quando è il momento del trapianto
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Quando è il momento del trapianto. Epatite C e Trapianto. La causa più frequente di trapianto Dopo trapianto la viremia aumenta rapidamente La recidiva di malattia è la regola Ridotta sopravvivenza dell’organo trapiantato - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Quando è il momento del trapianto
Epatite C e Trapianto
La causa più frequente di trapianto
Dopo trapianto la viremia aumenta rapidamente
La recidiva di malattia è la regola
Ridotta sopravvivenza dell’organo trapiantato
Una terapia in profilassi può alterare la storia naturale della recidiva epatitica
Necessario ottimizzare i risultati
Ridurre la mortalità in lista d’attesa
Obiettivi del trattamentoprima del trapianto
Stabilizzare la malattia per ridurre la necessità di trapianto
Prevenire la recidiva epatitica
Migliorare la sopravvivenza dell’organo trapiantato
− Ma il trattamento è limitato da:
1. Scarsa tollerabilità
2. Aumentato rischio di scompenso e morte
Il 35% è eleggibile a terapia antivirale (MELD score < 18)
Stabilizzare la malattia
Lo stadio di fibrosi influenza la SVR
− Naive F4 GT1: SVR 33%, GT2/3: SVR 57%
− Experienced dello studio HALT-C stratificati in 4 gruppi:
F3, piastrine > 125; F3, piastrine < 125;
F4, piastrine > 125; F4, piastrine < 125
La SVR varia dal 23% al 9% e nella metà dei pazienti
era necessario ridurre la dose
I pazienti con cirrosi sono difficili da trattare per la scarsa tollerabilità, ma sono anche difficili da curare perché resistenti alla terapia
Studio HALT-C: SVR unico predittore di regressione della fibrosi− Solo nei pazienti che ottengono la SVR vi è riduzione significativa
degli eventi clinici maggiori e della mortalità
− Nei cirrotici il 33% degli SVR migliora di almeno uno stadio
Modello di Markov: la terapia nel cirrotico GT1 in lista di attesa per LT è utile? Terapia pre-trapianto nella malattia compensata
Terapia pre-trapianto nella malattia scompensata
Terapia nel post-trapianto
Il paziente con cirrosi è difficile da trattare, è difficile da curare ma in quali pazienti il trattamento è vantaggioso?
−nei pazienti compensati, la SVR permette di risparmiare 42.000 € per paziente, permette di ridurre la mortalità e l’incidenza di HCC −questi risultati sono superiori a quelli ottenibili nella fase di scompenso o nel post-trapianto
Selezione nella cirrosi scompensata Questi pazienti hanno scarsa probabilità di risposta alla terapia e sono
ad alto rischio di complicazioni (scompenso e morte)
• Sono candidabili a terapia antivirale i soggetti in lista di attesa per LT con MELD score < 18; bisogna iniziare con basse dosi
La SVR migliora gli outcomes clinici nella cirrosi scompensata
La scarsa responsività del GT1 e la comparsa di eventi avversi seri hanno limitato sino ad ora l’uso della terapia antivirale in questo setting di pazienti
Prevenzione della recidiva post-trapianto
Il 20% dei pazienti con cirrosi scompensata può ottenere SVR, ma durante trattamento il virus può diventare «undetectable» nel 30-60% dei pazienti
Una considerevole proporzione di pazienti può arrivare al trapianto con virus non detectabile
SVR, ETR si associano a minor recidiva post-trapianto
I pazienti che sono HCV-RNA negativi 12 settimane dopo trapianto (pTVR) non vanno incontro a recidiva nel successivo follow-up
Effetto della durata della terapia sulla % di pTVR
La maggior durata del trattamento influenza significativamente la risposta nel regime LADR: PegIFN α-2b 0.75 mcg/kg/sett. sino a 1.5 mcg/kg se tollerato in associazione a RBV 600 mg/die sino a 1200 mg/die se tollerata
La clearance di HCV-RNA e la sopravvivenza OLT
La clearance di HCV-RNA prima del trapianto ha conseguenze sull’organo trapiantato?
