15. TULBURĂRILE PSIHOSOMATICE. TULBURĂRI PSIHIATRICE ASOCIATE CICLULUI REPRODUCTIV FEMININ

15.1. TULBURĂRILE PSIHOSOMATICE

Codificate de D.S.M. – IV-TR ca “factori psihologici care afectează condiţia medicală”, absente în I.C.D. - 10, aceste tulburări sunt constituite din bolile somatice puternic influenţate de stress, conflicte sau anxietatea generalizată. Cunoaşterea lor este importantă pentru că problematica psihologică este adesea ignorată / ocultată, uitându-se importanţa impactului ei atât în geneză, cât şi în apariţia şi evoluţia bolii.

Diagnosticul pozitiv al acestor tulburări trebuie să ateste boala somatică, precum şi factorii psihologici stressanţi, anxiogeni care o influenţează în sens negativ.

CONDIŢII SOMATICE AFECTATE DE FACTORI PSIHOLOGICI

Tulburarea Observaţii/Comentarii/Abordare teoretică

Angina, aritmii, spasme coronariene

Astm

Boli ale tesutului conjunctiv: lupus eritematos sistemic, artrita reumatoidă

Persoana de tip A este agresivă, iritabilă, uşor frustabilă şi predispusă la boala arterială coronariană. Aritmiile sunt frecvente în stările anxioase. Moarte subită prin aritmie ventriculară la unii bolnavi care trec printr-un şoc psihologic sau o catastrofa masiva. Modificări ale stilului de viaţă: încetarea fumatului, descreşterea aportului de alcool, scăderea în greutate, scăderea colesterolului, pentru limitarea factorilor de risc. La bolnavii care fac tahiaritmii ca parte a unei fobii sociale se prescrie propranolol (Inderal), care protejează împotriva aritmiei şi împotriva scăderii fluxului arterial coronarian.

Crizele sunt precipitate de stress, infecţii respiratorii, alergii. Se examinează dinamica familială, în special atunci când bolnavul este copil. Se va căuta dacă există hiperprotecţie şi se va încerca încurajarea activităţilor independente potrivite. Propranololul şi β-blocantele sunt contraindicate ca antianxioase la pacienţii care au astm. Teorii psihologice: dependenţă şi anxietate de separare intense; wheezing-ul astmatic este un strigăt (chemare) suprimat după iubire şi protecţie.

Boala poate fi precedată de un stress major al vieţii, în special moartea unei persoane iubite. Se agravează prin stress cronic, mânie sau depresie. Este important ca pacientul să fie menţinut cât mai activ posibil, pentru prevenirea diformităţilor articulare. Depresia se tratează cu medicamente antidepresive sau psihostimulante, iar spasmele şi tensiunea musculare se tratează cu benzodiazepine.

1

Cefalee

Hipertensiune arterială

Sindrom de hiperventilaţie

Boli inflamatorii ale colonului: boala Crohn, sindromul de colon iritabil, colita ulceroasă

Tulburări metabolice şi endocrine

Neurodermatita

Obezitate

Cefaleea prin tensiune rezultă din contractura muşchilor cervicali, care diminuă fluxul sanguin. Se asociază cu anxitatea, stressul situaţional. Sunt utile terapia de relaxare, medicaţia antianxioasă. Cefaleea din migrenă este unilaterală şi poate fi declanşată de stress, efort fizic, alimentele cu conţinut ridicat de tiramina. Se tratează cu ergotamine (Cafergot). Profilaxia cu propranolol poate să inducă depresie asociată. Sumatriptanul (Imitrex) se poate folosi în tratamentul crizelor de migrena non-hemiplegice şi non-bazilare.

Stressul acut produce catecolamine (adrenalina), crescând tensiunea arterială sisitolică. Stressul cronic se asociază cu cu hipertensiunea esenţială. Se va examina stilul de viaţă. Se prescriu exerciţii fizice, terapie de relaxare, biofeedback. Benzodiazepinele sunt utile în stressul acut dacă tensiunea arterială creşte (organ de şoc). Teorii psihologice: furie inhibată, vinovăţie în legătură cu impulsurile ostile, nevoia de a câştiga aprobare de la autoritate.

Însoţeşte tulburarea de panică, tulburarea de anxietate generalizată, cu hiperventilaţie asociată, tahicardie, vasoconstricţie. Hiperventilaţia poate fi primejdioasă la bolnavii cu insuficienţă coronariană. Agenţii antianxioşi uzuali; unii bolnavi răspund la inhibitori ai monoaminooxidazei, antidepresive triciclice sau agenţi serotononergici.

Boala se asociază cu dispoziţie depresivă; stressul exacerbează simptomele. Debut după stress major al vieţii. Bolnavii răspund la o relaţie stabile medic - pacient şi la psihoterapie suportivă, pe lânga medicaţia bolii somatice.Teorii psihologice: personalitate pasivă, intimidare în copilărie, trăsături obsesive, frica de pedeapsă, ostilitate mascată.

Tirotoxicoza după stress sever brusc. Glicozurie în frica şi anxietatea cronică. Depresia modifică metabolismul hormonilor, în special al hormonului adrenocorticotrop (ACTH).

Eczema la pacienţii cu stressori psihosociali multipli – în special moartea unei personae iubite, conflicte legate de sexualitate, mânie reprimată. Unii bolnavi răspund la hipnoza ca tratament simptomatic.

Hiperfagia reduce anxietatea. Sindromul mâncatului nocturn se asociază cu insomnia. Incapacitate de a percepe pofta de mâncare, foamea şi saţietatea. Teorii psihologice: conflicte legate de oralitate şi dependenţă patologică. Utile: tehnici comportamentale, grupuri de suport, consiliere nutriţională şi psihoterapie suprtivă. Se tratează depresia subiacentă.

2

Osteoartrita

Ulcer peptic

Maladie Raynaud

Sincopa, hipotensiune

Urticarie, angioedem

Managementul stilului de viata include reducerea greutăţii, exerciţii izometrice pentru întărirea musculaturii articulaţiilor, menţinerea unei activităţi fizice, controlul durerii. Anxietatea sau depresia asociată se tratează prin psihoterapie suportivă.

Tipul idiopatic nu este legat de un stimul bacterian sau stimul fizic specific. Creşterea acidităţii gastrice şi a pepsinei, faţă de rezistenţa mucoasei: ambele sunt sensibile la anxietate, stress, cafea, alcool. Modificări ale stilului de viaţă. Terapie de relaxare. Teorii psihologice: nevoi de dependenţă intense, frustrate (nesatisfăcute); nu poate exprima mânia; auto-suficienţă superficială.

Vasoconstrictie periferica asociata cu fumatul, stressul. Modificări ale stilului de viata: incetarea fumatului, exercitiu fizic moderat. Biofeedback-ul poate să creasca temperature miinilor prin vasodilatatie crescuta.

În anxietatea saufrica acută, hipotensiunea sau leşinul sunt produse de un reflex vaso-vagal. Mai frecvente la bolnavii cu sistem nervos autonom hiperreactiv. Agravate de anemie, medicaţia antidepresivă (produce hipotensiune ca efect secundar).

Tipul idiopatic nu este legat de alergeni sau stimuli psihici specifici. Se pot asocia cu stressul, anxietatea cronică, depresia. Pruritul se accentuează în anxietate; escoriaţiile auto-produsese asociază cu ostilitatea reprimata. Unele fenotiazine au efect antipruriginos. Teorii psihologice: conflict între dependenţă - independenţă, sentimente inconştiente de vinovăţie, mâncărimea ca deplasare sexuală.

Tratamentul este interdisciplinar, echipa psihiatrului participând cu intervenţiile psihoterapeutice (psihodinamică pentru rezolvarea anxietăţii asociate conflictelor inconştiente, suportivă, cognitiv-comportamentală, familială etc.). Farmacoterapia este de asemenea apanajul psihiatrului, care va prescrie medicaţia adecvată în cadrul “consultaţiei de legătură”. Se utilizează anxioliticele, antidepresivele, inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei.

TULBURĂRI PSIHIATRICE ASOCIATE CICLULUI REPRODUCTIV FEMININ.

Fluctuaţiile biologice ale ciclului feminin al vieţii concomitente menstrelor, sarcinii, post-partumului şi menopauzei implică variaţii şi influenţe reciproce între vulnerabilitatea biologică şi factorii psiho-sociali. Aceste influenţe par să fie mai complexe decât o simplă asociere la nivele de simptome / sindroame.

3

Astfel, hormonii steroizi feminini (estrogen, progesteron) participă la numeroase mecanisme neuromodulatorii, de la influenţa directă asupra turn over-ului monoaminelor, până la efectele intracelulare asupra transcripţiei genice a diferiţilor factori care participă la neurotransmisie. Multitudinea acţiunilor hormonilor steroizi feminini rezultă din diversitatea zonelor cerebrale în care au fost identificaţi receptorii lor specifici (nuclei bazali, amigdala, hipocamp, cingulat, locus cœruleus, nucleii rafeului), ca şi din sistemele de neurotransmisie în care pot interveni (sistemul serotoninic, noradrenalic, dopaminic, GABA, opioid).

15.2. SINDROMUL PREMENSTRUAL (SP)

SP constă într-o combinaţie variabilă de simptome fizice şi psihice care apar în faza luteală (între ovulaţie şi menstră) a ciclului menstrual.

Epidemiololgie. Prevalenţa în populaţia generala este de 3 – 10 %. Dacă se iau în consideraţie doar 1-2 simptome, ele apar la 80 % din femei.

Simptome. În perioada premenstruală, pot apărea anxietate fluctuantă, iritabilitate, oboseală, cefalee, disforie, simptome care nu diminuează funcţionarea normală a femeii şi care se remit spontan odată cu depăşirea acestei perioade.

15.3. TULBURAREA DISFORICĂ PREMENSTRUALĂ (TDP)

Epidemiologie. Prevalenţa în populaţia feminină a SUA este de 2 – 5 %.

Etiologie. Nu există date care să ateste creşterea nivelelor circulante ale hormonilor steroizi / non-steroizi. Există, probabil, o vulnerabilitate preexistentă a unor femei la nivele normale ale hormonilor, care ar determina apariţia simptomelor anxios – depresive premenstruale (Schmidt, 1988). Un alt studiu care a utilizat un agent anti-progesteronic, care a scurtat faza luteală şi a precipitat apariţia menstrelor ajunge la două alternative posibile: fie TDP este consecinţa unor evenimente hormonale care preced faza luteala, fie reprezintă o tulburare ciclică autonomă legată de ciclul menstrual, dar nu net determinată de acesta. (Schmidt, Rubinow 1991).

Diagnosticul pozitiv se pune pe prezenţa simptomatologiei şi criteriilor enunţate în codul evaluării statusului endocrin reproductiv al pacientei. Aceasta presupune confirmarea ciclului ovulator regulat, care este probabilă la o pacientă cu un istoric de cicluri menstruale regulate, dar trebuie confirmată. Pentru confirmarea ciclicităţii regulate a ovulaţiei, se poate înregistra temperatura corporală bazală (care creşte imediat după ovulaţie) sau se poate măsura nivelul hormonului luteotrop în urină, prin intermediul unui Kit OTC.

4

Diagnosticul diferenţial necesită eliminarea sindroamelor asemănătoare:

- endometrioza poate avea simptome dispoziţionale similare TDP, cu disconfort pelvian pre- sau menstrual;

- migrena

- epilepsia

- herpesul (se pot inrautati evolutiv, cu simptome similare în perioada premenstruală)

- dismenoreea

- tulburări psihiatrice (alcoolismul, alte droguri psihoactive se însoţesc de simptome disforice premenstruale)

Tratament. Medicaţia psihotropă recomandată în prezent, în urma unor studii dublu-orb placebo-controlate este fluoxetina ( Prozac, Floxetin, Ansedin, M) în doze de 20 - 60 mg/zi, ca şi alte inhibitoare selective ale recaptării serotoninei (sertralina-Zoloft, Paroxetina-Seroxat). Se mai pot administra clomipramina ( Clomipramina, Anafranil 25 - 75 mg/zi), alte antidepresive triciclice (imipramina, nortriptilina), nefazodona (nu este inregistrata in tara noastra). Buspirona (Tensispes, Stresigal,Spitomin) 25 mg/zi sau alprazolamul (Xanax, Helex), 0,75 mg/zi sunt recomandate pentru efectul anxiolitic. Medicaţia psihotropă trebuie prescrisa de psihiatru care poate aprecia corect beneficiile terapeutice, în funcţie de contraindicatiile posibile şi efectele secundare.

Tratamentul simptomelor fizice recomanda dieta hiposodată, suplimente de calciu (1000 mg/zi), magneziu (360 mg/zi), bromocriptina (Bromocriptina, Parlodel 2,5-5 mg/zi) pentru diminuarea tensiunii premenstruale de la nivelul sinilor (aceasta din urma cu atenţie, pentru evitarea efectelor secundare).

Agenţi antialgici non-steroidici se pot recomanda pentru mialgii artralgii, cefalee.

Regimul alimentar bogat în hidraţi de carbon, sărac în proteine la mesele de seară în perioada fazei luteale tardive poate avea efect prin stimularea sintezei de estrogeni. Exerciţiile aerobice ar ameliora dispoziţia afectivă. Dintre psihoterapii, s-au dovedit utile tehnicile de relaxare şi terapia comportamental-cognitivă.

15.4. TULBURĂRILE PSIHIATRICE DIN POST-PARTUM

5

Perioada post-partum reprezintă o perioadă cu risc crescut pentru aceste tulburări, îndeosebi pentru cele afective care se situează pe un continuum de intensitate de la depresia uşoară, la stările psihotice.

Etiologie. Nu sunt încă recunoscute date concrete despre o relaţie cauzala dintre diminuarea brutală a estrogenilor din post-partum, pe de o parte, şi variaţiile prolactinei şi cortizolului, pe de alta şi apariţia simptomatologiei clinice de natură afectivă.

În cadrul unei vulnerabilităţi complexe (biologice, psihologice, psiho-sociale) a femeilor la care se dezvoltă aceste tulburări, rămân clar implicaţi următorii factori de risc:

- antecedentele psihiatrice de boală afectivă (70 – 90 % probabilitate de reapariţie a psihozelor post-partum). Femeile cu antecedente de depresie majoră / boală afectivă bipolară riscă în proportie de 30 – 50 % să facă o tulburare afectivă în post-partum, după cum un factor de risc demonstrat rămâne şi depresia din timpul sarcinii;

- istoric familial de boli psihice;

- absenţa suportului social (familie dezorganizată, conflicte maritale, dificultăţi în îngrijirea nou-născutului);

- evenimente negative de viaţă în timpul sarcinii şi după naştere.

Forme clinice şi evoluţie

15.4.1. Depresia tranzitorie post-partum apare la 2 - 3 zile după naştere la 50 – 80 % din lehuze şi este considerată o modificare normală a post-partum-ului, dacă nu depăşeste în durată 2 săptămâni. Constă în depresie uşoară, labilitate afectivă, iritabilitate, plâns nemotivat. Când depăşeste 2 săptămâni, reprezintă debutul depresiei (majore) post-partum.

15.4.2. Depresia post-partum apare la 10 – 15 % din lehuze, debutul situându-se la 60 % dintre ele în primele 6 săptămâni ale puerperiului. Criteriile D.S.M. - IV situează această perioadă a debutului în primele 4 săptămâni de post-partum. Evoluţia tabloului de depresie majoră durează între 3 - 14 luni.

15.4.3. Psihoza post-partum apare la 0,1 - 0,2 % din femeile care au născut, cu debut acut în primele 2 - 3 zile ale puerperiului, astfel încât constituie o urgenţă psihiatrică datorită, în primul rând, faptului că starea psihotică a pacientei poate pune în pericol viaţa nou-născutului.

6

Simptomele pot fi dominate de o stare confuzivă, halucinaţii şi pseudohalucinaţii, delir de persecuţie / vinovăţie / relaţie, etc, labilitate dispoziţională, hetero-agresivitate, tentative autolitice, irascibilitate, agitaţie psiho-motorie.

Tratament. Farmacoterapia antidepresivă (fluoxetina, sertralina, venlafaxina-Efectin) va fi initiata cu prudenta de catre medicul psihiatru, în funcţie de severitatea simptomelor depresive, informaţiilor existente despre eficienţa răspunsului terapeutic la administrări anterioare ale antidepresivelor la aceeaşi pacienta. În cazul coexistentei mai multor factori de risc la o aceeaşi femeie (antecedente de depresie majoră recurentă sau depresie post-partum), se va evalua oportunitatea iniţierii profilactice, din timp, a tratamentului antidepresiv. În acest context, tratamentul profilactic cu săruri de litiu poate fi util, cu condiţia de a se suprima alăptarea la sân. Litiul se poate acumula până la nivele cu 50 % mai mari decât la mame, în plasma copiilor alăptaţi cu lapte matern. În depresia severă post-partum psihotică, se recomandă terapia electroconvulsivantă. Tratamentul hormonal estrogenic poate fi benefic, alături de antidepresive. În toate cazurile, se va considera necesitătea întreruperii alăptării la sân prin consult interdisciplinar al obstetricianului, psihiatrului, endocrinologului.

16. TULBURARI PSIHICE ASOCIATE UNOR BOLI SOMATICE.

Vom mentiona in acest capitol ceea ce DSM-IV-TR include sub titlul „tulburări psihice datorate unei condiţii medicale generale” capitol care cuprinde „simptome psihiatrice considerate a fi consecinţa directă, fiziologică a unei condiţii medicale, ne-psihiatrice””(p.////??).

Criteriile pentru ca o tulburare să poată fi inclusă în această categorie:

-să fie consecinţa etio-patogenică directă a unei boli somatice diagnosticate;

-să nu fie datorată unei alte boli psihice;

-să nu apară doar în cursul evoluţiei unei stări de delirium (tulburare de conştiinţă, la care se asociază tulburări cognitive);

-să nu întrunească criteriile de diagnostic pentru demenţă;

-să nu fie datorată uzului unei substanţe psiho-active.

Lishman (1998) listează caracteristicile unei tulburări psihiatrice secundare unei boli somatice:

debut după vârsta de 40 de ani

7

debutul simptomelor psihice : - să fie concomitent cu o boală majoră; - cu administrarea unui medicament recunoscut pentru riscul de a genera simptome/sindroame psihiatrice; - să apară brusc la un pacient fără istoric cunoscut de boală psihică sau în absenţa unui stresor semnificativ.

pacientul să utilizeze abuziv de substanţe psiho-active

să utilizeze OTC-uri / să practice auto-medicaţia

tratamentele psihiatrice să nu dea nici un rezultat

să existe antecedente heredo-colaterale de:- afecţiuni degenerative /familiale /metabolice (diabet, anemie pernicioasă)

tabloul psihic să se caracterizeze prin:- tulburări de conştiinţă; - status mental fluctuant, cu evoluţie episodică sau recurentă; -semne de deteriorare cognitivă; - să fie prezente halucinaţii vizuale, tactile, gustative, olfactive.

la examenul somatic să fie prezente : - semne de disfuncţie la nivelul unor organe; -semne neurologice de focar; - semne de disfuncţie subcorticală ( bradilalie, tulburări motorii, ataxie, incoordonare motorie, tremor, mişcări coreice, dizartrie); - semne de disfuncţie corticală ( disfazii, apraxii, agnozii, deficite vizuo-spaţiale, senzaţii alterate de percepţie prin integrare corticală defectuoasă); - incontinenţă sfincteriană; - aparenţa neîngrijită, igienă deficitară.

DSM-IV-TR inventariază lista tuturor tulburărilor psihice primare şi la acest capitol, denumit în tratatele clasice de psihiatrie „somatogenii” / tulburări psihice secundare unei cauze organice / „organogenii”etc., pornind de la realitatea clinică a unicităţii sindromatice psihiatrice în diferite ipostaze etiologice, realitate observată, descrisă şi clasificată în psihopatologia clinică. Aşa încît vom întîlni în diferitele boli somatice (tumori, traumatisme, infecţii, epilepsie) tulburări psihice de tip psihotic, afectiv, anxios, confuziv-delirant, amnestic, disfuncţional sexual, sau tulburări de somn. DSM-IV-TR inventariază aici şi sindromul catatonic şi tulburările de personalitate induse de o boală somatică ca sindroame (şi nu „tulburări”constituite) posibile în cadrul acestor etiologii.

De altfel diagnosticul diferenţial al oricărei boli psihice se face pornind de la această dublă posibilitate etiologică, „primară” şi „secundară”(somatică) prin eliminarea, de la bun început, a posibilelor cauze „secundare”.

1.Tulburări psihice în boli infecţioase.

1.1.Infecţia HIV se însoţeşte de următoarele sindroame psihiatrice:

8

sindroame cognitive (sau psiho-organice): scăderea atenţiei, capacităţii de concentrare, de fixare mnezică, a performanţelor vizuo-spaţiale; la acestea se pot adăuga în timp deficite motorii cu diminuarea controlului fin şi al vitezei mişcărilor, realizându-se sindromul cognitiv-motor .

sindromul demenţial, care asociază şi semne neurologice (ataxie, hipertonie, incontinenţă sfincteriană, parapareze). Evoluţia este rapidă, cu exit în 4-5 luni.

sindroame afective(depresive, mai rar maniacale/hipomaniacale)

episoade psihotice care sunt rare, în fazele avansate ale bolii.

Pe lîngă simptomele psihiatrice datorate infecţiei ca atare, nu trebuie uitat că la aceşti pacienţi se suprapun şi simptomele datorate patologiei multiple asociate, secundare consecinţelor infecţiei la nivelul diferitelor sisteme afectate (tulburări metabolice, endocrine, tumori, infecţii oportuniste), precum şi efectelor secundare ale medicaţiilor administrate Tulburări psihice iatrogene se datorează AZD ( Zidovudin) sau antimicoticelor, cortizonului şi constau în tulburări afective (depresii, respectiv stări hipomaniacale, anxietate, insomnii). Datorită acestui cumul de factori prezenţa, severitatea şi localizarea anatomo-patologică a leziunilor nu corelează cu intensitatea simptomatologiei psihice, care poate îmbrăca forma deficitelor cognitive (atenţie, concentrare, fixare mnezică, performanţe vizuo-spaţiale), motorii (pierderea vitezei şi fineţii executării actelor motorii), deficitului demenţial (diminuarea/pierderea memoriei imediate, dificultăţi în găsirea cuvintelor, diminuarea capacităţii funcţiilor executive), stărilor depresive cu tendinţa la retragere socială, reactivarea consumului de substanţe psiho-active, hetero-agresivitate faţă de personalul medical, tentative suicidare în contextul unor idei de culpabilitate.

1.2. Meningite cronice. Meningita tuberculoasă este recunoscută pentru dificultatea cu care este diagnosticată de către clinicieni datorită evoluţiei ei insidioase. Constituie 5% din localizările extrapulmonare ale tuberculozei, apare mai frecvent la copii şi vârstnici. Debutează insidios, rareori acut. Simptomatologia somatică este nespecifică: cefalee, scădere ponderală, subfebrilităţi. Semnele de iritaţie meningeală şi febra apar tardiv, ceea ce îngreunează diagnosticul . În prezenţa tabloului psihiatric evocator al unei cauze primare organice (dificultăţi de concentrare a atenţiei, de fixare mnezică, fatigabilitate, iritabilitate, somnolenţă profundă, letargică, alternând cu stări de obnubilare, apatie, sau scurte episoade confuzionale) asociat simptomelor somatice se va insista în tentativele de clarificare a diagnosticului prin examene fizice generale şi paraclinice repetate. Examenul LCR va evidenţia valori crescute pentru elementele celulare (pleiocitoză), proteinorahie, glicorahie, dar scăzute pentru clorurorahie; examenul bacterioscopic va evidenţia prezenţa bacilului Koch în văl, avînd avantajul rapidităţii faţă de izolarea lui în culturi. Reacţia la tuberculină poate fi edificatoare.

1.3.Encefalitele apar în cadrul unei infecţii virale primare a creierului / în cadrul unei complicaţii a unei meningite bacteriene, septicemii, abces cerebral. Pot apărea encefalite în infecţia cu virusul herpes simplex, gripă, rujeolă, rubeolă, după vaccinări. Simptomatologia

9

combină semne ale creşterii presiunii intracraniene (cefalee, senzaţie de greaţă, vomă în jet) cu cele de focar (apariţia unor crize epileptiforme) şi cele psihice (sindrom psiho-organic acut, cu confuzie, iluzii vizuale, halucinaţii).

Encefalita cu herpes simplex prezintă localizări predominant în zona infero-medială a lobului F şi în lobul T şi se manifestă prin anosmie, halucinaţii olfactive, gustative. Întrucât este afectată zona circuitului limbic pot apărea episoade psihotice, comportamente bizare, crize epileptiforme simple şi complexe, iar modificările de personalitate, labilitatea afectivă, deficitul cognitiv apărute în perioada acută pot persista ca sechele.

1.4.Abcesul cerebral, secundar unor focare extracerebrale (mastoidite, infecţii ale urechii medii, ale sinusurilor nazale, ale unor traumatisme cranio-cerebrale penetrante, abcese pulmonare etc.), de multe ori greu de depistat, se instalează de obicei rapid, cu o simptomatologie neurologică de focar, cefalee, crize convulsive simptomatice, edem papilar. Dacă dezvoltarea lui este insidioasă predomină o simptomatologie psihică de tip sindrom psiho-organic acut (confuzie febrilă, incoerenţă, halucinaţii) în absenţa edemului papilar şi al semnelor de focar, care apar mai tîrziu.

1.5.Boli virale cronice sau prionice. Boala Creutzfeld-Jacob este o demenţă rară (incidenţă 1:1000000), cu evoluţie subacut- progresivă, cu debut la 50-70 de ani şi exit în 6 luni-2 ani. Ca şi boala kuru este o encefalopatie spongiformă subacută provocată de prioni, agenţi infecţioşi proteici auto replicanţi (subvirali) caracterizată clinic iniţial printr-un sindrom psihiatric (fatigabilitate, letargie, depresie) după care apar ataxia, mioclonii, semne piramidale şi extrapiramidale, LCR normal, EEG cu complexe sharp-waves trifazice periodice. S-a descris recent – în Anglia - o variantă a bolii, cu debut în jurul vîrstei de 27 de ani („boala vacii nebune”) care asociază înaintea deteriorării cognitive şi a instalării semnelor neurologice un tablou psihiatric mai pregnant. Disputa în jurul acestei boli a „ accentuat importanţa pe care o pot lua metodele moderne de creştere a animalelor asupra amplificării riscului de apariţie a unor boli rare, precum şi continua ameninţare de transmitere zenobiotică a acestor boli la om” (Caine ş.a., 2000). Infecţia prionică poate incuba timp de decenii înaintea ecloziunii simptomelor. Contaminarea se face probabil prin contacte tisulare directe (transplant de cornee, administrarea hormonului uman de creştere înaintea sintezei sale), dar se consideră – în 5-15% din cazuri- că există şi un model de transmisie familial (fie prin susceptibilitate genetică la infecţie, fie prin transmisie verticală). Singurul agent terapeutic cu oarecare efect sporadic este amantadina (Symmetrel).

1.6.Delirium infecţios

1.7. Paralizia generală progresivă (PGP) este una din formele neurosifilisului parenchimatos, alături de tabes (meningo-radiculonevrita posterioară luetică) şi atrofia optică luetică.

Incidenţa sifilisului este în prezent în creştere în lumea întreagă, în special în ultimele două decenii, datorită – printre altele- creşterii constante a SIDA. Neurosifilisul (care mai cuprinde formele meningeale şi vasculare) constituie forma tardivă (terţiară) a infecţiei luetice, iar

10

tabesul ar fi – după unii autori- un stadiu premergător al PGP (meningo-encefalita subacută / cronică difuză luetică). PGP (stadiul cuaternar al sifilisuluii) apare la circa 20 de ani după infecţia primară, la aproximativ 10% din pacienţii netrataţi. Raportul bărbaţi: femei este de 4:1. La pacienţii care au urmat antibioterapia tabloul clinic este în bună parte modificat comparativ cu cel clasic, fiind mai şters. În general tabloul clinic este al unei demenţe cu debut rapid de tip psihotic (idei delirante expansive megalomanice absurde şi ridicole, incoerente, altruiste, labile, mai rar depresive, de ruină, persecuţie, prejudiciu, hipocondriace, însoţite sau nu de halucinaţii), evoluţie intersectată de episoade confuzionale, pe fondul unei deteriorări cognitive evidente şi progresive. Afectivitatea este extrem de labilă, de aspect pseudo-bulbar, instinctele se degradează (bulimie, coprofagie), apar tulburări de comportament (irascibilitate cu hetero-agresivitate, furt fără mobil, exhibiţionism, atentate la pudoare, scandaluri). Sindromul neurologic etalează: semnul Argyll Robertson (păstrarea reflexului de acomodare la distanţă, dar dispariţia reacţiei la lumină, la care se adaugă mioză, anizocorie, contur neregulat al pupilelor), tremor, dizartrie, ROT vii, polikinetice, eventual cu clonus al rotulei şi piciorului, semnul pastilei al lui Obregia, tic esofagian, mişcări de masticaţie, bruxism, toate exagerate de mişcări.

