(protocolo epssg rms 2005 español v2)

RMS 2005

Protocolo para rabdomiosarcomas no metastáticos

Estudio

y

Ensayo aleatorizado

Version 2.0

Protocolo EpSSG RMS2005

2

Contenido

1. ESPONSOR DEL PROTOCOLO ..........................................................................................9

2. COORDINACIÓN DEL PROTOCOLO................................................................................9

3. ESTRUCTURA EPSSG.......................................................................................................10

4. PROTOCOLO EPSSG 2005– ORGANIZACIÓN ADMINISTRATIVA...........................11

4.1 COORDINADORES NACIONALES O DE GRUPO Y CENTROS DE DATOS.............16

5. ABREVACIONES ...............................................................................................................19

6. RESUMEN ...........................................................................................................................20

CONSIDERACIONES ESTADÍSTICAS .................................................................................................................. 22 6.1 Resumen para elegibilidad....................................................................................................25 6.2 Resumen del Tratamiento: Grupo de Bajo Riesgo ...............................................................26 6.3 Resumen del Tratamiento: Grupo de Riesgo Estándar - Subgrupo B ..................................27 6.4 Resumen del Tratamiento: Grupo de Riesgo Estándar - Subgrupo C ..................................28 6.5 Resumen del Tratamiento: Grupo de Riesgo Estándar - Subgrupo D..................................29 6.6 Resumen del Tratamiento: Grupo de Alto Riesgo................................................................30 6.7 Resumen del Tratamiento: Grupo de Muy Alto Riesgo .......................................................31

7. ANTECEDENTES ...............................................................................................................32

7.1 Rabdomiosarcoma ................................................................................................................32 7.2 Estrategias terapéuticas.........................................................................................................33 7.3 Estudios SIOP MMT ............................................................................................................33 7.4 Estudios CWS.......................................................................................................................35 7.5 Estudios AIEOP STSC .........................................................................................................36 7.6 Estudios IRSG ......................................................................................................................37 7.7 Resultados de los Estudios CWS/RMS 96 y MMT95..........................................................37 7.8 Conclusiones.........................................................................................................................39

8. BASES DEL PROTOCOLO EPSSG RMS 2005 ................................................................40


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8.1 Bases de la nueva estratificación EpSSG .............................................................................40 8.2 Bases del tratamiento de los paceintes de bajo riesgo ..........................................................42 8.3 Bases del tratamiento de los pacientes de riesgo estándar....................................................42 8.3.1 Subgrupo B: Rama del tratamiento SR-B ......................................................................................... 42 8.3.2 Subgrupo C: Rama del tratamiento SR-C......................................................................................... 42 8.3.3 Subgrupo D: Rama del tratamiento SR-D ........................................................................................ 43 8.4 Bases del tratamiento de los pacientes de alto riesgo ...........................................................43 8.4.1 Doxorubicina en el tratamiento de RMS........................................................................................... 43 8.4.2 Régimen IVADo ............................................................................................................................... 44 8.4.3 Mantenimiento en el tratamiento de RMS ........................................................................................ 44 8.4.4 Tumores alveolares paratesticulares ................................................................................................. 45 8.5 Bases del tratamiento de los pacientes de muy alto riesgo...................................................45

9. REFERENCIAS ...................................................................................................................46

10. ESTRUCTURA DEL ESTUDIO .........................................................................................48

10.1 Estratificación y grupos de riesgo.........................................................................................48

11. ELEGIBILIDAD DE LOS PACIENTES.............................................................................50

11.1 Elegibilidad para el protocolo (estudio + ensayo)............................................................................. 50 11.2 Elegibilidad para los estudios aleatorizados ..................................................................................... 51 11.2.1 Primera Randomización.................................................................................................................... 51 11.2.2 Segunda Randomización................................................................................................................... 51 11.3 Resumen para elegibilidad....................................................................................................52

12. INVESTIGACIONES PRETRATAMIENTO.............................................................................53

12.1 Diagnóstico ...........................................................................................................................53 12.2 Examen clínico .....................................................................................................................53 12.3 Exámenes de laboratorio.......................................................................................................53 12.4 Exámenes radiológicos .........................................................................................................54 12.4.1 Evaluación de lesiones pulmonares .................................................................................................. 55 12.4.2 Evaluación de ganglios ..................................................................................................................... 56 12.5 Bibliografía – radiología.......................................................................................................56

13. ESTUDIO DEL GRUPO DE BAJO RIESGO .....................................................................57

13.1 Objetivo ................................................................................................................................57 13.2 Pacientes y tratamiento .........................................................................................................57 13.3 Detalles del tratamiento del grupo de bajo riesgo ................................................................58

