protocolo recubrimiento de tabletas film coating
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Breve Historia del Film coating Farmacéutico y bases para el proceso de recubrimiento (Controles de proceso, características del proceso)TRANSCRIPT
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FICHA DE IDENTIFICACIÓN
MODALIDAD DE TRABAJO: TRABAJO PRÁCTICO
Datos del Alumno: Cadena Velasco Héctor Francisco
Dirección: Fraccionamiento Rinconada del Valle, Cto. Mayorazgo, Lte27 Mz. 30B, Temoaya, Toluca, Estado de México.
Correo electrónico: [email protected]
Firma:
Datos del director del trabajo recepcional
Nombre: Dr. Luis Morales de la Vega
Dirección: Calle La Pérgola s/n, Colonia Centro, Xalapa Veracruz.
Correo electrónico: [email protected]
Firma:
† Datos del Co-director del trabajo recepcional
Nombre: QFB Blanca Estela Sosa Thomas
Dirección: Calle La Pérgola s/n, Colonia Centro, Xalapa Veracruz.
Correo electrónico: [email protected]
Firma:
2
UNIVERSIDAD VERACRUZANA
FACULTAD DE QUIMICO FARMACÉUTICO BIOLOGO
PROTOCOLO DE TRABAJO RECEPCIONAL
“IMPLEMENTACIÓN DEL PROCESO DE RECUBRIMIENTO CON PELICULA DE
POLIMEROS EN LA INDUSTRIA FARMACEUTICA PARA LAS PRACTICAS
DE LABORATORIOS DE TECNOLOGIA FARMACEUTICA II, EN LA
FACULTAD DE QUIMICO FARMACEUTICO BOIOLOGO CAPUS XALAPA”
PRESENTA:
HECTOR FRANCISCO CADENA VELASCO
DIRECTOR DE TESIS:
DR. LUIS MORALES DE LA VEGA
CO-DIRECTOR DE TESIS
QFB BLANCA ESTELA SOSA THOMAS
ASESOR EXTERNO
EFI PAOLA YAZMÍN OLLERVIDES RUBIO
2011
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INDICE
Pagina
INTRODUCCIÓN .......................................................................................... 4
ANTECEDENTES ......................................................................................... 5
Recubrimientos estéticos .......................................................................... 8
Recubrimientos funcionales ...................................................................... 8
Polímeros .................................................................................................. 9
Equipos ..................................................................................................... 10
MATERIAL Y MÉTODO .............................................................................. 12
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ....................................................... 13
OBJETIVOS GENERAL ............................................................................... 13
Objetivos específicos ................................................................................ 14
DIAGRAMA DE TRABAJO ......................................................................... 14
BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................ 15
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1. INTRODUCCIÓN
Los sistemas film coating ó recubrimientos de película en la industria farmacéutica
se definen como la aplicación de un material polimérico en forma liquida sobre la
superficie de un sustrato (tabletas, microesferas, granulado, etc.), que al secarse
forman películas delgadas. La finalidad de los recubrimientos es mejorar las
características organolépticas, la estabilidad y modificar la cinética de liberación de
los fármacos. El recubrimiento de medicamentos es un proceso muy antiguo,
históricamente se cita a Rhazes 850-932 d.C., posteriormente Avicenna que
recubrió píldoras con oro y plata, mientras que Kremers y Urdang en 1838
descubrieron la introducción de las píldoras revestidas con gelatina por Garot (Troy
et al. 2005), incluso se describen procesos de fabricación artesanal de píldoras por
los egipcios en el siglo IX a.C. (Cole et al. 1995), es así que los recubrimientos para
medicamentos o remedios medicinales se realizan desde hace miles de años para
diversas finalidades. Los recubrimientos de tabletas dentro de la industria
farmacéutica se deriva a partir de la industria del dulce donde la confitería realiza
recubrimientos con azúcar conocidos comúnmente como grajeas. El proceso de
grajeado llego a formar parte de la fabricación de tabletas como una operación
unitaria más, este proceso evoluciono de acuerdo a las necesidades de la industria