Diagnosticul clinic este important pentru că uneori examenul LCR poate fi negativ, ceea ce nu exclude diagnosticul de PGP. De obicei proteinorahia ajunge la valori de 0,8 - 1,2 g%o, cresc glicorahia, clorul şi fosforul. Reacţia Guillain –Laroche cu benzoe coloidal este pozitivă, de tip paralitic, cu precipitare în primele tuburi, ca şi reacţiile Pandy şi Nonne-Appelt. Elementele celulare cresc mult (75-150 / mm3 faţă de normalul de 1-3 / mm3). Testul de absorbţie fluorescentă a anticorpilor treponemei este relevant chiar când numărul treponemelor este scăzut în LCR. Reacţia VDRL, testul de hemaglutinare a treponemelor sunt de asemenea utile. Tratamentul psihiatric este simptomatic, penicilina (12-24 mil.u.i.,14 zile, parenteral) poate sista progresia rapidă a bolii. La pacienţii alergici la penicilină se poate administra tetraciclină 2g / zi , 30 de zile sau eritromicină aceleaşi doze, acelaşi interval.

2.Tulburări psihice după traumatismele cranio-cerebrale (TCC).

Clasificarea anatomo-clinică diferenţiază următoarele consecinţe ale TCC (Arseni, Oprescu,1972):- tulburări post-traumatice imediate: -a) primare (comoţia cerebrală, contuzia cerebrală, dilacerarea cerebrală); -b) secundare (hematom subdural, epidural, parenchimatos, fistule LCR); -c) subsecvente ( edemul cerebral, colapsul cerebro-ventricular).

- tulburări post-traumatice tardive (encefalopatia post-traumatică cu scleroză atrofică a unor zone cerebrale sau/şi cicatrici meningo-cerebrale şi leziuni localizate).

2.1.Tulburările post-traumatice imediate sunt însoţite, din punct de vedere psihiatric, de modificări tranzitorii ale conştiinţei, specifice stării de şoc post-traumatic, cu excepţia traumatismelor grave, cu dilacerare cerebrală, în care destructurarea conştiinţei duce rapid la instalarea stării comatoase. Aceste tulburări sunt asistate în primele zile în servicii neurochirurgicale / ATI. Gradul de perturbare a conştienţei din stările confuzionale post-traumatice imediate poate fi apreciat prin intermediul scalei Glasgow care estimează cantitativ şi starea neurologică a bolnavului. Scorul de 3-8 semnifică injurie cerebrală gravă, scorul 9-12,

11

moderată şi 13-15, medie. La ieşirea din starea de şoc post-traumatic mai pot persista stări confuzionale mai uşoare, dezorientare, agitaţie, amnezii anterograde (de fixare), stupor, care au un caracter subacut. În cazul leziunilor grave (leziuni structurale cerebrale, edem cerebral, dezechilibru hidro-electrolitic, hipoxie secundară prelungită, crize convulsive secundare, infecţii supraadăugate) sau al coexistenţei unor alţi factori (impregnare cu substanţe psiho-active, steroizi, vîrsta a III-a) poate apare delirium.

Vârsta peste 60 de ani, polipragmazia preexistentă, boli somatice, lezarea nucleilor bazali sau a emisferului drept constituie tot atâţia factori agravanţi ai stării post-traumatice imediate şi tardive. Poate apărea şi o amnezie antero-retrogradă, dar se conservă – surprinzător – memoria de lucru. Se consideră că durata amneziei post-traumatice este un index al severităţii lezării post-traumatice a creerului; poate fi evaluată cu testul Galveston pentru orientare şi amnezie care cuantifică orientarea auto- şi allo-psihică şi acurateţea percepţiei împrejurărilor TCC, precum şi a consecinţelor sale. Pe de altă parte s-a obiectivat corelarea direct proporţională a duratei amneziei cu gradul invalidării (deteriorării) cognitive, a resurselor de reintegrare profesională şi a severităţii schimbărilor de personalitate (din cadrul sindromului organic post-TCC de personalitate).

Pierderea cunoştinţei este consecinţa interesării trunchiului cerebral, sistemului limbic, ariilor 13-14 orbitale, polilor temporali, iar tulburările confuzionale profunde, sindromul apalic (areactivitate la stimuli externi, exceptîndu-i pe cei dureroşi, apatie, pronostic sever, descris la copii) şi mutismul akinetic urmează interesării mezencefalice. Lezarea structurilor diencefalice şi temporale (corpi mamilari, fornix, hipocamp) generează sindromul amnestic Korsakof.

2.2. Tulburările psihice post-traumatice tardive (cronice).

Encefalopatia post-TCC este o noţiune anatomo-patologică reprezentată de sechelele structurale tardive din creier, care au o evoluţie lent progresivă şi ireversibilă: aderenţe meningeale, destructurări neuronale, perturbări circulatorii vasculare şi ale LCR, reacţii sechelare conjunctivo-gliale, cu constituirea de cicatrici.

Din punct de vedere psihiatric, interesează secvenţialitatea temporală a consecinţelor clinice ale leziunilor tardive, ireversibile (cronice) post TCC şi sindroamele prin care se manifestă.

2.2.1. Tulburările cognitive sunt cele mai importante consecinţe cronice ale TCC severe sau chiar moderate. Cu cât leziunile sunt mai ample, cu atât deficitul cognitiv va fi mai profund. Se exclud în general, în absenţa unor factori de risc preexistenţi, comoţile în care tulburările amnestice sunt limitate şi reversibile (de obicei în ore-zile).

Se manifestă ca diminuarea concentrării atenţiei, dar şi a atenţiei spontane vizuo-spaţiale. La 1/3 din cazurile cu TCC cu leziuni severe coexistă tulburări afazice care se remit sub tratament de reabilitare, la majoritatea dintre ei, în primul an. Anomia, pierderea coerenţei semantice şi a discursului narativ, aprosodia sunt frecvente

12

şi reduc capacitatea de comunicare prin dezorganizarea limbajului. Funcţiile adaptative nu fac faţă solicitărilor unor sarcini noi, datorită diminuării capacităţii funcţiilor executive (gândire sărăcită, rigidă, redusă posibilitate de rezolvare a problemelor, de stabilire a obiectivelor şi planificare a acţiunilor, selecţionare a celor mai convenabile soluţii şi monitorizare a propriilor comportamente), care ar fi consecinţa dereglării căilor fronto-subcorticale. Când leziunea frontală este importantă, se observă anosognozia (negarea deficitelor), ceea ce scade complianţa la intervenţiile de recuperare.

Localizarea leziunii post-TCC este responsabilă de apariţia unor tulburări caracteristice care apar în fundalul sau prim planul tabloului clinic, indiferent de forma sindromului psihiatric. Nu trebuie uitat că aceste modificări trebuie inventariate şi izolate din complexul sindromatic, indiferent care ar fi acesta. Astfel, lobul frontal prezintă tulburări de atenţie, inhibiţie comportamentală / comportament inadecvat cu heteroagresivitate, hipersexualitate, indiferenţă la mediu şi ignorarea exigenţelor acestuia, apatie, indferenţă, retragere socială. Leziunea temporală generează focare epileptice, elaţie, crize de furie, logoree, hiperreligiozitate, rigiditate moralizatoare.

2.2.2. Demenţa este rară şi constă în accentuarea până la dizabilitate incapacitantă a tulburărilor cognitive de mai sus, după circa 6 luni de la TCC, cu asocierea unor simptome neurologice (hipertonii, paralogii, afazie) şi psihice (mutism akinetic, sindrom apalic, dezinhibiţii comportamentale impulsive care pot ocupa primul plan al tabloului clinic). Diagnosticul diferenţial se face cu hematomul cronic subdural, care prin compresiune mimează o demenţă, sau hidrocefalia cu presiune normală care poate apărea tot în context post-traumatic; ambele pot fi rezolvate chirurgical.

2.2.3. Epilepsia post-traumnatică (crizele comiţiale simptomatice post-TCC) apare după 6 luni de la TCC ca urmare a focarului epileptogen constituit de cicatricile sau scleroza difuză/focală meningocerebrale. Se manifestă de obicei prin crize GM rezistente la medicaţia specifică datorită slabei vascularizări a zonei focarului epileptogen secundar, care nu permite o concentraţie utilă locală a agentului anticonvulsivant. De multe ori apare pe fondul encefalopatiei post-TCC care asociază sindromul organic de personalitate sau demenţa post-TCC.

2.2.4. Modificările de personalitate constau în schimbarea evidentă a comportamentului şi personalităţii individului la aproximativ 6 luni după TCC semnificative (cu comă post-contuzională, amnezie secundară, instalarea unei deteriorări cognitive cronice). Subiecţii devin extrem de iritabili, capricioşi, anxioşi, infantili, dezinhibaţi, revendicativi, heteroagresivi, conflictuali, fug de

13

acasă, comit delicte. DSM IV TR descrie următoarele tipuri: - labil, - dezinhibat, - agresiv, - apatic, - paranoid, -mixt (combinat), - nespecificat. Tulburările de comportament dezinhibat, antisocial, hipersexual sunt secundare lezării orbito-frontale, cele apatice leziunilor medio-frontale şi cele heteroagresive cu slab control al impulsurilor, leziunilor temporale anterioare.

2.2.5. Tulburările depresive secundare TCC constau în depresii minore (la o lună – un an de la TCC) şi majore (debutate în anul următor TCC). Ar fi mai frecvente la cei cu leziuni în emisferul drept, frontale sau parietale. De asemenea, studii recente implică zona frontală dorso-laterală stângă şi ganglionii bazali stângi.

Depresiile cu debut tardiv după TCC nu ar mai respecta aceste corelaţii topografice, valabile pentru depresiile debutate precoce (o lună sau puţin mai mult post TCC), acestea fiind se pare determinate de factori psiho-sociali legaţi de afectarea statutului familial, ocupaţional, social şi care au ca efect, pe termen lung, instalarea depresiei.

2.2.6. Mania post TCC s-ar asocia cu epilepsia simptomatică de tip parţial complex de lob temporal. Ar afecta 9% din post-traumatizaţi în anul urmator TCC şi s-ar datora unor leziuni bazale, ceea ce se confirmă şi în mania post-stroke (şi aceasta cu incidenţă scăzută).

2.2.7. Tulburările anxioase secundare se manifestă prin anxietate generalizată, cu răsunet vegetativ, obsesii, compulsii, crize anxioase de tip atac de panică, simptome de tipul tulburării de stress posttraumatic (coşmaruri şi flash back-uri legate de traumă), insomnii, iritabilitate, izbucniri necontrolate la stimuli anodini, evitarea circumstanţelor evocatoare ale traumatismului. Se asociază sau nu depresiei simptomatice post TCC. La soldaţii din Vietnam cu plăgi penetrante s-au asociat leziunilor orbito-frontale drepte.

3. Tulburări psihice în tulburările neurologice

3.1. Tulburări psihice în tulburările neurologice motorii

Aceste tulburări apar atât în entităţi neurologice (boala Parkinson, boala Wilson, boala Huntington), cât şi în sindroame iatrogene (parkinsonismul neuroleptic).

Substratul morfo-funcţional al acestor tulburări rezidă în componentele motorii, oculo-motorii, limbice şi prefrontale ale buclelor aferente şi eferente cortico-striato- talamico-cerebeloase care asigură conexiunea dintre regiunile corticale anterioare şi talamus (via „striaţi”). Nucleii bazali şi talamusul modulează activitatea

14

corticală, neuromediatorii implicaţi fiind GABA, glutamatul, 5-HT, NA, DA, ACH, cu acţiuni inhibitorii si excitatorii. La nivelul nucleilor striaţi şi talamusului sunt integrate şi semnalele cerebeloase, ceea ce permite nucleilor bazali să controleze mişcările fine motorii, facilitând/suprimând unele semnale motorii. De aceea, leziunile acestor zone, cu răsunet clinic predominent motor, asociază şi tulburări psihice (cognitive, emotive, testarea realităţii) de care sunt răspunzători atât neuromediatorii implicaţi, cât şi zonele respective (corticale anterioare, aria tegmentală ventrală, nucleul accumbens, cortexul entorinal, hipocamp). De aceea, severitatea tulburărilor motorii poate varia în funcţie de nivelul stresului emotional al pacienţilor.

3.1.1. Boala Parkinson.

Prezintă o gama largă de tulburări psihice: afective (depresive, maniforme, mixte), psihotice (halucinaţii, idei delirante, delirium), demenţă, asociate simptomelor motorii clasice: bradikinezie, rigiditate, tremor, tulburări specifice de mers şi posturale. Circa 50% din pacienţi sunt depresivi (în general datorită depleţiei de DA în neuronii ariei tegmentale ventrale care proiectează neuroni DA-ergici în zonele emoţiei şi cogniţiei, nucleul accumbens, cingulat, tuberculii olfactivi, cortexul entorinal, lobii prefrontali, hipocamp). Tulburările cognitive care duc la demenţă (mai frecventă la parkinsonieni decât la subiecţii control de aceeaşi vârstă) s-ar datora deficitului colinergic. Stările psihotice apar prin perturbarea echilibrului DA-ergic (accentuată de medicaţia compensatoare cu L-dopa sau anticolinergică, probabil prin stimularea post-sinaptică a receptorilor D2 în tractusul mesolimbic). Pacienţii prezintă vulnerabilitate mare la stări psihotice confuzive (delirium) în circumstanţe care le solicită capacitatea de adaptare (intervenţii chirurgicale, intoxicaţii, alte terapii). Tulburările de somn sunt de asemenea întâlnite, pot fi accentuate de medicaţia DA-ergică, de accentuarea tremorului la trezire, de depresie sau de episoade scurte de delirium care intersectează perturbarea ritmului somn-veghe.

3.1.2. Boala Wilson (degenerarea hepatolenticulară progresivă).

Este o boală sistemică, autosomal-recesivă, datorată acumulării cuprului prin deficit de excreţie, secundar deficitului de ceruloplasmină, cu degenerarea nucleilor bazali, ciroză hepatică, leziuni în alte organe. Prevalenţă mai crescută se înregistrează în sudul Italiei, la populaţia evreiască din Europa de Est şi la japonezii din insulele mici ale arhipelagului nipon şi este în jurul a 3.3 la o sută de mii. Simptomele apar rar înaintea vârstei de 6 ani, iar unii pacienţi sunt asimptomatici până la vârsta adultă. Simptomele neurologice

15

constau în prezenţa inelului Kayser-Fleischer cornean (semn patognomonic), tremor, spasticitate, rigiditate, mişcări coreice (foarte rar), disfagie, dizartrie (care este interpretată ca întârziere mentală, deşi de obicei funcţiile cognitive nu sunt afectate), râs inexpresiv, cu gura deschisă. Pot apărea convulsii, come, incoordonare motorie. Simptomele psihiatrice constau în tulburări de comportament de tip frontal (maniforme, dezinhibiţie), iritabilitate, alterări ale personalităţii. Tulburările cognitive – dacă apar – sunt tardive şi relativ reduse în comparaţie cu cele motorii. Poate apărea, rar şi tardiv, demenţă. Frecvent, simptomele psihiatrice sunt observate, diagnosticate eronat şi tratate înainte de a se recunoaşte boala ca atare. Cupremia, cupruria sunt crescute (dacă sunt căutate), ceruloplasmina serică (leagă cuprul plasmatic) este scăzută.

3.1.3. Boala Huntington.

Este o tulburare progresivă motorie, cu transmitere autosomal dominantă, caracterizată prin coree şi demenţă. Gena Huntington (IT-15, linkage pe cromozomul 4) a fost identificată în 1993 şi induce neurotoxicitatea care generează boala prin intermediul efectelor glutamatului , apoptozei, efectului toxic al radicalilor liberi şi, probabil, şi prin alte mecanisme. Debutul bolii este la vârsta de 30-40 de ani. Simptomele neurologice clasice sunt mişcările coreice progresive, la care se adaugă mioclonii, distonii, dizartrie, ticuri, parkinsonism. Când debutul este precoce, sunt mai evidente parkinsonismul, crizele convulsive, ataxia, demenţa subcorticală (dificultăţi în rezolvarea problemelor, de abstractizare, insight, judecată, concentrarea atenţiei, rememorare, perseverare). Debutul mai precoce relevă simptome psihiatrice de tip depresiv care apar chiar înaintea tulburărilor motorii, apatie, iritabilitate, labilitate, alterări ale caracterului, suicid. Stările psihotice pot apărea de asemenea înaintea apariţiei tulburărilor motorii.

.3.1.4. Parkinsonismul neuroleptic.

50% dintre pacienţii care au urmat tratament neuroleptic pe durate îndelungate dezvoltă tremor şi rigiditate de tip parkinsonian, akatisie, instabilitate posturală. Debutul este la 2-4 săptămâni de tratament, uneori mai devreme, alteori o dată cu creşterea dozelor. Depresia şi accentuarea simptomelor deficitare sunt simptomele psihiatrice. Este consecinţa ocupării receptorilor D2 din striat de către neurolepticele cu potenţă DA-blocantă mare.

3.2. Tulburări psihice în boli demielinizante.

16

Scleroza multiplă (scleroza în plăci) este o boală neurodegenerativă autoimună caracterizată prin demielinizare neuronală localizată, multifocală, care evoluează spre constituirea de plăci de scleroză cu localizări multiple şi simptomele neurologice corespunzătoare: atrofii musculare cu evoluţie centripetă la nivelul membrelor superioare, tulburări vizuale, senzitive, motorii (pareze, paralizii spastice), cerebeloase ( ataxie, nistagmus, tremurături intenţionale), pierderea controlului mişcărilor fine şi a îndemînării, nevrită optică, incontinenţă. Tulburările au la începutul bolii un caracter fluctuant, evoluţia –episodică - fiind întreruptă de lungi perioade de aparentă remisiune, de fapt perioade de latenţă evolutivă. De aceea poate fi confundată cu tulburarea de somatizare. Procesul patologic constă în invadarea SNC de către limfocitele T, mai puţin de către limfocitele B şi distrugerea difuză a mielinei, un rol important, dar incert, în iniţierea procesului şi terminarea preocesului jucîndu-l citokinele proinflamatorii, interleukina-1 (IL-1), factorul necrotic tumoral, interferonul gamma. Alte citokine de reglare, ca interferonul beta ar contracara efectele interferonilor proinflamatori. Nu pare lipsit de importanţă rolul de trigger al stresului în declanşarea şi exacerbarea bolii.Trebuie menţionat că, în cadrul bolilor demielinizante, există a mare variabilitate a simptomatologiei de la un pacient la altul în ce priveşte combinaţia simptomelor neurologice, cognitive, psihice datorită multitudinii şi caracterului difuz al leziunii demielinizante care afectează o diversitate de axoni, cu diferite funcţii (motorii, senzoriale, de conectare a unor diferite zone ale creierului). 85% din cazuri sunt diagnosticate între 20-50 de ani, deşi –în prezent- accesibilitate crescută a RMN face ca diagnosticul să fie pus la vîrsta adolescenţei sau chiar în copilărie. Simptomele psihice ale bolii sunt dominate de depresie (prevalenţă 45-65 %), confundată uneori cu tulburările cognitive (de memorie, fatigabilitate cronică şi zilnică în peste 80% din cazuri, hipoprosexie de concentrare), de unde şi limitele atât de largi ale prevalenţei. Depresia este, cel mai probabil, o consecinţă a procesului patologic însuşi, dar nu este exclus să fie (şi) o reacţie psihologică a perceperii deficitelor cronice neurologice. Argumentul major pentru prima ipoteză ar fi proporţia mai mare a depresiei in SM faţă de boli cronic invalidante, dar limitate la teritoriul măduvei spinării. În plus, depresia nu pare să fie influenţată de statusul neurologic ca atare ( durata bolii, marile oscilaţii evolutive, severitatea disabilităţilor). „La belle indiference” descrisă încă de Charcot şi în această boală pare să fie de fapt anozodiaforie, la fel ca pacienţii prezentînd leziuni cerebrale şi în alte circumstanţe etiologice.

În SM riscul pentru tulburarea bipolară tip I este de 2 ori mai mare decât în populaţia generală, ceea ce sugerează o sursă genetică

17

asemănătoare. O caracteristică a oboselii cronice este accentuarea ei în a 2-a jumătate a zilei sau ca urmare a expunerii la căldură, efort fizic, stres. Oboseala îi face pe pacienţii încă activi să-şi programeze activităţile doar în prima parte a zilei, ceea ce – finalmente- îi face să o omită din inventarierea propriilor simptome (pentru că evită circumstanţele care ar face-o evidentă). Se presupune că ar fi consecinţa perturbării secreţiei de melatonină pentru că ar fi invers proporţional cu gradul de calcificare al hipofizei. 40-65% pacienţi prezintă tulburări cognitive evidenţiabile pe scala Mini Mental State Examination . Dintre tulburările de limbaj sunt prezente hipofonia, dizartria, vorbirea sacadată, explozivă

3.3. Tulburări psihice în tumorile cerebrale.

Apar la ½ din cazuri, 80% dintre acestea fiind localizate frontal şi în teritoriul limbic. Tumorile cerebrale afectează în egală măsură ambele sexe, apar la orice vîrstă; deşi rare în practica psihiatrică trebuie avute în vedere întrucât, uneori, simptomele psihice sunt singurele lor manifestări. Alteori sunt asimptomatice. Frecvenţa tumorilor cerebrale la autopsiile efectuate în spitalele de pacienţi cronici psihiatrici este de 3,5%, relativ identică cu cea din spitalele generale din SUA (3,7-5%). Prevalenţa simptomelor psihice a fost, într-un studiu din aceeaşi ţară, de 94% în localizările temporale, 90% în cele frontale, 47% în cele subtentoriale.

În general, tulburările psihice constau în schimbări inexplicabile ale comportamentului şi personalităţii (la 1 din 5 pacienţi), tulburări emoţionale şi cognitive. Glioamele constituie circa 50-60% din tumorile primare. Simptomatologia este globală sau focală. Simptomatologia globală este caracterizată de deficitul cognitiv difuz, care se accentuează lent odată cu progresia formaţiunii, la care se pot asocia alte manifestări globale: depresive, maniforme, histeriforme, schizoforme, pseudodemenţiale, confuzionale. Manifestări paroxistice posibile: crize uncinate, episoade halucinatorii sau de depersonalizare, derealizare cu ”dreamy states” , absenţe. Simptomatologia focală depinde de localizare. Mai frecvente sunt meningioamele (25% din tumorile primare cerebrale) care comprimă zone circumscrise corticale generând simptome focale, crizele epileptice fiind frecvente. Acestea mai apar în localizările temporale, alături de episoade psihotice postcritice sau intercritice. O treime din pacienţii cu tumori cerebrale prezintă crize comiţiale ca simptom de prezentare la medic, trei sferturi le fac la un moment dat în evoluţie. În localizarea temporală mai apar: amnezii, sindrom Korsakof, afazie, depresie, crize de tip complex parţial, schimbări de personalitate. Tumorile frontale pot prezenta dezinhibiţia comportamentală moriatică, ce contrastează cu anozodiaforia şi indiferenţă faţă de ambianţă, alteori alternanţe afective maniform-depresive (mai frecvente în localizarea din girusul cingular), tulburări confuzionale de tip pseudo-demenţial (dezorientare în locuri familiare, puerilism, avoliţie, pierderea spontaneităţii gândirii, excentricităţi), incontinenţă urinară. În localizarea orbitară apar akinezie, pierderea iniţiativei, apatie, pierderea spontaneităţii. Mai pot apărea halucinaţii vizuale, auditive, olfactive.

18

Localizarea parietală este săracă în simptome psihice. Dacă se află în lobul dominant asociază afazia; tumora de lob parietal nondominant prezintă neglijarea hemicorpului controlateral şi anozognozie. Mai pot apărea hemipareze, agnozie, apraxii, crize senzoriale.

Localizarea occipitală poate prezenta halucinaţii vizuale, rareori crize senzoriale colorate, luminoase, geometrice. Joncţiunea parieto-occipitală produce agnozii vizuale (prosopagnozia-nerecunoaşterea figurii umane).

Tumorile diencefalice şi de ventricul III produc alterări evidente de personalitate şi afectivitate, tulburări vizuale. Tumorile de ventricul III se manifestă prin sindromul de HIC cu tulburări cognitive, torpoare, pierderea voinţei, inactivitate. Tumorile talamice prezintă hemipareze, deficite hemisenzoriale (inclusiv) prin secţionarea funcţională a conexiunilor buclei cortico-striato-palido-talamo-corticale care suprimă aferenţele şi eferenţele frontale. De aceea simptomele psihice frontale sunt prezente.

Tumorile hipofizare asociază sindromului acromegalic astenie, hipomnezii, tulburări intelectuale, apatie, depresie / euforie, irascibilitate, tulburări de tip delirant persistent (paranoiac - Parhon,1960).

Tumorile de trunchi produc ataxie, obnubilare, senzaţie de slăbiciune, mai rar vertij, greaţă, vomă, stări maniforme. Leziunea directă / indirectă de trunchi produce HIC (cefalee matinală, exacerbată de mişcările capului, rezistentă la analgezice, vărsături în jet care acutizează cefaleea), bradicardie, crize de tip comiţial / hipertonice, stază papilară fie bilaterală, cu scăderea uşoară a acuităţii vizuale fie unilaterală, cu atrofie optică contro-laterală (sindromul Foster-Kennedy).

Tumorile de corp calos pot prezenta o multitudine de simptome psihice (depresive, cognitive, psihotice).

Tumorile de fosă posterioară (subtentoriale) nu se caracterizează printr-o simptomatologie psihiatrică anume. Cele mai frecvente simptome sunt ataxia, cefaleea.

Localizările cerebrale ale metastazelor prezintă mai pregnant semne generale (febră, pierdere ponderală, oboseală marcată) şi tulburări de conştiinţă de tip delirium.

3.4.Tulburări psihice în epilepsie.

Prevalenţa pe durata vieţii a epilepsiei este de 0,6 - 1%. Tulburările psihice se întâlnesc frecvent în forma temporală sau în alte focare din teritoriul limbic (crizele parţiale complexe).

În general sistematizarea tulburărilor psihice în această boală se raportează la criză după cum urmează:

19

tulburări psihice concomitente cu criza

tulburări psihice prodromale şi post-critice (peri-ictale)

tulburări psihice inter-critice

Tulburări psihice concomitente cu criza. Aura psihică se manifestă prin una din manifestările următoare / combinaţii ale lor: tulburări disociative (depersonalizare/derealizare), schimbări bruşte ale stării afective (uneori cu conţinut plăcut, chiar extatic), gândirea forţată (idei şi gânduri recurente intruzive, mentism, care apar stereotip, nemotivat, au caracter exogen şi iraţional, impus, sunt de scurtă durată, dar nu sunt neapărat ego-distonice). Aurele cu gândire forţată trebuie diferenţiate de tulburarea obsesiv- compulsivă şi sindromul xenopatic Kandinski-Clerambault din schizofrenia paranoidă. Cînd aura psihică este unica manifestare a crizelor simple parţiale ea trebuie diferenţiată de tulburările psihice primare. O posibilitate de diferenţiere este investigaţia EEG, precum şi proba terapeutică de administrare a unui anticonvulsivant care reduce / suprimă aura psihică, dar nu şi o eventuală tulburare psihică primară.

Tulburări psihice prodromale şi post-critice (peri-ictale)

Simptomele prodromale preced cu cel puţin 30 min. criza şi pot dura de la 10 min. pînă la 3 zile post-critic şi constau în : iritabilitate, disforie, cefalee, stări confuzionale de profunzime variabilă, amnezie lacunară de amplitudine variabilă (în funcţie de durata şi profunzimea crizei şi a tulburărilor de cunoştinţă consecutive crizei, sau alteori ca manifestări singulare, paroxistice ale crizelor parţiale complexe), sau alte dismnezii (falsele recunoaşteri tip deja vu/ vecu, jamais vu/ vecu), stări anxioase,

Simptomele post-critice: delirium pentru minute-ore, mai rar chiar zile (consecutive adesea localizării T drepte în cazul crizelor parţiale complexe), stări crepusculare, stări depresive cu durate de zile sau chiar mai mult, tulburări cognitive, stări psihotice (mai ales după status epileptic din crizele parţiale complexe). O situaţie clinică particulară este aşa-numita „psihoză alternativă”care se manifestă „în balanţă” cu crizele epileptice, în perioadele cu simptome psihotice producîndu-se „normalizarea forţată” a traseului EEG.

Tulburări psihice inter-critice.

