Psicofarmacologia

• Distúrbios psiquiátricos maiores:– Esquizofrenia – tratado com

neuropléticos (antipsicóticas)– Distúrbios afetivos (depressão,

mania) – tratados com agentes antidepressivos e sais de Lítio

• Distúrbios psiquiátricos menores:– Ansiedade – tratado com ansiolíticos

Depressão

“Os sentimentos e as emoções são partes essenciais da existência humana”

GARDNER

• Depressão: sentimentos deordenados

“É a segunda doença crônica mais comum encontrada na prática médica, após a hipertensão” (Wells, 1996)

Transtornos afetivos maiores

• Depressão unipolar• Depressão bipolar

A pessoa com depressão A pessoa com depressão apresenta:apresenta:

Perda de energia ou interesse Perda de energia ou interesse Humor deprimido Humor deprimido Dificuldade de concentração Dificuldade de concentração Alterações do apetite e do sono Alterações do apetite e do sono Lentificação das atividades Lentificação das atividades

físicas e mentais físicas e mentais Sentimento de pesar ou fracassoSentimento de pesar ou fracasso OutrosOutros

A identificação da depressãoA identificação da depressão

Para considerarmos que o paciente está Para considerarmos que o paciente está deprimido temos que afirmar que:deprimido temos que afirmar que:– ele sente-se triste a maior parte do dia quase ele sente-se triste a maior parte do dia quase

todos os dias todos os dias – não tem tanto prazer ou interesse pelas não tem tanto prazer ou interesse pelas

atividades que apreciava atividades que apreciava – não consegue ficar parado e pelo contrário não consegue ficar parado e pelo contrário

movimenta-se mais lentamente que o habitual movimenta-se mais lentamente que o habitual – sentimentos inapropriados de desesperança sentimentos inapropriados de desesperança – Tendências suicidas*Tendências suicidas*

Chen e Dilsaver (1996): 15,9% dos indivíduos com depressão unipolar e 29,2% de indivíduos com depressão bipolar tentam cometer suicídio

Episódios de ManiaEpisódios de Mania

Sensação de euforia não justificávelSensação de euforia não justificável Grande atividade motoraGrande atividade motora Não param de falar Não param de falar É comum passarem grandes períodos É comum passarem grandes períodos

sem dormir (Handel escreveu sem dormir (Handel escreveu MessiahMessiah durante um dos seus durante um dos seus períodos de mania)períodos de mania)

Depressão - Classificação

Depressão maior leve Depressão maior moderada e distimia Depressão maior severa (com ou sem

sintomas psicóticos)

• Hereditariedade

• Anormalidades Cerebrais

• Multifatorial

• Hereditariedade– Gershon (1976): gêmeos monozigóticos – se

um dos membros estava sofrendo de depressão, a probabilidade de que o outro fosse afetado similarmente era de 69%; porém a taxa para dizigóticos era de 13%

– “gene bipolar” pode estar no cromossomo 4, 18 ou 21, ou no cromossomo X (Mac Kinnin, 1997)

• Anormalidade cerebrais– Evidencias ainda não

conclusivas– Anormalidades anatômicas e

metabólicas no córtex pré-frontal

– Infartos cerebrais silenciosos

Depressão - etiologia

• Hipótese das monoaminas– Falta de disponibilidade de algumas

monoaminas, em particular a noradrenalina e serotonina (5-HT)

Hipótese das monoaminas

evidências farmacológicas indiretas Pacientes depressivos apresentavam baixos índices

de 5-HIAA (ácido 5-hidroxiindolacético); metabólito da serotonina, no LCR

Delgado (1990): Depleção de triptofano (precursor de serotonina)

• Eletroconvulsoterapia (TEC)

• Estimulação magnética transcraniana (EMT)

• Privação do sono

• Drogas

• inibidores da MAO

• inibidores seletivos da recapatção de serotonina

• Antidepressivos tricíclicos

• Antidepressivos atípicos

•Sais de Lítio

EletroconvulsoterapiaEletroconvulsoterapia Von Meduna (início do séc Von Meduna (início do séc

XX): pacientes psicóticos após XX): pacientes psicóticos após crise epiléticas apresentavam crise epiléticas apresentavam melhorasmelhoras

Ugo Cerletti (1937): Ugo Cerletti (1937): eletroconvulsoterapia eletroconvulsoterapia propriamente ditapropriamente dita

Weiner e Krystal (1994): Weiner e Krystal (1994): estudos comparativos com estudos comparativos com placeboplacebo

Estimulação elétrica transcraniana (EMT)Estimulação elétrica transcraniana (EMT) Aplicação de um forte campo magnético Aplicação de um forte campo magnético

localizado, passando uma corrente elétrica localizado, passando uma corrente elétrica através de um fio espiral localizado no couro através de um fio espiral localizado no couro cabeludocabeludo