14. ESTUDIO DEL GRUPO DE RIESGO ESTÁNDAR..........................................................59


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14.1 Objetivos...............................................................................................................................59 14.2 Pacientes y tratamiento .........................................................................................................59 14.3 Subgrupo B ...........................................................................................................................59 14.3.1 Tratamiento Subgrupo B (rama SR-B) ............................................................................................. 60 14.4 Subgrupo C ...........................................................................................................................61 14.4.1 Tratamiento Subgrupo C (rama SR-C) ............................................................................................. 61 14.4.2 Evaluación de la respuesta tumoral y decisiones del tratamiento ..................................................... 62 14.5 Subgrupo D...........................................................................................................................64 14.5.1 Tratamiento Subgrupo D (rama SR-D) ............................................................................................. 64 14.5.2 Valoración de la respuesta tumoral y continuación del tratamiento ................................................. 65

15. ESTUDIO DEL GRUPO DE ALTO RIESGO ....................................................................66

15.1 Objetivos...............................................................................................................................66 15.2 Pacientes y tratamiento .........................................................................................................66 15.3 ENSAYO RANDOMIZADO Nº1 – LA CUESTIÓN DE LA INTENSIFICACIÓN ......................................68 15.3.1 Evaluación de la respuesta tumoral y decisiones del tratamiento ..................................................... 69 15.4 Ensayo randomizado nº 2 – la cuestión del mantenimiento .................................................70 15.4.1 Esquema mantenimiento Vinorelbina / ciclofosfamida .................................................................... 71

16. ESTUDIO DEL GRUPO DE MUY ALTO RIESGO ..........................................................72

16.1 Objetivo ................................................................................................................................72 16.2 Pacientes y tratamiento .........................................................................................................72 16.2.1 Pacientes de Muy Alto Riesgo: Tratamiento Intensivo..................................................................... 73 16.2.1.1 Evaluación de la respuesta tumoral y decisiones del tratamiento...................................................... 74 16.2.2 Pacientes de Muy Alto Riesgo: Tratamiento de Mantenimiento ...................................................... 75

17. INFORMACIÓN DEL TRATAMIENTO POR LOCALIZACIÓN....................................76

17.1 Localización parameningea ..................................................................................................76 17.2 LCR positivo.........................................................................................................................76 17.3 Orbita ....................................................................................................................................76 17.4 Cabeza y cuello.....................................................................................................................76 17.5 Vejiga / próstata....................................................................................................................77 17.6 Vagina / útero .......................................................................................................................77 17.7 Paratesticular ........................................................................................................................77 17.8 Extremidades ........................................................................................................................78 17.9 Pacientes con derrame pleural o ascitis ................................................................................78

18. EXÁMENES DURANTE Y AL FINAL DEL TRATAMIENTO.......................................79

18.1 Exámenes durante la terapia .................................................................................................79 18.1.2 Examen físico.................................................................................................................................... 79 18.1.3 Exámenes de laboratorio.................................................................................................................. 79 18.1.4 Revaloración del tumor.................................................................................................................... 79


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18.2 Investigaciones antes de la randomización...........................................................................79 18.3 Investigaciones al final del tratamiento ................................................................................80

19. EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA DEL TUMOR........................................................80

19.1 Criterios de evaluación de la respuesta.................................................................................81

20. TRATAMIENTOS DE SEGUNDA LÍNEA........................................................................82

21. DIAGRAMA DE TERAPIA LOCAL ADECUADA ..........................................................84

22. GUÍAS QUIRÚRGICAS......................................................................................................85

22.1 Definiciones..........................................................................................................................85 22.2 Biopsia ..................................................................................................................................86 22.3 Resección primaria (cirugía A).............................................................................................86 22.4 Re-operación primaria (cirugía A)........................................................................................87 22.5 Operación secundaria (cirugía b)..........................................................................................88 22.6 Valoración del control local..................................................................................................88 22.7 Cirugía reconstructiva y control local...................................................................................88 22.8 Cirugía de los ganglios linfáticos .........................................................................................88 22.9 Localizaciones específicas....................................................................................................89 22.9.1 Localización parameníngea ......................................................................................................... 89 22.9.2 Órbita .............................................................................................................................................. 89 22.9.3 Cabeza y cuello.............................................................................................................................. 89 22.9.4 Vejiga / Próstata ............................................................................................................................ 89 22.9.5 Vagina ............................................................................................................................................. 90 22.9.6 Paratesticular ................................................................................................................................ 90 22.9.7 Extremidades.................................................................................................................................. 90 22.9.8 Abdomen / pelvis............................................................................................................................ 91 22.10 Cirugía de la recaída ............................................................................................................91 22.11 Clips marcadores .................................................................................................................91 22.12 Histología.............................................................................................................................91 22.11 Bibliografía – cirugía...........................................................................................................92

