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Quando è il momento del trapianto
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Epatite C e Trapianto
La causa più frequente di trapianto
Dopo trapianto la viremia aumenta rapidamente
La recidiva di malattia è la regola
Ridotta sopravvivenza dell’organo trapiantato
Una terapia in profilassi può alterare la storia naturale della recidiva epatitica
Necessario ottimizzare i risultati
Ridurre la mortalità in lista d’attesa
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Obiettivi del trattamentoprima del trapianto
Stabilizzare la malattia per ridurre la necessità di trapianto
Prevenire la recidiva epatitica
Migliorare la sopravvivenza dell’organo trapiantato
− Ma il trattamento è limitato da:
1. Scarsa tollerabilità
2. Aumentato rischio di scompenso e morte
Il 35% è eleggibile a terapia antivirale (MELD score < 18)
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Stabilizzare la malattia
Lo stadio di fibrosi influenza la SVR
− Naive F4 GT1: SVR 33%, GT2/3: SVR 57%
− Experienced dello studio HALT-C stratificati in 4 gruppi:
F3, piastrine > 125; F3, piastrine < 125;
F4, piastrine > 125; F4, piastrine < 125
La SVR varia dal 23% al 9% e nella metà dei pazienti
era necessario ridurre la dose
I pazienti con cirrosi sono difficili da trattare per la scarsa tollerabilità, ma sono anche difficili da curare perché resistenti alla terapia
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Studio HALT-C: SVR unico predittore di regressione della fibrosi− Solo nei pazienti che ottengono la SVR vi è riduzione significativa
degli eventi clinici maggiori e della mortalità
− Nei cirrotici il 33% degli SVR migliora di almeno uno stadio
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Modello di Markov: la terapia nel cirrotico GT1 in lista di attesa per LT è utile? Terapia pre-trapianto nella malattia compensata
Terapia pre-trapianto nella malattia scompensata
Terapia nel post-trapianto
Il paziente con cirrosi è difficile da trattare, è difficile da curare ma in quali pazienti il trattamento è vantaggioso?
−nei pazienti compensati, la SVR permette di risparmiare 42.000 € per paziente, permette di ridurre la mortalità e l’incidenza di HCC −questi risultati sono superiori a quelli ottenibili nella fase di scompenso o nel post-trapianto
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Selezione nella cirrosi scompensata Questi pazienti hanno scarsa probabilità di risposta alla terapia e sono
ad alto rischio di complicazioni (scompenso e morte)
• Sono candidabili a terapia antivirale i soggetti in lista di attesa per LT con MELD score < 18; bisogna iniziare con basse dosi
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La SVR migliora gli outcomes clinici nella cirrosi scompensata
La scarsa responsività del GT1 e la comparsa di eventi avversi seri hanno limitato sino ad ora l’uso della terapia antivirale in questo setting di pazienti
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Prevenzione della recidiva post-trapianto
Il 20% dei pazienti con cirrosi scompensata può ottenere SVR, ma durante trattamento il virus può diventare «undetectable» nel 30-60% dei pazienti
Una considerevole proporzione di pazienti può arrivare al trapianto con virus non detectabile
SVR, ETR si associano a minor recidiva post-trapianto
I pazienti che sono HCV-RNA negativi 12 settimane dopo trapianto (pTVR) non vanno incontro a recidiva nel successivo follow-up
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Effetto della durata della terapia sulla % di pTVR
La maggior durata del trattamento influenza significativamente la risposta nel regime LADR: PegIFN α-2b 0.75 mcg/kg/sett. sino a 1.5 mcg/kg se tollerato in associazione a RBV 600 mg/die sino a 1200 mg/die se tollerata
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La clearance di HCV-RNA e la sopravvivenza OLT
La clearance di HCV-RNA prima del trapianto ha conseguenze sull’organo trapiantato?
