PsicofármacosPsicofármacosyy

Arritmias CardíacasArritmias Cardíacas

Dr. Walter Reyes Caorsi, FACC

Montevideo-Uruguay

Los 7 Problemas más Comunes en relación al uso de drogas y riesgo de arritmias cardíacas

1. No recordar que la Muerte Súbita Cardiaca es la principal forma de muerte

2. No recordar que la Muerte Súbita Cardiaca se debe a una arritmia cardíaca

3. No recordar los factores predisponentes de MSC

4. No recordar los efectos electrofisiológicos de las drogas NO cardiovasculares

5. No valorar adecuadamente la polifarmacia

6. No valorar el riesgo de arritmias de las drogas sicotrópicas

7. No hacer un ECG de rutina

1. No recordar que la Muerte Súbita Cardiaca es la principal forma de muerte

Trends in the Leading Causes of Death in the United States, 1970-2002

JAMA 2005;295:1255-1259

Datos: CHPSCV

Principales Causas de Muerte

Uruguay 2008

Tendencia Mortalidad por cardiopatia isquemicaUruguay 1999-2008

Muerte Súbita Cardíaca en EEUU, 1989-1998

*Circulation 2001;104:2158-2163

• 56% de las muertes cardíacas en 1989*• 63% de las muertes cardíacas en 1998* 12.4%12.4%

Causas de Muerte en EEUUCausas de Muerte en EEUU

National Vital Statistics Report, Vol 49 (11), Oct. 12, 2001.State-specific mortality from sudden cardiac death – United States 1999. MMWR. 2002;51:123-126.

Sudden Cardiac Arrest (SCA)

0% 5% 10% 15% 20% 25%

Septicemia

Nephritis

Alzheimer’s Disease

Influenza/Pneumonia

Diabetes

Accidents/Injuries

Chronic Lower Respiratory Diseases

Cerebrovascular Disease

Other Cardiac Causes

All Cancers

Solo combinando la mortalidad por TODOS los canceres estos superan la mortalidad anual por

muerte subita.

2. No recordar que la Muerte Subita Cardiaca se debe a una arritmia cardíaca

Arritmias subyacentes en la MSCArritmias subyacentes en la MSC

Adaptado de Bayés de Luna A. Am Heart J. 1989;117:151-159.

Bradicardia17%

TVFV

62%

FV primaria8%

“Torsade de Pointes”13%

Registro del ritmo durante un episodio de muerte Registro del ritmo durante un episodio de muerte súbita cardíacasúbita cardíaca

6:02 AM

6:05 AM

6:07 AM

6:11 AM

3. No recordar los factores predisponentes de MSC

La combinación de estos factores aumenta aún más el riesgo de Muerte Súbita

Factores de Riesgo de Muerte Súbita CardíacaFactores de Riesgo de Muerte Súbita Cardíaca

• Infarto de Miocardio previo• Fracción de Eyección del Vizq. disminuída• Insuficiencia Cardíaca• Paro Cardíaco previo• Taquicardia Ventricular • Cardiopatía isquémica• Cardiopatía hipertrófica

• Canalopatías ---- > 5-10%

ChannelopathiesDefinition

Alterations of ion channels that

produce heritable cardiac

arrhythmias that predispose

affected individuals to Sudden

Cardiac Death

Nature 2002;415:213

Definición: trastorno congénito o adquirido (inducido por drogas) de la repolarización ventricular identificados en el ECG por una prolongacion del intervalo QT y episodios de taquiarritmias ventriculares malignas tipo “Torsades de Pointes”.

Síndrome de QT largo

““Torsades de Pointes”Torsades de Pointes”

JCE 1999;10:1664-1683JCE 1999;10:1664-1683

AJC 1993;72:21BAJC 1993;72:21B

Intervalo QTc y RiesgoIntervalo QTc y Riesgo

1,0

1,6

2,2

2,8

440 520 600 680

QTc

Ris

k fo

r C

ard

iac

Eve

nt

JAMA 2005;294:2975

QTc Distribution in Families with LQTS

Mutation carriers with normal QTc interval12% incidence of Syncope – 4% incidence of cardiac arrest

4. No recordar los efectos electrofisiológicos de las drogas NO cardiovasculares

Arritmias inducidas por drogasMecanismos

1. Acción Directa:

Sobre un canal iónico (Ikr)