Psihozele schizoforme evoluează pentru durate mai lungi decît episoadele psihotice post-critice, uneori sub forma psihozelor „alternative”, înrăutăţindu-şi evoluţia odată cu apariţia mai frecventă a crizelor sau odată cu discontinuarea tratamentului anticonvulsivant. Psihozele intercritice apar adesea la pacienţi cu istoric de 10-15 ani de crize, de obicei crize prost controlate de tip partial complex cu generalizare secundară de tip tonico-clonic. Ele mai pot evolua în timp şi ca psihoze schizo-afective. Diagnosticul diferenţial trebuie să aibă în vedere şi

20

posibilitatea etiologiei secundare (tumorale) a epilepsiei, focarul-primar/secundar- fiind de cele mei multe ori situat T stîng sau medio-bazal temporal.

Tulburările de personalitate pot îmbrăca forma trăsăturilor de tip dependent, evitant, borderline( cu impulsivitate, iritabilitate, imaturitate). Comportamentul lor este caracterizat de tulburări explozive de comportament, cu limitată capacitate de adaptare şi integrare dificilă profesională, familială. Se descriu trăsături de personalitate inter-critice care ar însoţi epilepsia temporală cu crize complexe parţiale (sindromul Gastaut- Geschwind): obsesionalitatea, rigiditatea solemnă şi lipsa de umor, hiper-religiozitatea, vorbirea circumstanţială, hipermoralitatea, interesul disproporţionat pentru probleme filozofice, pentru propriul destin, vîscozitate şi adezivitate în relaţiile interpersonale, discurs digresiv, cu insistenţă pe detalii nesemnificative, tendinţa de a consemna îm scris detalii despre preocupările intelectuale, gîndurile şi ideile proprii (hipergrafie). Vâscozitatea pare o consecinţă a focarului lezional situat în lobul T stîng/ bilateral.

Tulburările de comportament sunt reprezentate de agresivitatea crescută datorită scăderii controlului impulsurilor şi tulburărilor de personalitate, redusei capacităţi de înţelegere prin tulburările cognitive tardive, sau descărcărilor violente nedirecţionate ictale (mai des la crize simptomatice precoce instalate într-o tumoră frontală / temporală).

3.5. Tulburări psihice în bolile cerebro-vasculare.

3.5.1.Tulburări psihice post-stroke.

Depresia apare la 30-40% din pacienţii spitalizaţi pentru stroke şi s-ar datora depleţiei masive a aminelor biogene (NA, 5HT) ca urmare a leziunilor produse în lobul F şi ganglionii bazali. Se pare că nu există o asociere între apariţia depresiei şi localizarea sau gravitatea leziunii. S-au descris depresii majore la 1 din 4 pacienţi cu stroke la evaluare în spital după accident şi, respectiv, depresii minore la 1 din 5 pacienţi în acelaşi moment al bolii. La 1 an depresia majoră diminuase de 5 ori, iar cea minoră diminuase mai puţin, aproximativ de 2,5 ori. Acelaşi studiu (cit. de Robinson şi Starkstein, 2000) a relevat însă că 1 din 3 bolnavi cu stroke non-depresivi la externare deveniseră depresivi un an mai tîrziu. Se consideră că depresia majoră post-stroke evoluează un an, dar că o minoritate dintre pacienţi pot dezvolta o depresie cronică. Evoluţia depresiei post-stroke este considerabil ameliorată de tratamentul antidepresiv (ISRS).

Mania ( hipomania) este rară (sub 1%) şi apare cu precădere la cei cu leziunile în lobul F drept/ alte zone ale emisferei drepte, inclusiv ganglionii bazali, talamus, zona medio-temporală.

21

Stările psihotice se întîlnesc în cazuri izolate şi sunt episodice, consecutive crizelor convulsive simptomatice post-stroke. Constau din halucinaţii de aspect organic probabil lezării emisferei drepte (cortexul T-P) şi atrofiei subcorticale. Pot fi intricate cu episoade de delirium.

Reacţia catastrofică (Goldstein) constă în izbucniri anxioase disproporţionate la contrarieri minore, exteriorizate prin crize de plîns şi proteste / injurii/ blesteme, opoziţionism, refuzul de a mai coopera, chiar hetero-agresivitate pe fondul unei labilităţi emoţionale extreme cu embol afectiv, irascibilitate. În timpul examinării pacientul este hiperreactiv emoţional faţă de situaţia de examinare sau persoana examinatorului, chiar dacă nu se manifestă la modul paroxistic. Reacţia catastrofică este urmarea perceperii subiective, anxiogene, de către pacient, a propriilor dizabilităţi motorii şi cognitive, faţă de care el realizează că este neputincios; apare şi în alte contexte patologice în care există leziuni cerebrale localizate sau nu, îndeosebi leziuni ale emisferului stîng şi afazie de tip Broca. Unii o consideră chiar un echivalent depresiv al patologiei organice cerebrale, una din circumstanţele de apariţie fiind şi starea post-stroke.

Sindromul pseudo-bulbar constă în tulburări motorii (exagerarea reflexelor, spasticitate, disfagie, disfonie, sindrom piramidal bilateral) ca urmare a lezării (vasculare, degenerative, tumorale) a căilor cortico-bulbare bilaterale, la care se asociază incontinenţa emoţională (rîs şi plîns spasmodic).

Reacţia de indiferenţă (de tip apatic) faţă de persoanele din anturaj, dar şi faţă de propria stare, cu minimalizarea dizabilităţilor şi tendinţă la dezihibiţie moriatică (euforie şi glume inadecvate) apare în leziuni ale emisferei drepte şi frontale, inclusiv în statusul post-stroke.

Demenţa vasculară (multiinfarct) înregistrează o prevalenţă de 1,5% la femeile cu vîrsta cuprinsă între 75-79 ani şi 16,3% la bărbaţii peste 80 de ani (Rocca ş.a.,1991). Debutează relativ brusc, cu deteriorare cognitivă progresivă datorată leziunilor ischemice multiple. Diagnosticul trebuie să evidenţieze deficitul cognitiv multiplu prin obiectivarea pierderilor de memorie antero-retrograde şi afectarea şi a altor funcţii de cunoaştere, manifestate cel puţin prin unul din următoarele tipuri de semne neurologice: afazia, apraxia, agnozia, afectarea funcţiile executive(planificarea, organizarea, secvenţierea, finalizarea, abstractizarea). Această deteriorare gravă trebuie să invalideze pacientul în domeniul integrării sale ocupaţionale, familiale, sociale suficient de smnificativ pentru a realiza declinul de la nivelul anterior de funcţionare. În demenţa vasculară sunt prezente şi simptome neurologice focale: exagerarea ROT, prezenţa semnului Babinski, paralizie pseudobulbară (tetrapareză piramidală, dizartrie, voce nazonată, monotonă, vorbire cu aprozodie, mers cu paşi mici, târâiţi, cu trunchiul flectat, membrele superioare imobile, mişcări lente, facies imobil, inexpresiv cu trăsături căzute prin pareza bilaterală de tip central a nervului facial, rîs-plîns spasmodic, diminuarea forţei musculare distale). Examenele CT şi RMN evidenţiază leziuni vasculare multiple la nivelul cortexului şi al structurilor subcorticale. În cursul evoluţiei se pot suprapune episoade de delirium, alteori se asociază cu depresia. Printre factorii de risc se citează HTA, hipotensiunea arterială, diabetul, boala coronariană cu/ fără aritmii, hipertrigliceridemia. Evoluţia durează 3-10 ani după care pacientul devine gatos, se caşectizează, rămîne în pat, moare prin accidente noi vasculare sau unfecşii inter-curente, de obicei bronho-pulmonare.

22

ELEMENTE DE DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL ÎNTRE DEMENŢA SENILĂ ŞI ATEROSCLEROZĂ

Demenţa seniă AterosclerozăDebut BruscDebut InsidiosEvoluţieStări Confuzive Crize Epileptice

Labilitate EmoţionalăEmbol AfectivPareze, ParaliziiAccidente VasculareIncontinenţă AfectivăFenomene PseudobulbareFenomene Afazo-Agnozo-ApraxiceSemnul Marinescu-RadoviciSemnul ToulouseDisartrieSemnul HoffmanFundul de ochiHemianopsie laterală omonimăSemnul BabinskiE.E.G.

Tipul demenţeiEvoluţiaSemne periferice de ateroscleroză cerebrală Hipertensiune arterială

Rar, după boli somaticeFoarte frecventProgresivăRareNeobişnuite în afara formei alzheimerizateSlab exprimată-necaracteristicNecaracteristicNuNuNuNuÎn forma alzheimerizat\

AbsentAbsentÎn forma alzheimerizatăAbsentFără modificăriAbsentăAbsent Fără focare

GlobalăPrelungită

NecaracteristiceNecaracteristică

FrecventPosibilOndulantăFrecventePosibile

MarcatăCaracteristicPosibileDaDaDaPosibile de obicei

PrezentPrezentFrecventPosibil prezentAngioscleroză Salus-GunnPosibilă în sindromul de sylviană posterioarăPrezentPosibile focare de unde bioelectriceLacunarăAdesea în 2 – 3 aniCaracteristiceAdesea prezentă

23

ELEMENTE DE DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL ÎNTRE BOALA PICK, BOALA ALZHEIMER ŞI ALTE AFECŢIUNI

Semne Tumori

Ateroscleroza

Cerebrală

Paralizia generală progresi

vă

Demenţa senilă

BoalaPick

BoalaAlzheimer

Fundul de ochi

Stază papilară

Angioscleroză Salus-Guhn

- - - -

Sindrom de sylviană

posterioară stângă

- +Hemianopsie laterală omonimă

- - - +Lipseşte hemianopsia

omonimă

Crize epileptice

Posibil cu focar

Posibil cu focar; crize incomplete

Posibil Nu Nu Da, fără complex vârf-

undăSemnul Babinski

Posibil unilater

al

Posibil în accidentele vasculare unilateral

- - - -

Reflex de apucare

(grasping)

Prezent unilater

alEEG

focalizarePrezent

ăPosibil

prezentă- - - -

Examenul macroscopi

c

Există tumoare

a cerebral

ă

Zone de ramoliţie

Gome şi pahimenin

gită

Atrofii generalizat

e

Atrofii zonale

Atrofii dominante în

cele trei regiuni

Examenul microscopi

c

Celule neoplazi

ce

Distrugeri vasculare,

degenerescenţă

Infiltraţie limfocitară

Plăci senile celule Alzheimerdegenerescenţă

Celule tumescente, bule argentofi

le

Celule neurofibrilare, degenerescenţ

ă granulovacuol

ară

3.5.2.Tulburări psihice în hipertensiunea arterială. Stările de delirium sau tulburări mai superficiale de conştiinţă, de tip crepuscular pot apare pasager, uneori cu caracter paroxistic în creşterile bruşte de TA. Obnubilarea conştiinţei se poate însoţi de lipotimii şi este urmată de scurte perioade de amnezie lacunară. Episoadele confuzionale se însoţesc şi de semne neurologice (disartrie, cecitate, surditate, hiper-/hipoestezii, fenomene afazice, paralizii) reversibile, ceea ce le deosebeşte de simptomele similare din ateroscleroza cerebrală.

24

3.5.3.Tulburările psihice din ateroscleroza cerebrală sunt asociate etio-patogenic HTA (de exemplu boala Binswanger). Stările depresive sunt însoţite de anxietate, idei obsesive, chiar delirante cu conţinut hipocondriac, de prejudiciu de mică amplitudine (limitat la mediul familiar, imediat), tulburarări de somn. Sunt intersectate uneori de episoade confuzionale vesperale de tip delirium.

Sindromul demenţial poate îmbrăca forma demenţei vasculare (descrise mai sus) cu instalare bruscă / progresivă şi evoluţie oscilantă, cu conservarea pentru mai multă vreme, decât în demenţa senilă / Alzheimer, a nucleului personalităţii.

Boala Binswanger (leukoencefalopatia ASC subcorticală) este provocată de afectarea vaselor profunde perforante şi a capilarelor substanţei albe subcorticale prin ischemia cronică (datorată sclerozei hipertensive arteriolare). Are loc un proces degenerativ prin microinfarcte care antrenează demenţa, dilatarea ventriculilor, pierderea difuză de substanţă albă subcorticală, mers cu baza lărgită. Metodele moderne de investigaţie (CT, RMN) au relevat frecvenţa mai mare a bolii decît s-a crezut şi importanţa factorilor de risc vasculari, prezenţa disfuncţiei subcorticale cu zone de cel puţin 2 mm de lezare a substanţei albe (edem, tumefiere oligodendroglială în formele acute, distrugere mielinică- leukoarioză şi glioză în forma cronică) vizibile pe CT, RMN.

4.TULBURARI PSIHICE IN AFECTIUNILE ENDOCRINE.

Anxietate şi depresia sunt cele mai frecvente simptome psihiatrice asociate endocrinopatiilor, simptome care nu îmbracă forme sindromale specifice unei endocrinopatii sau alta.

4.1.Hipotiroidismul (mixedemul) se întîlneşte de cel puţin 5 ori mai frecvent la femei, între 30-50 ani, cea mai frecventă cauză la adulţi fiind tiroidita cronică limfocitară Hashimoto, urmată de hipotiroidismul endemic prin deficit alimentar de iod, atrofia idiopatică, insuficienţa antehipofizară secundară necrozei hipofizare post-partum (sindromul Sheehan), hipotiroidismul iatrogen (după administrarea de săruri de litiu, de agenţi antitiroidieni, sau prin tiroidectomie chirurgicală / radiochimică). Debutează insidios, ceea ce sugerează uneori depresia, cu somnolenţă, scăderea performanţelor cognitive, lentoare motorie şi psihică, tendinţă la izolare, letargie, iritabilitate; alterările calitative ale gândirii (chiar idei delirante sistematizate, paranoiace cu teme somatice) şi halucinaţiile pot constitui „nebunia mixedematoasă”. Mai poate apare comportamentul cverulent, izolat sau asociat stărilor psihotice. Claritatea conştiinţei este păstrată. Semnele somatice constau în aspectul caracteristic uscat, infiltrat, pufos al tegumentelor (mai ales la nivelul ochilor, feţei, extremităţilor, oboseală, creştere ponderală, inapetenţă, păr uscat, voce modificată (monotonă, răguşită), simptome de tunel carpal, ştergerea 1/3 exterioare a sprîncenelor, scăderea acuităţii auditive şi a toleranţei la frig. Tulburările psihotice sunt tardive (pot lua aspect maniform sau paranoiac), dar simptomele de debut pun problema diagnosticului diferenţial cu deteriorarea predemenţială, depresia majoră, tulburarea bipolară I, boala Parkinson. Simptomatologia

25

psihiatrică persistă la unii bolnavi chiar după tratamentul hormonal substitutiv. Testele de laborator relevă TSH crescut, T4 scăzut, bradicardie la EEG.

4.2.Hipertiroidismul (boala Basedow- Graves, tireotoxicoza) apare de 3 ori mai frecvent la femei, între 20-50 de ani. Una din cele mai frecvente forme clinice de tireotoxicoză este guşa multinodulară toxică. Semnele tipice sunt tremorul exoftalmia, digital fin, transpiraţiile, scăderea ponderală şi a toleranţei la căldură, eretismul cardiac (sufluri funcţionale, zgomote anormale, hiperpulsatilitatea vaselor), tahicardie, aritmii, astenie, diaree, scădere ponderală prin topirea proteinelor musculare în pofida apetitului crescut, hiperreflexie, clipit mai rar, retracţia pleoaplelor. Paraclinic sunt crescuţi T3, T4, TSHn scăzut, captarea T3 scăzută, ECG cu fibrilaţie atrială, alterări ale undelor P şi T. La acestea se asociază anxietatea, disforia, labilitatea afectivă, iritabilitate, comportament grandios, chiar stări psihotice tranzitorii, insomnia, hiperactivitatea, nervozitatea. Semnele cognitive sunt scăderea concentrării atenţiei şi a fixării mnezice, scăderea capacităţii de apreciere rapidă a situaţiilor concrete. Pot apare halucinaţii vizuale, idei delirante, episoade scurte de delirium. Bruscheţea variaţiilor anxioase şi prezenţa uneori a fricii de moarte pune problema diferenţierii lor de atacurile de panică, iar aspectul excitat al comportamentului de episoadele maniacale. La bătrâni tabloul clinic este dominat mai curând de lentoare motorie decât de excitaţie, precum şi de depresie, în timp ce somatic se constată topirea maselor musculare la nivelul proximal al membrelor, aritmii şi chiar semne de insuficienţă cardiacă. Criza tireotoxică este o stare gravă, care poate fi precipitată de boli somatice, intervenţii chirurgicale, discontinuarea terapiei antitiroidiene (metiltiouracil, propiltiouracil, metimazol) de inhibare a sintezei hormonului tiroidian, sau consecutiv terapiei cu iod radioactiv a hipertiroidismului şi se manifestă prin tahicardie, febră, slăbiciune generalizată,

Diagnosticul diferenţial al hipertiroidismului are în vedere afecţiuni cardio-vasculare, tumori oculte, intoxicaţia amfetaminică şi cu cocaină, mania, atacul de panică.

4.3.Hipoparatiroidismul (insuficienţa secreţiei paratiroidelor secundară iradierii terapeutice sau chirurgicală) apare rar, dar mai frecvent la femei, între 40-60 de ani cu hiperreflexie, tetanie, spasme musculare, spasm carpopedal, laringeal, senzaţii de amorţeală, hipocalcemie, piele uscată, malabsorbţie, diaree, dureri abdominale, simptome de insuficienţă cardiacă congestivă, şi simptome psihiatrice: iritabilitate, anxietate, hiperactivitate sau, dimpotrivă apatie, depresie, tendinţă la izolare. Aceste simptome pot fi urmate de adevărate stări psihotice de aspect organic (cu confuzie, dezorientare, scăderea acuităţii senzoriumului).

4.4.Hiperparatiroidismul ( cu hipercalcemie) apare de 3 ori mai frecvent la femei, între 40-60 de ani. Se manifestă prin fatigabilitate, oboseală, anorexie, greaţă, dispepsie, poliurie, scurtare intervalului QT, calculi renali, insuficienţă renală, fracturi, ulcer peptic; simptomele psihiatrice sunt depresia, apatia, letargia, retard motor, concentrarea mai dificilă a atenţiei şi diminuarea secundară a capacităţii de fixare mnezică, chiar stări confuzionale cu delirium. Tabloul psihic apare rar, la mai puţin de jumătate din pacienţi.

4.5.Insuficienţa adreno-corticală poate avea forme: - insuficienţă primară, datorată afectării glandei (prin proces auto-imun, în boala Addison, sau prin atrofie idiopatică, proces

26

infecţios, tumoră metastatică); - insuficienţă secundară prin deficit de ACTH datorat insuficienţei hipofizare; - insuficienţă terţiară ( deficit hipotalamic de CRH). Ultimele două forme apar după discontinuarea corticoizilor exogeni administraţi terapeutic, sau a ACTH datorită efectului de suprimare a activităţii axului hipotalamo-hipofizo-cortico-adreno-suprarenal pe care îl induce acest tip de medicaţie. Insuficienţa suprarenală mai poate fi urmarea tumorilor hipofizare, traumatismelor, infecţiilor, infarctelor, ablaţiei chirurgicale. Simptomele psihice sunt superpozabile depresiei (inapetenţă, oboseală, ce trebuie diferenţiată de sindromul de oboseală cronică, apatie, izolare, scădere ponderală, pierderea interesului pentru activităţi plăcute), iar semnele fizice sunt greaţă, vomă, hipoTA, hipoglicemie, hiperpigmentarea tegumentelor. Pot apare stări psihotice, delirium cînd are loc acutizarea insuficienţei adreno-corticale.

4.6.Hiperfuncţia corticosuprarenală este consecinţa: - hipersecreţiei hipofizare de ACTH (boala Cushing din adenomul hipofizar); - sindromului Cushing paraneoplazic (din neoplasmul non-hipofizar, cu hipercorticism cronic prin hipersecreţie de ACTH, întîlnit mai frecvent în neoplasmul bronşic); - hipersecreţiei primare de cortisol (ACTH independentă) într-o hiperplazie de cortex suprarenal. Simptomele psihice (anxietate asemănătoare tulburării anxioase generalizate sau atacului de panică, de care trebuie diferenţiată, depresie, iritabilitate, insomnie, diminuarea atenţiei, memoriei) pot precede semnele tipice cushingoide (obezitate tronculară, facies în lună plină, hirsutism, acnee, vergeturi, slăbire musculară distală). Pot apare idei suicidare, rar episoade psihotice.

4.1.Diabetul insipid este urmarea carentei h.antidiuretic (ADH) (vasopresinei) secretat(ă) la nivelul nucleilor supraoptici şi paraventriculari ai sistemului hipotalamo-neurohipofizar (neurohipofiza / retrohipofiza în denumirea clasică). Tabloul clinic psihiatric poate prezenta episoade psihotice paranoide, depresive sau simptome nevrotiforme.

5.Tulburări psihice în bolile hematologice.

5.1.Porfiria acută intermitentă este o afecţiune foarte rară, mai frecventă la femei, între 15-40 de ani, cu transmitere autosomal dominantă. Constă în perturbarea metabolismului porfirinei la nivel hepatic datorită deficitului de uroporfirinogen sintetază, cu creşterea şi eliminarea ei şi a precursorilor ei în urină. Se poate manifesta prin simptome psihice (anxietate severă cu debut acut, sugerând atacul de panică, variaţii dispoziţionale, insomnii, halucinaţii, deliruri de tip paranoiac, delirium, comportament agitat, chiar violent, cu izbucniri de furie) chiar înaintea simptomelor somatice (dureri abdominale, chiar abdomen acut, neuropatii periferice, tahicardie, HTA, slăbiciune generală, crize convulsive). Diagnosticul poate fi cu atât mai dificil cu cît aceste paciente pot avea un stil de viaţă nevrotic, care face ca tulburările de comportament să fie etichetate eronat drept crize conversive, iar administrarea în consecinţă a unor medicamente psihotrope să agraveze starea lor. Boala se manifestă prin episoade acute provocate de administrarea de sedative, anestezice, hipnotice barbiturice când cresc semnificativ uroporfirina, porfobilinogenul şi acidul beta-aminolevulinic urinare.

5.2.Anemiile. Anemia pernicioasă apare la femei de 40-60 de ani, cu astenie fizică, scădere ponderală, glosită, simptome gastrointestinale polineuropatii periferice, la care se

27

asociază simptome fizice: astenie psihică, greutate în concentrare, depresie cu idei de vinovăţie, autodevalorizare; examenul hematologic clarifică diagnosticul care poate fi confundat cu patologia (pre)involutivă.

6.Tulburări psihice în neoplasmul extracranian. Psiho-oncologia studiază implicaţiile psihologice şi psihiatrice ale cancerului. Din punct de vedere strict diagnostic trebuie amintită o circumstanţă clinică cu totul particulară: cancerul pancreatic nediagnosticat, care poate debuta clinic atipic printr-o depresie majoră, de obicei fără caracterul „vital” conferit de trăirea de intensă culpabilitate şi autodepreciere din depresia majoră endogenă, dar care poate oculta tulburarea somatică primară, uneori chiar pînă la instalarea icterului mecanic, anorexiei, scăderii ponderale (întîlnită şi în depresia majoră) şi celorlate simptome (greaţă, vărsături, dureri abdominale iradiate lombar). Riscul de eroare diagnostică este cu atât mai mare cu cât, dată fiind vârsta de apariţie a neoplasmului pancreatic (50-70 de ani), se poate opta pentru ipoteza depresiei de involuţie. Nu există încă o explicaţie argumentată, se presupune existenţa unor factori umorali depresogeni secretaţi de neoformaţia pancreatică. Sindroamele paraneoplazice (frecvent întîlnite în cancerele pulmonare, dar şi cele de sân, uter, rinichi, testicol, tiroidă, colon) pot antrena modificări metabolice (hipercorticorticism, hipercalcemie, hiperparatiroidism, hipersecreţie de ADH) responsabile de schimbări ale comportamentului care pot precede cu luni descoperirea cauzei primare. Aceste manifestări pot consta în: iniţial apar stări tranzitorii confuzionale, chiar episoade de agitaţie, apoi depresie, anxietate, schimbări de personalitate, halucinaţii, stări catatonice, tulburări de memorie care se instalează insidios (săptămîni-luni) probabil în contextul unei suferinţe difuze la nivelul zonelor limbice, temporale (encefalita limbică paraneoplazică).

Chisturile coloide benigne care se dezvoltă în ventricolul III exercită o presiune la nivel diencefalic, sfârşind prin a genera sindromul de HIC, dar înainte de acesta poate produce stări depresive, labilitate afectivă, episoade de delirium sau halucinatorii, tulburări comportamentale.

7. Tulburări psihice în intoxicaţia cu metale grele. Intoxicaţia cu Pb (saturnismul) constă în encefalopatia saturninică, rar întîlnită la adulţi, în afara cazurilor cînd aceştia au ingerat tetraetil de Pb, foarte liposolubil, deci apt de a atinge concentraţii crescute în SNC. Se manifestă prin greaţă, vomă, dureri abdominale, cefalee, ameţeală, letargie, ataxie, cecitate, neuropatii predominent motorii, constipaţie şi asociază simptome psihice (nelinişte, iritabilitate, episoade de delirium, deteriorări cognitive care pot ajunge, după expuneri masive, la demenţă.

Intoxicaţia cu mercur se manifestă prin gust metalic, tremor, dermatită, vomă, diaree sanguinolentă, insuficienţă renală, colaps (după ingestie acută), stomatită, la care se asociază iritabilitate, astenie, anxietate.

28

17. URGENŢE PSIHIATRICE

17.1. SUICIDUL. PARASUICIDUL.

Deşi la cea mai mică suspiciune de risc suicidar vom îndruma pacientul către un serviciu de psihiatrie dotat cu saloane de supraveghere, evident în condiţii de securitate (însoţit de membrii familiei, cu ambulanţa şi însoţitor, etc.) întrucât odată cu decelarea factorului de risc suicidar s-a pus eticheta de urgenţă psihiatrică cu risc vital pe cazul respectiv, vom trece pe scurt în revistă atitudinea terapeutică de prima intenţie care va fi luată la camera de gardă psihiatrie către care a fost trimis bolnavul.

Atitudinea terapeutică în cazurile de suicid.

Deşi nu există nici un criteriu absolut de predicţie a suicidului, factorii de risc menţionati la paragraful 2.2.8. rămân indicatori importanţi, singurii de altfel pe care îi avem la dispoziţie.

Dintre simptomele care indică un risc suicidar amintim: insomnia rezistentă la tratament şi de lungs durata, mai ales cea matinala, agitaţia anxioasa, temele ideative de culpabilitate, inferioritate, autodepreciere, halucinaţiile imperative, evitarea comunicarii simptomelor proprii, preocupari hipocondriace severe. Singure sau combinate, aceste simptome pot fi simptome semnal, în funcţie de context, pentru suicid. Atitudinea terapeutică se bazează pe decizii rapide şi îngrijiri complexe.

Spitalizarea este mijlocul cel mai sigur, într-un serviciu de supraveghere şi, dacă se poate, în sistem de supraveghere continuă de către un cadru medical (ceea ce nu este în prezent posibil la noi) sau chiar de către un alt pacient care îşi poate asuma această sarcină. Există, de obicei, într-un salon, în orice moment, un pacient remis - de obicei cu tulburare de personalitate - dispus să sprijine echipa terapeutică, atât de redusă, din spitalele noastre prin această supraveghere „unu-la-unu". “Contractul non-suicidar" menţionat în literatură, dar din nefericire, neutilizat la noi, nu este o soluţie. Permisiunea acordată unui pacient de a pleca din camera de gardă după ce a semnat că nu va face o nouă TS este lipsită de sens. Riscul suicidar major se însoţeşte de o diminuare a acurateţei conştiinţei de a percepe situaţia existenţială proprie, ceea ce face ca un astfel de angajament să fie superflu, lăsându-l pe psihiatru descoperit sub aspect etic şi chiar medico-legal. Se poate insista pentru internare, epuizându-se toate resursele persuasiunii şi pledând chiar pentru iniţierea procedurii de internare obligatorie.

Prevenţia suicidului sau a reiterării unei TS trebuie să ţină cont de trei particularităţi ale situaţiei de „criză” care le precede:

suicidarul are nevoie să comunice cu ceilalţi în etapa presuicidară

este ambivalent şi deci accesibil abordării psihoterapeutice

suicidul survine în situaţii dificile, dilematice, intervenţia în criză fiind de aceea indicată.

Ingrijirile medicale de urgenţă sunt adaptate mijlocului suicidar utilizat şi stării pacientului. Întrucât TS poate avea loc şi în cursul spitalizarii sau pacientul este adus întâi

29

la camera de gardă - psihiatrie, psihiatrul poate fi pus în situaţia de a acorda şi primul ajutor: hemostaza unei venesecţii, respiraţie artificială (asfixie), traheostomie, spălături gastrice (sub patru ore de la ingestie), aspiraţie, administrarea de oxigen.