farmacéutica utilizando materiales y equipos cada vez más especializados, pero
hoy en día las grajeas han perdido popularidad al ser un proceso prácticamente
artesanal, pues el personal requiere de mucha experiencia y practica para poder
obtener un proceso reproducible y confiable, los tiempos de proceso son
demasiado largos los cuales suelen durar varios días, esto hace muy costosa la
fabricación en comparación con los recubrimientos de película los cuales suelen
aplicarse en un solo paso y el tiempo de proceso para este tipo de recubrimientos
suelen ser de horas, adicional a esto las diferentes aplicaciones que se derivan del
recubrimiento de película son varios debido a los diversos polímeros que se utilizan
como formadores de película que por sus características
Los polímeros utilizados para el recubrimiento de película en las formas
farmacéuticas solidas son cada vez mas especializados y se redescubren nuevos
5
materiales con usos muy variados, coadyuvando a los ya existentes y mejorando
sus características. Los conocimientos para la aplicación de estos recubrimientos
en los alumnos de la licenciatura de QFB es necesaria para tener los conocimientos
adecuados a las tendencias del desarrollo e investigación de nuevos medicamentos
y es por esta carencia en el laboratorio de Tecnología farmacéutica del campus
Xalapa que se instaló un sistema de recubrimiento de película, el cual tiene la
capacidad para la aplicación de estas técnicas, donde el alumno elabore prácticas y
obtenga dichos conocimientos en la experiencia educativa del laboratorio.
2. JUSTIFICACIÓN
El avance tecnológico en la fabricación e investigación de nuevos medicamentos
contempla el recubrimiento de película para distintos usos y aplicaciones por lo cual
es necesario que los alumnos conozcan y dominen esta tecnología donde
obtendrán los conocimientos y el potencial que se necesita para poder desarrollar
las habilidades que permitan aplicarlas a los distintos diseños de medicamentos
que actualmente demanda la Industria farmacéutica y el desarrollo de nuevos
productos.
Es por esta razón es que el presente trabajo está centralizado en exponer las
capacidades de esta técnica e implementar esta práctica en el laboratorio de la
experiencia educativa de Tecnología farmacéutica con la capacidad de poder
desarrollar e investigar sobre distintas línea de trabajo focalizadas a recubrimiento
de película.
3. OBJETIVO
Establecer la metodología teórico-práctica con las bases necesarias para
desarrollar la aplicación de diferentes recubrimientos comerciales utilizados
actualmente en la industria farmacéutica e implementarlos en el laboratorio de
Tecnología Farmacéutica de la facultad de Química Farmacéutica Biológica.
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3.1. Objetivos específicos
Establecer el uso y la metodología teórico-práctica de:
Aplicación de recubrimientos estéticos.
Aplicación de recubrimientos de liberación sostenida.
Aplicación de recubrimientos entéricos.
4. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
Actualmente en la experiencia educativa, Tecnología Farmacéutica II de la curricula
para la carrera de Químico Farmacéutico Biólogo de la Universidad Veracruzana
campus Xalapa, se incluye la práctica de recubrimiento con azúcar (grajeado) como
parte de la formación profesional en un bombo convencional con regulador de
revoluciones por minutos y volante de ajuste para el ángulo de trabajo. Este
sistema actualmente es adecuado para la práctica que se realiza, sin embargo es
necesario contar con la plataforma tecnológica adecuada y el conocimiento de los
métodos de recubrimiento de película y sus diferentes aplicaciones para fomentar la
investigación en estas técnicas y de esta manera impulsar la capacitación de los
alumnos en estos procesos que predomina actualmente en la industria
farmacéutica.
5. HIPOTESIS
Con la implementación del sistema de recubrimiento de película, los alumnos
tendrán las herramientas y la plataforma tecnológica para poder abordar de una
manera concreta el desarrollo e investigación de técnicas de recubrimiento de
película en sus diferentes usos y aplicaciones.