O campo magnético induz uma corrente O campo magnético induz uma corrente elétrica fraca no cérebroelétrica fraca no cérebro

Estudos comprovam que o EMT aplicada no Estudos comprovam que o EMT aplicada no córtex pré-frontal reduz sintomas da córtex pré-frontal reduz sintomas da depressãodepressão

FarmacoterapiaFarmacoterapia inibidores da MAOinibidores da MAO inibidores seletivos da recapatção de inibidores seletivos da recapatção de

serotoninaserotonina Antidepressivos tricíclicosAntidepressivos tricíclicos Antidepressivos atípicosAntidepressivos atípicos Sais de LítioSais de Lítio

Antidepressivos

IMAODrogas inibidoras de recaptação de aminas

Inibidor seletivo recaptação serotonina

Não seletivo

Tricíclicos Segunda geração

MAO enzima envolvida no metabolismo da serotonina, noradrenalina e dopamina

Aumento das reservas citosólicas de Noradrenalina, Dopamina e 5-HT

• De modo geral, foram superados pelos TCA• Interações• Efeito do Queijo

– Alguns alimentos contêm aminas pressóricas (metabolizadas pela MAO)

Derivado não hidrazínico, análogo da anfetamina

Inibidor não seletivo da MAO, irreversível

Bem abs no TGI; rápido metabolismo hepático

Tratamento de depressão maior sem melancolia (que não respondem a outros)

Dose máxima: 30mg/dia

Anfetamina

Reações adversas: enjôos, visão turva, constipação, micção dificultosa, cansaço , sonolência, erupção cutânea, edemas de membros inferiores Evitar álcool e cafeína

Potencializa hipoglicemiantes orais e insulina

Contra-indicado: feocromocitoma, disfunção renal, asma, arritmias, Mal de Parkinson, diabetes

PARNATE®, STELAPAR®

Inibição reversível da MAO-A (↑ NOR e 5HT)

Alivia: disforia, exaustão, falta de iniciativa, falta de concentração (ñ afeta capacidade de atenção)

Rapidamente absorvidos pelo TGI

[ ]s plasm ↑ na 1ª semana, normalizam depois

Apenas 1% é eliminado inalterado

Tratamento síndromes depressivas (ambulatorial)

Distúrbios do sono, cefaléia, vertigem, náuseas

Tremor, frio, sonolência, cansaço membros inferiores

Aumento sintomas esquizofrênicos (c/ a psicose)

Mínima interação com tiramina (pode combinar com alimentos ricos em tiramina)

Potencializa efeitos do ibuprofeno e opiáceos

Metabolismo prolongado com cimetidina (dose deve ser reduzida à metade)

Não interage com álcool

Pode potencializar efeito drogas simpatomiméticas

AURORIX®

• Ação semelhante aos TCA• Efeitos colaterais: insônia, náusea e disfunção

sexual• “Reação da serotonina” – hipertermia, rigidez

muscular, colapso cardiovascular – se administrados com IMAO

• Antidepressivos mais descritosPrescribing of Antidepressants in England (April - June 2001) Chart 3

Citalopram

Fluoxetina

Paroxetina

Nefazodona

Sertalina

Inibe seletivamente recaptação de serotonina

Utilizados em pacientes alcoólatras, pois diminui o consumo deste

Tratamento da depressão e abuso de álcool

Depressão: até 60mg/dia; Álcool: 40mg/dia

Sudorese, boca seca, ansiedade, rash cutâneo, nervosismo, cefaléia

Não usar junto com: cimetidina, IMAOs, anticoagulantes orais

CIPRAMIL®

Primeiro representante desta classe

Metabólito ativo: Norfluoxetina (eliminação mais lenta)

Menos efeitos colaterais comparados aos ADT

Responsável por alguns casos de acatisia

Inibe recaptação no córtex cerebral, plaquetas e neurônios serotoninérgicos

Não inibe de outros neurotransmissores

T1/2 longa permite dose única diária (até 40mg/dia)

Transtorno depressivo, transtorno obsessivo- compulsivo (TOC)

Contra-indicado em gravidez e lactação

Com IMAOs,triptofano ou lítio síndrome serotoninérgica (5 semanas ao menos)

Efeitos colaterais: Ansiedade, nervosismo, insônia, sonolência, fadiga, tremor, problemas gastrintestinais (incluindo anorexia, náuseas e diarréia)Parece não desenvolver tolerância nem dependência, mas é contra-indicado para pacientes com história de abuso de drogas

Diazepam prolonga meia-vida dessa droga

FLUXENE®, VEROTINA®, PROZAC®,DEPRAX®

Altamente seletivo para serotonina

Completamente abs V.O

Metabólitos polares (rápida eliminação)