Echipa terapeutică va adopta o atitudine adecvată, de securizare şi comprehensiune faţă de pacientul aflat la risc sau care a comis o TS. „Postvenţia" (antonimul prevenţiei") este necesară pentru a preveni recidivări la un pacient cu TS. Atitudinea psihoterapeutică de susţinere, înţelegere, minimalizare a răsunetului subiectiv al eventualilor stressori care au precipitat TS este necesară, fiind mai rapid eficientă decât tratamentul psihofarmacologic, ale cărui efecte apar târziu. Astfel, tratamentul antide-presiv nici nu trebuie neaparat început în camera de garda, pentru ca riscăm să nu alegem antidepresivul potrivit, datorită unei decizii pripite. Tranchilizantele şi neurolepticele sedative sunt însă necesare. De altfel, un triciclic (Imipramina) administrat singur poate creşte anxietatea, iar un neuroleptic singur poate creşte inhibiţia la un depresiv. Benzodiazepinele pot ameliora mai rapid insomnia şi anxietatea, factori de risc sau de menţinere a riscului suicidar. Anxioliza produsă de ele poate ameliora semnificativ starea subiectivă a pacientului şi îndepărta riscul suicidar imediat. TEC poate fi utilă într-o depresie profundă cu risc imediat.

Dozele de antidepresive trebuie adecvate când pacientul este deja spitalizat, pentru că dozele prea mici cresc riscul suicidar nerealizind efectul terapeutic, în ciuda faptului ca medicul îl asteapta considerind ca a aplicat tratamentul corect. Trebuie crescută supravegherea, pe de altă parte, după ce efectul dezinhibitor apare şi înaintea instalării celui antidepresiv pentru că pacientul poate trece la TS atâta vreme cât intenţiile lui suicidare nu mai sunt ,protejate" de inhibiţia motorie care-l împiedică să treacă la act.

Tratamentul va ţine cont de riscul acut şi de tulburarea subiacentă (somatică psihică). Combinaţia benzodiazepine (diazepam, oxazepam, medazepam) + neuroleptice sedative (clorpromazina , levomepromazina, tioridazin) + antidepresive sedative, eventual (doxepina, amitriptilina, trimipramina) poate avea efect imediat anxiolitic. Se vor asocia imediat sau după o evaluare suplimentară (de 1-2 zile) şi în funcţie de indicaţie şi inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (fluvoxamina- Fevarin, paroxetina- Seroxat etc.). Mai recent, pot fi utilizate tablete liofilizate de lorazepam cu absorbţie imediată la nivelul mucoasei bucale şi care oferă avantajul că pacientul nu este obligat să ingere medicamentul (în cazul când există opoziţie la tratament).

Intervenţia va urma modelul unei psihoterapii scurte care va identifica problemele de adaptare ale subiectului, va stabili atitudinile pe care acesta trebuie să şi le revizuiască, îl va ajuta să comunice mai autentic cu ceilalţi, îi va ventila anxietatea, îl va ajuta să accepte ideea unui contact mai îndelungat cu un alt psihoterapeut, după ce va părăsi unitatea de criză (camera de gardă), îl va ajuta să înţeleagă şi să abordeze problemele cu responsabilitate şi maturitate, pentru a preîntampina noi reacţii de acelasi gen. Aproximativ 10 % dintre tentative necesită îngrijire psihiatrică intensă. Acestea nu fac parte din categoria parasuicidului, prezintă risc redutabil de iteratie, scoaterea dintr-un mediu nefavorabil şi tratarea unei tulburări psihiatrice vera fiind necesare. Circa 40 % din tentative au tentative anterioare, între 13 – 35 % o vor repeta în următorii doi ani. În acest interval, 7 % vor avea două tentative, 2,5 % vor avea trei sau mai multe, iar 1 % vor avea cel puţin cinci tentative. Există, aşadar, un subgrup de subiecţi cu tentative cronice (habituale) şi altul cu tentative ocazionale. Factorii care favorizează iteraţia sunt:

30

personalitatea antisocială, alcoolismul, tratamente psihiatrice anterioare, singurătatea, tentativele anterioare urmate de internare psihiatrică.

Trebuie avut în vedere riscul repetării TS la un pacient care ia antidepresive şi la care efectul antidepresiv nu s-a instalat. S-a propus astfel evaluarea preventivă a cardiotoxicităţii în cazul intoxicaţiei voluntare cu antidepresive prin calcularea unui „indice de toxicitate fatală" (număr de decese la un milion de prescrieri). Toxicitatea mai mare, în sens descrescator, ar avea tranilcipromina, amitriptilina, imipramina, trimipramina, maprotilina, clomipramina. Antidepresive „relativ sigure” (sub 10 decese la un milion de prescrieri) ar fi mianserina şi viloxazina. Antidepresive „sigure" (doza letală mai mare de 14 doze zilnice) ar fi fluoxetina, fluvoxamina, moclobemidul, paroxetina, trazodona.

17.2. VIOLENŢA. PACIENTUL VIOLENT.

În completarea celor expuse în sectiunea 2.2.9. despre pacientul violent, vom prezenta aici atitudinea practică şi planul de acţiune în faţă unui astfel de pacient. Precizăm de la bun început că atunci când evaluarea ne conduce la concluzia existenţei unei agitaţii violente reale, atitudinea imediată este de a face demersurile pentru prezentarea cât mai rapidă a bolnavului la camera de gardă psihiatrie.

Abordarea terapeutică a agresivităţii presupune intervenţia de primă instanţă şi mmangementul pe termen lung, care scte de competenta echipei specializate psihiatrice. Abordarea acută, de primă instanţă implică tratamentul medicamentos prescris pentru situaţia de violenţă prezentă, dar care nu poate ignora exiatenţa unor tratamente anterioare pentru comportamente similare, sau comorbidităţi psihiatrice/ somatice/ dependente de substanţe psiho-active, frecvent întâlnite la pacienţii violenţi.

Tratamentul medicamentos al violenţei este de competenţa psihiatrului, dar - de multe ori - este necesar de a fi aplicat de orice medic confruntat cu o situaţie de urgenţă care presupune violenţă comportamentală.

Se urmăreşte într-un prim moment tranchilizarea bolnavului cu Haloperidol(Haldol) 5-10 mg i.m./lorazepam (Lorans, Ativan) 1-2 mg i.m.,clorpromazina (Plegomazin /Prozin 25-50 mg i.m.) ‚sau Clordelazin 50-100 mg p.o., Tioridazin 50-200 mg p.o., alprazolam (Xanax, Helex) în doze de o,5-1,5mg/zi, sau chiar mai mult, dar fără să se depăşeasca 4 mg/zi p.o., sau Diazepam 10-20 mg i.m.

Haloperidolul este cel mai utilizat, probabil, neuroleptic datorită rapiditaţii acţiunii şi siguranţei profilului efectelor secundare cardio-vasculare, în special (nu scade TA). Avantajele unor benzodiazepine, ca lorazepamul / alprazolamul este acţiunea lor rapidă. În plus lorazepamul beneficiază de multe forme de administrare (oral, sublingual, i.m., i.v.) ceea de îl face ideal pentru intervenţia de primă instanţă (din păcate, în ţara noastră este mai greu disponibil, şi doar în forma orala). Diazepamul are un debut rapid al acţiunii psiho-farmacologice, dar datorită semi-vietii lungi antrenează fenomenul de acumulare la administrări repetate, ceea ce necesită prudenţă în administrarea la pacienţii vârstnici, sau la cei cu leziune psiho-organuca deteriorativă. La pacienţii cu epilepsie administrarea antipsihoticelor (Haldol, Clorpromazin) se evită sau se asociază cu medicaţii care protejează diminuarea pragului convulsivant de de către antipsihotice.

31

Acestea sunt: benzodiazepinele (Diazepam, Rivotril 0,5-2 mg p.o.), sau anticonvulsivantele de tip carbamazepina (Tegretol , Stazepin , Neurotop , Taver) ,Fenitoin sau valproat (Orfiril, Convulex) în doze adecvate care fie continua un tratament anterior , fie augmenteaza dozele pentru protejarea împotriva scăderii pragului convulsivant de către antipsihoticele pentru care s-a optat. Alte anticonvulsivante utilizabile sunt gabapentin (Neurontin), lamotrigin (Lamictal), topiramat (Topamax).

Dintre antipsihoticele atipice este utilizat risperidona (Risperdal / Rispolept) 2-4 mg p.o., olanzapina (Zyprexa) 10-20 mg/zi p.o. sau i.m., clozapina (Leponex, Clozaril) 25 mg în doze crescande.

Beta-blocantele în doze mari (Propranolol în doze progresiv crescande până la 1 g/zi) pot controla violenta cu evoluţie cronică, mai ales cei cuagresivitate pe fondul unor tulburări cognitive (demenţe, sindroame psiho-organice cronice).

Sărurile de Litiu reduc agresivitatea în administrare cronică, la pacienţii cu retard mental, tulburare de comportament, tulburare antisocială de personalitate sau la cei aflaţi în închisori (pentru acte antisociale deja consumate), ceea ce face necesar continuarea administrării acestei medicaţii în situaţia în care sunt consultaţi incidental astfel de pacienţi, nivelul terapeutic care trebuie menţinut fiind de 0,6-0,9 mEq/l.

Buspirona (Buspar, Spitomin, Tensispes, Stressigal), un anxiolitic non-benzodiazepinic este un bun adjuvant al altor medicaţii în comportamentele violente, iar inhibitoarele selective ale recaptării serotoninei au de asemenea un bun efect liniştitor, dat fiind rolul serotoninei în mecanismele intime ale agresivitatii, mai ales la pacienţii cu tulburăru de personalitate, retard mintal sau demenţe.

17. .3. SINDROMUL NEUROLEPTIC MALIGN.

Este o reacţie idiosincratică potenţial gravă, o veritabilă complicaţie a tratamentului cu antipsihotice clasice. Apare ca urmare a tulburării grave a termoreglarii si metabolismului musculaturii netede mediate prin mecanism central.

Mortalitatea este 10% - 30%, chiar mai mare în cazul supradozării medicaţiei depot dopaminoblocante (flufenazina decanoat, flupentixol) sau neprotejate cu antiparkinsoniene. Incidenţa este de 1 - 10% din totalul episoadelor psihotice, iar prevalenţa de 0,2 - 0,3% din pacienţii cărora li se administrează antagonişti ai receptărilor dopaminici. Au fost raportate cazuri rare după întreruperea bruscă a precursorilor dopaminei, cu acţiune agonistă dopaminergică (carbidopa, levodopa, bromocriptina în doze mari) utilizate în tratamentul bolii Parkinson, dar numai în situaţiile rare când pacientului i se administrau şi antipsihotice. De asemenea, s-a raportat apariţia rapidă (chiar sub o oră) după administrarea neurolepticelor incisive (droperidol, haloperidol) ca medicaţie preanestezică. Afectează în general sexul masculin, mai des la vârsta tânără. Apariţia este impredictibilă, în orice moment al unei aceleiaşi cure neuroleptice sau tratamentului unui acelaşi bolnav în orice moment în cursul bolii.

Apare şi se instalează, cu întreaga simptomatologie în 24 - 72 ore de la începerea tratamentului; durează 10 - 14 zile.

32

Se manifestă prin hipertermie (simptom semnal ce ar trebui să ne alarmeze imediat ce apare), rigiditate musculară, distonie, inerţie, apatie, akinezie, mutism, agitaţie / stupor catatonic, deshidratare. Simptomele mai cuprind transpiraţii, tahicardie, hipertensiune art erială oscilantă. Paraclinic se constată: creşterea CPK, LDH, transaminazelor, uremiei cu peste 40%, creatinemiei cu peste 50 %; mioglobinemie, leucocitoză cu devierea la stânga a formulei Arneth, creşterea hematocritului în absenţa hemoragiilor, hipernatremie, hipocalcemie, hipofosfatemie, mioglobinurie (în absenţa contenţiei pacientului la pat sau a injecţiilor multiple), proteinurie, cilindrii hematice în urină. Examenul LCR este normal. Poate apărea insuficienţă renală fatală.

Diagnosticul poate fi ratat în primele ore, agitaţia şi inerţia motorie fiind puse pe seama stării psihotice, dar febra şi instabilitatea vegetativă trebuie adecvat apreciate.

Diagnostic diferential :a) - boli ale SNC :- infecţii virale (encefalite, HIV);- tumori;- boli cerebrovasculare;- traumatisme cerebrale; - crize epileptice; - catatonia pernicioasă letală; b)- tulburări sistemice: - infecţii; -tulburări metabolice; - endocrinopatii (tireotoxicoza, feocromocitom); - boli autoimune; - stroke; - intoxicaţii (CO, stricnina fenoli); - tetanos; -supradoze ale unor medicaţii sau substanţe psiho-active (salicilaţi, stimulante, psihedelice, anticolinergice, anestezice, inhibitori de MAO, sevraj alcoolic sau după medicaţii sedative).

Tratamentul constă în întreruperea imediată a antipsihoticelor, diminuarea temperaturii prin împachetări reci şi antipiretice, reechilibrare hidroelectrolitică, monitorizarea funcţiilor vitale, prevenirea escarelor şi trombozelor (masaje, mobilizare), protecţie antibiotică, aspiraţia şi igiena căilor respiratorii superioare, proceduri ce necesită transferul imediat în serviciul de reanimare.

Reducerea rigidităţii musculare prin:

- antiparkinsoniene anticolinergice cu efect antimuscarinic (benztropină - Cogentin 2 - 8 mg/zi, trihexyphenidyl - Romparkin6 - 15 mg/zi, atropină, biperiden – Akineton 2 - 6 mg/zi, orphenadrina - Disipal 50 - 250 mg/zi). Nu trebuie uitat ca glaucomul este o contraindicatie a acestor medicatii, iar la cei cu obstructii intestinale si ale tractului urinar ele trebuie administrate cu prudenta.

- amantadina (Symetrel,Viregyt 100 mg de 2 ori/zi p.o.), agonist dopaminic, poate fi mai eficientă decât anticolinergicele pentru rigiditate musculară şi tremor, avînd în plus şi avantajul de a nu mai adăuga efecte anticolinergice adiţionale la cele secundare tratamentului deja menţionat (clorpromazin, amitriptilina) sau dacă este un vârstnic la care pot apărea mai uşor efectele adverse anticolinergice. Amantadina se dă în doze de 100 - 300 mg/zi. Benztropina, biperidenul, orfenadrina pot fi administrate şi im, iv. Benztropina este cea mai utilizată parenteral (1 - 2 mg im/iv).

- se pot administra şi curarizante cu asistarea mecanică a respiraţiei.

- dantrolene, relaxant al musculaturii striate, se administrează iv (0,8 - 2,5 mg/kg corp la 6 ore, până la 10 mg/zi). Este considerat cel mai eficient în SNM catatonic, sindromul serotoninergic. Efectul apare în câteva minute. Fiind un blocant al canalelor de calciu nu trebuie administrat cu alţi inhibitori ai canalelor de calciu şi nici cu benzodiazepine, cărora le potenţează efectul sedativ. Este utilizat în asociere cu un agonist (în doze mari) al receptorilor dopaminici, bromocriptina, care combate

33

efectele dopamino-blocante asupra funcţiei termoreglatoare hipotalamice şi contracturii muşchilor striaţi. Se începe cu 2,5 - 5 mg p.o. de 3 ori pe zi, putându-se creşte treptat pînă la 45 mg/zi, realizîndu-se controlul febrei, rigidităţii musculare şi labilităţii neuro-vegetative într-un interval cuprins între câteva zile - până la două luni.

- Măsuri suportive de diminuare a temperaturii, asigurare a rehidratării si reechilibrării hidroelectrolitice trebuie luate din primul moment.

- Monitorizarea respiratorie este importantă datorită pericolului efectelor rigiditătii musculare asupra menţinerii ritmului respirator si eliminarii secreţiilor orale.

- Funcţia renală va fi, de asemenea, monitorizată.

Cu cât diagnosticul şi tratamentul sunt mai precoce, cu atât şansele pacientului sunt mai bune.

17.4. SINDROMUL SEROTONINERGIC

Apare după supradozajul inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei. Se manifestă prin apariţia, adesea brusc, simultană / secvenţială a următoarelor simptome:

- psihice (nelinişte, insomnie, cefalee, agitaţie, confuzie);

- vegetative (transpiraţii profuze, hipo - / hiper TA, frisoane, tahicardie, hipertermie);

- motorii (mioclonii, tremurături, hiperreflexie, hipertonie);

- digestive (diaree).

În cazuri grave, când s-au administrat doze toxice, poate apărea acidoză, coagulare intravasculară diseminată, insuficienţă renală.

Tratament. Oprirea imediată sau treptată a administrării antidepresivului respectiv, introducerea unui hipnoinductor / anxiolitic, la nevoie, transferul în serviciul de terapie intensivă.

17.5. INTOXICAŢIA CU SĂRURI DE LITIU

Apare după supradozarea terapiei ortotimizante cu aceşti agenţi la depăşirea nivelului plasmatic de 1,5 – 1,8 mEg/l, fiind manifestată prin vertij, greaţă, vărsături, dureri abdominale, vorbire dificilă, ataxie, hiperreflexie, rigiditate musculară, crize epileptiforme, în cazuri extreme. Orice medicament sau condiţie metabolică ce antrenează deshidratare / scăderea balanţei sodiului vor determina creşterea reabsorbţiei renale a litiuliu şi a concentraţiei serice. În anotimpul cald, se recomandă o hidratare corespunzătoare a bolnavilor aflaţi ambulator sub acest tratament. În cazurile severe (peste 3 – 3,5 mEg/l) se indică hemodializa, pentru intoxicaţiile uşoare se opreşte administrarea preparatului respectiv de litiu şi se asigură reechilibrarea hidroelectrolitică şi susţinerea sistemelor vitale (la nevoie, într-un serviciu de terapie intensivă).

17.6. DISTONIA ACUTĂ

34

Distonia acută este o reacţie de tip extrapiramidal care apare după administrarea antipsihoticelor clasice (Haloperidol, flupentixol - Fluanxol, clorpromazin – Clordelazin, Prozin, Plegomazin, Trifluoperazin etc.), dar şi a altor psihotrope. Apare mai frecvent la tineri, în primele ore / zile de tratament. Este pe cât de spectaculoasă şi alarmantă pentru aparţinătorii bolnavului, pe atât de benignă pentru acesta din urmă.

Se manifestă prin spasme faciale, torticolis, epistotonus, plafonarea privirii, laringospasme, protruzia limbii, simptome care se remit după administrarea medicaţiei anticolinergice (trihexyphenidil - Romparkin 1 – 2 tb. x 4 / zi, biperidon- Akineton 1 – 4 tb. / zi, mesylat de benztropină – Cogentin 1 – 3 tb. / zi, benzodiazepine (Diazepam 1 – 2 fiole, Oxazepam 1 – 2 tb) sau amobarbital (Amital / Amobarbital 1 tb. x 2 – 3 / zi)).

18. INTERNAREA NEVOLUNTARĂ

Procedura de internare nevoluntară este rezervată situaţiilor în care o persoană cu tulburări psihice refuză internarea, în pofida evidenţei necesităţii acesteia. Modalitatea de instrumentare a acestei internări este specificată în Legea nr. 487 / 8 august 2002 (“Legea sănătăţii mintale şi a protecţiei persoanelor cu tulburări psihice”).

Art. 44 – 59 ale acestei legi stabilesc criteriile şi modalităţile punerii în practică a acestui tip de internare, precum şi garanţiile care asigură caracterul protectiv al internării şi prezervarea libertăţilor şi drepturilor fundamentale ale persoanei respective. Aceasta lege respecta standardele moderne ale OMS si ONU in materie, constituind practic un instrument care face imposibile astazi abuzurile psihiatrice.

Reproducem mai jos principalele articole din respectiva lege privitoare la efectuarea internării nevoluntare:

Art. 44 – Procedura de internare nevoluntară se aplică numai după ce toate încercările de internare voluntară au fost epuizate.

Art. 45 – O persoană poate fi internată prin procedura de internare nevoluntară numai dacă un medic psihiatru abilitat hotărăşte că o persoană suferă de o tulburare psihică şi consideră că:

a). din cauza acestei tulburări psihice există pericolul iminent de vvătămare pentru sine sau pentru alte persoane;

b). în cazul unei persoane suferind de o tulburare psihică gravă şi a cărei judecată este afectată, neinternarea ar putea antrena o gravă deteriorare a stării sale sau ar împiedica să i se acorde tratamentul adecvat.

Art. 46– Internarea nevoluntară se realizează numai în spitale de psihiatrie care au condiţii adecvate pentru îngrijiri de specialitate în condiţii specifice.

Art. 47 – (1) Solicitarea internării nevoluntare a unei persoane se realizează de către:

a). medicul de familie sau medicul specialist psihiatru care are în îngrijire această persoană;

b). familia persoanei;

35

c). reprezentanţii serviciilor abilitate ale administraţiei publice locale;

d). reprezentanţii poliţiei, jandarmeriei, parchetului sau pompierilor.

(2) Motivele solicitării internării nevoluntare se certifică sub semnătură de către persoanele menţionate la alin. (1), cu specificarea propriilor date de identitate, descrierea circumstanţelor care au condus la solicitarea de internare nevoluntară, a datelor de identitate ale persoanei în cauză şi a antecedentelor medicale cunoscute.

Art. 48 – Transportul persoanei în cauză la spitalul de psihiatrie se realizează, de regulă, prin intermediul serviciului de ambulanţă. În cazul în care comportamentul persoanei în cauză este vădit periculos pentru sine sau pentru alte persoane, transportul acesteia la spitalul de psihiatrie se realizează cu ajutorul poliţiei, jandarmeriei, pompierilor, în condiţiile respectării tuturor măsurilor posibile de siguranţă şi respectării integrităţii fizice şi demnităţii persoanei.

BIBLIOGRAFIE

1. American Psychiatric Association – Diagnostic Criteria from D.S.M. – IV – TR, Washington D.C., 2000.

2. Ayd F.J.: Lexicon of Psychiatry, Neurology and the Neurosciences, Williams and Wilkins, Baltimore, 2000.

3. Brusco C., Geringer E.: Somatoform Disorders în: Stern T.A., Herman J.B. (eds.): Psychiatry, McGraw-Hill, New York, 2000.

4. Cummings J.L.: Clinical Neuropsychiatry, Grune &Straton , New York, 1985.

5. Goldberg D.(ed.): Ghid de psihiatrie practica, Ed.Fundatiei Pro, Bucuresti,1997.

6. Heckers S.: Delirium în : Stern T., Herman J.B. (eds.)-Psychiatry, McGraw Hill, New York, 2000.

7. Hillard J.R.(ed.): Manual of clinical emergency psychiatry, American Psychiatric Press Inc., Washington D.C., 1990.

8. I.C.D.-10 – Clasificarea tulburărilor mentale şi de comportament, trad., coord.prof.dr.M.Lazarescu, Ed.All, Bucuresti,1998.

9. Kaplan H.I., Sadock B.J.: Synopsis of Psychiatry – Behavioral Sciences / Clinical Psychiatry, 8-th ed., Williams and Wilkins, Baltimore, 1998.

10. Nica-Udangiu L., Prelipceanu D., Mihailescu R.: Ghid de Urgenţe în psihiatrie (Beuran M.-ed.), Scripta, Bucuresti, 2000.

11. Ornstein R.: Approach to the patient following atraumatic event. In: Stern T.A., Herman J.B., Slavin P,L, (eds.) : The MGH Guide to Psychiatry in Primary Care. New York: McGraw-Hill, 1998.

12. Predescu V.(ed.): Psihiatrie, vol.I, Ed. Medicală, Bucuresti , 1989.

13. Prelipceanu D.(ed.): Ghid de tratament în abuzul de substanţe psiho-active, ed.II-a, Grupul Pompidou al Consiliului Europei- Strasbourg, Ed. Infomedica, Bucureşti, 2002.

36

14. Rauch S., Shin L., Pitman S.: Evaluating the effects of psychological trauma using neuroimaging techniques, în: Yehuda R.(ed.): Psychological Trauma, Washington DC: American Psychiatric Press, 1998.

15. Roberts J.K.A.: Differential diagnosis în neuropsychiatry, John Wiley and Sons, Chichester,1989.

16. Rundell JR, Wise MC: Textbook of Consultation Liason Psychiatry, Washington DC, American Psychiatric Press,1996.

17. Sadock B.J. Sadock V.A. : Kaplan & Sadock Pocketbook of Clinical Psychiatry, 3-rd ed., Lippincott Williams&Wilkins, Philadelphia, 2001.

18. Samuels M.A. (ed.): Manual of neurologic therapeutics, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 1999.

19. Sartorius N., Goldberg FD., de Girolamo G. s.a.(eds.): Psychological disorders în general medical settings, Hogrefe & Huber Publ., Toronto 1990.

20. Schmidt P.J., Rubinow D.R.: Menopause-related affective disorders: a justification for further study. Am. J. Psychiatry 1991: 148:844-852.

21. Schneider K.: Die Psychopatischen Personlichkeiten, Franz Deuticke, Viena, 1950.

22. Tasman A., Kay J., Lieberman J. A. (ed.): Psychiatry, Vol. II, W. B. Saunders Co., Philadelphia, 1997.

23. Trimble M.R.: Biological Psychiatry, John Wiley & Sons, Chichester, 1988.

24. Van der Kolk B., McFarlane AC, Weisaeth L (eds.): Traumatic Stress.New York: Guilford Press, 1996.

25. Wise MG, Gray KF : Delirium, Demenţia and amnestic disorders în: Hales RE, Yudovsky SC, Talbott JA (eds.): The American Psychiatric Press Textbook of Psychiatry, Washington, DC:1994: 311-353.

26. Yehuda R.: Neuroendocrinology of trauma and posttraumatic stress disorder. În Yehuda R.(ed.): Psychological Trauma, Washington DC: American Psychiatric Press, 1998.

TERAPII

Terapii biologice:

- chimioterapii (medicaţia psihotropă)

- tratamente biologice speciale (TEC)

Psihoterapii

37

Terapii de integrare:

- terapia ocupaţională

- ergoterapia

- socioterapia

PSIHOTROPELE

Psiholepticele substanţe care inhibă activitatea sistemului nervos prin scăderea vigilităţii, reducerea performanţelor intelectuale, sedarea emoţională

- includ hipnoticele, neurolepticele, tranchilizantele

Psihoanalepticele substanţe care stimulează activitatea SNC prin creşterea vigilităţii, ameliorarea dispoziţiei, creşterea randamentului, vigilităţii

includ timoanalepticele (stimulante ale dispoziţiei, antidepresive) şi nooanalepticele (stimulante ale vigilităţii sau psihoenergizante)

PSIHODISLEPTICELE (perturbatoare psihice) – dau tulburări calitative ale activităţii psihice în special în domeniul percepţiei, gândirii şi dispoziţiei

HipnoticeleInduc/facilitează instalarea somnului şi menţinerea lui, de fapt a unei “stări care seamănă cu somnul normal în caracteristicele sale electroencefalografice” (Nishino şi col.,2001).

În cazul insomniei tranzitorii poate fi indicat un tratament farmacologic, dar care nu va dura mai mult de 3 săptămâni. Pacientul va fi monitorizat atent deoarece este expus la medicamente potenţial adictive. În alte situaţii, hipnoticele sunt utilizate ca tratamente adiţionale în combinaţie cu alte medicamente sau pentru insomnia cronică. Cea mai bună tactică este tratarea tulburării psihiatrice subiacentă insomniei deoarece tratarea doar a insomniei poate masca tulburarea primară şi presupune riscul potenţial de obişnuinţă şi apoi dependenţă fizică / psihică. În majoritatea cazurilor se uită aplicarea măsurilor nefarmacologice de tratament a insomniei (măsurile de igienă a somnului – de ex. cantitate optimă de somn, standardizarea orarului şi condiţiilor de somn, întreruperea substanţelor care interferă cu somnul, etc.).

Un profil „ideal” de hipnotic ar presupune – debut rapid al acţiunii, durată scurtă de acţiune, asigurarea unui somn de calitate fără modificarea arhitecturii somnului, acţiune hipnotică selectivă fără efecte secundare nedorite, lipsa de metaboliţi activi, efecte reziduale minime şi fără fenomene de rebound, risc minim de toleranţă sau dependenţă, fără afectarea performaneţlor sau a memoriei şi nu în ultimul rând o variabilitate minimă intra- şi interindividuală astfel ca să nju fie necesară ajustarea dozelor sau perioade de titrare.

38

Se utilizează următoarele clase de hipnotice:

A. Barbiturice Sunt ureide cu lanţ închis al căror nucleu de bază e malonilureea. Traversează bariera hemato-encefalică. Barbituricele cu acţiune rapidă sau medie sunt metabolizate în ficat, cele cu acţiune prelungită se elimină 70% prin rinichi. Puternice inductoare enzimatice a microzomilor hepatici. Interferă cu metabolismul a numeroase medicamente – antidiabetice, anticoagulante, antiinflamatoare, antibiotice.Acţiune asupra somnului: scad pe EEG cantitatea totală de somn paradoxal (REM); ar acţiona atât asupra centrilor veghei cât şi ai somnului. Au fost mult timp utilizate înainte de apariţia benzodiazepinelor. Barbituricele au o marjă mică de siguranţă, sunt periculoase în supradoză, au potenţial de dependenţă, produc inducţie enzimatică (duc la . Sunt contraindicate la paceinţi cu porfirie sau tulburare de hiperactivitate / deficit de atenţie.