2. Acción Indirecta:

Actuando sobre enzimas catalíticas (Citocromo P450) modificando en más o menos su actividad

Inhibiendo enzimas transportadoras (P-glicoproteina) limitando su entrada celular y aumentando nivles plasmáticos

Amiodarona Reserpina Flufenazina Nelfinavir

Quinidina Espirolactona Prometazina Saquinavir

Propafenona Vinblastina Terfenadine Ciclosporina

Verapamil Vincristina Ketoconazol Domperidona

Diltiazem Doxorubicina Eritromicina Loperamida

Digoxina Tamoxifen Claritromicina Levofloxacina

Dipiridamol Clorpromazina Indinavir Mitramycina

Circulation 2000;101:1749

Drogas que interactuan con la P-Glycoproteina a dosis terapéuticas

Drogas Cytochromo P450 Isoenzima

Inhibidor enzimatico

Haloperidol CYP3A4, CYP2D6 Ketoconazol, Paroxetine

Thioridazine CYP2D6 Paroxetina

Quetiapine CYP3A4 Ketoconazol

Olanzapine CYP1A2 Fluvoxamine

Risperidona CYP2D6 Paroxetina

Ziprasidone CYP3A4 Ketoconazol

Antisicóticos

Vía metabólica hepática e inhibidor metabólico enzimático

Acquired Long QT Syndrome. Camm, Malik, Guan. 2004. Futura. Chapter 7: Risk of QT prolongation and TdP with psychotropic drugs.

Interacción Terfenadina - Ketoconazol

JAMA 1993;269:1513

Las 20 Drogas mas comunmente asociadas a Torsades de Pointes

Sotalol Cisapride

Amiodarona Eritromicina

Ibutilide Terfenadina

Quinidina Claritromicina

Haloperidol Fluoxetine

Digoxina Procainamida

Terodiline Fluconazole

Dysopiramida Bepridil

Furosemide Thioridazina

Flecainida Loratadina

Straus SM et al. European Heart Journal 2005 eurheartj.oupjournals.org.

Risk of sudden cardiac death and the use of noncardiac QTc-prolonging medication

Use of noncardiac QTc-prolonging medication

Cases (n=775)

Controls (n=6297)

OR* OR**

Overall        

•Nonuse 653 5544 1.0 (reference) 1.0 (reference)

•Past use 98 696 1.2 0.9

•Current use 24 57 3.4 2.7*ORs matched for age, gender, practice, and calendar time**ORs matched for age, gender, practice, and calendar time and adjusted for diabetes mellitus, arrhythmias, heart failure, hypertension, smoking, alcohol abuse, cerebrovascular and cardiovascular ischemia, current use of diuretics, and cardiac glycosides

Straus SM et al. European Heart Journal 2005; Eurheartj.oupjournals.org.

Risk of sudden cardiac death and the use of noncardiac QTc-prolonging medication

Current use of different QTc-prolonging meds

Cases (n=775)

Controls (n=6297)

OR* OR**

GI drugs 13 43 2.7 2.1•Cisapride 4 29 1.2 1.2•Domperidone 9 15 5.4 3.8Antipsychotics 7 9 5.1 5.0•Chlorpromazine 1 — — —•Haloperidol 6 8 4.7 5.6•Pimozide — 1 — —Antibiotics 4 5 5.4 3.7•Erythromycin 1 — — —•Clarithromycin 3 5 3.7 3.2

*ORs matched for age, gender, practice, and calendar time**ORs matched for age, gender, practice, and calendar time and adjusted for diabetes mellitus, arrhythmias, heart failure, hypertension, smoking, alcohol abuse, cerebrovascular and cardiovascular ischemia, current use of diuretics, and cardiac glycosides

5. No valorar adecuadamente la polifarmacia

Prescription of QT-Prolonging Drugs in a Cohort of About 5 Million OutpatientsPrescription of QT-Prolonging Drugs in a Cohort of About 5 Million Outpatients

Am J Med 2003;114:135Am J Med 2003;114:135

• 4.8 millones de pacientes, edad media 48 años, año 1999

• 50 drogas que prolongan QT y 26 que interfieren en su metabolismo

• 23% de las prescripciones incluían drogas que prolongan el QT: claritromicina, eritromicina, fluoxetine.

