik akut sebagai upaya deteksi dini, sehingga dapat dilakukan

penatalaksanaan optimal untuk mencegah perburukan lebih lanjut pada penderita

stroke iskemik akut.