Efecte secundare: somnolenţă matinală, senzaţii vertiginoase, cefalee, tulburări de coordonare, echilibru. Efectele sunt mai slabe la compuşi cu eliminare rapidă ( pentobarbital-Nembutal,Neodorm; secobarbital-Immenoctal,Seconal). La noi se utilizează, destul de rar, fenobarbitalul (Fenobarbital - 100mg şi 15 mg pentru uz infantil, aşa-numitele „luminalete”; Gardenal), barbituric cu efect lent şi durabil (acţiunea apare in 30-45 min, durează 10-12 ore), condiţionat în tablete, fiole de 100 mg. Amobarbitalul (Amobarbital – cp.100mg, Dormital, Amital – cp 300 mg, Eunoctal) are o durată de acţiune ceva mai scurtă (5-7-ore).

Accidente – toxicomanie – administrarea IV a substanţelor cu acţiune rapidă generează o senzaţie de “flash” apropiată opiaceelor. În sevraj apar mioclonii şi crize GM.

B. Hipnotice non-barbiturice

Benzodiazepinele hipnotice. Sunt cele mai frecvent prescrise hipnotice în prezent. Cu toate că majoirtatea BZD au efecte hipănotice, doar un grup mic au indicaţie de hipnotic. Au efect hipnotic bun, în special cele cu absorbţie rapidă; de ex. nitrazepam (Mogadon) – supozitoare 10 mg, cp.2 şi 5 mg; flunitrazepam (Rohypnol) cp.1 mg; triazolam (Halcion) cp.0,5 şi 0,25 mg; estazolam (Nuctalon) 2 mg. Pot fi utilizate însă toate benzodiazepinele cu acţiune relativ scurtă – clorazepat dipotasic (Tranxene – cps. 5, 10 mg), Clobazam (Urbanyl – cp.5, 10 mg), oxazepam (Oxazepam, Seresta – 10, 50mg), temazepam (Normison). Distribuţia după absorbţie are loc rapid şi se presupune că vârful plasmatic este cel care induce adormirea. Scăderea nivelului plasmatic face posibilă trezirea paceinţilor în cursul nopţii chiar în prezenţa unor niveluri plasmatice semnificative. Dacă BZD cu timp lung de înnjumătăţire duc la o posibilă sedare diurnă în ziua de după administrarea hipnoticului şi la risc de aumulare, BZD cu timp scurt de înjumătăţire au ca efecte secundare insomnia de rebound şi amnezia anterogradă. În principiu, efectele secundare ale hipnoticelor BZD se suprapun peste efectele secundare generale ale BZD.

C. Hipnotice non-benzodiazepine şi non-barbiturice. Glutetimidul (Noxyron, Glutetimid, Doriden, cp 250 mg) este o piperidindionă cu acţiune hipnotică rapidă şi scurtă. Metaqualona (Revonal, Mandrax) are efect scurt-mediu şi potenţial de dependenţă mare dacă se administrează peste 3 săptămâni .Se administrează oral 100-300mg fiind puţin utilizată astăzi. Clormetiazolul (Hemineurin) are timp de înjumătăţire foarte scurt, de 4 ore, utilizat încă la geriatrie. Cloralhidratul (hidratul tricloracetaldehidei) are acţiune rapidă şi

39

scurtă (6 ore) ; se administrează po sau IR, 0,5 – 2 g la adulţi (rareori, întrucât sunt preferate alternativele mai sus menţionate) şi numai pentru 2-3 zile. O anumită utilitate ca hipnoinductoare pot avea antihistaminicele sedative ca difenhidramina şi AD cu proprietăţi antihistaminice ca doxepina, amitriptilina.

Clormetiazolul (hemineurin) – timp de înjumătăţire foarte scurt, de 4 ore, la geriatrie

ANTIPSIHOTICE Tradiţionale/convenţionale (Neuroleptice)Vechea denumire de neuroleptice se referea la capacitatea acestor medicamente de a produce efecte neurologice specifice (ex. parkinsonism) pe lângă efectul terapeutic propriu-zis antipsihotic şi sedativ. Toate antipsihoticele ameliorează simptomele de psihoză, care includ halucinaţiile, ideile delirante, tulburări formale de gândire, comportament bizar, agitaţia.

În 1957, Delay şi Deniker au descris 5 criterii de activitate ale neurolepticelor : - crearea unei stări de indiferenţă psihomotorie, eficacitatea faţă de stări de excitaţie şi agitaţie, reducerea progresivă a tulburărilor psihotice acute şi cronice, producerea de sindroame extrapiramidale şi vegetative, efecte subcorticale dominante. Neurolepticele au acţiune de blocare asupra sistemelor dopaminergice centrale (nigrostriatal, mezolimbic, mezocortical, tuberoinfundibular); unele au de asemenea acţiune colinergică, cât şi noradrenergică, ceea ce duce la efecte neurologice, neurovegetative, neurohormonale, răsunet cardiovascular. Pe modelul asnimal toate NL au efect sedativ şi depresor, scad motilitatea spontană, scad reacţia la stimuli, scad agresivitatea, sunt hipotermizante şi analgetice, provoacă ptoză palpebrală corectată prin antidepresive şi amfetamine; la o doză variabilă NL provoacă întotdeauna catalepsie, simptom caracteristic care le distinge de alte psiholeptice şi în special de tranchilizante; această catalepsie e legată de blocajul receptorilor dopaminergici ai nc. striaţi; toate NL sunt antiemetice. Ele potenţează efectele sedative ale altor depresoare centrale. Activitatea asupra receptorilor dopaminergici nu rezumă efectele biochimice ale NL pentru că acţionează adesea şi pe receptorii alfa adrenergici, iar inconstant pot avea activitate anticolinergică, antihistaminergică, antiserotoninergică.

Prima clasificare importantă a fost cea a lui Lambert şi Revol (1960), care au situat neurolepticele pe o axă de la cel mai sedativ spre cel mai incisiv. Clasificarea a fost modificată de Deniker (1977) :

1. neuroleptice sedative exercită de preferinţă o dublă activitate (antiexcitatorii - reducerea excitaţiei delirante, antianxioase - controlul angoasei schizofrene). Se administrează în stările psihotice delirante. ex. levomepromazina (Nozinan) sau clorpromazina (Largactil).

2. neuroleptice polivalente („incisive”) prezintă atât efecte sedative (antianxioase şi antiexcitatorii) cât şi efecte dezinhibitoare şi antipsihotice. Predominanţa uneia sau alteia dintre acţiuni depinde de doza utilizată şi durata tratamentului. ex. haloperidolul, flufenazina (fenotiazină piperazinată), flupentixol (Fluanxol) şi forma R (decanoat de fluanxol).

40

3. neuroleptice dezinhibitorii. Active pe formele deficitare ale schizofreniei. Dezinhibiţia se efectuează îndeosebi asupra afectelor, modificând indiferenţa şi inerţia emoţională. Sulpirid (Eglonyl, Dogmatil ) este o benzamidă substituită cu acţiune dezinhibitorie în doze mici (până la 3-400 mg pe zi) şi antidelirantă în doze mari (400 – 1000 mg pe zi). Cp.de 200 mg, gelule de 50 mg, fiole de 100 mg. Pimozid (ORAP) e o difenil-butyl-piperidină – doze 1 – 12 mg/zi. Acţiune dezinhibitoare netă. Toleranţă bună.

În prezent, este mai utilă o împărţire a antipsihoticelor în antipsihotice tipice (cu potenţă înaltă şi cu potenţă joasă) şi antipsihotice atipice, având în vedere diferenţele farmacologice existente între aceste subgrupe. Termenul de „potenţă” înaltă sau joasă nu se referă la eficacitatea clinică a preparatului, ci la doza în mg necesară pentru un efect antipsihotic echivalent (aceste niveluri de potenţă pot constitui şi o orientare de dozare adecvată la schimbarea antipsihoticelor între ele). Potenţele sunt valori tipice, dar nu trebuie să uităm şi de sensibilitatea individuală a pacienţilor, o realitate pe care medicul psihiatru o ia totdeauna în calcul. Antipsihoticele cu potenţă joasă (neurolepticele sedative) sunt caracterizate prin efecte anticolinergice mai importante, hipotensiune ortostatică şi activitate sedativă mai accentuată , iar antipsihoticele cu potenţă înaltă (neurolepticele incisive) prin efecte extrapiramidale mai importante ,care impunea tratament corector cu antiparkinsoniene. Experienţa clinică a arătat că de fapt doza sedativă este adesea mai înaltă decât doza antipsihotică necesară. Utilizarea unor doze sedative creşte disconfortul pacientului deoarece cresc efectele secundare, de aceea pentru sedare se preferă asocierea la antipsihotic a unei BZD.

De la apariţia neurolepticelor, tratamentul implică dozarea crescătoare până la efectul terapeutic sau apariţia unor efecte secundare intolerabile. Acest mod dogmatic de dozare s-a modificat în timp odată cu studiile privind nivelurile plasmatice terapeutice, gradul de ocupare al receptorilor, etc. Antipsihoticele au în general un timp lung de înjumătăţire. Aceste medicamente şi metaboliţii lor se vor acumula în ţesuturi până se atinge un echilibru de saturare prin dozare continuă. La aceşti compuşi cu timp lung de înjumătăţire administrarea într-o priză unică este terapeutic echivalentă cu doze multiple pe zi, ceea ce este important având în vedere complianţa slabă a pacienţilor. Administrarea la culcare poate avea avantajul utilizării proprietăţilor sedative ale antipsihoticelor. Trecerea de la administrarea injectabilă la administrarea orală presupune o ajustare a dozei, dată fiind biodisponibilitatea diferită, dozele fiind crescute de 1-4 ori faţă de echivalentul injectabil. Trecerea de la dozarea orală la injecţiile depôt nu prezintă o unitate de opinii în privinţa dozelor, datele fiind foarte diferite. Nu există o schemă universal aplicabilă în tratamentul de menţinere, doza şi intervalul dintre injecţii trebuie să fie individualizate.

Majoritatea antipsihoticelor necesită o perioadă de câteva zile – săptămâni pentru a demonstra efectul, de aceea nu trebuie să ne aşteptăm la efecte pozitive chiar din primele zile. O probă terapeutică trebuie să dureze cel puţin 6 săptămâni pentru a evalua eficacitate sa la un anumit pacient. În cazul clozapinei se recomandă chiar perioade mult mai lungi de probă deoarece s-a remarcat uneori o instalare mai lentă , dar progresiv favorabilă a efectelor ,chiar până la un an. Din păcate însă, efectele secundare apar din prima sau a doua zi. Poate exista o diferenţă de răspuns între pacienţi şi de aceea uneori este necesar de a schimba

41

antipsihoticul dacă nu a dus la rezultate favorabile. Consemnarea atentă a tratamentului este utilă pentru informare ulterioară deoarece un medicament care nu a dat rezultate, în principiu nu va fi util nici mai târziu. În schimb un medicament care s-a dovedit util are şanse să fie eficient şi în viitor.

bel.

Tratamentul cu doze intermitente ar putea creşte riscul de diskinezie tardivă. Aceasta ar fi mai curând de corelat cu tratamentele neuroleptice intermitente efectuate la pacienţi cu tulburări afective şi ar reflecta o sensibilitatea a acestui tip de pacienţi la neuroleptice. Oricum, pacienţii care necesită tratamente neuroleptice continui vor primi cele mai mici doze posibile pentru a controla simptomatologia psihotică.

Tratamentul de menţinere cu neuroleptice şi-a dovedit rolul în prevenirea recurenţelor psihotice şi a respitalizărilor schizofrenilor. Majoritatea pacienţilor beneficiază de acţiunea profilactică a tratamentului continuu. Totuşi, aproximativ 30 – 40% dintre pacienţii pe tratament de menţinere vor suferi un episod psihotic ulterior dar se pare cu apariţie întârziată de administrarea tratamentului de menţinere. Se recomandă 1-2 ani de tratament pentru pacienţii la primul episod- Pacienţii trebuie să fie informaţi că au în continuare un risc mare de recădere dacă medicamentul va fi întrerupt. La cei cu episoade multiple, durata ar fi de 5 ani (un standard actual), iar în cazul celor care sunt un pericol pentru sine sau alţii în timpul oricăruia dintre episoade, tratamentul va dura nedefinit. Pentru a judeca importanţa tratamentului de întreţinere/menţinere, trebuie cunoscute consecinţele serioase ale recăderii la aceşti pacienţi. Durata recăderii nu se limitează la o perioadă circumscrisă de spitalizare care urmează reapariţiei simptomelor pozitive sau a modificărilor comportamentale. Unii pacienţi nu mai revin la nivelurile premorbide de funcţionare sau suferă consecinţe sociale ireversibile ale episoadelor succesive de boală. Se acumulează niveluri crescânde de morbiditate sub forma unor simptome reziduale sau persistente şi scăderi ale funcţionării faţă de statutul premorbid (sau anterior episodului). Acest proces de morbiditate acumulată în contextul exacerbărilor şi remisiunilor (relative) a fost descrisă ca deteriorare. Având în vedere această evoluţie, nu e surprinzător să observăm că răspunsul la tratament al pacienţilor în timpul primului episod de boală este diferit faţă de stadii ulterioare ale bolii. Pacienţii la primul episod au răspunsuri terapeutice mai bune la NL, sunt mai sensibili la dezvoltarea de EPS, au nevoie de doze mai mici de NL. În plus, tratamentul eficient al primului episod poate ameliora nivelul de recuperare şi rezultatul pe termen lung - deci momentul cel mai oportun pentru intervenţii optime de tratament pare să fie primul episod de boală (de aici preocuparea actuală pentru identificarea timpurie şi prevenirea psihozei)

Tabel. Măsuri de eficacitate antipsihotică

42

Simptome pozitive Efecte secundare

Simptome negative Afectare funcţională

Pacienţi refractari Prevenirea recăderii

Simptome afective Deficite cognitive

Deteriorare

La întreruperea tratamentului creşte rata recăderilor, iar formele de recădere sunt mai severe, cu risc de comportament antisocial, afectarea funcţionării sociale şi profesionale, risc de autovătămare sau suicid. În timpul unui episod acut, antipsihoticele controlează simptomele pozitive (halucinaţii, idei delirante, tulburări de gândire) şi nu simptomele negative sau deficitele neurocognitive. O parte însemnată vor răspunde parţial chiar cu tratament bine adaptat. De asemenea este important de recunoscut timpuriu semnele de recădere (cu prodrome ca disforie, anorexie, insomnie, retragere socială) pentru a iniţia cât mai repede tratamentul. Încercarea de a trata intermitent şi de a reiniţia tratamentul la primele semene de recădere nu a dat rezultate favorabile, ci chiar a dus la creşterea ratei de recădere. Tratamentul cu antipsihotice depôt a avut rate de recădere mai mici decât tratamentul per os. Aşa stând lucrurile, se pare că medicamentul ideal ar fi un atipic depôt. S-a văzut că pacienţii pe haloperidol depôt la doze echivalente clinic cu un NL standard prezintă o reducere cu 20% a EPS măsurate pe scala Simpson – Angus (deci apare un beneficiu nu doar de complianţă, ci şi de reducere a efectelor secundare).

Dacă studiem evoluţia schizofrenilor, observăm că o treime va recade în doi ani de la refacerea dintr-un episod acut, iar altă parte (10 – 30%) va supravieţui fără tratament, fără simptome şi la un nivel similar de funcţionare de-a lungul celor doi ani. Se pare că cei cu pronostic mai bun ar avea mai multe halucinaţii auditive, mai multe trăsături depresive, perioade mai scurte de boală şi personalitate premorbidă neafectată, alături de o competenţă psihosocială mai bună. ,

MODUL DE ACŢIUNE AL NEUROLEPTICELORAntipsihoticele tipice, clasice au cel puţin patru acţiuni: blocarea D2, blocarea receptorilor colinergici muscarinici (M1), blocarea receptorilor alfa adrenergici (alfa1) şi blocarea receptorilor histaminergici (H1). Antipsihoticele diferă în capacitatea lor de a bloca aceşti receptori de unde şi diferenţa profilurilor terapeutice ale lor. Antagonismul D2 mediază atât efectele terapeutice cât şi unele efecte secundare – antagonismul se produce la nivelul celor 4 căi dopaminergice din creier (calea mezolimbică, mezocorticală, nigrostriatală, tuberoinfundibulară) dar folositoare este doar blocarea căii mezolimbice. Restul căilor afectate vor genera efecte secundare, un preţ de plătit pentru a se obţine blocarea căii mezolimbice. Blocarea căii nigrostriatale, cale cheie pentru controlul mişcărilor, duce la tulburări motorii de tip parkinsonian. Odată ce calea nigrostriatală se proiectează pe ganglionii bazali, parte a sistemului extrapiramidal din SNC, efectele secundare asociate cu blocarea receptorilor dopaminergici se numesc uneori reacţii extrapiramidale – incluzând akatisia , distonia, alături de tremor, rigiditate, akinezie/bradikinezie. Dopamina şi acetilcolina au o legătură reciprocă

43

la nivelul căii nigrostriatale. Neuronii dopaminergici realizează legături postsinaptice cu neuronii colinergici. Ca urmare DA blochează eliberarea de Ach de la nivelul postsinaptic al neuronilor colinergici nigrostriatali. Dacă activitatea dopaminergică scade în urma blocării receptorilor dopaminergici, atunci acetilcolina devine mult mai activă şi duce la producerea de reacţii extrapiramidale (mecanismul farmacologic al reacţiilor extrapiramidale este un deficit de dopamină cu exces de acetilcolină). Corectarea se face cu ajutorul unui agent anticolinergic (trihexifenidil-Romparkin, Artane,Aparkane, benztropina- Cogentin, biperiden-Akineton, Desiperiden, bornaprina-Sormodren, procyclidina-Arpicoline, Kemadrine, tropatepina-Lepticur, orphenadrina- Disipal, Orfen, Norflex, etybenzatropina-Ponalide).. La blocarea de lungă durată a căii nigrostriatale prin tratament cronic cu NL se poate produce diskinezia tardivă (se produce o up-reglare a receptorilor DA postsinaptici). Blocarea căii mezocorticale ar duce posibil la sindromul de deficit indus de neuroleptice. Calea tuberoinfundibulară controlează secreţia de prolactină (PRL), blocarea DA ducând la creşterea nivelelor serice de PRL (efecte: galactoreea, amenoreea, infertilitate)..

În doze mici blocajul indus de NL ar fi mai ales presinaptic (de unde efectele dezinhibitorii şi stimulante ale acestei posologii).

EFECTE INDEZIRABILE ALE NL. INCIDENTE, ACCIDENTE.Efectele neurologice. efecte extrapiramidale precoce - survin chiar fără supradozaj datorită sensibilităţii individuale şi modificării condiţiilor de activitate şi mediu (diskinezia acută, sd. Parkinsonian; fenomenele extrapiramidale sunt mai evidente la NL cu efect antidopaminergic marcat şi efecte anticolinergice reduse, mai frecvente la doze mari şi la începutul tratamentului) şi fenomene ce apar la distanţă de la iniţierea tratamentului (diskinezia tardivă). S-a descris o secvenţă temporală în trei faze: faza diskinetică acută, faza sd. parkinsonian şi sd. hiperkinetic. Sindroamele diskinetice - diskinezia acută, distonii acute includ crize distonice ale globilor oculari (crize oculogire, plafonarea privirii, blefarospasm) asociate cu hiperextensie nucală, ale regiunii buco-linguale (trismus, protruzia limbii, contractura musculaturii orale şi periorale, dificultăţi de deglutiţie), ale musculaturii axiale (torticolis spasmodic, rotaţia trunchiului, opistotonus, emprostotonus, camptocormie – braţ fijat într-o atitudine de ameninţare / rugăciune). Diskinezia acută apare cel mai des la NL dezinhibitorii / polivalente (fenotiazine piperazinate şi piperidinate). Angoasează bolnavul, care e conştient, pot fi imediat corijate cu antiparkinsoniene de sinteză (Romparkin, Ponalid, Artane, Lepticur), dispar în general o dată cu creşterea dozelor. Este corelată cu blocarea receptorilor D2. Pot fi sensibile scurt timp la sugestie. Uneori această fază se limitează numai la mişcări anormale de sucţiune / masticaţie sau simple contracturi musculare. Sindromul parkinsonian (akinezie, sd. akinetic-hiperton, sd. hiperkinetic (tasikinezie, akatisie – imposibilitatea de a sta pe loc aşezat sau alungit). Akinezia caracterizează impregnarea neuroleptică propriu-zisă. Este caracterizată prin lentoarea gesturilor, mersului, cuvintelor, mimica este puţin expresivă, diminuarea până la absenţă a mişcărilor automate sau voluntare, exagerarea reflexului nazo-palpebral sau a semnului Froment, indiferenţă afectivă, somnolenţă, scăderea iniţiativei. Sindromul hipokinetic - hiperton (sau akinetic-hiperton) este asemănător parkinsonismului adevărat – bradikinezie, mimică redusă, tulburări posturale şi ale mersului, pierderea automatismelor motorii; hipertonia musculară se traduce prin semnul roţii dinţate, al lamei de briceag, tremor fin, neregulat, rapid, intenţional.

44

E de dorit de a se face o corecţie antiparkinsoniană înainte de apariţia unui sd. akineto-hiperton sau hiperkinetic (stadii următoare ale instalării parkinsonismului medicamentos). Sindromul akineto-hiperton – hipertonie plastică cu menţinerea atitudinilor plus tremurături de repaus şi atitudine cu ritm lent accentuate de emoţii, sialoree. Toate NL pot dezvolta un sd. akineto-hiperton care se completează în câteva săptămâni.

Sindromul hiperkinetic – pacientul prezintă maleză generală, apare un sindrom de nelinişte psihomotorie caracterizat prin imposibilitatea de a rămâne pe loc, o nevoie subiectivă a pacientului de a se mişca în permanenţă (tasikinezie; ex. mers de du-te vino, plimbări nesfârşite), de a nu putea rămâne aşezat sau alungit (akatisie). Benzodiazepinele sau Theralene pot avea o oarecare acţiune corectoare dar uneori oprirea tratamentului NL este singura soluţie. Sindromul neuroleptic malign (sd. paloare – hipertermie) - hipertermie de peste 40 cu tahicardie 140 – 160 b/m, cu paloare, polipnee, transpiraţii profuze, instabilitate tensională (semne de disfuncţie vegetativă), modificări de conştiinţă şi adinamie extremă, mortalitate de 38%. Se remarcă creşterea CPK sau mioglobinurie, acidoza metabolică se instalează în 36 – 48 ore. Apare la un bolnav tratat mult timp cu NL, la schimbarea NL, fie la un pacient niciodată tratat şi primind NL de 2-3 săptămâni. De câte ori vom vedea o creştere progresivă a temperaturii în 36 – 48 ore se impune un transfer de urgenţă într-un serviciu de reanimare. Tratament – suportiv iar cel farmacologic nu e bine stabilit (dantrolene - un relaxant muscular, bromocriptină care e agonist dopaminergic, amantadină, diazepam, blocanţi de calciu sau ECT).

Diskinezia tardivă. Descrisă de Sigwald (1959). Se descriu modificări motorii hiperkinetice în regiunea buco-linguo-masticatorie (mişcări de masticaţie, molfăire), regiunea musculaturii axiale, a membrelor inferioare (balansarea trunchiului, legănat în mers, tropăit). Uneori pot apare mişcări coreiforme (bruşte şi imprevizibile). Apare după NL polivalente la cel puţin câteva luni, ani la cca 10% dintre pacienţi. O formă specială e sindromul iepurelui (diskinezia buzelor). Antiparkinsonienele de sinteză pot să le agraveze, chiar contribuie la declanşarea lor. Singura măsură terapeutică este oprirea / schimbarea NL (în 1/3 dintre cazuri pot dispare definitiv, altă 1/3 reapare la acelaşi răstimp iar în cealaltă 1/3 persistă). Mişcările dispar în timpul somnului şi sunt exacerbate de emoţii. De obicei se instalează lent iar prima manifestare se produce atunci când se reduce sau se întrerupe tratamentul antipsihotic. E mai frecventă la vârstnici, la femei, la cei cu tulburări afective faţă de schizofrenie şi contează durata de expunere la antipsihotic. E potenţial ireversibilă, dar prin întreruperea tratamentului se stabilizează sau dispare la majoritatea pacienţilor. Se încearcă tratamente cu levodopa-carbidopa, benzodiazepine, blocanţi de calciu, vitamina E, clonidină, propranolol, litiu sau clozapină.

Alte efecte secundare.

efecte anticolinergice:

– sindromul anticolinergic periferic – uscăciunea gurii, disfagie, constipaţie, dificultăţi de micţiune, creşterea presiunii intraoculare, tulburări de acomodare şi midriază, scăderea transpiraţiei (exagerarea transpiraţiei este

45

un efect hiperadrenergic), tulburare de reglare a temperaturii corporale – poikilotermie.

– sindromul anticolinergic central ( deliriumul anticolinergic) – dezorientare, confuzie, tulburări de memorie, productivitate psihotică, agitaţie.

- efecte cardiovasculare – efectul adrenolitic poate da hipotensiune posturală (ortostatică), care se atenuează în 2-3 săptămâni. Hipotensiunea posturală nu se corectează cu adrenalină care e betaadrenergic ci numai cu noradrenalină care e alfaadrenergic. Mai apar tahicardie, fenomene de toxicitate cardiacă prelungirea intervalului QTc (ex. tioridazina). Este necesară supraveghere cardiologică în tratamente îndelungate sau unde există cardiopatie asociată.

- accidente tromboembolice – observate la cei cu predispoziţie sau la şederea la pat prelungită

- dermatologice – reacţii de fotosensibilitate, pigmentare cenuşie a pielii

- endocrinologice – amenoree, galactoree(prin hiperPRL secundară), ginecomastie

- hematologice – leucocitoză, leucopenie, eozinofilie

- hepatotoxicitate - ictere colestatice moderate ca intensitate, acompaniate de o creştere moderată a transaminazelor (obstrucţie intracanaliculară, se vindecă la oprirea tratamentului). Fenotiazinele trebuie evitate când un pacient prezintă icter în antecedente.

- efecte digestive – hiposialoree, constipaţie (iar prin inacţiune, şedere îndelungată la pat se poate ajunge la ileus paralitic la subiecţii în vârstă nesupravegheaţi).creştere ponderală

- oftalmologice - retinopatie pigmentară la tioridazin

- disfuncţie sexuală - scăderea libidoului, dificultăţi în realizarea şi menţinerea erecţiei (efect colinergic), tulburări de ejaculare (control adrenergic) şi de orgasm

- accidente alergice şi toxice

- efecte secundare de natură psihică - indiferenţă, pasivitate (la fenotiazinele sedative; indiferenţa nu este tocmai un efect indezirabil când ea marchează retragerea bolnavului aflat în plină fază delirantă acută („dezinvestind” conţinutul delirant); invers, dacă ea se instalează după un tratament prelungit, ea poate jena considerabil reluarea activităţii şi reinserţia socială); stările depresive – apar în două momente cheie ale tratamentului (a. odată cu un sd. akineto-hiperton din cadrul parkinsonismului indus de NL şi dispare odată cu acesta şi b. la capătul a aproximativ 6 luni de tratament şi are simptomatologie depresivă săracă); stările anxioase ce se pot însoţi de un sd. hiperkinetic din cadrul parkinsonismului cu nerăbdare, tahipsihie, tasikinezie.- stările confuzionale – sunt excepţionale; apar la bătrâni, mai ales datorită tratamentelor corectoare asociate (antiparkinsoniene anticolinergice)

46

Ind ica ţ i i ş i mod de admin i s t rare . C ura neuro l ep t i că

Prin cura neuroleptică se înţelege tratamentul continuu, susţinut şi de durată cu neuroleptice. Cuprinde faza de atac, faza de menţinere în platou şi faza terapeutică. Faza 1, de atac (sau de neuroleptizare rapidă) presupune psihotoliză (dacă se dau de la început doze mari) sau o fază de creştere de 3-8 zile; faza 2, de menţinere în platou, în care se realizează stabilizarea beneficiilor terapeutice obţinute în faza 1 şi asigură ameliorarea în continuare a simptomatologiei, durează 6 –8 zile. Bolnavul trece de la inhibiţia iniţială la o dinamizare cu apariţia unei reacţii simpatotone exagerate, scăderea efectelor hipnoinductoare şi scurtarea somnului. Faza III, terapeutică durează 15 – 45 de zile. În această fază se stabilesc dozele minime necesare pentru menţinerea efectului terapeutic dorit. Diminuă efectele sedative, disconfortul, oboseala, reacţiile simpatolitice din fazele anterioare. Apar însă retenţie hidrică (edeme), amenoree / galactoree, scăderea potenţei, fenomene extrapiramidale, depresii postpsihotice (farmacogenă, nosogenă - dinamica simptomatologică a bolii relevă un fundal nu o etapă depresivă, extrapiramidală – unele reacţii extrapiramidale pot mima o simptomatologie depresivă cu apatie, adinamie, aspontaneitate, reactivă de conştientizare a defectului prin boală). La sfârşitul acestei faze se stabileşte prin tatonare doza optimă de întreţinere care să asigure un potenţial bun de recuperare. Faza 4 este cea a tratamentului de întreţinere.