• 9.4% recibían además una segunda droga que prolonga el QT

• Combinaciones más frecuentes: ATB + antidepresivos

• 4.8 millones de pacientes, edad media 48 años, año 1999

• 50 drogas que prolongan QT y 26 que interfieren en su metabolismo

• 23% de las prescripciones incluían drogas que prolongan el QT: claritromicina, eritromicina, fluoxetine.

• 9.4% recibían además una segunda droga que prolonga el QT

• Combinaciones más frecuentes: ATB + antidepresivos

Torsades de PointesPrevención Primaria

Quién es el paciente vulnerable?• Sexo Femenino• Edad• Diselectrolitemias (K,Mg,Ca)• Bradicardia• Drogas: prolongan el QT, interacción CP450• Altas concentraciones séricas• QT prolongado• Canalopatía / polimorfismos• Anorexia nerviosa• Cardiopatías, Insuficiencia Cardiaca • Fibrilación Auricular• Accidente Vascular Encefálico• Enfermedades sistémicas: renales, hepáticas, diabetes

Factores de Riesgo en pacientes con Torsades de Pointes inducido por drogas

Medicine 2003;82:282

Factores de Riesgo: •Sexo femenino•Cardiopatía•Diselectrolitemias•Interacciones

• Sexo femenino: 71%• 71% p > 2 factores de riesgo

QT680 ms

46 años, miocardiopatía dilatada, insuficiencia cardíaca

Fibrilación auricular --> Amiodarona --> Fibrilación Ventricular -->

Resucitación, excitación --> Truxal + Haldol ---> 7 episodios de fibrilación ventricular en 10 días

Am J Cardiol 1998;81:238

6. No valorar el riesgo de arritmias

de las drogas sicotrópicas

Drogas Psicotrópicas, riesgo de prolongación del QT y Torsades de Pointes

• Riesgo de Muerte Súbita con antisicóticos y antidepresivos triciclicos conocido hace mucho tiempo

• Incidencia real difícil de establecer: pacientes sicóticos tienen diversas causas de muerte súbita, (su propia patología siquiatrica, tabaquismo intenso, etc.)

• Sin embargo, hay evidencia creciente de la relación de ciertos nuevos y viejos antisicoticos con prolongación del QT y proarritmia.

Antisicóticos

Haloperidol – Droperidol • potentes bloqueadores de Ikr

• T de pointes y muerte subita vinculada sobretodo al uso i/v

• Droperidol retirado del mercado por el laboratorio en 2001 en el Reino Unido

Thioridazine• potentes bloqueadores de Ikr

Chlorpromazine• bloquea Ikr

Pimozide• potentes bloqueadores de Ikr

• metabolismo muy dependiente de Cytochromo P450

Antisicóticos “atípicos”

ClozapineOlanzapineQuetiapine

Risperidona

Sertindole

Ziprasidone

• Todos prolongan el QT

• Risperidona prolonga el QT, no hay casos certeros de TdeP y muerte publicados

• Sertindole: prolonga QT (Ikr) retirado por mayor mortalidad, siempre asociado a otras drogas que prolongan el QT

Incidencia de QT mayor de 450 ms con Antisicóticos

www.fda.gov

Antidepresivos Tricíclicos

• Prolongan conducción aurículo-ventricular, intraventricular y QT

• Bloquean Ikr

• Asociaciones!!!!

SSIRs

• Potencial arritmogenico no claramente demostrado

• Fluoxetine, Citalopram inhiben canales de Na y Ca; IKr?

• Reportes de FA, sincope, bradicardia con fluoxetine

• Asociaciones!!!

Drogas “Sociales” y ArritmiasDrogas “Sociales” y Arritmias

• COCAINA

– Infarto de miocardio arritmias

– Taqui y bradiarritmias

– QT largo y patrón ECG de Sindrome de Brugada

– Bloqueo AV

– Taq. Ventricular y Fibrilación Ventricular

• ALCOHOL

– Fibrilación auricular

Clasificacion de Drogas segun su potencia Arritmogena (Torsades de Pointes)

Clase A: significativa prolongacion del QT; generan arritmias a dosis y niveles terapeuticos, aun en ausencia de factores de riesgo o uso de otras drogas que prolongan el QT.

Clase B: prolongan el QT a dosis altas, o dosis normales pero asociadas a otras drogas; arritmias cuando existen factores de riesgo o asociaciones con drogas que interfieren en su metabolismo (citocromo p450).

Clase C: altas concentraciones, fuera de rango terapeutico, prolongan QT y generan arritmias en presencia de factores de riesgo.