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6. ANTECEDENTES
6.1. Historia
El recubrimiento de medicamentos data de muchos años antes de cristo en la
en la época de los egipcios. Se descubrió que ellos realizaban mezclas de las
cuales obtenían una masa a la cual le daban forma esférica y en algunos casos
las recubrían. Los materiales utilizados para estos recubrimientos eran
básicamente grenetina y azúcar (Tracton A., et al 2006). Históricamente la
literatura cita a Rhazes (850-932 D.C.) quien recubría tabletas con el mucilago
de las semillas de Plantago Psyllium para eliminar el mal sabor de algunas
sustancias. Subsecuentemente Avicena reporto el uso de oro y plata para
recubrir píldoras, desde entonces ha habido referencias de diferentes
materiales para recubrir medicamentos. White menciono el uso de talco muy
fino el cual durante algún tiempo fue muy popular y era conocido como
recubrimiento aperlado, mientras que Kremers y Urdang describían el uso de
grenetina para los recubrimientos por Garnot en 1838.
Inicialmente los recubrimientos con azúcar fueron introducidos en Estado
unidos por una empresa francesa alrededor de 1842 y recubrían con
descubrieron que esto fabricación de medicamentos con azúcar por mucho
tiempo fue dentro de la industria de la farmacéutica un proceso más para la
fabricación de los medicamentos el cual fue adaptado de la industria de la
confitería, en este giro industrial (confitería) el proceso se realiza ya hace más
de 100 años donde el equipo constaba de un bombo abierto en forma ovalada
de material de cobre. Kla industria farmacéutica adapto esta técnica
intercambiando el bombo de cobre por uno de caero inoxidable es común
Razones para un recubrimiento
Los objetivos para recubrir una tableta se determinan en base a las
características del fármaco o fármacos que la constituyen, sin embargo un
motivo independiente al fármaco son los recubrimientos estéticos y el
aspecto mercadológico, la eliminación de polvo en ella, lo cual ayuda en la
manipulación para su acondicionamiento y para la seguridad del personal
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cuando se trata de un fármaco potente o de alto riesgo, recubrimientos para
la protección ambiental, esto es significativo para la estabilidad cuando el
fármaco es sensible al agua o la luz.
Estéticas: Estos recubrimientos son para mejorar el aspecto físico y
organoléptico de las tabletas, enmascarando el mal sabor u olor de las
tabletas. En algunos casos las compañías optan por recubrir el producto para
darle una mejor presentación al producto
Estabilidad:
Modificación de cinéticas de liberación.
Vehículo:
Formulación de un recubrimiento
La formulación de un recubrimiento de película consiste básicamente en
Los recubrimientos de tabletas se clasifican en dos tipos, recubrimientos con azúcar
o grajeado y los recubrimientos de película, los cuales utilizan polímeros para
formar dicha película.
El grajeado con azúcar implica varias etapas de preparación del núcleo para la
aplicación del recubrimiento, esto ocasiona una formulación adecuada para cada
etapa, donde refleja una inversión de tiempo considerable; mientras tanto los
recubrimientos de película consideran solo la etapa de aplicación, lo que significa
un ahorro de tiempo para el proceso (Li X.N., et al 2010). Ver tabla 1
CARACTERÍSTICAS RECUBRIMIENTO DE
AZÚCAR
RECUBRIMIENTO DE
PELÍCULA
Núcleos
Aspecto Redondeadas en los
bordes y con un alto brillo
Retiene el color del núcleo original. Habitualmente no son tan brillantes como los
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recubrimientos de azúcar.
Incremento de peso por materiales de recubrimiento
30-50% 2-5%
Logos y ranuras del comprimido
No es posible Es posible
Otras formas farmacéuticas sólidas
Recubrimiento posibles pero con poca importancia
en la industria
El recubrimiento de multipartículados es
importante en las formas de liberación modificada
Proceso
Sistema de recubrimiento
Fórmulas a base de gomas naturales, ceras y azúcar, su fabricación dependiente
de la experiencia del operador con el producto.
A base de diferentes polímeros, su fabricación
consiste en agregar solvente y homogeneizarlo.