Dalla valutazione retrospettiva del registro nazionale trapianti emerge:
− Una maggiore sopravvivenza a 5 anni dell’organo trapiantato (92% vs 66%)
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Algoritmo per protocollo LADR
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Trattamento preventivonei pazienti in lista di attesa
Viremie pretrapianto più elevate correlano con aumentata mortalità nel post-trapianto
Molteplici e gravi effetti collaterali in corso di terapia
Regime LADR: Nessuno dei pazienti HCV RNA negativi al momento del trapianto sperimenta la recidiva dopo il trapianto
L’eradicazione virale è possibile, perciò la sicurezza e l'efficacia di questo protocollo deve essere valutata in pazienti in attesa di trapianto
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Direzioni future Gli IP hanno tre potenziali vantaggi:
− Rapido declino di HCV-RNA
− Più alta percentuale di clearance virale
− Minore relapse
Lo studio LADR ha dimostrato che un trattamento di almeno 16 settimane si associa a una maggiore pTVR
− Gli IP eliminando rapidamente il virus consentono ad un maggior numero di pazienti di divenire negativi al momento del trapianto
− Non ci sono ancora studi con BOC o TVR in pazienti in lista di attesa trapianto
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Monitoraggio per la recidiva
Transaminasi e livelli viremici non correlano con la clinica, né con la funzionalità dell’organo trapiantato
Necessaria la conferma istologica dell’infezione e della progressione della fibrosi in biopsie consecutive effettuate annualmente
In aggiunta la biopsia deve essere considerata anche in presenza di flares epatitico
Non è ancora stabilito il momento migliore per avviare la terapia antivirale, anche se si ritiene appropriato iniziare in presenza di fibrosi ≥ F2
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Fattori associati alla severità della recidiva
Viremia elevata pre-OLT e nelle 2 settimane successive
Coinfezione da Cytomegalovirus
Intensità dell’Immunosoppressione
Età del donatore e del ricevente
Ricevente: femmine, razza nera
Prolungati tempi tecnici
Anni in cui il trapianto è stato eseguito
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Fattori condizionanti la severità della recidiva
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Terapia preemptive nel post-trapianto
Inizia entro 6 mesi dal trapianto, prima che vi sia evidenza istologica del danno, e induce SVR in meno del 20% dei pazienti con infezione da GT1
Può rallentare la progressione di malattia
Pochi pazienti sono eleggibili, comuni la riduzione del dosaggio e la interruzione del trattamento a causa della limitata tollerabilità
Controverso è il rischio di rigetto acuto con IFN, comunque facilmente gestibile
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Terapia empirica in presenza di danno epatico
Il regime iniziale prevede PegIFN alfa-2b 0.5 mcg/kg/settimana o PegIFN alfa-2a 90 mcg/settimanali più Ribavirina 600 mg/die per poi aumentare sino ad arrivare alla massima dose tollerata entro 4 settimane
Gli eventi avversi sono simili a quelli che incontriamo nella comune pratica clinica ma sono più frequenti e più severi
Il paziente va monitorato ogni 2 settimane inizialmente poi ogni mese. HCV-RNA va controllato ogni 3 mesi
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Fattori condizionanti la SVR
Genotipo e viremia pre-trattamento
Età del paziente
Mantenimento delle dosi raccomandate*
Durata della terapia
Capacità di ottenere la EVR*
Polimorfismo CC di IL28B
Solo il 30% dei pazienti è in grado di mantenere dosi adeguate perché l’immunosoppressione esacerba l’effetto mielosoppressivo di IFN/RBV
L’assenza di EVR non ha valore predittivo del 100%, infatti in questo contesto ci vuole più tempo per raggiungere le dosi raccomandate
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Risultati nei pazienti trattati per prevenire la recidiva
La SVR comporta il miglioramento dell’istologia nelle biopsie successive e si traduce anche in un aumento della sopravvivenza complessiva
Ma solo il 30% dei trattati ottiene la SVR
La sopravvivenza a 5 anni negli SVR è del 92% mentre scende al 66% nei non responders
Anche la stessa sopravvivenza del graft migliora dopo trattamento se si ottiene la SVR (92.5% vs 66.1%)
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Rapporto costo/efficacia del trattamento
Il trattamento della recidiva dopo trapianto è moderatamente efficace, almeno nel prolungare la sopravvivenza libera da malattia, soprattutto tra quelli che ottengono la SVR
La terapia antivirale dopo trapianto si dimostra conveniente, soprattutto per quelli a più alto rischio di sviluppare cirrosi e per i pazienti più giovani
Il rapporto costo/efficacia si mantiene vantaggioso almeno finché la SVR è >10% e il costo della terapia antivirale si mantiene inferiore del 200% rispetto al costo valutato al momento dello studio
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Durata del trattamento nell’infezione ricorrente
La durata si basa sulle linee guida sviluppate per pazienti immunocompetenti
Necessari studi controllati per definire la durata ottimale
SVR del 20% con trattamento di combinazione per 6/12 mesi
Se epatite colestatica severa necessaria una terapia di durata indefinita
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Trattamento antivirale dopo trapianto nei coinfetti HIV/HCV Maggiori problemi derivanti da:
− Interazioni farmacologiche
− Ridotta tollerabilità
− Fibrosi accelerata
Sopravvivenza complessiva a 5 anni:
− nei coinfetti 33% vs 72% dei monoinfetti
Sopravvivenza del graft a 5 anni:
− 31% nei coinfetti vs 64% dei monoinfetti HIV negativi
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Curva di Sopravvivenza dei pazienti dopo trapianto per Epatite C
Il danno al fegato trapiantato conseguente alla recidiva dell’epatite C è altamente variabile.