Síndromes depressivas, TOC, depressão maior ou severa, transtornos de conduta alimentar, dor de cabeça tensional crônica

Dose: 20mg/dia inicial até 50mg/dia (máx)

Náuseas, vômitos, sonolência (superdose)

Dor de cabeça e abdominal,palpitação, vasodilatação, ansiedade, boca seca, tremores, alteração na ejaculação

Paciente não deve fazer atividades de atenção

Uso posterior de IMAOs rigidez, hipertermia, agitação

Cimetidina inibe seu metabolismo

Impróprio com álcool

Digoxina tem sua biodisponibilidade diminuída

Contra-indicado IMAO, criança, gravidez, insuficiência renal, hipoersensíveis

PONDERA®, CEBRILIN®

Antidepressivos Tricíclicos

Mecanismo de ação: bloqueio da captação de aminas através da competição pelo sítio de ligação da proteína transportadora

Local de ação Sistema límbico aumentando NOR e Serotonina na fenda sináptica

Inibe recaptação destesCom uso prolongado

Diminuição receptores alfa-2

Metabolização hepática

Oxidação e hidroxilação Dimetilação (metabólitos ativos)2 vias

Resultados obtidos após 15 –30 dias após inicio tratamento

Potentes anticolinérgicos efeitos colaterais pronunciados logo no início (dificulta adesão do paciente)

Oftalmológicos midríase; dificuldade de acomodação visual

Gastrintestinais Xerostomia e constipação intestinal

Cardiocirculatórios leve taquicardia (início); hipotensão postural (bloqueio de alfa adrenérgicos)

Geniturinário retenção urinária (homens c/ adenoma de próstata); diminuição da libido (até anorgasmia)

Tremores, sudorese excessiva, ganho de peso

Sedação (bloqueio de H1)

Amitriptilina TRYPTANOL®

Clomipramina ANAFRANIL®

Imipramina TOFRANIL®

Maprotilina LUDIOMIL®

Nortriptilina PAMELOR®

Parece ser mais potente no bloqueio mais da 5-HT do que NOR e dessensibilização dos receptores

Rápida abs V.O; metabolismo hepático (nortriptilina- metabólito ativo)

T1/2 10- 50hs; grande efeito sedativo

Síndrome depressiva maior, doença maníaco depressiva, ansiedade associada a depressão, dor crônica grave (câncer, dores reumáticas)

Resposta terapêutica: 1- 6 semanas

Dose ajustada à idade (máx 300mg/dia)

Visão turva, confusão mental, delírio, alucinação, agitação, rigidez muscular, náuseas, vômitos

Idosos: reduz-se dose (metabolismo excreção diminuídos)

Efeitos antimuscarínicos são potencializados com uso concomitante de antihistamínicos ou antimuscarínicos

Aumenta ação de anticoagulantes

Cimetidina inibe seu metabolismo

Com simpatomiméticos: arritmias, hipertensão

TRYPTANOL®

Inibe recaptação de 5HTe NOR

Resultado terapêutico: 2 semanas

Eliminação: 2/3 urina, 1/3 fezes

Depressão associada à esquizofrenia, distúrbios de personalidade, síndrome obsessiva compulsiva, fobias e ataques de pânico

Dose e via de administração feita de forma individual para cada paciente máximo 75mg/dia

IM e VO completamente absorvida (T1/2elim 25hs)

Secura na boca, aumento de apetite, sonolência, fadiga, alucinação, náuseas, vômitos, diarréia

Cuidado em pacientes com distúrbios cardiocirculatórios (diminui pressão)

Distúrbio afetivo bipolar: se da depressão passar para mania, suspender tratamento

Reduz efeito antihipertensivo de: clonidina, guanetidina, reserpina e metildopa

Estrogênios diminuem seu metabolismo (diminuir dose)

ANAFRANIL®

Indicado para todas as formas de depressão, pânico, dor crônica

Inibe recaptação de NOR e 5HT na mesma proporção

Rápida abs VO; metabolismo hepático desmetilimipramina (metabólito ativo)

Resposta terapêutica 2- 4 semanas

Eliminação principalmente renal

Provoca: tontura, sonolência, cansaço, aumento de peso, diarréia, sudorese, visão turva

Ingerir com alimentos p/ diminuir irritação gastrintestinal

Evitar uso de álcool

Corticóides, antihistamínicos, antimuscarínicos intensificam alucinação, confusão e pesadelos

Cimetidina inibe seu metabolismo

Estrogênios aumentam sua biodisponibilidade

Não usar com IMAOs (efeito hiperpirético, convulsões e hipertensão)