23. GUÍAS DE RADIOTERAPIA .............................................................................................93

23.1 PAPEL DE LA RADIOTERAPIA.......................................................................................93 23.2 Equipamiento........................................................................................................................94 23.2.1 Equipamiento Megavoltage ......................................................................................................... 94 23.2.2 Electrones ....................................................................................................................................... 95 23.2.3 Braquiterapia .................................................................................................................................. 95 23.3 Plan de tratamiento ...............................................................................................................95


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23.4 Dosis de radiación del tumor primario .................................................................................95 23.4.1 Radiación en pacientes con enfermedad progresiva o estable en el reestadiaje................................ 97 23.5 Dosis de radiación de los ganglios loco-regionales afectos..................................................98 23.6 Fraccionamiento ...................................................................................................................98 23.7 Compensación de las desviaciones del tratamiento..............................................................99 23.8 Definición del volumen diana del tumor primario ...............................................................99 23.9 Definición del volumen diana de los ganglios linfáticos......................................................99 23.10 Timing de la radioterapia....................................................................................................100 23.11 Quimioterapia y radioterapia sincrónicas ...........................................................................100 23.12 Adaptación por edad...........................................................................................................101 23.12.1 Edad > 1 y < 3 años en el momento de la radioterapia ................................................................ 101 23.12.2 Edad < 1 año ................................................................................................................................. 101 23.13 Guías de tolerancia de los tejidos normales........................................................................102 23.14 Guías de tratamiento de localizaciones especiales .............................................................102 23.14.1 Tumores parameníngeos ................................................................................................................ 102 23.14.2 No-erosión en base cráneo / no-parálisis nervio craneal.............................................................. 102 23.14.3 Erosión base cráneo / parálisis nervio craneal / no componente intracerebral........................... 102 23.14.4 Erosión base cráneo / parálisis nervio craneal / con componente intracerebral ......................... 103 23.14.5 Enfermedad meningea diseminada o citología LCR positiva ........................................................ 103 23.14.6 Definición de volumen diana en RMS parameningeo con ganglios positivos ............................... 103 23.14.7 Cabeza y cuello no- parameníngeos .............................................................................................. 103 23.14.8 Órbita ............................................................................................................................................. 103 23.14.9 Extremidades.................................................................................................................................. 104 23.14.10 Urogenital vejiga / próstata ........................................................................................................... 104 23.14.11 Urogenital no-vejiga / próstata...................................................................................................... 104 23.14.12 Abdomen......................................................................................................................................... 104 23.14.13 Pelvis .............................................................................................................................................. 105 23.14.14 Retroperitoneo ............................................................................................................................... 105 23.14.15 Pared torácica................................................................................................................................ 105 23.15 Valoracion de la calidad de la radioterapia.........................................................................105 23.16 Bibliografía – radioterapia..................................................................................................105

24. GUÍAS DE LA QUIMIOTERAPIA...................................................................................107

24.1 Reglas de inicio / fin de quimioterapia ...............................................................................107 24.2 Guías generales...................................................................................................................107 24.2.1 Modulación de dosis durante el tratamiento IVADo ...................................................................... 107 24.2.2 Modulación de dosis durante la fase de mantenimiento ................................................................. 107 24.3 Información de fármacos y modo de administración .........................................................108 24.4 MODIFICACIONES DE DOSIS .......................................................................................109 24.4.1 Edad y peso .................................................................................................................................... 110 24.4.2 Toxicidad........................................................................................................................................ 112 Toxicidad Hematológica.............................................................................................................. 112 Toxicidad de Vejiga ..................................................................................................................... 112 Toxicidad Renal ............................................................................................................................ 112 Cardiotoxicidad............................................................................................................................. 112 Toxicidad hepática y vod............................................................................................................. 113 Toxicidad neurológica.................................................................................................................. 113


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25. MONITORIZACIÓN DE LA TOXICIDAD .....................................................................113

26. COMUNICACIÓN DE EFECTOS SECUNDARIOS .......................................................114

26.1 Efectos secundarios ............................................................................................................114 26.2 EFECTOS SECUNDARIOS GRAVES (ESG)..................................................................114

27. TRATAMIENTO DE SOPORTE ......................................................................................116

27.1 Toxicidad hematológica......................................................................................................116 27.2 Uso de factores de crecimiento (G-CSF)............................................................................116 27.3 Náuseas y vómitos ..............................................................................................................116 27.4 Infecciones..........................................................................................................................116 Neutropenia febril.......................................................................................................................... 116 Neumonía por Pneumocystis carinii.............................................................................................. 116 Varicela o herpes ........................................................................................................................... 116 27.5 Estreñimiento......................................................................................................................117 27.6 Vías centrales......................................................................................................................117