Etapas Proceso de varias etapas Habitualmente una etapa
Tiempo habitual de recubrimiento del lote
8 horas mínimo 1-2 horas
Recubrimientos funcionales No suelen ser aplicable a recubrimientos entéricos
Fácilmente adaptable a liberación entérica
Tabla 1. Comparación de procesos de grajeado con azúcar en relación con
recubrimientos por película (modificado de Formas Farmacéuticas sólidas, 2009)
Los sistemas de recubrimiento con película se caracterizan por tener una
formulación propia que le confiere características necesarias para que estos
sistemas puedan ser aplicados sobre la superficie de las tabletas o
multiparticulados sin que esto tenga consecuencias para el sustrato o la estabilidad
en película. La fórmula de un sistema de recubrimiento con película consiste de un
polímero o agente filmógeno, plastificante y solvente (Melgoza L.M., et al 2007), en
algunos casos cuando se requiere ciertas características se puede incorporar un
opacificante, colorante, tensoactivo ó antiadherente y en otros más especializados
el fármaco. En la actualidad, encontramos sistemas de recubrimiento que se
comercializan con formulas definidas solo para adicionar el solvente y aplicarse,
“todo en uno”. Los sistemas de recubrimiento que se encuentran de manera
comercial tienen diversas funciones de acuerdo al polímero que se encuentre en su
formulación (Calderilla. F. et al 2005). Los núcleos, tabletas ó sustratos deben
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cumplir con ciertas características para que el proceso de aplicación de la película
pueda realizarse sin afectar la integridad de estas (Petereit HU, et al 1999). Las
tabletas deben tener una forma biconvexa, independiente a sus dimensiones,
redondas u oblongas, esto favorece que los núcleos rueden con facilidad dentro del
bombo como cuerpos independientes; con el máximo diámetro que permita el peso
según la medida o formato de estas mismas para que el borde esté reducido al
mínimo; la dureza debe ser lo suficientemente para resistir el rigor del proceso de
recubrimiento y con una friabilidad no mayor a 0.5% preferentemente inferior al
0.2% y deben estar libres de polvo (Formas farmacéuticas sólidas, 2009). La
evaluación de dureza y friabilidad se evalúan con un durómetro y friabilizador
respectivamente, la metodología de estos debe apegarse a una farmacopea
aceptada en nuestro país, ver figura 1 y 2.
Figura 1. Durómetro Varian y Stokes
Figura 2. Friabilizador Varian
Los objetivos de recubrir una tableta son variados, estéticos, protección al núcleo,
incrementar su estabilidad, dar y controlar diversos mecanismos de liberación como
entéricos, liberación controlada, pulsátil, etcétera estos definen el tipo de sistema
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que se utiliza para el producto, pues estará determinado por el polímero formador
de la película (Piao ZZ., et al 2010).
ESTETICO
Mejorar la apariencia de las tabletas (mercadotecnia)
Enmascarar malos olores y sabores
Mejora la deglución cuando se trata de tabletas grandes ya que alisa la superficie de estas (superiores a 1000 mg)
Diferenciar dosis del mismo productos
FUNCIONALES
ESTABILIDAD
Protección contra la humedad del
ambiente
Protección contra la luz
MODIFICAR LA
LIBERACIÓN
DEL FÁRMACO
Permite la liberación del fármaco
lentamente o en un sitio especifico como
intestinos
Recubrimientos estéticos
Los recubrimientos estéticos son aplicados para mejorar la apariencia de las
tabletas, haciéndolas mas atractivas para los pacientes y facilitar su administración
mejorando las características organolépticas del fármaco cuando estas son
desagradables, el recubrimiento elimina el olor y mal sabor permitiendo una mejor
aceptación; cuando las tabletas son demasiado grandes (23.0 x 9.0 mm
aproximadamente) los recubrimientos mejoran la superficie haciéndola mas lisa y
lubricada facilitando la deglución de estas; permiten diferenciar tabletas con la
misma forma y dimensiones recubriendo en diferentes tonos o colores, lo que
permite la identificación por el paciente. (Pharmaceutical Dosage Form, Vol2, 1990.
pp 77). Actualmente la mercadotecnia también tiene una influencia para los
medicamentos, es por este motivo que existen casos en donde los sistemas de
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recubrimientos son utilizados para darle una identidad al producto de tal manera
que este es perdurable en la memoria de los consumidores.
Recubrimientos funcionales
Son aquellos que confieren a los sustratos una función o característica para mejorar
su estabilidad o modificar la liberación del fármaco.