Indicaţiile NL – în toate stările psihotice. Aceste substanţe sunt aşadar antipsihotice şi nu numai antischizofrenice. Pot fi prescrise în toate formele de schizofrenie, fiind cel mai eficiente clinic în formele cu simptome pozitive. Simptomele negative sunt mai puţin sau chiar minimal influenţate. Dată fiind variabilitatea individuală a răspunsului terapeutic atât în cazul simptomelor pozitive, cât şi a celor negative, în cazul acestora din urmă se pot chiar instala simptome negative secundare,ce constau în apariţia de noi simptome negative prin adîncirea celor deja existente (akinezia este cel mai frecvent întîlnită şi constă în reducerea gestualităţii, a mimicii, pînă la facies fijat, diminuarea ritmului verbal, diminuarea interesului pentru activităţile sociale). Sunt indicate in tratamentele de întreţinere în schizofrenie, al cărui obiectiv este prevenirea recăderilor. Rata recăderilor a fost de 72% pe durata unui an la pacienţii netrataţi, faţă de 23% la cei trataţi, în aceeaşi perioadă (Kissling, 1992). Acelaşi lucru se întâmplă la pacienţii la care discontinuarea tratamentului este prematură. Se acceptă, prin consensul specialiştilor, necesitatea continuării tratamentului 1-2 ani după primul episod, cel puţin 5 ani după multiple episoade, mai mult decât 5 ani (probabil indefinit) pentru cei cu istoric de repetate tentative suicidare sau comportament violent. Sunt indicate în tratamentul iniţial al episodului expansiv acut, după calmarea căruia se scot progresiv şi se înlocuiesc cu alţi agenţi antimaniacali (săruri de litiu, valproat etc.). Se recomandă utilizarea limitată în timp a neurolepticelor la pacienţii cu tulburări afective, întrucât aceştia ar prezenta un risc mai mare pentru apariţia diskineziei tardive.

Alte indicaţii: depresia cu factori psihotici, sindroame organice cu simptome psihotice (delirium tremens, demenţa, psihozele induse de substanţele psiho-active, agitaţia din coreea Huntington, maladia Gilles de la Tourette, în care sunt recomandate „ incisivele”, ca haloperidolul, pimozidul) şi în general în toate sindroamele în care există un pasaj psihotic, însoţit sau nu de agitaţie psiho-motorie.

47

Contraindicaţiile NL sunt limitate, puţin numeroase: boli neurologice evolutive (boala Parkinson, scleroza în plăci), coexistenţa glaucomului, porfiriei, insuficienţa renală, hepatică, mare precauţie la coronaropatii. La vârstnici se impune scăderea posologiei pentru că există riscul acumulării (la medicamente cu semiviaţă lungă).

Preparatele depôt (enantatul şi decanoatul de flufenazină, decanoatul de haloperidol sau flupentixol) au fost introduse în terapie pentru a contracara numeroasele probleme de administrare orală a antipsihoticelor, mai ales lipsa de complianţă (care se poate ridica la aproximativ 60% dintre pacienţii din ambulator). Aceste preparate oferă un nivel plasmatic destul de sigur de prezis şi au avantajul de a nu fi metabolizate în tractul gastrointestinal sau în ficat înainte de a ajunge la creier. În ciuda acestor avantaje, frecvenţa recăderilor este de 30% la schizofrenii pe un asemenea tratament studiaţi pe interval de doi ani. Incidenţa efectelor extrapiramidale pare similară.

Exemple de neuroleptice depôt :

flupentixol decanoat (Fluanxol) 20-60 mg pe doză, la 2-4 săptămâni

clopentixol decanoat (clopixol depot) – 50 mg, la 2-3 săptămâni

haloperidol decanoat – 50-200 mg, la 4 săptămâni

tabel. Doza pentru potenţă echivalentă cu 100 mg clorpromazină

Levomepromazină 65

Tioridazin 95

Periciazină (Neuleptil) 35

Trifluoperazină 3

Tioproperazină (Majeptil) 2,5

Flufenazină (Lyogen, Modecate, Prolixin) 1,2

Haloperidol 1,6

Clozapină 60

ANTIPSIHOTICE ATIPICE Termenul de „atipice” a apărut în urma experienţei clinice cu clozapină, care prezintă proprietăţi farmacologice diferite de cele ale altor neuroleptice (antipsihotice tipice). Clozapina devine astfel prototipul atipicelor. Între timp au apărut mai multe medicamente care au fost încadrate în categoria antipsihoticelor atipice – risperidona, olanzapina, quetiapina, amisulpridul, ziprasidona.

48

Majoritatea atipicelor pot fi socotite antagonişti duali de dopamină şi serotonină. Clozapina era diferită de agenţii tipici prin efectele extrapiramidale minime sau absente, lipsa practic a diskineziei tardive, creştere minimă sau nulă a PRL, eficacitate pe simptomele negative şi eficacitate în tratarea schizofreniei rezistente. Nici unul dintre noii compuşi nu acoperă complet prototipul clozapină. Lipsa de specificitate a clozapinei pentru un anumit tip de receptor dopaminergic şi afinitatea şi faţă de receptori serotoninergici, muscarinici, adrenergici şi histaminergici sugerează că este un NL cu o bază de acţiune extinsă. Se pare că beneficiul clozapinei (şi a altor atipice ca risperidona, seroquel şi sertindole) vine din efectele selective pe neuronii dopaminergici mezolimbici şi mezocorticali. Studiile arată că de asemenea antipsihoticele atipice scad simptomele negative prin potenţarea activităţii dopaminergice prefrontale, scăzând în acelaşi timp activitatea acestui NT la nivel mezolimbic, ceea ce duce la activitatea sa antipsihotică. Activitatea pe sistemul nigrostriatal este redusă ceea ce face ca efectele extrapiramidale să fie reduse. De fapt, atipicele valorifica interacţiunile 5HT-DA de la nivelul tractului nigrostriat astfel: în mod normal 5HT inhibă eliberarea DA atât la nivelul neuronilor dopaminergici din substantia nigra, cât şi la cel al terminaţiilor axonice din ganglionii bazali (neostriat). Nu trebuie uitat sau omis un amănunt important: controlul eliberării DA de către 5HT este posibil datorită faptului că există receptori 5HT2a şi pe neuronii DA-ergici din nigrostriat. Astfel ei pot primi semnale serotoninergice de frânare a eliberării de DA pe filiera (serotoninergică) a axonilor neuronilor rafeului (locul de concentrare a neuronilor serotoninergici).

Atipicele au actiune duala antipsihotica, si anume sunt atat antagonisti ai receptorilor 5HT, cat si ai receptorilor D2. Dar in ce fel se exercita aceasta actiune duala? Atipicele sunt antagonisti DA-minici prin blocarea receptorilor D2 postsinaptici din calea nigrostriata. Dar mai sunt si antagonisti ai receptorilor 5HT2a presinaptici datorita afinitatii pentru acestia: blocindu-i pe acestia antagonizeaza activitatea 5HT-ergica, ceea ce, implicit duce la activitate DA-ergica crescuta( pentru ca, in mod normal 5HT inhiba eliberarea DA). Deci prin antagonismul 5HT atipicele inhiba propriul lor antagonism DA, sau mai exact il dezinhiba/inverseaza. Rezulta cresterea eliberarii de DA in fanta sinaptica. Prezenta DA in cantitate crescuta face ca aceasta sa intre in competitie cu atipicul insusi pentru receptorii D2 si sa-i inverseze (de fapt sa-i reduca) acestuia actiunea dopamino-blocanta. Ce rezulta? Rezulta, datorita inversarii/inhibarii actiunii de blocare a receptorilor D2 din striat, reducerea pina la absenta a efectelor secundare extrapiramidale si a diskineziei tardive, pretul actiunii DA-blocante intense a antipsihoticelor clasice. Clozapina şi alte NL atipice sunt inhibitori puternici ai receptorilor 5HT2, mai ales a subtipurilor 5HT2a şi 5HT2C.

Reiese din cele spuse mai sus că cea mai sumară descriere a calităţii de a fi atipic a unui agent antipsihotic ar fi: - antagonism dual al 5HT2a şi D2; risc scăzut de fenomene extrapiramidale. Aşa cum am arătat mai sus, acţiunea antipsihotică şi capacitatea redusă de a da efecte extrapiramidale poate fi atribuită antagonismului pe 5HT2a combinat cu inhibiţia D2 mezocorticali. (se ştie din studii pe animale că stimularea 5HT2a creşte sinteza şi eliberarea de dopamină în creierul animalului iar antagoniştii de 5HT2a reduc efectele stimulatoare ale amfetaminei, substanţă care produce în doze mari simptome de schizofrenie paranoidă, posibil datorită capacităţii sale de a duce la eliberarea de dopamină la nivelul regiunilor mezocorticale şi mezolimbice din creier). Serotonina modifică modul de eliberare al

49

dopaminei. Antagoniştii 5HT2 produc o activare indirectă a activităţii celulelor dopaminergice mezencefalice alături de o creştere a eliberării de dopamină la nivelul cortexului frontal. Consecinţa combinării antagonismului D2 cu 5HT2 este o întărire selectivă a activităţii dopaminergice în cortexul prefrontal şi, ca o consecinţă, o corectare a dezechilibrului regional între sistemele dopaminergice corticale şi mezencefalice. Plecând de la experienţa acumulată prin aplicarea în tratament a clozapinei, s-au profilat două căi de dezvoltare de noi NL. Prima cale a iniţiat dezvoltarea unor medicamente care să se apropie de profilul farmacologic al clozapinei dar care să nu aibă efecte adverse hematologice (un exemplu este olanzapina). Cea de a doua cale a implicat acţiunea pe receptori specifici, pe D2 sau combinaţii diferite de blocare D2 şi 5HT2a (ex. risperidona).

Tabel 1. Caracteristicile antipsihoticelor atipice (după Stahl 1999)

Clz Rsp Olz Qtp

Antagonist de serotonină - dopamină Da Da Da Da

Efecte extrapiramidale mai mici ca la haloperidol Da Da Da Da

Incidenţa diskineziei tardive mai mică decât la tipice Da Da Da Probabil

Pacienţii practic nu fac diskinezie tardivă Da Nu Nu Nu

Prolactina creşte mai puţin decât cu haloperidol Da Nu Da Da

Prolactina practic nu creşte Da Nu Nu Da

Simpt. negative tratate mai bine decât > 15 mg haloperidol Da Da Da Nu

Eficace la populaţia refractară la tratament Da posibil posibil Nu se ştie

Clz – clozapină, rsp – risperidonă, olz – olanzapină, qtp - quetiapină

tabel. Proprietăţi ale atipicelor

o scad simptomele psihotice

o scad simptomele negative

o scad deficitele neurocognitive

o eficiente la pacienţii refractari

o produc puţine / deloc EPS

o produc puţin / deloc diskinezie tardivă

o nu dau creştere susţinută a PRL

50

tabel. Antipsihotice atipice – profil psihofarmacologic*clozapina – 5HT2a,D2, D1, alfa1, alfa2, H1, Ach

olanzapina – 5HT2a,D1, D2, D4, alfa1, h1

risperidona –5HT2a, D2, alfa1, alfa2, H1

quetiapina – 5HT2a, D2, D1, alfa1, alfa2, Ach

sertindole – 5HT2a, D2, D1, alfa1

ziprasidona – 5HT2a, 5HT2c,5HT1d,5HT1a, D2,alfa1, H1.

*afinitatea faţă de diferiţii receptori nu trebuie înţeleasă ca fiind strict corelată cu acţiunea psihofarmacologică, iar datele in vitro nu reflectă strict eficacitatea clinică . Ceea ce contează pentru acţiunea antipsihotică atipică este rata semnificativ crescută a activităţii pe receptorii 5HT2a faţă de cea asupra receptorilor D2, cu consecinţele pozitive asupra profilului efectelor secundare (absenţa efectelor extrapiramidale, a hiperprolactinemiei).

ILOPERIDONA este un derivat benzisoxazol, din clasa risperidonei. Este deci un atipic, încă neintrodus în practica clinică. Are afinitate mare pentru receptorii 5HT2a, dar şi pentru D2 (comparabilă cu a risperidonei, şi în termeni absoluţi chiar cu a haloperidolului). Este însă activ şi pe receptorii 5HT1a şi mai puţin pe 5HT2c şi alfa1. Nu este activ pe receptorii acetilcolinici de tip M1.

51

Stabilizatoarele sistemului dopaminergic (aripiprazolul).În prezent apare o clasă nouă de antipsihotice, diferită ca acţiune de antipsihoticele atipice, avînd ca prototip aripiprazolul (derivat de quinolinonă). Acesta ar exercita o acţiune de stimulare a autoreceptorilor presinaptici D2, faţă de care are o afinitate mare şi poate fi considerat un agonist parţial la nivelul acestor receptori. Întrucât aceştia au rol inhibitor asupra eliberării de DA, stimularea lor le va accentua activitatea inhibitorie şi eliberarea DA va fi stopată în căile dopaminergice mezolimbice. În plus, aripiprazolul are o acţiune antagonistă pe receptorii D2 postsinaptici (Lawler ş.a., 1999), care se adaugă celei mediate prin intermediul acţiunii pe autoreceptorii presinaptici, în sensul că rezultă- de fapt- o antagonizare modulată, în două trepte (mai puţin „brutală”decât cea a antipihoticelor tipice, dar şi mai potenţată decât a acelor atipice) a activităţii dopaminice. Are afinitate scăzută pentru receptorii D3 şi D4, ca şi pentru 5HT2a, dar pare să fie un agonist parţial pentru receptorii 5HT1a (ca şi ziprasidona sau clozapina). Activitatea de agonist 5HT1a pare să fie un deziderat al creşterii agenţilor antipsihotici (Melzer,1999; Milan,2000) pentru că ar exercita acţiuni anxiolitice, antidepresive, de ameliorare a simptomelor cognitive şi negative, concomitent cu diminuarea efectelor secundare extrapiramidale. În general legarea de un receptor, dacă se însoţeşte de activarea receptorului (ca şi cum ar fi neurotransmiţătorul), încadrează substanţa ca agonist; dacă legarea nu se însoţeşte de activare, este antagonist prin faptul că intră în competiţie cu neuromediatorul respectiv. Adesea, situaţia de mai sus era văzută ca un mecanism binar, de tip „tot sau nimic”. Toată problema în condiţiile acestui efect unic era de afinitate, liganzii cu afinitate înaltă (de ex. haloperidolul pentru D2) putând fi utilizaţi în doze mici, pe când cei cu afinitate joasă necesitând doze mari. Totuşi, mecanismul legării de un receptor nu poate fi redus şi simplificat în termenii „efect / lipsă de efect”. Legarea de receptor duce la un spectru de efecte. Stabilizatoarele se leagă de receptor şi odată fixate, împiedică legarea dopaminei endogene, cât sunt acolo. Au un efect slab, similar dopaminei dar mai puţin intens, datorită însumării celor doua tipuri de efecte. Dacă plecăm de la ipoteza hiperactivităţii în sistemul dopaminergic, folosim astfel un medicament care mimează acţiunea dopaminei, dar o face mai „soft”. De aici stabilizarea, pentru că în termenii tratamentului psihozei, scopul ar fi reducerea activităţii excesive dopaminergice din zone care mediază psihoza şi stimularea zonelor cu activitate scăzută dopaminergică (calea mezocorticală ce mediază simptomele cognitive şi negative) fără a afecta funcţionarea fiziologică a neuronilor DA care reglează activitatea motorie şi secretia de PRL. Rezultă o activitate de agonist parţial, adică activarea tonusului DA scăzut şi inhibarea tonusului DA crescut, deci un nou tip de acţiune , denumit „stabilizare” dopaminergică (sau –după alţii - „stabilizare serotonin – dopaminergică” având în vedere interacţiunile 5HT-DA din tractusurile nigrostriat, mezolimbic şi mezocortical, pe de o parte şi afinitatea aripiprazolului şi pentru subtipul de receptor serotoninic 5HT1a).

52

ANTIPSIHOTICEDCI Denumire comercială DOZECHLORPROMAZINE THORAZINECLOZAPINE CLOZARIL, LEPONEXFLUPHENAZINE PROLIXINHALOPERIDOL HALDOLOLANZAPINE ZYPREXAPIMOZID ORAP QUETIAPINE SEROQUELRISPERIDONE RISPERDAL, RISPOLEPTTHIORIDAZINE MELLARILTRIFLUOPERAZINE STELAZINEZIPRASIDONA GEODON

Antidepresive Sunt psihotrope care restabilesc dispoziţia depresivă (acţiune timoanaleptică) până la normalizarea ei, fie chiar până la inversiunea ei (excitaţie maniacală). Se admite că depresia s-ar datora unui deficit de noradrenalină şi/sau serotonină la nivelul receptorilor sistemelor respective. Acest deficit poate fi combătut în două feluri. În primul rând, prin inhibiţia recaptării celor doi transmiţători din fanta sinaptică, astfel încât va creşte cantitatea lor în fantă cu exercitarea unei activităţi fiziologice mai intense. În al doilea rând, prin inhibiţia catabolizării intracerebrale a neurotransmiţătorilor, prin inhibiţia unor enzime ce participă la acest proces (cum e cazul timoanalepticelor care inhibă MAO crescând astfel cantitatea de nA şi 5HT cerebrală). Nu există diferenţe mari de eficacitate între diferitele clase de antidepresive. Cu toate acestea, profilul de efecte secundare al acestor medicamente diferă şi aceste profiluri pot deveni unul dintre factorii principali în decizia de prescriere a unui anumit antidepresiv.

Noile antidepresive diferă ca structură de compuşii claselor anterioare ceea ce a adus o serie de avantaje în acţiune şi în spectrul de efecte secundare. Aceasta a simplificat utilizarea antidepresivelor în practica clinică şi a extins utilizarea unor preparate în alte patologii cum ar fi depresia atipică, tulburarea obsesiv-compulsivă, tulburările de anxietate. În ciuda succeselor înregistrate, ca şi în cazul antidepresivelor clasice nu mai mult de 60 – 70% dintre pacienţii cu depresie majoră vor avea răspuns la un anumit medicament, iar adesea răspunsul nu se observă mai devreme de 2-3 săptămâni. Clinicianul se poate pronunţa asupra eficacităţii unui AD la un pacient dat după aplicarea timp de 4-8 săptămâni a unei doze ce tinde spre doza maxima indicată. Dacă tratamentul antidepresiv este scos până într-un an de la remisiune, există un risc de 50% ca pacientul să aibă un alt episod de tulburare depresivă majoră. Dacă tratamentul este continuat mai mult de un an de la remisiune, există un risc de 10-15% de recurenţă astfel că recomandările actuale indică tratarea primului episod cu un antidepresiv până la remisiune şi apoi încă 6-12 luni de continuare a tratamentului. Pentru cei cu mai multe episoade, lucrurile sunt mai puţin clare. Cercetările mai noi indică şi faptul că doza de AD care a indus remisiunea va fi şi cea de menţinere (şi nu ½ din doză cum se spunea până acum). În

53

cazul pacienţilor rezistenţi la tratament, schemele de tratament sunt variate şi de o mare diversitate, mai întâi fiind aplicate o secvenţă de AD, iar apoi diferite combinaţii. Majoritatea informaţiilor sunt din comunicări disparate. ½ până la 2/3 din pacienţii depresivi răspund la un antidepresiv, iar cel puţin 90% răspund finalmente, după mai multe încercări succesive cu diferite antidepresive/combinaţii de antidepresive. Până la jumătate din cei care răspund la tratament ajung în stadiul de remisiune completă (stadiul asimptomatic) în primele 6 luni de tratament, iar aproximativ 2/3 (după unii autori chiar ¾) se pot remite după 2 ani de tratament continuu, aşa cum arată meta-analize citate de Stahl (2000). Aproximativ ½ din pacienţii respondenţi recad înăuntrul intervalului primelor 6 luni de remisiune dacă sunt trecuţi pe medicaţie placebo, în comparaţie cu doar 10-25% în cazul celor care continuă să ia antidepresivul care le-a adus remisiunea.

ANTIDEPRESIVE TRICICLICEPrimele antidepresive au fost cele triciclice şi IMAO. Ulterior s-au dezvoltat şi preparate încadrate în grupa antidepresivelor tetraciclice. Triciclicele şi tetraciclicele au structuri similare, iar efectele biochimice sunt de asemenea similare. Iniţial s-a pus accentul pe capacitatea lor de a bloca recaptarea nA şi/sau 5HT. Această capacitatea a stat la baza teoriilor asupra biologiei depresiei, respectiv teoriile privind nivelul scăzut al nA şi 5HT. Datele de cercetare acumulate de-a lungul anilor au dus la teorii tot mai complexe pentru că efectele farmacologice ale medicamentelor sunt mai mult decât efectul primar de recaptare a neurotransmiţătorilor respectivi şi include efecte pe receptorii pre- şi postsinaptici, pe sistemele de mesageri secundari şi alte sisteme de neurotransmiţători, o modulare a sintezei neurotransmiţătorilor şi o reglare a expresiei genetice a celulelor. Aceste efecte complexe conduc la diferenţe din punct de vedere al eficacităţii şi efectelor secundare. La un moment dat, s-a vorbit de efectele relative de recaptare a nA (proprietăţi activatoare) faţă de 5HT (proprietăţi sedative). Sedarea, de exemplu, este acum atribuită nu numai efectelor 5HT şi anticolinergice, ci şi efectelor pe H1.

tabel. Principalele mecanisme de acţiune ale AD

1. mecanisme presinaptice- blocarea recaptării monoaminelor, în principal 5HT şi nA

antagonizarea inhibiţiei presinaptice, prin autoreceptorii alfa2 şi 5HT1A

2. mecanisme postsinaptice- desensibilizarea receptorului beta postsinaptic- desensibilizarea receptorului 5HT2- mecanisme de transducţie intracelulară, prin intermediul formării de

mesageri secundari intracelulari şi a activităţii tirozinkinazelor3. mecanisme de modulare hormonală, în principal legate de glucocorticoizi4. variaţii în expresia genetică, în special prin inducerea genelor c-fos în diferite localizări cerebrale5. acţiune asupra plasticităţii neuronale, evitând distrugerea neuronală şi protejând homeostazia sinaptică

54

În tratamentul cu triciclice sunt necesare câteva măsuri generale. Efectele secundare pot fi mai mici dacă se reduce doza sau pot fi evitate prin creşterea treptată a dozelor. În caz de efecte secundare persistente, se poate utiliza alt antidepresiv cu profil distinct de efecte secundare. Doza care a dus la răspuns este doza de menţinere a tratamentului. La întreruperea tratamentului, este prudent de a reduce doza zilnică cu maximum 25 – 50 mg pe zi la fiecare două – trei zile. La întreruperea bruscă pot apare fenomene de rebound, de ex. colinergice (greaţă, crampe, transpiraţii, cefalee, vomă, etc.)

EFECTE SECUNDARE ALE ANTIDEPRESIVELOR TRICICLICE

La începutul tratamentului se poate produce suprasedare (somnolenţă, senzaţie de slăbiciune, apatie), mai rar supraactivare (anxietate, insomnii, nelinişte care răspunde la sedative, tranchilizante). Aplicarea în asociere cu alte psihotrope sau combinarea unui AD sedativ cu unul activator (cu excepţia IMAO) reduce aceste fenomene care de altfel se atenuează spontan. Dacă persistă, este necesară revizuirea dozelor.

fenomene anticolinergice – uscăciunea gurii, tahicardie, retenţie urinară, constipaţie, creşterea presiunii intraoculare, tulburări de acomodare vizuală. AD triciclice sunt CI la prostatici şi glaucomatoşi, doze reduse la bătrâni.

fenomene cardio-vasculare – hipotensiune (ortostatică îndeosebi, ce poate surveni în orice perioadă de tratament), foarte rar hiperTA. IMAO poate declanşa HTA paroxistică gravă, care apare la asocierea cu medicament cu proprietăţi hipertensive (efedrină, amfetamine) sau cu AD triciclice sau după alimente bogate în tiramină. De aceea asocierea AD triciclice cu IMAO este de evitat, se respectă un interval de 14 zile după întreruperea IMAO, este riscantă de asemenea asocierea IMAO cu ECT. AD triciclice nu se administrează după un IM recent şi se dă cu prudenţă la cardiaci datorită capacităţii de a da aritmii şi efectul inotrop negativ.

Dermatologice - vasculită cutanată, urticarie, fotosensibilitate Complicaţii hepatice – mai ales la IMAOmetabolice, endocrinologice – amenoree, galactoree, creştere ponderală excesivă neurologice, psihiatrice – atenţie la “virajul” din depresie în manie sau hipomanie, tremor, scăderea pragului convulsivant, provocarea de cicluri rapide în tulburarea bipolarăRiscul de suicid – supradozaj cu triciclice e mai primejdios decât cu tetraciclice (produce tulburări cardiace, are acţiune epileptogenă care poate genera convulsii)

IMAO ŞI RIMAAu fost utilizate în tratarea a numeroase tulburări între care depresia majoră şi cea atipică, tulburarea de panică fără/ cu agorafobie, fobia socială, neurodermatite, migrene, hipotensiunea ortostatică idiopatică. Eficacitatea mai slabă a IMAO faţă de triciclice e o concluzie a unor studii care utilizează doze IMAO mici. IMAO acţionează prin inhibarea monoaminoxidazei, enzima responsabilă de metabolizarea neurotransmiţătorilor catecolaminici şi indolaminici (respectiv nA şi 5HT). Inhibarea MAO duce la o acumulare de neurotransmiţători în granulele presinaptice, ceea ce duce la o cantitatea mai mare de neurotransmiţător disponibilă în fanta sinaptică şi hipersensibilitatea receptorilor postsinaptici diminuă spre normal. Sunt necesare cel puţin 2-3 săptămâni pentru ca medicamentul să crească semnificativ nivelul

55

monoaminelor(de ex. 5HT). Există două subtipuri de MAO, A şi B. Primul subtip acţionează preferenţial pe nA/5HT, de aici acţiunea antidepresivă, dar şi riscul crizelor hipertensive dacă există în dietă alimente ce conţin tiramină. Subtipul B acţionează pe dopamină. Selegilina (Jumex, Deprenyl) este la doze mai mici cu acţiune specifică pe substratul DA şi se utilizează în tratamentul bolii Parkinson. Antidepresivele IMAO nu au specificitate de substrat.

Utilizarea IMAO a necesitat precauţii legate de asocierile medicamentoase şi chiar de dietă (trebuiau evitate medicamente ca amfetamine, decongestionante nazale, metilfenidat, antidepresive şi sunt necesare restricţii dietare care privesc brânzeturile fermentate, salamuri, sos de soia, berea,vinul,băuturile tari, cu excepţia vodcii, sherry, fructele prea coapte, drojdia de bere, peştele marinat, ficatul de pui/vită, produsele fermentate în general, respectiv evitarea substanţelor cu efect simpatomimetic sau a aminelor şi precursorilor acestora (dopa, levodopa, histamina, tirozina) datorită riscurilor de producere a unor accidente (cefalee, creşteri mari ale tensiunii arteriale). Amina presoare în principal responsabilă de acest efect este tiramina, produsă prin decarboxilarea tirozinei. Tiramina determină eliberarea de nA din siturile de stocare din terminaţiile nervoase. Înainte de a trece la alt tratament trebuie aşteptat un interval de 14 zile, timp necesar refacerii enzimelor MAO (legate ireversibil de substanţa inhibitoare). Unii autori recomandă ca dieta fără tiramină să dureze o lună şi după întreruperea preparatului.

Recent au apărut compuşi cu efect de inhibiţie MAO, dar la care legarea de MAO este reversibilă (RIMAO). Compuşii reversibili au avantajul că acţiunea lor pe enzimă poate fi oprită de prezenţa unei concentraţii mari a substanţei naturale, deci nu există riscul ca în cazul prezenţei în alimente a tiraminei să se producă o criză hipertensivă. În plus, au faţă de IMAO ireversibile şi o durată mai scurtă de acţiune. Astfel, brofaromina are un timp de înjumătăţire de 12 ore în creier faţă de câteva zile cât are un IMAO ireversibil. În plus, IMAO reversibile nu numai că se metabolizează mai repede şi nu se acumulează dar prin aceasta se pare că demonstrează şi o mai mare specificitate faţă de izoenzima preferată, nu se întâmplă ca după un tratament cronic să se piardă selectivitatea ca în cazul IMAO ireversibile. Dintre IMAO reversibile, brofaromina (Consonar), cimoxatona, moclobemidul (Manerix-Roche, Aurorix), befloxatona şi toloxatona sunt AD eficiente. Există dovezi că unii compuşi ca moclobemidul acţionează ca promedicament, respectiv formează metaboliţi activi care au o afinitate mai mare faţă de MAO-A decât compusul iniţial.