28. RECOMENDACIONES DE SEGUIMIENTO..................................................................117

28.1 Vigilancia de recaída tumoral.............................................................................................117 28.2 Vigilancia de efectos secundarios tardíos...........................................................................117

29. GUÍAS ANATOMOPATOLÓGICAS...............................................................................120

29.1 Panel patología EpSSG.......................................................................................................120 29.2 Consideraciones generales .....................................................................................................121 29.3 Clasificación y diagnóstico de rabdomiosarcoma ..............................................................121 29.4 Rabdomiosarcoma ..............................................................................................................122 29.4.1.1 RMS EMBRIONARIO BOTROIDES.............................................................................................. 122 29.4.1.2 RMS DE CÉLULAS FUSIFORMES............................................................................................... 122 29.4.1.3 RMS EMBRIONARIO .................................................................................................................... 123 29.4.1.4 RMS ALVEOLAR ........................................................................................................................... 123 29.4.1.5 RMS N.O.S. – no especificado. ...................................................................................................... 123 29.4.1.6 Sarcoma de Partes Blandas Indiferenciado................................................................................... 124 29.4.1.7 Ectomesenquioma .......................................................................................................................... 124 29.5 Inmunohistoquímica ...........................................................................................................124 29.6 Manejo de las muestras.......................................................................................................126 29.6.1 Biopsia ........................................................................................................................................... 127 29.6.2 Muestras resecadas......................................................................................................................... 128 29.6.3 Biopsia de médula ósea.................................................................................................................. 130 29.7 EL INFORME patológico...................................................................................................130 29.8 MATERIAL para ser enviado a los coordinadores nacionales. .........................................132 29.9 Estudios patológicos ...........................................................................................................133


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29.10 Bibliografía – patología ......................................................................................................133

30. ASPECTOS BIOLÓGICOS ...............................................................................................134

30.1 Caracterización biológica del rabdomiosarcoma................................................................136 Objetivos del Estudio ...................................................................................................................... 136 Expresión de marcadores moleculares asociados a tumor............................................................... 136 Análisis de traslocaciones cromosómicas específicas de RMS Alveolar. ....................................... 137 Prevalencia y respuesta cinética de la enfermedad diseminada mínima. ........................................ 137 Citogenética y FISH. ....................................................................................................................... 137 Recogida de muestras biológicas para análisis posteriores. ............................................................ 137

31. PROBLEMAS DIAGNÓSTICOS .............................................................................................139

31.1 Infiltración en médula ósea por biología molecular solamente ..........................................139 31.2 Traslocaciones alveolares encontradas en RMS embrionario ............................................139

32. CONSIDERACIONES ESTADÍSTICAS Y ANÁLISIS...................................................140

32.1 Estudio randomizado – Pacientes del Grupo de Alto Riesgo .............................................140 Diseño................................................................................................................................................ 140 Variables............................................................................................................................................ 140 Análisis poblacional .......................................................................................................................... 141 Descripcion de la población de pacientes.......................................................................................... 141 Descripcion del tratamiento............................................................................................................... 141 Análisis de supervivencia ................................................................................................................... 141 Evaluación de seguridad y análisis ..................................................................................................... 142 Tamaño de la muestra......................................................................................................................... 142 Análisis intermedios y reglas de cierre del estudio ............................................................................ 142

CONSENTIMIENTO INFORMADO .........................................................................................143

A1 – HOJA DE INFORMACION PARA PADRES Y MENORES RESPONSABLES (ESTUDIO DE OBSERVACIÓN)......................................................................................................................144

A2 – HOJA DE INFORMACION PARA PACIENTES PEQUEÑOS (Estudio de observación) .. 147 B1 – HOJA DE INFORMACION ADICIONAL PARA PADRES DE PACIENTES CON TUMORES DE ALTO RIESGO Y MENORES RESPONSABLES.................................................. 148 (Estudio de Investigación) ......................................................................................................................... 148 B2 – HOJA DE INFORMACION PARA PACIENTES PEQUEÑOS ............................................... 150 (Estudio de Investigación) ......................................................................................................................... 150

C1- HOJA DE INFORMACION Y CONSENTIMIENTO PARA ESTUDIOS BIOLÓGICOS ... 152


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1. Esponsor del Protocolo Es responsabilidad de cada Grupo o Institución nacional participante organizar el patrocinio de acuerdo con los requerimientos de la directiva de la Unión Europea sobre la Buena Práctica Clínica.