TOFRANIL®

Aumentam transmissão noradrenérgica (antag receptores alfa-2) e modulam função central da serotonina (interagem c/ receptores 5HT2 e 5HT3)

Inibem recaptação de 5HT, NOR e Dopamina

Também chamados ATÍPICOS

Não se caracterizam como ADTs, ISRSs e IMAOs

Diversos mecanismos de ação

Amineptina

Fluvoxamina

Mirtarazapina

Reboxetina

Tianeptina

Venlafaxina

Trazodona

Mianserina

Milnaciprano

Survector®

Luvox®

Remeron®

Prolift®

Stablon®

Efexor®

Donarem®

Tolvon®

Ixel®

Novo antidepressivo, c/ estrutura diferente dos outros antidepressivos

Inibe recaptação NOR, 5HT e DA (s/ efeitos em hist, musc e alfa-adrenérgico)

Sem efeitos significativos

autônomo, cardiovascular,

sedativo ou anticolinérgico

No trato digestivo é absorvido 92%

Metabolismo hepático intenso O-desmetilvenlafaxina (ativo)

Excreção renal (principal- 87%)

Síndromes depressivas de grau variado e transtorno obsessivo- compulsivo

Dose máx: 225mg/dia (casos severos)

Provocam náuseas, diarréia, erupções cutâneas, anorexia, ansiedade, insônia, confusão, cefaléia...

Interações lítio, diazepam e cimetidina podem reduzir seu metabolismo

Não possui atividade anticolinérgica

Não produz efeitos cardiovasculares

Eficácia antidepressiva comparável a dos outros antidepressivos

Rápida abs gastrintestinal; metabolismo hepático; excretado por urina e fezes

Tratamento de estados depressivos leves a moderados

Contra-indicado fase maníaca (bipolar) e psicose esquizofrênica

Possui atividade sedativa pronunciada (compromete atividades psicomotoras)

Pode desenvolver febre, irritação da garganta, estomatite ou outros sinais de infecçãoPode potencializar efeito de álcool

Não administrar com IMAOs

Reações possíveis tontura, convulsão, ginecomastia, hipotensão, visão turva, constipação

Dose máx: 90mg/dia

TOLVON®

Descobertas recentesDescobertas recentes Neurotransmissor Neurotransmissor Substância PSubstância P, que atua , que atua

nos receptores NKnos receptores NK11 (que é encontrado em (que é encontrado em regiões cerebrais que têm participação no regiões cerebrais que têm participação no comportamento e em resposta ao estresse)comportamento e em resposta ao estresse)

Administração prolongada de Administração prolongada de antidepressivos causa uma redução de antidepressivos causa uma redução de substância P no cérebro (Shirayama, 1996)substância P no cérebro (Shirayama, 1996)

Kramer (1998): estudo duplo cego com Kramer (1998): estudo duplo cego com MK-869 MK-869 (antagonista de substância P) , (antagonista de substância P) , que não afeta neurônios serotoninérgicos que não afeta neurônios serotoninérgicos ou noradrenérgicos.ou noradrenérgicos.

São as drogas mais importantes para supressão da mania

Neidle, 4ed. 2000

Diferente dos demais agentes antidepressivos quanto a seus efeitos

Eficaz na fase maníaca da doença maníaco depressiva

(bipolar)

Usado de modo profilático na depressão bipolar, impede oscilações de humor

Administrado em episódio agudo,

eficaz apenas para fase maníaca

Outros agentes são igualmente eficazes no

tratamento da mania aguda

Antipsicóticos (atuam mais rapidamente e são mais seguros)

Uso clínico do lítio, limita-se ao controle profilático da doença maníaco depressiva

Efeito descoberto em 1949, por Cade

Janela terapêutica estreita clinicamente eficaz 0,5 a 1,0mmol/L;

tóxico acima de 1,5mmol/L ([ ] plasmática

Cátion monovalente, que pode imitar o papel do Na nos tecidos excitáveis, capaz de atravessar os canais rápidos sensíveis a voltagem que irão desencadear um potencial de ação

Não é bombeado pela Na/K-ATPase

Acumula-se no interior

Promovendo perda parcial do K intracelular e despolarização

• Ainda não muito bem esclarecido– Inibição da formação de IP3 (inosil trifosfato)– Alterações na formação do cAMP

• Efeitos numerosos e complexos

Mecanismo de ação

Não se une às proteínas plasmáticas; elimina-se 95% inalterado na urina

Dose: fase maníaca aguda (600mg V.O. 3x ao dia)

Efeitos colaterais aumento freqüência de micção e sede, náuseas, taquicardia, pulso irregular, sonolência, confusão

Potencializa efeitos dos fármacos antitireóideos e AINEs

Contra-indicado: gravidez, lactação, disfunção renal e cardíaca

CARBOLITIUM®