Estabilidad: Algunos recubrimientos son utilizados para proteger a los fármacos
sensibles a la humedad y a la luz mejorando la estabilidad en ambos casos.
Modificar el tiempo y perfil de liberación del fármaco: Algunos polímeros de los
sistemas de recubrimiento pueden modificar el tipo de liberación del fármaco,
obteniendo una liberación retardada (Entérica) y liberación controlada donde
podemos manejar un perfil de liberación determinada como los de orden cero,
también con el manejo de diferentes polímeros podemos lograr una liberación de
tipo pulsátil.
El objetivo de un recubrimiento para una liberación modificada abarca muchos
objetivos, algunos de ellos: cuando el fármaco es sensible a los ácidos
gastrointestinales, se recubre para que este sea absorbido en intestinos (entérico);
cuando el fármaco se absorbe mejor en un sitio que otro, lo cual puede reducir las
dosis y a su vez los efectos adversos de estos; la liberación continua del fármaco
durante un largo tiempo, esto reduce la cantidad de tabletas administradas por día
y también los efectos adversos; la liberación pulsátil se utiliza en enfermedades que
están ligadas a los ritmos circadianos, estos están relacionados con cambios y
procesos metabólicos sincronizados con el día y la noche o con las actividades
como horarios de alimentación donde la presión arterial y los niveles de varias
hormonas se ven afectadas (Dashevsky A. et al 2006).
Polímeros.
Dentro de la formulación de los sistemas de recubrimiento de película el material
principal son los polímeros. Estos proporcionan las características que distingue a
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cada sistema de recubrimiento y su uso especifico. Los polímeros más populares
son los derivados de celulosa, vinilos y glicoles. Ver tabla 2, Polímetros más
comunes para recubrimientos.
Clasificación Ejemplo
Derivados de Celulosa
Hidroxipropilmetil celulosa (HPMC)
Metilhidroxietil celulosa (HMC)
Metilcelulosa (MC)
Etilcelulosa (EC)
Carboximetilcelulosa sódica (CMC)
Vinilos
Polivinilpirrolidona (PVP)
Alcohol polivinilico (PVA)
Acrilatos
Glicoles Polietilenglicol (PEG)
Tabla 1. Polímetros más comunes para recubrimientos (Resumen de Guías de usos
diferentes fabricantes y proveedores).
Derivados de Celulosa: son los más usuales, tienen buena solubilidad en
medios acuosos y orgánicos, la mayor parte estos son de carácter acuoso y los
que tienen afinidad por los solventes orgánicos se utilizan en liberaciones
controladas ya que a pesar que no son solubles en agua tienen cierto grado de
permeabilidad (Sakellariu P., 1986., 31, 55-64).
Vinilos: Los polímeros derivados de los vinilos comprenden dos grupos, los
derivados de los alcoholes polivinilicos y los acrilatos. Los derivados de
alcoholes polivinilicos por su procedencia alcohólica son solubles en agua,
forman películas que tienden a ser quebradizas, higroscópicas pueden ir
acompañados de otro polímero para mejorar estas características. Los
derivados de acrilatos son solubles en pH alcalinos, por lo cual son
frecuentemente utilizados para recubrimientos entéricos, generalmente utilizan
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con solventes orgánicos, enmascaran muy bien sabores y olores pero la
dependencia a disolverse en pH bajos es limitante.
Glicoles: los polietilenglicoles forman películas cerosas, higroscópicas y muy
brillosas, tienen una Temperatura de transición vítrea relativamente baja en
comparación con la mayoría de los polímeros, es por eso que estos polímeros
son utilizados en formulaciones como plastificantes.
Equipos
Existen diferentes diseños para bombos de recubrimientos que a través del
tiempo han evolucionado, esto obedecen a la necesidad de mejorar la eficacia y
optimización del proceso. Los bombos convencionales fueron diseñados para
recubrimientos con azúcar (grajeado), los bombos ranurados y modificados para
aplicaciones de recubrimientos por película, pues simplifican la eficiencia del
secado, ahorrando significativamente tiempo y energía de proceso.