2. Coordinación del protocolo Este ensayo es llevado a cabo por el European paediatric Soft tissue Sarcoma Study Group ( en su forma abreviada EpSSG). Esta nueva estructura organizativa está formada por ��The Cooperative Weichteilsarkom Studie (CWS) ��The AIEOP Soft Tissue Sarcoma Committee (AIEOP STSC) ��The SIOP Malignant Mesenchymal Tumour Committee (SIOP MMT) Estos grupos decidieron aunar esfuerzos para llevar a cabo un estudio pan-europeo dirigido al tratamiento de los niños y adolescentes afectos de sarcomas de partes blandas. Los tres grupos cooperativos actúan en representación de las siguientes sociedades: AIEOP - Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica BSPHO - Belgian Society of Paediatric Haematology Oncology GPOH - Germany, Austria: Gesellschaft für pädiatrische Onkologie und Hämatologie NOPHO Denmark, Norway, Sweden - Nordic Organisation of Paediatric Haematology and Oncology SEOP - Sociedad Española de Ontología Pediátrica SFCE - Société Française de lutte contre les Cancers de l’Enfant et de l’adolescent UKCCSG - United Kingdom Children‘s Cancer Study Group Este estudio no introduce ni pretende conseguir licencia para el uso de agentes quimioterapéuticos nuevos en el tratamiento de los sarcomas pediátricos. El tratamiento se basa en el uso de agentes quimioterapéuticos previamente aprobados. Por lo tanto, los quimioterapéuticos y otras sustancias terapéuticas necesarias para el tratamiento en el EpSSG RMS 2005 no serán pagadas por el estudio ni proporcionadas por las compañías farmacéuticas. Nota Importante: El tratamiento y seguimiento de pacientes con sarcomas de partes blandas requiere un alto grado de competencia médica y humana que existe sólo en hospitales con infraestructura adecuada. Un estado de emergencia debido a complicaciones de la enfermedad o resultante de su tratamiento se puede presentar en cualquier paciente y en cualquier momento. Por eso los niños con sarcomas de partes blandas deben ser tratados por un equipo experimentado con competencias multidisciplinares. El tratamiento debe ser administrado de acuerdo con las leyes relativas a ensayos clínicos vigentes en cada país.


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3. Estructura EpSSG Grupo Escritor del Protocolo EpSSG Chairmen

Prof. Joern Treuner (Chair, CWS) Prof. Modesto Carli (Chair, AIEOP STSC) Dr. Odile Oberlin (Co Chair, SIOP MMT Study Group)

Prof. Michael Stevens (Co Chair, SIOP MMT Study Group) Committee for EpSSG RMS2005 Protocol

Dr. Gianni Bisogno (Italy) [Coordinator] Dr. Christophe Bergeron (France) Dr. Meriel Jenney (United Kingdom) Dr. Bernada Kazanowska (Poland)

Prof. Ewa Koscielniak (Germany) Dr. Soledad Gallego (Spain) Dr. Catherine Rechnitzer (Denmark, on behalf of NOPHO) Radiotherapy Panel Dr. Andreas Schuck (Germany) Surgical Panel Prof. Helene Martelli (France) Pathology Panel Dr. Anna Kelsey (United Kingdom) and Prof. Vito Ninfo (Italy) Biology Panel Dr. Angelo Rosolen (Italy) Radiology Panel Hervé Brisse (France) and Kieran McHugh (United Kingdom) Statistical & Data Management Panel Dr. Gian Luca De Salvo (Italy) Other collaborators:

Dr. Andrea Ferrari: maintenance treatment Dr. Alberto Donfrancesco: second line treatment


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4. Protocolo EpSSG 2005– Organización administrativa El protocolo está coordinado por el Committee for EpSSG RMS2005 Protocol bajo la supervisión de los EpSSG Chairmen. El Committee se reunirá como mínimo dos veces al año para monitorizar el progreso del estudio. Los Protocol Panels se reunirán normalmente en el mismo tiempo que el Committee del protocolo. Grupos Cooperativos y ESSG Chairmen: AIEOP STSC Prof. Modesto Carli Haematology/Oncology Division Department of Paediatric, Padova Via Giustiniani, 3 35128 Padova, Italy Tel.: +39 049 8213565 Fax: +39 049 8211462 e-mail: [email protected]

SIOP MMT Dr. Odile Oberlin Paediatric Oncology Institut Gustave Roussy Rue Camille Desmoulins 94805 Villejuif Cedex, France Tel.: +33-1-45 59 41 42 Fax: +33-1-45 59 e-mail: [email protected]

CWS Prof. Joern Treuner Olgahospital Bismarckstrasse 8 70176 Stuttgart Germany Tel.: +49-711-992-3870 Fax: +49-711-992-2749 e-mail: [email protected]

SIOP MMT Prof. Michael Stevens Royal Hospital for Children Bristol BS2 8BJ Tel +44 (0)117 342 8260 +44 (0)117 342 8523 Fax +44 (0)117 342 8628 e-mail: [email protected]