EFECTE ADVERSE IMAO

alergice – rash, erupţie maculopapuloasăcardiovasculare – scăderea ritmului atrioventricular, scăderea intervalului QT, hipotensiune ortostatică, crize hipertensive disfuncţii sexualepsihiatrice – viraj de la depresie la manie neurologice – determinând deficit de piridoxină duce la încordare muscularăsindrom de sevraj la întreruperea medicaţiei – delirium, coşmaruri, halucinaţii, catatonie

INHIBITORI SELECTIVI AI RECAPTĂRII SEROTONINEI (ISRS) După cum spune şi numele clasei, aceşti compuşi blochează selectiv recaptarea serotoninei la nivel presinaptic prin efectele lor inhibitorii pe transportorul Na/K ATP dependent. Acţiunea pe serotonină este mai puternică decât cea a triciclicelor fără a avea efecte semnificative pe

56

receptori ca AD triciclice de unde rezultă şi o mai bună tolerabilitate şi a dus la creşterea complianţei pacienţilor. Creşterea tonică a serotoninei se produce în cel puţin două etape. Iniţial ISRS duc prin blocarea mecanismului de recaptare la o creştere semnificativă a disponibilităţii serotoninei în fanta sinaptică. Dar nu acesta este efectul eficacităţii antidepresive odată ce trebuie aşteptat ca şi la alte antidepresive apariţia efectului în timp. Prin administrare repetată, apare o reducere a sensibilităţii autoreceptorilor somato-dendritici şi terminali 5HT1. Un efect secundar este şi acţiunea serotoninei pe heteroreceptorii 5HT2 ceea ce duce la o scădere a nivelului dopaminei, cu efecte de agravare a parkinsonismului, tremor şi akatisie. Pot ameliora unele migrene dar pot şi exacerba durerile în unele cazuri. Nu au eficacitatea AD triciclice sau duale în durerile cronice. În utilizare clinică la noi se află fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina.

Sunt indicate în tratamentul diferitelor tulburări depresive, ca medicaţie de primă alegere datorită eficacităţii comparabile cu triciclicele şi profilului efectelor secundare mai favorabil decât al acestora: :-depresia unipolară, depresia din tulburarea bipolară, depresiile reactive, depresiile vârstnicului, depresiile cu risc suicidar crescut ( ştiut fiind că există o corelaţie între suicid şi nivelul scăzut de serotonină şi acid 5- hidroxiindolacetic la nivel cerebral). Alte indicaţii de primă alegere: tulburarea obsesiv – compulsivă; tulburarea de panică; bulimia nervosa; tricotilomania; tulburările de control al impulsului.

Se administrează o dată pe zi, poate cu excepţia fluvoxaminei. S-a observat apariţia unor recăderi sub tratament care se remit prin creşterea dozei. Dozele superioare se utilizează de obicei în TOC. Creşterea dozelor peste nivelul prezentat poate să nu amelioreze răspunsul din depresie.

EFECTE ADVERSE ISRS

efecte cardiovasculare minimepe SNC – agitaţie, anxietate, insomnii, tremor, akatisie la creşterea rapidă a dozeisindrom serotoninergic – confuzie, nelinişte, mioclonii, hiperreflexivitate, transpiraţii, frison, tremordisfuncţii sexuale – până la 30% dintre cazurigastrointestinale – greaţă, modificări de greutaterenal – precipitarea sindromului de secreţie inadecvată de ADHcrampe musculare, mioclonii şi neuropatie periferică, ataxie, hiperestezie auditivă, hiperiritabilitate, sd.de tunel carpian; somnolenţă diurnă severă

BLOCANŢII DE RECAPTARE NA ŞI DA (modulatori adrenergici). Bupropionul (Wellbutrin) are proprietăţi destul de slabe de blocare a recaptării D şi nA, dar are un metabolit hidroxilat, compus activ, care nu numai că este un blocant al recaptării nA şi DA mult mai puternic decât bupropionul, dar se şi concentrează în creier. De aceea bupropionul ar putea fi socotit mai curând un precursor decât un medicament propriu-zis. Este activator sau chiar stimulant şi un efect advers este provocarea de crize convulsive. Datorită lipsei componentei serotoninergice, acest medicament nu pare asociat cu disfuncţia sexuală.

INHIBITORII DE RECAPTARE SEROTONINĂ – NA (inhibitori duali de recaptare) – IRSN. În ciuda faptului că există numeroase medicamente cu acţiune duală, în acest grup sunt

57

incluse venlafaxina, milnacipranul, duloxetina - încadrabile de asemenea în grupul de molecule unice cu mai multe ţinte de acţiune. Venlafaxina (Effexor, Efectin), medicamentul prototip, are proprietăţi de inhibare a recaptării nA şi 5HT (şi în mai mică măsură a DA), dar fără proprietăţile de blocare a receptorilor alfa1, colinergice şi histaminergice. În funcţie de doză, venlafaxina are diferite grade de inhibare a recaptării 5HT (cel mai puternic şi prezent la doze mici), recaptării nA (putere moderată şi prezent la doze mai mari ) şi recaptării DA (cel mai puţin puternic şi prezent la cel mai mari doze). Se poate spune că venlafaxina are un profil asemănător cu triciclicele, dar că prezintă avantajul secvenţialităţii efectului terapeutic, aşa cum am arătat, de unde posibilitatea „ocolirii” –prin manevrarea dozajului- concomitenţei efectelor, inclusiv a celor secundare, ceea ce nu se întămpla în cazul triciclicelor, în cazul cărora atât efectele terapeutice, cu ţinte multiple, cât şi cele secundare apăreau simultan (ceea ce le-a conferit denumirea de „droguri murdare”/ ”dirty drugs”).Venlafaxina este recomandată în depresia intensă, în cea psihotică, post-partum, depresia copilului, în fobia socială. Această categorie de antidepresive nu este utilizată în tratamentul durerilor cronice.

BLOCANŢII DE 5HT2. Exemple sunt trazodona (Trittico) şi nefazodona (neînregistrată în ţara noastră). Aceşti agenţi blochează şi recaptarea serotoninei dar mai slab decât triciclicele sau ISRS. Trazodona blochează de asemenea receptorii alfa1 şi pe cei histaminici (poate de aici puternica sa acţiune sedativă şi recomandările de a-l folosi ca hipnotic care nu dă dependenţă). Este antidepresiv şi se deosebeşte de triciclice deoarece îi lipsesc proprietăţile de blocare a recaptării nA şi de blocare a receptorilor colinergici. Un efect secundar rar, dar important este priapismul care poate fi tratat prin injectarea de agonişti alfa-adrenergici în penis pentru a rezolva priapismul şi a preveni lezarea vasculară de la acest nivel. Nefazodona nu blochează la fel de puternic receptorii histaminergici şi de aceea nu este aşa de sedativ. În plus, are pe lângă acţiunea de slab inhibitor al recaptării serotoninei şi acţiunea de uşoară inhibare a recaptării nA. Mianserina şi mirtazapina au de asemenea proprietăţi de antagonizare 5HT2 dar aceasta este asociată altor acţiuni farmacologice.

INHIBITORI SELECTIVI DE RECAPTARE NA. Reboxetina este un AD nontriciclic cu acţiune selectivă pe recaptarea noradrenalinei. Este un AD mai bun ca placebo şi egal cu standardul. Poate determina somnolenţă, tremor, hipotensiune, gură uscată dar efectele adverse sunt mai mici decât la imipramină iar efectele gastrointestinale sunt mai mici decât la ISRS.

ANTAGONIŞTI ALFA2. Dintre antidepresivele existente pe piaţă cu un efect de acest tip, sunt disponibile mianserin (are şi un anumit antagonism 5HT2) şi mirtazapina (are şi un antagonism alfa1).

STIMULATORI DE RECAPTARE SEROTONINICĂ. Exemplul tip este tianeptina, un agent care modifică allosteric recaptarea serotoninei într-o manieră aproape la opusul celor ISRS. Cu toate că aceasta ar însemna din punct de vedere teoretic un potenţial de producere a depresiei, tianeptina se dovedeşte un antidepresiv.

MIRTAZAPINA (AD din clasa NaSSA). Este structural asemănătoare cu mianserina (Lerivon, Miansan, Mianserina), dar are un profil farmacologic unic, diferit de celelalte antidepresive – antagonist puternic al auto- şi heteroreceptorilor centrali alfa2 adrenergici, antagonist al receptorilor 5HT2 şi 5HT3 şi efect minim pe recaptarea monoaminelor.

58

Intensifică transmisia noradrenergică dar nu prin inhibiţia recaptării ci prin blocarea autoreceptorilor presinaptici alfa2 care duce la eliberarea de nA. Blocând preferenţial heteroreceptorii alfa 2 de pe neuronii serotoninergici va influenţa eliberarea de serotonină. Prin blocarea receptorilor 5HT2 şi 5HT3 şi efectele de mai sus pe heteroreceptori, efectul net este de potenţare selectivă a neurotransmisiei mediată prin 5HT1. De aici şi profilul diferit al efectelor secundare în raport cu ISRS, care stimulează neselectiv receptorii 5HT.

Mirtazapina (Remeron) are afinitate joasă pentru receptorii muscarinici, colinergici şi dopaminergici, dar are afinitate înaltă pentru receptorii H1. Combinarea activităţii antihistaminice cu potenţarea transmisiei noradrenergice poate explica faptul că AD este mai sedativ la doze mici decât la doze mari. Ca majoritatea AD, suprimă somnul REM. Dintre efectele secundare – somnolenţă, sedare excesivă, gură uscată, creşterea apetitului, creştere ponderală. De obicei, efectele secundare sunt uşoare şi tranzitorii şi scad în timp. Nu sunt modificări semnificative cardiovasculare sau psihosexuale. Are efecte antihistaminice.

STRATEGII ÎN UTILIZAREA AD. În ciuda descoperirilor realizate în domeniu, există puţine date de aplicare clinică generală care să permită realizarea unei predicţii privind care moleculă AD va fi eficientă la un pacient dat. Evidenţele sunt incomplete, puţin susţinute de probe concludente. Profilul simptomatic (inhibiţie, anxietate, slab control al impulsului, nelinişte, etc) ar trebui să ofere o orientare utilă pentru clinician în alegerea medicamentului. Caracterul „atipic” (în sensul DSM-IV-TR) al depresiei (depresia atipică- hipersomnie, hiperfagie, apetenţă pentru glucoză) are ca indicaţie IMAO. Bipolaritatea pune problema producerii de viraje maniacale la pacienţii cu depresie bipolară. Unele date afirmă că ISRS şi bupropion induc virajul cu o frecvenţă mai mică. Trăsăturile psihotice în contextul unui episod depresiv vor orienta spre utilizarea concomitentă a AD cu antipsihotice sau aplicarea ECT.

Numeroase studii clinice nu menţionează totdeauna diferenţe majore între diferitele antidepresive, sau faţă de un AD de referinţă, cum este considerată imipramina. Realitatea clinică nu confirmă adesea aceste afirmaţii şi se pune în discuţie superioritatea unor AD în cazurile grave spitalizate. Efectele secundare şi interacţiunile sunt probabil criteriile cele mai utilizate, mai ales la pacienţii vârstnici. Aceste criterii se referă la alegerea AD în funcţie de tulburările concomitente ale pacientului sau tratamentele care le primeşte pentru aceste tulburări. Deci în prim plan trece tolerabilitatea, ca prim pas în instaurarea unui tratament AD suficient ca doză sau timp de administrare.

O problemă aparte este rezistenţa la tratament. S-au stabilit, fără a deveni standarde, diferite strategii de tratament ale depresiei rezistente. Motivele pentru care un pacient anume nu răspunde la un AD prescris timp suficient şi în doză suficientă sunt variate şi includ variaţii farmacogenetice între persoane, probleme de farmacocinetică, posibile interacţiuni cu alte medicamente, starea de sănătate a pacientului, prezenţa unor comorbidităţi psihiatrice sau abuz de substanţe. Şi-au probat o mai bună eficacitate următoarele strategii: trecerea la alt AD dintr-o clasă diferită, combinarea AD, în general unul cu profil major serotoninergic cu unul mai noradrenergic, schimbarea cu venlafaxină la doze înalte, ceea ce conduce la obţinerea unui efect similar cu varianta anterioară dar utilizând doar o moleculă, adăugarea de litiu, adăugarea

59

de T3, adăugarea de mianserină sau mirtazapină la un AD triciclic, un IMAO etc.

DCI Denumire comercială Clasa Dozăamitriptilină Elavil TCAbupropion Wellbutrin Na, DAcitalopram Celexa ISRSclomipramină Anafranil, Hydiphen TCAdesipramine Norpramin TCAdoxepin Sinequan TCAfluvoxamine Luvox, Fevarin ISRSfluoxetine Prozac, Fluctin,

Magrilan, FloxanISRS

imipramine Tofranil, Antideprin TCAisocarboxazid Marplan IMAOmaprotiline Ludiomil, Maprolu AD4mirtazapina

RemeronNa, 5HT, BL.A2

nefazodone Serzone BLOC.5HT2nortriptilina Aventyl TCAparoxetine Paxil, Seroxat ISRSphenelzine Nardil IMAOreboxetine Edronax ISRNsertraline Zoloft ISRStranylcypromine Parnate IMAOtrazodone Desyrel BLOC.5HT2trimipramine Surmontil TCAvenlafaxine Effexor, Efectin 5HT, NA

60

ANXIOLITICE

Este un grup heterogen de psihotrope psiholeptice. Pe lângă proprietăţile tranchilizante au, în funcţie de posologie, şi acţiuni hipnotice, sedative, miorelaxante, anticomiţiale. Primele psihotrope utilizate în stările anxioase au fost barbituricele. Ele nu aveau însă acţiune anxiolitică specifică, ci reduceau anxietatea în contextul sedării pe care o produceau. Existau probleme de dependenţă severă, probleme de sevraj, lipsă de siguranţă în administrare mai ales în amestec cu alte medicamente sau în supradoză. Apoi s-a introdus meprobamatul (Equanil), farmacologic asemănător barbituricelor, dar cu un redutabil potenţial de abuz şi simptome de sevraj, asemănătoare barbituricelor şi oricum mai severe ca ale BZD. Antihistaminicele s-au dovedit anxiolitice ineficiente. Între medicamentele cu acţiune în anxietate, BZD au mai puţine efecte secundare decât barbituricele, sunt mai sigure în supradoză şi mai puţin capabile de a induce dependenţă ca barbituricele. BZD ca grup au patru acţiuni – anxiolitică, miorelaxantă, anticonvulsivantă, sedativ-hipnotică. Produsele comercializate sunt în majoritate agonişti totali la nivelul complexului receptor GABA- BZD. BZD au o largă utilizare ca anxiolitice sau hipnotice. Proprietăţile lor farmacologice sunt esenţial similare, fie prescrise ca hipnotice sau anxiolitice, având în vedere similaritatea lor de mecanism de acţiune şi a legăturilor dintre metaboliţi. Nu există o specificitate strictă pentru tratamentul anxietăţii sau insomniei – un anxiolitic dat la culcare poate fi un hipnotic eficient, iar o doză mică de BZD hipnotică dată dimineaţa poate avea o acţiune anxiolitică bună. BZD sunt medicamente cu efect rapid, în ore, faţă de buspironă – de exemplu- care îşi exercită efectul antianxios de-abia după 2-3 săptămâni. Se administrează de la o dată pe zi la câteva prize pe zi, în funcţie de T ½ . În general se începe cu doze mici care se cresc treptat până la diminuarea sau eliminarea simptomelor. Se va evita asocierea BZD cu deprimantele SNC ca alcoolul, anestezicele, antihistaminicele, sedativele, miorelaxantele şi unele antalgice. În cazul BZD există un potenţial de dezvoltare a dependenţei şi toleranţei, a abuzului cât şi a reacţiilor de sevraj. De aceea se preferă administrarea lor pe perioade scurte de timp, de zile – săptămâni şi uneori intermitent, în situaţii stresante sau atacuri de anxietate. La întreruperea tratamentului cu BZD se recomandă retragerea treptată a produsului pentru a evita fenomene de sevraj (anxietate, tremor, cefalee, ameţeli, insomnii, inapetenţă până la crize convulsive). BZD se leagă cu afinitate înaltă de receptorul BZD şi, ca rezultat, schimbă conformaţia structurală a receptorului GABA astfel că acţiunea inhibitorie specifică GABA asupra receptorului este potenţată. Aceasta permite GABA să producă o inhibiţie mai puternică a neuronului postsinaptic decât s-ar produce în absenţa BZD, efectul anxiolitic fiind produs de o potenţare alosterică a acţiunii GABA. Alte substanţe cu acţiuni anxiolitice, ca unele barbiturice şi alcoolul, facilitează de asemenea transmisia GABAergică acţionând pe situri asociate mai direct cu canalul ionic de clor. Totuşi se pare că nu GABA e neurotransmiţătorul anxietăţii, ci pare să fie doar intermediarul pentru transmisia serotoninergică, noradrenergică şi acetilcolinică.

61

Toate BZD mai vechi sunt structural legate de diazepam şi clordiazepoxid . Ele potenţează acţiunile inhibitorii ale GABA la nivelul creierului. Se poate spune că acţiunea primară a BZD este de a facilita transmisia GABAergică centrală dar, datorită acţiunii modulatoare a neuronilor GABAergici pe alte sisteme de NT din creier, produce modificări secundare ale căilor serotoninergice şi nA care pot contribui la efectul anxiolitic. Acţiunile BZD se presupune că ar avea loc prin intermediul acestor receptori. Acţiunile terapeutice sunt cele anxiolitice, sedativ-hipnotice, anticonvulsivante, miorelaxante dar în egală măsură vor influenţa activitatea cerebelului (legat de echilibru şi coordonare a mişcărilor), ariile limbice din creier şi cortexul cerebral (gândire şi luare de decizii, controlul mişcărilor fine). Deoarece BZD acţionează pe un sit existent în mod natural în creier, s-au făcut speculaţii privind existenţa unor BZD endogene. Ulterior s-au descoperit purinele hipoxantina şi inozina, ca „benzodiazepine endogene” ce se leagă fiziologic de receptorii BZD.Efecte adverse. Pot determina alergii, dar efectele cel mai frecvent descrise sunt cele neurologice şi psihiatrice. Cele neurologice sunt cele mai frecvente – prin acţiune depresoare excesivă pe SNC determină somnolenţă, slăbiciune musculară, ataxie, nistagmus, dizartrie; afectează timpul de reacţie, coordonarea motorie şi funcţionarea intelectuală (!atenţie conducători auto) şi provoacă amnezie anterogradă. Efectele psihiatrice sunt asemănătoare celor produse de etanol, barbiturice, respectiv dezinhibiţie, intoxicaţie, excitaţie paradoxală, ostilitate, furie, comportament violent, distructiv. Efectele pe termen scurt sunt în principal de sedare dar în timp apare acumularea, mai ales la compuşii cu timp lung de înjumătăţire datorită metaboliţilor activi. După săptămâni sau luni de tratament se dezvoltă toleranţa, dar aceasta poate fi diferită în funcţie de individ sau grupa de vârstă (bătrânii prezintă sedare excesivă, scăderea memoriei şi concentrării, lipsa coordonării motorii şi slăbiciune musculară). În cazuri extreme la vârstnici se poate dezvolta o stare confuzională acută care să simuleze demenţa. Toate sedativele, inclusiv BZD, interacţionează cu alcoolul şi de aceea este de evitat combinaţia. Pe lângă toleranţă, în tratamentul pe termen lung se dezvoltă şi dependenţa (definită ca o situaţie ce apare ca o consecinţă a modificărilor adaptative compensatorii în creier ca rezultat al administrării cronice a substanţei). Dovezi ale dependenţei fizice se obţin din efectele de sevraj ce apar la întreruperea medicaţiei. Efectele rebound sunt definite ca o creştere a severităţii simptomelor iniţiale dincolo de cele prezente la pacient înainte de iniţierea tratamentului. Exemple sunt insomnia şi anxietatea de rebound la pacienţii la care s-a întrerupt brusc tratamentul. Aceste probleme pot fi evitate prin reducerea treptată a dozelor în câteva zile sau săptămâni. Urmarea aparitiei dependentei sunt sindroamele de discontinuare:

simptome/sindrom de rebound : reaparitia rapida a simptomelor anxioase pentru care a fost prescris anxioliticul (anxietate, iritabilitate, insomnie, neliniste psiho-motorie) uneori intr-o forma mai severa decat s-au manifestat initial.

recaderea : reaparitia afectiunii tratate.

62

sindrom de sevraj: apare la intreruperea brusca a unor tratamente indelungate cu BDZ “incisive” ( alprazolam, clonazepam) si se manifesta cu semne de delirium, uneori complicat cu crize de tip epileptic. Gravitatea si riscul de aparitie variaza mult in cazul BDZ depinzind de timpul de injumatatire, dozele si durata perioadei de administrare.

63

Indicaţii. Anxioliticele se utilizează în: schizofrenie ca hipnoinductoare şi pentru combaterea efectelor secundare ale NL (akatisia, tasikinezia, DT, etc.), pentru combaterea anxietăţii nelegată direct de procesul schizofren; delirium tremens; anxietatea din depresii; insomnii; status epilepticus; anxietatea din nevroze; cea reacţională din bolile psihosomatice sau din infarct miocardic. Utilizarea anxioliticelor. Anxioliticele se utilizează doar dacă se cunoaşte contextul clinic al anxietăţii. Nu trebuie mascate simptomele unei afecţiuni somatice. Anxioliticele nu trebuie utilizate ca un fel de aspirine psihologice. Având în vedere că anxioliticele sunt medicamente simptomatice, tulburările de anxietate se tratează de obicei cu antidepresive. Administrarea unui anxiolitic va ţine cont de profilul de acţiuni specific fiecărei substanţe (efectele anxiolitice, anticonvulsivante, relaxante muscular şi sedative). Sedarea nu este anxioliză, pentru că sedarea e opusul agitaţiei iar anxioliza este eliminarea simptomelor de anxietate. Tratamentul trebuie să fie cât mai scurt şi intermitent, cu dozare individualizată şi retragerea medicamentului e va face gradat. Benzodiazepinele trebuie administrate cu parcimonie în caz de antecedente de abuz de droguri sau alcool şi numai când există indicaţii clare. Se va evita în aceste contexte nosologice flunitrazepamul (Rohypnol) şi triazolamul( Halcion), recunoscute ca potenţial adictive. Anxioliticele din grupul azaspirodecanedione. Acestea nu acţionează prin facilitarea funcţiei GABA şi par să acţioneze ca agonişti ai receptorilor 5HT1A. Reprezentantul cu utilizare la noi este buspirona. Aceasta se leagă cu afinitate înaltă de siturile 5HT1A şi D2. Principalul metabolit al buspironei are o afinitate înaltă pentru receptorii adrenergici alfa2. Rezultă astfel o activitate farmacologică complexă. Se poate ca acţiunea pe receptorii alfa2 să fie cea care dă acţiunea antidepresivă (ex. mianserina are acţiune antagonistă pe astfel de receptori). Interacţiunea cu receptorii D2 nu e clară şi nu există date că buspirona ar avea efecte neuroleptice la dozele cunoscute ca anxiolitice. Disconfortul abdominal uşor la iniţierea tratamentului ar putea fi datorat stimulării receptorilor 5HT de la nivelul tractului gastrointestinal. Buspirona are o instalare a acţiunii mai lentă ca la BZD dar produce mai puţină sedare şi mai puţine efecte nocive pe funcţia psihomotorie faţă de BZD. Avantajul principal al buspironei ar fi lipsa dependenţei şi a efectelor amnezice şi sedative. În plus, nu interacţionează cu alcoolul. Dezavantajul constă în intervalul lung de timp până la instalarea acţiunii (până la 2 săptămâni în unele cazuri) şi eficacitatea limitată în atenuarea anxietăţii la pacienţii care au răspuns înainte la BZD.

64

AnxioliticeDCI Denumire

comercialăTb, doze Echivalenţe în

dozare (raportat la 10 mg diazepam)

alprazolam

Xanax, Helex

0,25; 0,5 mg; 1-4 mg pe zi

1

bromazepam

Lexomil, Lexotan

3 mg; 6

clonazepam

Rivotril, Klonopin

Cp. 0,5, 2 mg; 1-4 mg pe zi

2,5

clordiazepoxid

Librax, Librium, Napoton

Cps. 5, 10, 25 mg; 5-50 mg pe zi

20

clorazepat Tranxene 25diazepam Valium 6- 60 mg 10lorazepam Ativan,

Temestacp.1,2,5 mg; 2-7,5 mg pe zi

2,5

medazepam

Rudotel

oxazepamSerax, Seresta

cp. 10 şi 50 mg; 30 – 300 mg

50

Buspirona (BuSpar, Stresigal, Tensispes) cp.5 şi 10 mg, 15 – 60 mg pe zi

Normotimizante, ortotimizante

65

Termenul s-a aplicat iniţial sărurilor de litiu, în urma observaţiilor eficacităţii atât în tratarea excitaţiei maniacale cât şi în prevenirea recurenţelor tulburării bipolare. Ulterior s-au descris proprietăţi timostabilizatoare la o serie de anticonvulsivante. Aceste medicamente se aplică în special în tulburarea bipolară şi tratamentul durează mult dacă nu cumva trebuie luate cu scop profilactic un timp nedefinit. Sărurile de litiuLitiul (de obicei carbonat, mai rar citrat) este utilizat mult în psihiatrie. Terapia a fost iniţiată de John Cade (medic australian) în anii ’40. Reacţiile adverse au impus observaţia clinică şi monitorizarea nivelului plasmatic al litiului (deoarece fereastra terapeutică este relativ îngustă). Diminuarea simptomatologiei pentru care e administrat litiul se produce după un interval de timp care poate dura de la 5 zile la luni de zile. Se absorb rapid de la nivelul tractului gastrointestinal şi ating o concentraţie plasmatică maximă după 2-4 ore. Fluctuaţiile concentraţiei sanguine care produc efecte secundare ca greaţa, diareea şi crampe abdominale sunt reduse prin utilizarea unor preparate cu eliberare lentă. Litiul nu se leagă de proteine şi de aceea este distribuit în apa corporală, ceea ce duce la acţiunea pe majoritatea sistemelor în caz de doze toxice. Pentru evitarea toxicităţii în condiţiile asigurării unei eficacităţi optime , se monitorizează nivelul plasmatic la intervale regulate. O litemie eficace presupune valori de aproximativ 0,8 mEq/l (0,6 – 1,2 mEq / l). Litiul acţionează ca un medicament, nu ca un element mineral de substituire. Litemia se obţine la 12 ore de la ultima doză, atunci când se obţin niveluri stabile sanguine. Nivelul plasmatic al litiului se va interpreta totuşi în context clinic, deoarece poate exista o intoleranţă la litiu sau să aibă alte tulburări medicale care produc simptomele. După stabilizarea tratamentului, litemia se poate verifica mai rar, la câteva luni. Totuşi, este de menţionat că necesarul de litiu poate varia în timp la aceeaşi persoană, în funcţie de evoluţia bolii, de echilibrul electrolitic, de starea somatică, de alte tratamente concomitente. De exemplu, orice duce la o scădere a nivelului sodiului poate avea ca rezultat creşterea concentraţiei litiului şi se atinge un nivel toxic (transpiraţii, febră, vomă, diaree). Majoritate litiului este eliminat urinar, prima fază a eliminării fiind la 6-8 ore după administrare, aceasta fiind urmată de altă fază mai lentă care poate dura până la 2 săptămâni.