Clase D: prolongan repolarizacion “in vitro”, pero sin efecto demostrado “in vivo”.

Eur Heart J 2001;3:K81.

Drogas Psicotrópicas y Potencia ProarrítmicaDrogas Psicotrópicas y Potencia Proarrítmica

• Clase A– Thioridazine– Haloperidol-droperidol– Maprotiline– Pimozide– Sertindole

• Clase B– Amitryptiline– Nortryptiline– Clomipramina– Desipramine– Imipramine– Doxepin

• Clase C– Clorpromazina– Cocaina– Hidrato de Cloral– Ziprasidona

• Clase D– Litio

Univ. de Arizona-CERTUniv. de Arizona-CERTCenter for Education and Resarch on TherapeuticsCenter for Education and Resarch on Therapeutics

• Lista 1– Causan TdeP

• Lista 2– Reportes de TdeP

• Lista 3– Drogas a evitar en personas con QT largo (incluye

tambien drogas en listas 1,2 y 4)

• Lista 4– Debil asociacion con TdeP

www.torsades.org

Univ. de Arizona-CERTUniv. de Arizona-CERTCenter for Education and Resarch on TherapeuticsCenter for Education and Resarch on Therapeutics

• Lista 1– Clorpromazina, Haloperidol, Thioridazina, Pimozide,

Metadona, Mesoridazine, Levometadyl

• Lista 2– Clozapine, Venlafaxine, Litio, Quetiapine,

Risperidona, Ziprasidona, Hidrato de cloral

• Lista 3– Anfetaminas, Cocaina, Metilfenidato

• Lista 4– Fluoxetine, Amitryptilina, Doxepin, Imipramina,

Paroxetine, Citalopram, Sertralina, Galantamine, Clomipramine

www.torsades.org

Sicotropicos•Dolasetron•Doxepin•Haloperidol•Levacetylmethadol•Mezoridazine•Fenotiazinas•Risperidona•Thiothixene•Thioridazina•Thorazine•Tricyclicos•Ziprasidone

www.qtdrugs.org

QT largo congénitoDrogas prohibidas

7. No hacer un ECG de rutina

Brugada SyndromeBrugada SyndromeECGECG

Circ Arrhythmia Electrophysiology 2009:2:495

Circulation 2008;117:1890

Inductores de ECG tipo Brugada y consecuencias

16 p Fiebre: 4 MS, 2 FV, 1 TV, 3 sincope, 6 nada 5 p Flecainida: sin consecuencias 1 p Procainamida: 1 MS 3 p Propafenona: 1 TV 1 p Methadona: 1 MS 5 p Diselectrolitemias: 1 MS 3 p Antidepresivos tricíclicos: nada 2 p Cocaina: nada 1 p Antihistaminico: 1 MS 1 p Lidocaina: 1 MS 2 p Bupivacaina: 2 MS 7 p Propofol: 5 MS, 1 TV, 1 nada

MS: muerte subita

Psicofármacos y Arritmias CardíacasConclusiones

• La Muerte Súbita es una forma de muerte común (quizás la más común)

• Se debe en general a una taquiarritmia ventricular• QT largo induce o facilita la presencia de Arritmias

Malignas• Muchas drogas, cardiovasculares y No cardiovasculares,

frecuentemente asociadas, prolongan el QT• Predisposición: mutaciones, polimorfismos, cardiopatía,

asma, hipokalemia• La clave es la prevención

Psicofármacos y Arritmias CardíacasPrevención

• Estratificar Riesgo de Proarritmia– Sexo, patologias generales predisponentes, historia familiar– Cardiopatía, asma, hipokalemia– ECG, Ecocardiograma– Jerarquizar síntomas: SINCOPE– Consulta cardiologica experta

• Evitar drogas de alto riesgo• Evitar asociaciones de drogas que prolongan QT• Conocer TODAS las medicaciones que recibe cada

paciente• Educación, información• Regulación• ECG !!!

Direcciones Web para RecordarDirecciones Web para Recordar

• Cardiac Arrhythmias Research and Education (CARE) Foundation: www.longqt.org

• Cardiac Arrest Survivors Network (CASN): www.casn-network.org

• International Registry for Drug-Induced Arrhythmias, including drugs to use with caution or avoid in Long QT patients: www.qtdrugs.org

• Brugada Foundation:www.brugadadrugs.org

Muchas Gracias