Dalla valutazione retrospettiva del registro nazionale trapianti emerge:
− Una maggiore sopravvivenza a 5 anni dell’organo trapiantato (92% vs 66%)
Algoritmo per protocollo LADR
Trattamento preventivonei pazienti in lista di attesa
Viremie pretrapianto più elevate correlano con aumentata mortalità nel post-trapianto
Molteplici e gravi effetti collaterali in corso di terapia
Regime LADR: Nessuno dei pazienti HCV RNA negativi al momento del trapianto sperimenta la recidiva dopo il trapianto
L’eradicazione virale è possibile, perciò la sicurezza e l'efficacia di questo protocollo deve essere valutata in pazienti in attesa di trapianto
Direzioni future Gli IP hanno tre potenziali vantaggi:
− Rapido declino di HCV-RNA
− Più alta percentuale di clearance virale
− Minore relapse
Lo studio LADR ha dimostrato che un trattamento di almeno 16 settimane si associa a una maggiore pTVR
− Gli IP eliminando rapidamente il virus consentono ad un maggior numero di pazienti di divenire negativi al momento del trapianto
− Non ci sono ancora studi con BOC o TVR in pazienti in lista di attesa trapianto
Monitoraggio per la recidiva
Transaminasi e livelli viremici non correlano con la clinica, né con la funzionalità dell’organo trapiantato
Necessaria la conferma istologica dell’infezione e della progressione della fibrosi in biopsie consecutive effettuate annualmente
In aggiunta la biopsia deve essere considerata anche in presenza di flares epatitico
Non è ancora stabilito il momento migliore per avviare la terapia antivirale, anche se si ritiene appropriato iniziare in presenza di fibrosi ≥ F2
Fattori associati alla severità della recidiva
Viremia elevata pre-OLT e nelle 2 settimane successive
Coinfezione da Cytomegalovirus
Intensità dell’Immunosoppressione
Età del donatore e del ricevente
Ricevente: femmine, razza nera
Prolungati tempi tecnici
Anni in cui il trapianto è stato eseguito
Fattori condizionanti la severità della recidiva
Terapia preemptive nel post-trapianto
Inizia entro 6 mesi dal trapianto, prima che vi sia evidenza istologica del danno, e induce SVR in meno del 20% dei pazienti con infezione da GT1
Può rallentare la progressione di malattia
Pochi pazienti sono eleggibili, comuni la riduzione del dosaggio e la interruzione del trattamento a causa della limitata tollerabilità
Controverso è il rischio di rigetto acuto con IFN, comunque facilmente gestibile
Terapia empirica in presenza di danno epatico
Il regime iniziale prevede PegIFN alfa-2b 0.5 mcg/kg/settimana o PegIFN alfa-2a 90 mcg/settimanali più Ribavirina 600 mg/die per poi aumentare sino ad arrivare alla massima dose tollerata entro 4 settimane
Gli eventi avversi sono simili a quelli che incontriamo nella comune pratica clinica ma sono più frequenti e più severi
Il paziente va monitorato ogni 2 settimane inizialmente poi ogni mese. HCV-RNA va controllato ogni 3 mesi
Fattori condizionanti la SVR
Genotipo e viremia pre-trattamento
Età del paziente
Mantenimento delle dosi raccomandate*
Durata della terapia
Capacità di ottenere la EVR*
Polimorfismo CC di IL28B
Solo il 30% dei pazienti è in grado di mantenere dosi adeguate perché l’immunosoppressione esacerba l’effetto mielosoppressivo di IFN/RBV
L’assenza di EVR non ha valore predittivo del 100%, infatti in questo contesto ci vuole più tempo per raggiungere le dosi raccomandate
Risultati nei pazienti trattati per prevenire la recidiva
La SVR comporta il miglioramento dell’istologia nelle biopsie successive e si traduce anche in un aumento della sopravvivenza complessiva
Ma solo il 30% dei trattati ottiene la SVR
La sopravvivenza a 5 anni negli SVR è del 92% mentre scende al 66% nei non responders
Anche la stessa sopravvivenza del graft migliora dopo trattamento se si ottiene la SVR (92.5% vs 66.1%)
Rapporto costo/efficacia del trattamento
Il trattamento della recidiva dopo trapianto è moderatamente efficace, almeno nel prolungare la sopravvivenza libera da malattia, soprattutto tra quelli che ottengono la SVR
La terapia antivirale dopo trapianto si dimostra conveniente, soprattutto per quelli a più alto rischio di sviluppare cirrosi e per i pazienti più giovani
Il rapporto costo/efficacia si mantiene vantaggioso almeno finché la SVR è >10% e il costo della terapia antivirale si mantiene inferiore del 200% rispetto al costo valutato al momento dello studio
Durata del trattamento nell’infezione ricorrente
La durata si basa sulle linee guida sviluppate per pazienti immunocompetenti
Necessari studi controllati per definire la durata ottimale
SVR del 20% con trattamento di combinazione per 6/12 mesi
Se epatite colestatica severa necessaria una terapia di durata indefinita
Trattamento antivirale dopo trapianto nei coinfetti HIV/HCV Maggiori problemi derivanti da:
− Interazioni farmacologiche
− Ridotta tollerabilità
− Fibrosi accelerata
Sopravvivenza complessiva a 5 anni:
− nei coinfetti 33% vs 72% dei monoinfetti
Sopravvivenza del graft a 5 anni:
− 31% nei coinfetti vs 64% dei monoinfetti HIV negativi
Curva di Sopravvivenza dei pazienti dopo trapianto per Epatite C
Il danno al fegato trapiantato conseguente alla recidiva dell’epatite C è altamente variabile.