Los bombos convencionales funcionan con la inyección y extracción de aire
bajo la misma abertura del bombo, esto reduce la eficiencia en comparación
con los diseños posteriores, suelen provocar turbulencias dentro del bombo
con las corrientes de aire de entrada y de salida lo cual suele secar la
aspersión del recubrimiento antes de llegar a las tabletas (Pharmaceutical
Dosage Form, Vol2, 1990. pp 125-138). En la actualidad existen laboratorios
que siguen utilizando esta tecnología, aunque la tendencia es el empleo de
otros diseños de mayor eficiencia. Ver figura 2, Bombo convencional.
Figura 2, Bombo convencional
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Como su nombre lo indica los bombos ranurados se encuentran perforados en
su superficie para dejar pasar el aire a través de ellos, aumentando su eficiencia
en el secado, además, la aspersión es mejor al no tener corrientes de aire en su
contra, esto da como resultado la reducción de costos en energía y tiempo de
proceso. El sistema de entrada de aire caliente y extracción aire están
colocados comúnmente en lados opuestos para una mejor eficacia (Vector
Corp., 2009). Una característica de los lotes fabricados en este tipo de bombos
es que son reproducibles lote a lote y con la posibilidad de automatizar el
proceso. Ver figura 3, Bombo ranurados.
Figura 3, Bombo ranurado (Vector corp. 2010)
MATERIAL Y METODO
Se realizaran técnicas de recubrimiento en un bombo convencional con la
metodología sugerida por el fabricante de los sistemas de recubrimiento. La
aplicación de las películas se realizara en tabletas placebo de 10 mm biconbexa
ranuradas.
Materiales
Bombo convencional con sistema de inyección de aire caliente y
extracción de aire
Pistola de recubrimiento marca Walther pilot modelo WA XV
Bomba peristáltica modificada Walter Marlow
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Sistema de recubrimiento Opadry YS-1-7006 claro (HPMC)
Sistema de recubrimiento Opadry II 85F (PVA/HPMC)
Sistema de recubrimiento Eudragit L30D-55 (copolímero aniónico de
ácido metacrílico y etilacrilato)
Método
La metodología para la aplicación de los sistemas de recubrimientos
comprende varios pasos, cabe mencionar que existen variantes en
cuanto a temperatura y caudal de aplicación según el tipo de
recubrimiento.
Preparación de la suspensión del sistema de recubrimiento
Se acondiciona la temperatura adecuada de aire de entrada para el secado
de las tabletas
Se acondiciona la cantidad de aire de salida adecuada para un secado
apropiado de las tabletas
Se realiza el precalentamiento de tabletas con la temperatura adecuada en
las tabletas para la aplicación.
Se regula la presión de aire en la pistola para pulverización y abanico de la
aspersión adecuada de acuerdo al tamaño de la cama dentro del bombo.
Se regula el caudal de aplicación para la suspensión (mL/min) de acuerdo
al tamaño de la cama dentro del bombo.
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
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Actualmente en la experiencia educativa, Tecnología Farmacéutica II de la curricula
para la carrera de Químico Farmacéutico Biólogo de la Universidad Veracruzana
campus Xalapa, se incluye la práctica de grajeado con azúcar como parte de la
formación profesional en un bombo convencional con regulador de revoluciones por
minutos y volante de ajuste para el ángulo de trabajo. Este sistema actualmente es
adecuado para la práctica que se realiza, sin embargo es necesario contar con la
plataforma tecnológica adecuada y el conocimiento de los métodos para fomentar
la investigación en sus diferentes aplicaciones y de esta manera impulsar la
capacitación de los alumnos en las técnicas de recubrimiento de pelicula que
predomina actualmente en la industria farmacéutica.
OBJETIVO GENERAL:
Establecer la metodología teórico-practica para la aplicación de los diferentes
recubrimientos comerciales utilizados actualmente en la industria farmacéutica e
implementarlos en el laboratorio de Tecnología Farmacéutica de la facultad de
Química Farmacéutica Biológica.
Objetivos específicos
Establecer el uso y la metodología teórico-practica de:
Aplicación de recubrimientos estéticos.
Aplicación de recubrimientos de liberación sostenida.
Aplicación de recubrimientos entéricos.
DIAGRAMA DE TRABAJO
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19
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