66

Litiul este un metal alcalino-teros, deci înrudit cu cationii bivalenţii Ca şi Mg şi apare o competiţie la nivel molecular între litiu şi Na, K, Mg, Ca (un sistem biologic este un sistem multiionic şi introducerea unui ion duce la perturbări). Aceasta explică capacitatea medicamentului de a încetini viteza de repolarizare a ţesutului nervos. Produce de asemenea o creştere a permeabilităţii membrane hematoencefalice care rezultă din interacţiunea litiului cu fosfolipidele membranare. Totuşi aceste fenomene nu explică acţiunea globală a litiului iar farmacologia litiului este deosebit de complexă. Litiul poate acţiona în diferite părţi ale creierului în momente diferite, efectele sale situându-se la nivelul mai multor neurotransmiţători şi sisteme de mesager secundar (efectul pe proteina G, interferenţa litiului cu metabolismul inositol fosfaţilor şi a adenilatciclazei-cAMP). Litiul pare să potenţeze transmisia serotoninergică, prin creşterea sintezei 5HT (crescând recaptarea triptofanului la nivelul sinaptozomilor), creşte eliberarea de 5HT la nivelul neuronilor cortexului parietal şi hipocampici. Ar mai produce o down-reglare a subtipurilor de receptori 5HT1 şi 5HT2. Litiul acţionează şi pe alţi neurotransmiţători – de exemplu, pe nA. Iniţial, litiul pare să crească sinteza de nA în unele părţi ale creierului. Reduce excreţia de nA la maniacali dar creşte excreţia de metaboliţi de nA la depresivi ceea ce ar fi în legătură cu efectele sale benefice atât în manie cât şi în depresie. Apoi, ar bloca suprasensibilitatea receptorilor dopaminergici postsinaptici, ceea ce se corelează cu eficacitatea litiului chiar şi în cazurile de manie cu trăsături psihotice. La nivel postsinaptic, litiul reduce funcţia receptorilor beta adrenergici, se pare prin afectarea cuplării dintre receptor şi sistemul de mesager secundar. Acest efect devine aparent după tratamentul cronic de câteva zile până la săptămâni, ceea ce ar putea explica întârzierea în apariţia efectelor benefice optime. Toate AD au efect de reducere a activităţii funcţionale a receptorilor beta postsinaptici, ceea ce ar putea explica de ce litiul are atât efecte antimanice cât şi efecte antidepresive la cei cu tulburare bipolară. Substanţele care cresc activitatea sistemului colinergic central au efecte antimaniacale. Litiul creşte sinteza acetilcolinei în cortex, ceea ce este probabil asociată cu o creştere a transportului colinei la nivelul neuronului şi de asemenea creşte eliberarea neurotransmiţătorului. Pe lângă acţiunea pe transmiţătorii excitatori, facilitează transmisia inhibitorie, efect atribuit desensibilizării receptorilor GABA presinaptici, ceea ce duce la o creştere a eliberării acestuia. La acest efect poate contribui o creştere a conversiunii glutamatului în GABA. În total, litiul are acţiune de diminuare a activităţii transmiţătorilor excitatori şi o creştere a funcţiei GABAergice.

67

Dacă receptorii sunt legaţi direct de canalele ionice, se produc potenţiale postsinaptice rapide excitatorii sau inhibitorii. Se produc şi modificări lente şi asemenea modificări se produc prin legăturile indirecte ale receptorului cu canalul ionic, prin intermediul unui sistem de mesager secundar. De exemplu, stimularea receptorilor adrenergici beta de către noradrenalină. Acţiunile antimaniacale şi antidepresive ale litiului se leagă de reducerea activităţii funcţionale a ciclazei postsinaptice legată de receptorul adrenergic beta combinată cu o reducere a activităţii neuronului noradrenergic presinaptic. Efectele adverse ale litiului pe rinichi şi tiroidă se leagă de acţiune ape ciclazele legate de hormon din aceste organe. Efectul litiului asupra receptorilor neurotransmiţătorilor (serotoninergică, noradrenergică, dopaminergică şi GABAergică) are un rol major şi aceste modificări pot fi legate de capacitatea medicamentului de a resincroniza ritmurile circadiene dereglate, o trăsătură importantă a tulburărilor afective. Indicaţii. Litiul este indicat în tratamentul maniei, în profilaxia tulburării bipolare, în tulburarea schizoafectivă, potenţator al antidepresivelor în depresia rezistentă la tratament cu antidepresive, în controlul agitaţiei psihotice, în iritabilitatea episodică şi alte modificări comportamentale. Efecte adverse litiu. La iniţierea tratamentului, efectele secundare sunt mai importante dar se atenuează în timp. Se descriu tulburări digestive (gastralgii, greţuri, diaree), sindrom poliuro- polidipsic, creştere ponderală, tremor digital - intenţional şi în repaus (ce rezistă adesea la antitremorice, asociat sau nu cu dizartrie, astenie, fatigabilitate musculară, fasciculaţii, mioclonii, letargie, mici tulburări sexuale, posibil răsunet pe funcţiile psihice şi scăderea creativităţii, accidente confuzionale, guşă hipotiroidiană. Litiul este contraindicat sau se va administra cu prudenţă la persoane cu afecţiuni tiroidiene, renale, cardiace, epilepsie. Este contraindicat în sarcină, mai ales în primele trei luni, datorită riscului teratogen. Asocierea cu TEC dă frecvent episoade confuzionale. CI relative sunt administrarea în ultimele 2 trimestre ale sarcinii (se va menţine o litemie mai mică de 0,5 – 0,6 în 5 prize), alăptare, depresii reactive, fără periodicitate.Multe dintre efectele adverse ale litiului pot fi puse pe seama acţiunii litiului asupra adenilat ciclazei. Aceasta este o enzimă cheie de legătură între numeroşi hormoni şi neurotransmiţători şi efectele lor intracelulare. Adenilat ciclazele hormonului antidiuretic şi ale celui tiroidostimulant sunt inhibate de concentraţiile terapeutice ale medicamentului care duc la diureză crescută, hipotiroidie şi chiar guşă. Sinteza de aldosteron creşte în tratamentele cronice cu litiu şi probabil se datorează diurezei crescute produsă de inhibiţia adenilat ciclazei sensibile la hormonul antidiuretic la nivelul rinichiului. Tratamentul cronic cu litiu produce o creştere a nivelurilor plasmatice ale hormonului paratiroidian şi prin aceasta, a concentraţiilor de calciu şi magneziu. Tot pe seama efectelor litiului asupra activităţii paratiroide se pune şi o scădere a fosfatului plasmatic şi a mineralizării osoase. Mai creşte şi

68

secreţia de prolactină, ca o consecinţă a creşterii sensibilităţii receptorilor postsinaptici 5HT şi a scăderii sensibilităţii receptorilor dopaminergici. La pacienţi aflaţi sub acţiunea unor doze terapeutice, nivelurile plasmatice de PRL nu sunt modificate semnificativ. Se mai semnalează modificarea concentraţiilor gonadotrofinelor.

Intoxicaţia acută este gravă. Se impune o litemie de urgenţă, oprirea tratamentului şi internare de urgenţă. Prodromele sunt un tremor digital care devine amplu, o stângăcie excesivă a mişcărilor, tulburări de echilibru, vertij, încetinirea ritmului ideativ, somnolenţă, mioclonii; acestor semne le succede o confuzie mintală akineto-hipertonică care poate evolua spre comă. La ieşirea din intoxicaţie, litiul va fi contraindicat .

AnticonvulsivanteleAu fost utilizate în psihiatrie din anii ’50, în urma observaţiilor privind efectele acestor substanţe pe complicaţiile psihiatrice ale epilepsiei de lob temporal. Ulterior, s-a sugerat posibilitatea ca simptomele psihiatrice să provină de la crize limbice şi în dezvoltarea psihozelor şi tulburărilor psihiatrice să aibă un rol fenomenul de kindling. S-au utilizat compuşi cu acţiune preferenţială pe structurile temporale sau limbice (cum sunt carbamazepina şi acidul valproic / valproatul de sodiu).

Valproatul

În comparaţie cu aproape toate medicamentele utilizate în psihiatrie, acidul valproic nu este un compus ciclic (carbamazepina este triciclic). Se utilizează trei variante – acidul valproic, valproatul de sodiu şi un amestec de acid valproic cu valproat de sodiu. Toate aceste preparate ajung în plasmă ca acid valproic şi se utilizează termenul de valproat pentru a include toate variantele. S-a aplicat la o varietate de pacienţi maniacali şi schizoafectivi maniacali încă din anii ’60. Indicaţiile actuale cuprind : -tulburarea bipolară tip I, fiind considerat la fel de eficient ca sărurile de litiu;- mania acută; - stările mixte şi cu cicluri rapide (mai puţin efect pe depresia din ciclurile rapide);- în profilaxia tulburării bipolare (mai bun în prevenirea decompensării maniacale);- în depresia majoră refractară la tratament;- ca adjuvant în depresia cu agitaţie accentuată;-tratamentul tulburării schizo-afective;-tratamentul tulburărilor de control al impulsurilor;-tratamentul agitaţiei comportamentale;- în agitaţia din demenţe;-tratament profilactic al cefaleei migrenoase;-epilepsie. Se mai încearcă aplicarea unor doze mici în ciclotimie şi în tulburarea de panică refractară. Timpul de înjumătăţire plasmatic este de 10 – 15 ore. Nu îşi induce propriul metabolism. Doza de început este de 15 mg/kg împărţită în două doze pe zi (având în vedere T ½). Doza se poate creşte cu 10 mg/kg/zi până la atingerea unui nivel plasmatic adecvat sau până la o doză maximă de 60 mg/kg. Doze de

69

încărcare de ordinul a 20 mg/kg par să grăbească instalarea efectului în mania acută. Valproatul se asociază cu alte psihotrope, inclusiv alte stabilizatoare de dispoziţie deoarece unii pacienţi au nevoie de două – trei stabilizatoare de dispoziţie concomitent. Se recomandă evitarea asocierii clonazepamului cu valproatul care ar duce la status de petit mal la epileptici.

Efectele adverse includ efecte dermatologice (alopecie tranzitorie datorată se pare interferenţei cu depunerea de zinc şi seleniu), endocrine – creştere apetitului, creştere ponderală, pancreatită idiosincratică şi creşterea transaminazelor, efecte gastrointestinale (cele mai frecvente -anorexie, pirozis, indigestie, greaţă, vomă, diaree), hematologice – trombocitopenie şi neutropenie, neurologice – sedare, confuzie, oboseală, ameţeală, cefalee, tremor.

Carbamazepina

Compus triciclic, asemănător cu imipramina, introdus de la începutul anilor ’60 în tratamentul epilepsiei, mai ales cea temporală. Ulterior, a fost mult utilizată pentru tratamentul nevralgiei de trigemen. Utilizarea în tulburarea bipolară a început în anii ’70. Se indică drept stabilizator de dispoziţie în tulburarea bipolară, fără a da dovada unei acţiuni mai rapide decât litiul sau neurolepticele în mania acută. Există mai multe tipuri de răspunsuri la tratament; astfel, unii răspund doar la carbamazepină, alţii au o evoluţie mai bună în cazul combinării carbamazepinei fie cu litiul, fie cu un neuroleptic. Se pare că are un efect mai bun decât litiul la cei cu tulburare bipolară cu cicluri rapide (mai mult de patru episoade afective pe an). Chiar dacă se menţionează astfel de rezultate, oricum acest tip de pacienţi este dificil de tratat indiferent de medicamentul folosit. Carbamazepina acţionează mai bine la pacienţi cu manie mai severă, cu elemente paranoide, sau de irascibilitate decât în cea euforică, cu logoree, hiperactivitate, hipersociabilitate. Altă indicaţie este tulburarea bipolară circulară, unde nu apar perioade de eutimie între episoadele bipolare. Trebuie avut în vedere posibilitatea inducţiei enzimatice atunci când se utilizează combinaţia carbamazepină plus neuroleptic, sau carbamazepină şi un AD triciclic, etc. Sunt aplicate în ultimul timp tratamente cu CBZ în cazul unor pacienţi violenţi nonpsihotici cât şi în sevrajele după alcool şi benzodiazepine. Şi-a dovedit astfel utilitatea în cazul unor pacienţi borderline şi în alte tulburări caracterizate prin impulsivitate, explozii agresive şi instabilitate afectivă, o altă situaţie fiind tulburarea de stres posttraumatică.

Carbamazepina ar putea fi de folos în diabetul insipid nefrogen, deoarece creşte eliberarea de vasopresină. Această abilitate este blocată de litiu, de aceea nu se poate aplica în poliuria şi polidipsia induse de litiu. În timpul administrării este necesară reglarea dozelor în primele

70

săptămâni, căci nivelul sanguin stabilit la trei săptămâni poate scade cu o treime la 6 săptămâni în condiţiile menţinerii constante a dozelor. Se începe cu 100 de mg la culcare, pentru a vedea dacă apare sedarea excesivă. Dacă este tolerat, a doua zi se dau 200 mg de două ori pe zi. Administrarea celei mai mari părţi a medicamentului la culcare poate reduce efectele secundare neplăcute. Mecanismul de acţiune al carbamazepinei este complex, fapt complicat în plus de prezenţa unui metabolit cu timp de înjumătăţire lung, carbamazepin epoxid, care are şi el efecte psihotrope evidente. Proprietăţile anticonvulsivante ale medicamentului par să fie datorate capacităţii sale de a inhiba canalele ionice rapide de sodiu, ceea poate să nu aibă legătură cu efectele sale psihotrope. Ca şi litiul, scade eliberarea de nA şi reduce activitatea adenilat ciclazei indusă de nA dar se pare că nu are efect ca primul pe nivelurile de triptofan sau de 5HT la concentraţii terapeutice. Reduce turnoverul dopaminei la maniacali şi creşte sinteza de acetilcolină în cortex. Efectul carbamazepinei în funcţionarea GABAergică pare să fie legată de interacţiunea cu receptorii de tip GABA-B, relevant pentru utilitate în tratarea nevralgiei de trigemen. Nu există date că ar influenţa nivelurile GABA în LCR. Cu toate că se pare că nu are efecte pe receptorii BZD centrali, are în schimb o afinitate mare pentru receptorii BZD de tip periferic. Acest tip de receptori este prezent în creierul de mamifer dar diferă de receptorii centrali prin faptul că nu este legat de receptorii GABA şi deci nu influenţează influxul de clor. Principala funcţie a tipului periferic de receptori BZD pare să fie controlul canalelor de calciu. Aceasta ar explica unele dintre efectele psihotrope ale carbamazepinei mai ales ştiind efectele antimaniacale ale antagoniştilor de canale de calciu ca verapamilul. Unele stimulante cum e cafeina acţionează prin modificarea activităţii receptorilor de adenozină, iar carbamazepina exercită o acţiune mixtă, agonist-antagonistă, pe receptorii de adenozină şi scăderea recaptării şi eliberării de nA produse de medicament se datorează interacţiunii cu receptorii de mai sus. Există numeroase peptide ce par implicate în acţiunea carbamazepinei (de ex. opioide, vasopresine, substanţa P şi somatostatina), dar există dovezi că reducerea nivelurilor de somatostatină din LCR se poate pune în legătură cu efectele carbamazepinei asupra funcţiilor cognitive şi pe axul hipotalamo-hipofizo-suprarenalian. Somatostatina este un inhibitor modulator major al acestui ax şi hipercorticismul se produce frecvent la pacienţii cărora li se administrează acest medicament.

Efecte adverse. Sunt în general uşoare. Includ efecte cardiace (scăderea vitezei de conducere atrioventriculare precum şi automatismul ventricular la pacienţii cu tulburări de conducere preexistente - contraindicat la pacienţii cu bloc de ramură, la fel ca AD triciclice), efecte dermatologice (rash, erupţie maculopapuloasă). Se descriu efecte endocrino-metabolice; fiind agonist de vasopresină, poate da hiponatremie şi intoxicaţie cu apă (datorită hiponatremiei poate precipita

71

intoxicaţia cu litiu, mai ales fenomenele neurotoxice), apoi efecte gastrointestinale (greaţă şi vomă, mai rar – diaree, crampe), efecte hematologice – mai ales leucopenie, hepatotoxicitate. Alte efecte secundare includ pe cele neurologice – sedare, ataxie, vertij, somnolenţă, reacţii distonice la copii, neurotoxicitate (fasciculaţii musculare, nistagmus, confuzie, dezorientare, hiperreflexie etc.) şi psihiatrice – delirium, halucinaţii, insomnii, agitaţie, iritabilitate, labilitate emoţională (probabil prin acţiune anticolinergică).

Litiu carbonat Eskalith, Lithobid

Cp. 250, 450 mg

Carbamazepină Tegretol Cp.200 mg

Acidul valproic, valproat de Na divalproex sodium

Depakene, Convulex, Orfiril

cps. sau cp. 150 mg, 200 mg, 300 mg, 500 mg, 1000 mg

Lamotrigină Lamictal tb. 25 şi 100 mg

Gabapentin Neurontin cps. 100, 300, 400 mg.

Topiramat Topamax 100 mg

Potenţatori cognitivi (agenţi promnestici) şi agenţi neuroprotectoriSunt utilizate în special în tratamentul demenţei. Având în vedere ipoteza deficienţei funcţionării colinergice drept cauză a tulburării de memorie din boala Alzheimer (bA), s-au preconizat mai multe abordări ce ţintesc sistemul colinergic, respectiv: precursori de acetilcolină, medicamente care eliberează Ach, colinomimetice cu acţiune directă şi inhibitori de acetilcolinesterază. In momentul de faţă cele mai bune rezultate s-au obţinut prin inhibiţia degradării Ach de către acetilcolinesterază. Aceşti agenţi inhibitori ai acetilcolinesterazei depind de prezenţa unor neuroni colinergici intacţi, de aceea eficacitatea lor e mai mare în stadiile precoce de boală şi nu există dovezi certe că ar influenţa în vreun fel evoluţia demenţei după momentul instalării ei clinice. Efectele terapiei sunt de aceea de scurtă durată şi ameliorarea dispare din cauza progresiunii procesului distructiv.

Alt abord presupune acţiunea selectivă pe receptorii colinergici cu un agonist colinergic. Sunt în studiu substanţe care acţionează ca agonişti pe receptorul M1, cât şi pe cel nicotinic (unele studii epidemiologice au găsit un risc mai mic de bA la fumători; numărul receptorilor nicotinici e redus în creierele pacienţilor cu bA).

72

Ipoteza excitotoxicităţii a condus la încercarea de a reduce procesele neurodegenerative (mecanism excitotoxic ce ar începe printr-un proces patologic care declanşează activitatea glutamatergică excesivă, cu efect excitotoxic). Efectul este de pătrundere excesivă de ioni de Ca în neuron care duce la producerea de radicali liberi care exercită o acţiune toxică pe membrană şi organitele celulare.

Se încearcă protejarea prin antagonişti de glutamat, prin acţiune pe situl de glicină, de poliamină, de zinc sau substanţe care să mimeze acţiunile de blocare ale magneziului sau PCP la acest nivel.

S-a încercat utilizarea „antioxidantelor” – vitamina E sau alte substanţe – pentru a proteja de excesul de radicali liberi din creierul vârstnicilor sau a celor cu bA. Producerea excesivă a radicalilor liberi este legată de efectele neurotoxice ale beta-amiloidului (creşte sinteza de peroxid şi radicali hidroxid liberi care acţionează direct pe membrana celulară). Se încearcă în prezent unele substanţe cu acţiune mai puternică, aşa-numitele lazaroide.

Ampakinele sunt substanţe care facilitează transmisia prin stimularea receptorilor AMPA de glutamat (receptori cu un rol important în potenţarea de lungă durată, proces important în formarea memoriei) şi ar fi un bun tratament simptomatic în deficitul cognitiv din demenţă.

L-deprenyl (selegilina - Jumex) este un inhibitor ireversibil selectiv de monoaminoxidază B (care stimulează dezaminarea oxidativă a DA) şi inhibitor al captării monoaminelor de către neuronii dopaminici; este utilizat în tratamentul bolii Parkinson pentru a potenţa acţiunea antiparkinsonienelor prin augmentarea tonusului dopaminergic, dar şi pentru efectul neuroprotector antioxidant.

Nimodipina este un antagonist de canale de calciu folosit în boli cerebrovasculare datorită efectului vasodilatator asupra circulaţiei cerebrale, de normalizare a nivelurilor de calciu intracelular sau influenţării unor enzime implicate în cogniţie.

În literatură se descriu şi o serie de alte medicamente cu o eficacitate limitată sau nedovedită. Între acestea se numără inhibitorii de anhidrază carbonică, anticoagulantele, acidul nicotinic, piritinolul, meclofenatul, oxigenul hiperbaric, vasodilatatoarele cerebrale (papaverina, vincamina, cinarizina, pentoxifilina), potenţatori metabolici cum sunt amestecurile de alcaloizi de ergotamină cu acţiune antagonistă slabă pe receptorii alfa-adrenergici şi modificator al nivelurilor de AMPc, posibil şi acţiune agonistă parţială pe receptorii dopaminergici, serotoninergici şi nA. Vitaminele, hormonii, chelatorii au dat rezultate echivoce.

73

Nootropele sunt o clasă de psihotrope care au acţiune de potenţare a memoriei şi învăţării. Acetil-L-carnitina are o structură analogă Ach şi e clasificată ca agonist slab Ach. Piracetamul este un derivat de GABA; ulterior au apărut pramiracetam (Pramistar), oxiracetam, aniracetam. Se pare că mecanismul ar implica eliberare crescută de Ach, mai ales în hipocamp. Se socoteşte că ar fi utile la pacienţi cu forme uşoare de demenţă, ameliorând memoria, dispoziţia şi comportamentul.

Psihostimulantele (de ex. Metilfenidaltul ) pot ameliora dispoziţia la depresivii demenţi, dar nu ameliorează cunoaşterea. Procaina hidroclorid poate acţiona ca slab inhibitor de MAO, având acţiuni similare.

Antiinflamatoarele nesteroidiene ar putea avea unele efecte benefice, unele studii epidemiologice arătând că aspirina, ibuprofenul şi naproxenul administrate în artrita cronică au efecte protectoare contra bolii Alzheimer; e de menţionat că plăcile din creierul pacientului cu bA sunt înconjurate de macrofage care produc variate citokine şi prostaglandine care oferă o bază raţională pentru utilizarea antiinflamatoarelor ca agenţi neuroprotectori potenţiali.

Rolul neuroprotector al estrogenilor ar fi o explicaţie pentru modificarea vulnerabilităţii femeilor la bA după instalarea menopauzei.

Se încearcă metode de prevenire a formării beta-amiloidului prin inhibarea proteazei care eliberează amiloidul din precursorul proteic sau prevenirea agregării beta amiloidului în forma anormală, mai puţin solubilă şi neurotoxică. Apoi să se dezvolte substanţe care să scadă concentraţia de APOE4 în creier, posibil prin utilizarea de agenţi hipocolesterolemianţi sau să se încerce reducerea fosforilării proteinei tau.

74

TABEL. MODIFICĂRI ALE NT ÎN CREIER ÎN BOALA ALZHEIMER

SISTEMUL DE NT MODIFICĂRI ÎN BOALA ALZHEIMER

SISTEMUL COLINERGIC

Scăderea ac t i v i t ă ţ i i co l inace t i l t rans fe raze i ş i ace t i l co l in s t e raze i

Reducerea cap tăr i i de co l ină ş i de s in t e ză de Ach

Pie rdere ce lu la ră în nuc l eu l baza l ş i p roducerea de gheme în r e s tu l de c e lu l e d in

aceas tă a r i e c e rebra lă

SISTEMUL NORADRENERGIC

Scăderea dopamin-be taox idaze i ş i r educerea s in t e ze i de noradrena l ină .

P i e rdere ce lu la ră în l ocus coeru l eus ş i p roducerea de gheme în r e s tu l de c e lu l e

SISTEMUL DOPAMINERGIC

Uşoară r educere a dopamine i

SISTEMUL SEROTONINERGIC

Reducerea s in t e ze i de 5HT cu p i e rdere ce lu la ră în nuc l e i i ra f eu lu i ş i p roducerea

de gheme în ce lu l e l e rămase

SISTEMUL PEPTIDERGIC

Reducerea l a n i ve lu l co r t exu lu i a somatos ta t ine i ş i CRF. Da te ince r t e p r i v ind mod i f i căr i a l e subs tan ţ e i P, ence fa l ine lo r,

co l ec i s t ok in ine i , neuropep t i du lu i Y, g lu tamatu lu i , a spar ta tu lu i , GABA

75

TABEL. IPOTEZE TERAPEUTICE ŞI MEDICAMENTE DISPONIBILE / ÎN CERCETARE

IPOTEZA TRATAMENT

DEFICIT COLINERGIC donepez i l , r i va s t i gmină , ga lan tamină

DEFICIT ESTROGENIC es t rogen i con juga ţ i , ra lox i f en

TOXICITATEA RADICALILOR LIBERI

v.E , s e l eg i l ina , i debenone

INFLAMAŢIE predn i son , c e l ecox ib , ro f ecox ib

DEFICIT AL FACTORULUI DE CREŞTERE NEURONALĂ

le t epr in im

TOXICITATE /DEPUNERE DE AMILOID

inh ib i t o r i de ami lo id -s ec re ta ze be ta ş i gama

* d o n e p e z i l ( A r i c e p t ) ,

r i v a s t i g m i n ă ( E x e l o n ) ,

g a l a n t a m i n ă ( R e m i n y l ) ,

r a l o x i f e n ( E v i s t a ) , s e l e g i l i n a ( D e p r e n y l , J u m e x ) ,

c e l e c o x i b ( C e l e b r e x ) ,

r o f e c o x i b ( Vi o x x ) , l e t e p r i n i m ( N e o t r o f i n )

BENZODIAZEPINE:

Clordiazepoxid Librium 5;10;25 mgDiazepam Valium, Seduxen 5;10 mgTemazepam Normison, Euhypnos 5;10;20 mgFlurazepam Dalmane 15;30 mgNitrazepam Mogadon 5;10 mgOxazepam Seresta

76

Lorazepam Temesta, Merlit, Lorivan, Taver

1;2;5 mg

Clorazepat Tranxene 5;10;15;50 mg

Medazepam Rudotel 10 mgTofisopam Grandaxin 50 mgClonazepam Rivotril, Klonopin 0,5;2 mgBromazepam Calmepam, Lexomil, Lexotan 1,5;3;6;12

mgFlunitrazepam Hypnodorm, Rohypnol 1;2 mg

BENZODIAZEPINE TRICICLICELoprazolam Havlane 1 mgAlprazolam Frontin, Helex, Xanax 0,25; 0,5; 1

mgTriazolam Halcion 0,25; 0,5 mgMidazolam Dormicum 7,5;15 mg

FLUMAZENIL – ligand de receptor BZD; contracarează sedarea BZD şi alte efecte adverse

Anexate 0,5; 1 mg

DERIVAŢI DE DIFENILMETAN: Hidroxizin

Atarax 10; 25 mg

ANTIHISTAMINICE: Cetirizin – metabolit major al hidroxizin

Zyrtec

PIPERAZINE CARBOXILAT

Zopiclone, Imovane 7,5 mg

Derivaţi de tiazină / tiazol

Clometiazol, Distraneurine 200 mg

ALTE HETEROCICLICEZolpidem Stilnox 10 mgCarbamaţi / derivaţi de propandiol: Meprobamat

Equanil 400 mg

ARILPIPERAZINEBuspirona Buspar, Stresigal, Tensispes 5; 10 mg

77

FENOTIAZINE ALIFATICEClorpromazină Largactil, Plegomazin 25; 100 mg

f 25; 50 mgLevomepromazină (Metotrimeprazină)

Nozinan 5; 25; 50; 100 mg

FENOTIAZINE CU CATENĂ METILPIPERAZINĂTioproperazină Majeptil 10; 25 mgTrifluoperazină Stelazine 1; 2; 5; 10;

15 mg

FENOTIAZINE CU CATENĂ PIPERAZIN – ETANOLFlufenazină Lyogen, Moditen, Mirenil,

Prolixin25; 100 mg

FENOTIAZINE CU CATENĂ PIPERIDINĂTioridazin Meleril 10; 50; 100

mgPericiazine Neuleptil 5; 10 mg

TIOXANTENEClopentixol Clopixol 10; 25 mgFlupentixol Fluanxol

IMAO / RIMAOTranylcypromine Paruate Iproniazide Marsilid Isocarboxazid Marplan Brofaromină ConsomarToloxatone HumorylFenelzină NordilMoclobemide Moclomine / Aurorix

ANTIDEPRESIVE TRICICLICEImipramină Tofranil 10; 25 mgClomipramină Anafranil 10; 25; 75

mgTrimipramină Surmontil 25; 100 mgAmitriptilină Elavil, Teperin, Laroxyl,

Saroten10; 25; 50; 75 mg

Doxepin Sinequan 10; 25; 50; 75 mg

Tianeptine Coaxil, Stablon 12,5 mg

ANTIDEPRESIVE TETRACICLICEMianserin Lerivon, Athymil 10; 30; 60

mgMirtazapine Remeron

78

Maprotiline Ludiomil, Maprolu

ANTIDEPRESIVE DICICLICESertralina Zoloft, Tatig 50; 100 mgCitalopram Celexa, Seropram, Cipramil 20; 40 mgParoxetine Seroxat, Paxil 20 mgTrazodone Desyrel 50; 100; 150

mg

ANTIDEPRESIVE MONOCICLICEReboxetina Edronax 4 mgFluoxetina Prozac, Fluctin, Magrilan,

Flomax20 mg

DuloxetineNefazodone Serzone 50; 100 mgFluvoxamine Fevarin, Floxyfral, Luvox 50, 100 mgVenlafaxina Effexor, Efectin, Trevilor 37,5; 75 mgMilnacipran Ixel 25; 50; 100

mg

79