In generale, la storia naturale nel post-trapianto è accelerata con un intervallo libero da cirrosi di 10 anni.
La velocità di progressione della fibrosi è andata riducendosi negli ultimi 10 anni.
Berenguer M, Prieto M, Crippen J, et al. HCV-related fibrosis progression following liver transplantation: increase in recent years. J Hepatol. 2000;32:673-684.
Istologia del fegato trapiantato: Follow-up a 5 anni
Almeno il 90% dei pazienti HCV positivi ha epatite cronica dopo 5 anni rispetto al 20% dei soggetti HCV negativi.
Il 20% ha già cirrosi 5 anni dopo trapianto.
Inoltre alcuni soggetti che avevano un’epatite lieve nel follow-up iniziale sviluppano progressione della fibrosi più tardivamente.
Immunosoppressione e recidiva
I boli steroidei si associano a incrementati livelli viremici, ridotta sopravvivenza del graft, aumento della mortalità
La ciclosporina, in associazione con IFN e RBV, può indurre un aumento della SVR
Il tacrolimus, utilizzato nel mantenimento, aumenta la sopravvivenza del graft e prolunga la sopravvivenza del paziente
Tacrolimus utile sino alla comparsa del danno epatico significativo, quindi operare lo switch a ciclosporina durante terapia antivirale
Ritrapianto È associato ad una prognosi peggiore
Se effettuato per recidiva epatitica: aumento di mortalità del 30% vs ritrapianto effettuato per altra causa
Fattore associato ad outcome favorevole:
− MELD score < 21
Fattori associati ad outcome sfavorevole:
− Età del ricevente > 55 anni
− MELD score > 21
− Insufficienza renale
Recidiva dopo trapianto
La recidiva può portare al danno irreversibile dell’organo trapiantato e rappresentare una indicazione al ritrapianto
Il ritrapianto avviene però solo nel 3-5% dei casi poichè l’outcome in questi soggetti è solitamente peggiore
Noi dobbiamo essere pronti a dare risposta a questa necessità poichè con l’aumento dei trapianti per epatite C ci attendiamo anche un’aumentata necessità di ritrapianto
Terapie future IP in associazione a PegIFN/RBV sono efficaci
nell’abbattimento rapido della viremia ma sono gravati in questo setting di pazienti da effetti collaterali severi
Al momento attuale non vi sono studi e pertanto è necessario esplorare quale impatto essi hanno su:
− Livelli di immunosoppressione
− Rischio di rigetto acuto
Barriere da superare sono: scarsa tollerabilità, interazioni farmacologiche, costi elevati
Conclusioni La comprensione della storia naturale e la gestione corretta
dell’epatite C nei pazienti trapiantati è migliorata negli ultimi 10 anni
Dobbiamo identificare meglio i pazienti ad incrementato rischio di recidiva epatitica severa
Dobbiamo identificare quei pazienti che davvero possono giovarsidel trattamento antivirale
Dobbiamo capire quando iniziare e per quanto tempo andare avanti
È auspicabile che trattamenti benefici possano essere sviluppati prima che la storia naturale imponga la necessità del trapianto
I pazienti cirrotici in attesa di trapianto necessitano di terapia antivirale efficace e tollerabile per giungere al trapianto aviremici