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EpSSG RMS2005 Committee Dr. Gianni Bisogno (Protocol Coordinator) Haematology/Oncology Division Department of Paediatric, Via Giustiniani, 3 - 35128 Padova, Italy Tel. +39 049 8211481 Fax +39 049 8211462 e-mail: [email protected]

Prof. Ewa Koscielniak Olgahospital Bismarckstrasse 8 70176 Stuttgart, Germany Tel. +49 711 992 2463 (2461) e-mail: [email protected]

Dr. Christophe Bergeron Centre Léon Bérard, 28 rue Laennec, 69800 Lyon, France Tel. 33 (0)4 78 78 26 06 Fax 33 (0)4 78 78 27 03 e-mail: [email protected]

Dr. Meriel Jenney Llandough Hospital, Cardiff, United Kingdom Tel. +44 29 2071 5229 e-mail: [email protected]

Dr. Soledad Gallego Paediatric Oncology, Hospital Universitari Vall d´Hebron Pº Vall d´Hebron 119-129, 08035 Barcelona, Spain Tel. +34 93 4893090 e-mail: [email protected]

Dr. Bernada Kazanowska Dept. of Paediatric Haematology and Oncology Bujwida str. 44, 50-345 Wroclaw, Poland Tel.: +48 71 328 20 40 e-mail: [email protected]

Dr. Catherine Rechnitzer Department of Paediatrics, 4064, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 Copenhagen, DK. Tel. +45 35 45 13 68 Fax +45 35 45 46 73 e-mail: [email protected]/[email protected]

Surgical Panel Prof. Helene Martelli (Panel Coordinator) Service de Chirurgie Pédiatrique, Hôpital de Bicêtre, 78, rue du Général Leclerc 94275 Le Kremlin-Bicetre, Cedex, France Tel. 33 (0)1 45 21 20 92 Fax 33 (0)1 45213189 e-mail: [email protected]

Prof. Giovanni Cecchetto Division of Paediatric Surgery Department of Paediatric, Via Giustiniani, 3 - 35128 Padova, Italy Tel. +39 049 8218040 e-mail: [email protected]

Dr. Jan Godzinski Marciniak Hospital Department of Paediatric Surgery Traugutta 116, Wroclaw 50420, Poland e-mail: jgodzin@ wp.pl

Prof. Michael Greulich Klinik für Handchirurgie, Marienhospital, Boeheim Strasse 37, 70199 Stuttgart, Germany Tel.+49 711 6489 8221, Fax +49 711 6489 8222, e-mail: [email protected]


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Prof. Helmut Lochbueler Kinderchirurgische Klinik, Olgahospital Bismark str. 8, 70176 Stuttgart, Germany Tel. +49 711 992 3020 Fax +49 711 992 3039, e-mail: [email protected]

Dr. Eric Mascard Service d’Orthopédie Pédiatrique Hôpital Saint Vincent de Paul 74 avenue Denfert-Rochereau, 75014 Paris, France e-mail: [email protected]

Dr. Richard Spicer Bristol Royal Hospital for Sick Children Department of Paediatric Surgery Upper Maudlin Street, Bristol BS2 8BJ, United Kingdom e-mail: [email protected]

Radiotherapy Panel Dr. Andreas Schuck (Panel Coordinator) Radiotherapy Department, University Hospital, Muenster, Germany Tel. +49 251 8347384 e-mail: [email protected]

Prof. Jean-Louis Habrand Department Radiation Oncology Institut Gustave Roussy, 39, rue Camille Desmoulins, 94805 Villejuif, France Tel. 33 1 42114995 Fax 33 1 42115253 e-mail: [email protected]

Dr. Mark Gaze University College London Hospitals NHS Foundation Trust Mortimer Street, London W1T 3AA, UK Tel. +44 20 7380 9301 e-mail: [email protected]

Dr. Guido Sotti Division of Radiotherapy Hospital of Padova Via Giustiniani, 3 – 35128 Padova, Italy Tel. +39 049 8212940 e-mail: [email protected]

Dr. David Spooner, Queen Elisabeth Medical Center, Univ. Hospital "Queen Elisabeth", Edgbaston, B15 2TT Birmingham, UK. Tel. +44 121 4721311

Pathology Panel Dr. Anna Kelsey (Panel Coordinator) Royal Manchester Children's Hospital Hospital Road, Pendlebury Manchester, M27 4HA, UK Tel. +44 161 727 2247 Fax +44 161 727 2249 e-mail: [email protected]

Prof. Vito Ninfo (Panel Coordinator) Istituto di Anatomia Patologica Via Gabelli, 61 – 35100 Padova, Italy Tel. +39 049 8272262 Fax + 39 049 8272265 e-mail: [email protected]


14

Dr. Rita Alaggio Istituto di Anatomia Patologica Via Gabelli, 61 – 35100 Padova, Italy Tel +39 049 8272262 Fax + 39 049 8272265 e-mail: [email protected]