In generale, la storia naturale nel post-trapianto è accelerata con un intervallo libero da cirrosi di 10 anni.
La velocità di progressione della fibrosi è andata riducendosi negli ultimi 10 anni.
Berenguer M, Prieto M, Crippen J, et al. HCV-related fibrosis progression following liver transplantation: increase in recent years. J Hepatol. 2000;32:673-684.
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Istologia del fegato trapiantato: Follow-up a 5 anni
Almeno il 90% dei pazienti HCV positivi ha epatite cronica dopo 5 anni rispetto al 20% dei soggetti HCV negativi.
Il 20% ha già cirrosi 5 anni dopo trapianto.
Inoltre alcuni soggetti che avevano un’epatite lieve nel follow-up iniziale sviluppano progressione della fibrosi più tardivamente.
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Immunosoppressione e recidiva
I boli steroidei si associano a incrementati livelli viremici, ridotta sopravvivenza del graft, aumento della mortalità
La ciclosporina, in associazione con IFN e RBV, può indurre un aumento della SVR
Il tacrolimus, utilizzato nel mantenimento, aumenta la sopravvivenza del graft e prolunga la sopravvivenza del paziente
Tacrolimus utile sino alla comparsa del danno epatico significativo, quindi operare lo switch a ciclosporina durante terapia antivirale
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Ritrapianto È associato ad una prognosi peggiore
Se effettuato per recidiva epatitica: aumento di mortalità del 30% vs ritrapianto effettuato per altra causa
Fattore associato ad outcome favorevole:
− MELD score < 21
Fattori associati ad outcome sfavorevole:
− Età del ricevente > 55 anni
− MELD score > 21
− Insufficienza renale
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Recidiva dopo trapianto
La recidiva può portare al danno irreversibile dell’organo trapiantato e rappresentare una indicazione al ritrapianto
Il ritrapianto avviene però solo nel 3-5% dei casi poichè l’outcome in questi soggetti è solitamente peggiore
Noi dobbiamo essere pronti a dare risposta a questa necessità poichè con l’aumento dei trapianti per epatite C ci attendiamo anche un’aumentata necessità di ritrapianto
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Terapie future IP in associazione a PegIFN/RBV sono efficaci
nell’abbattimento rapido della viremia ma sono gravati in questo setting di pazienti da effetti collaterali severi
Al momento attuale non vi sono studi e pertanto è necessario esplorare quale impatto essi hanno su:
− Livelli di immunosoppressione
− Rischio di rigetto acuto
Barriere da superare sono: scarsa tollerabilità, interazioni farmacologiche, costi elevati
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Conclusioni La comprensione della storia naturale e la gestione corretta
dell’epatite C nei pazienti trapiantati è migliorata negli ultimi 10 anni
Dobbiamo identificare meglio i pazienti ad incrementato rischio di recidiva epatitica severa
Dobbiamo identificare quei pazienti che davvero possono giovarsidel trattamento antivirale
Dobbiamo capire quando iniziare e per quanto tempo andare avanti
È auspicabile che trattamenti benefici possano essere sviluppati prima che la storia naturale imponga la necessità del trapianto
I pazienti cirrotici in attesa di trapianto necessitano di terapia antivirale efficace e tollerabile per giungere al trapianto aviremici