Dr. Ivo Leuschner Klinikum der Christian-Albrechts-Universität, Michaelstrasse 11, D-24105 Kiel, Germany Tel. +49 431 597 3450, Fax +49 431 597 3486, e-mail: [email protected]

Dr. Dominique Ranchere-Vince Département de pathologie, Centre Léon Bérard, 28 rue Laënnec, 69373 Lyon, Cedex 08. France e-mail: [email protected]

Dr. Núria Torán Hospital Universitàri Vall d’Hebron, Passeig Vall d’Hebron 119-129, 08035 Barcelona, Spain. e-mail: [email protected]

Biology Panel Dr. Angelo Rosolen (Panel Coordinator) Haematology/Oncology Division Department of Paediatric, Via Giustiniani, 3, 35128 Padova, Italy Tel. +39 049 8215678 Fax +39 049 8211462 e-mail: [email protected]

Dr. John Anderson Unit of Molecular Haematology Inst. of Child Health and Great Ormond Street Hosp. 30 Guilford Street, London WC1N 1EH Tel. +44 (0)207 905 2265 Fax +44 (0)207 813 8100 e-mail: [email protected]

Dr. Soledad Gallego Paediatric Oncology, Hospital Universitari Vall d´Hebron Pº Vall d´Hebron 119-129, 08035 Barcelona, Spain Tel. +34 93 4893090 e-mail: [email protected]

Prof. Ewa Koscielniak Olgahospital Bismarckstrasse 8 70176 Stuttgart, Germany Tel. +49 711 992 2463 (2461) e-mail: [email protected]

Radiology Panel Dr. Hervé Brisse Institut Curie Service de Radiodiagnostic 26 rue d'Ulm 75005 Paris - France Tel. 33 1 44 32 42 00 Fax 33 1 44 32 40 15 e-mail: [email protected]

Dr. Kieran McHugh Radiology Department, Great Ormond Street Hospital, London WC1N 3JH, UK Tel 00442074059200 Fax 00442078298665 e-mail: [email protected]

Dr. Davide Scaramuzza Dipartimento di Radiologia Istituto Nazionale Tumori, Via Venezian, 1 20133 Milano Tel. + 39 02 23902547 [email protected]

Prof. Peter Winkler Olgahospital Bismarckstrasse 8 70176 Stuttgart, Germany


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Biostatistics and Data management Panel Dr. Gian Luca De Salvo (Panel Coordinator) Clinical Epidemiology Unit Regional Cancer Centre Via Gattamelata 64, 35128 Padova, Italy Tel. +39 049 8215704 Fax +39 049 8215706 e-mail: [email protected]

Dr Sue Ablett Executive Director, UKCCSG Data Centre 3rd Floor, Hearts of Oak House 9 Princess Road West, Leicester, LE1 6TH, UK Tel. 0116-2494485 Fax 0116-2549504 e-mail: [email protected]; www.ukccsg.org

Dr. Annie Rey Service de Biostatistique et d'Epidemiologie Institut Gustave-Roussy, Rue Camille Desmoulins 94805 Villejuif - France Tel. 33 1 42 11 41 37 Fax 33 1 42 11 52 51 e-mail: [email protected]

Dipl. - Inf. Med. Christoph Int-Veen CWS-Studie Olgahospital-Pädiatrisches Zentrum der Landeshauptstadt, Bismarckstr 8, 70176 Stuttgart Tel. 0711-992-3870 Fax 0711-992-2749 e-mail: [email protected]

Dr. Rafael Peris Registro Nacional de Tumores Infantiles Instituto López Piñero Facultad de Medicina Av Blasco Ibañez 15, 46010 Valencia Tel: +34-963692466 e-mail: [email protected]; [email protected]

Dr. Paola Dal Bianco Clinical Epidemiology Unit Regional Cancer Centre Via Gattamelata 64, 35128 Padova, Italy Tel: +39 049 8215704 Fax: +39 049 8215706 e-mail: [email protected]

Remote Data Entry System Dr. Marisa De Rosa, Dr. Anna Covezzoli Systems and Services for Health CINECA - www.cineca.it Via Magnanelli 6/3, 40033 Casalecchio di Reno, Bologna, Italy Tel.: +39 051 6171411 Fax : +39 051 6132198 e-mail: [email protected]; [email protected];


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4.1 COORDINADORES NACIONALES O DE GRUPO Y CENTROS DE DATOS País Coordinador nacional Centro de datos Austria Ruth Ladenstein CWS Study Data Centre

Belgium

Christine Devalck

Czech Rep

Peter Mudry

Denmark

Catherine Rechnitzer

France

Christophe Bergeron SIOP MMT Data Centre Paediatric Oncology. Institut Gustave Roussy Rue Camille Desmoulins 94805 Villejuif Cedex, France. Tel.: +33 1 45 59 41 42; Fax.: +33 1 45 59 70 19

Germany Joern Treuner CWS Study Data Centre Olgahospital Bismarckstrasse 8 - 70176 Stuttgart Germany Tel.: +49-711-992-3870; Fax: +49-711-992-2749 e-mail: [email protected]

Israel

Myriam Weyl Ben Arush

Italy Gianni Bisogno

AIEOP STSC Data Centre Haematology/Oncology Division Department of Paediatric, Via Giustiniani, 3 - 35128 Padova, Italy Tel. +39 049 8211475; Fax +39 049 8211462 Data Manager: Ilaria Zanetti e-mail: [email protected]

Norway Ingebjorg Stor-Mathiesen

Poland Bernada Kazanowska CWS Study Data Centre

Portugal

Nuno Farinha

Spain Soledad Gallego Paediatric Oncology, Hospital Universitari Vall d´Hebron Pº Vall d´Hebron 119-129, 08035 Barcelona, Spain Tel: +34 93 4893090 e-mail: [email protected]

Sweden Gustaf Ljungman

CWS Study Data Centre

Switzerland

Felix Niggli


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The Netherlands

Hans Merks DCOG (Dutch Childhood Oncology Group) Leyweg 299 2545 CJ The Hague, The Netherlands Tel. +31-70-367 4545; Fax +31-70-367 0868 e-mail: [email protected]

United Kingdom and Ireland

Meriel Jenney United Kingdom Children’s Cancer Study Group 3rd Floor, Hearts of Oak House 9 Princess Road West Leicester LE1 6TH, United Kingdom Tel. +44-116-249 4460; Fax +44-116-254 9504 e-mail: [email protected] Data manager: Caroline Ellershaw Tel +44 116 2494467 e-mail: [email protected]

Nuevos centros / Nuevos países

Por acordar nacionalmente


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Firmas

___________________ ___________________ Prof. Joern Treuner Prof. Modesto Carli ___________________ ___________________ Dr. Odile Oberlin Prof. Michael Stevens

___________________ ___________________ Dr. Gianni Bisogno Dr. Christophe Bergeron ___________________ ___________________ Dr. Meriel Jenney Dr. Bernada Kazanowska

___________________ ___________________ Prof. Ewa Koscielniak Dr. Soledad Gallego ___________________ ___________________ Dr. Catherine Rechnitzer Dr. Andreas Schuk ___________________ ___________________ Prof. Helene Martelli Dr. Anna Kelsey ___________________ ___________________ Prof. Vito Ninfo Dr. Gian Luca De Salvo

___________________ ___________________ Dr. Andrea Ferrari Dr. Angelo Rosolen


19

5. Abrevaciones ACT-D Actinomicina D IVADo Ifosfamida, Vincristina, Actinomicina,

Doxorubicin Adria Adriamicina (doxorubicin) MMT Tumores mesenquiales malignos aRMS Rabdomiosarcoma alveolar NOS No especificado MO Médula Ósea SG Supervivencia Global Carbo Carboplatin SLP Supervivencia libre de progresión

CAV Ciclofosfamida, Adriamicina, Vincristina

PNET Tumor NeuroEctodérmico Primitivo periférico

CEVAIE Carboplatin, Epirubicin, Vincristina, Actinomicina, Ifosfamida, Etoposida

EP Enfermedad progresiva

CPM Ciclofosfamida RP Respuesta parcial RC Remisión Completa RDE Entrada remota de datos QT Quimioterapia RMS Rabdomiosarcoma CTC Criterios de Toxicidad Comunes RT Radioterapia

CWS Cooperative Weichteilsarkom Studie RT-PCR Reacción en cadena de la polimerasa – Transcriptasa Reversa

Doxo Doxorubicin SIOP Société Internationale d’Oncologie Pédiatrique

eRMS Rabdomiosarcoma embrionario EE Enfermedad estable SLE Supervivencia libre de eventos STS Sarcoma Partes Blandas EpSSG the European paediatric Soft tissue

Sarcoma Study Group STSC Italian Soft Tissue Sarcoma

Committee BPC Buena Práctica Clínica Topo Topotecan GU VP Genito Urinario Vejiga Próstata TNM Tumor-ganglios-metástasis

GU no VP Genito Urinario No Vejiga Próstata VA Vincristina, Actinomicina CC no PM Cabeza y cuello no parameningeo VAC Vincristina, Actinomicina,

Ciclofosfamida CC PM Cabeza y cuello parameningeo VAIA Vincristine, Actinomycin, Ifosfamide,

Adriamycin (doxorubicin) IDMC International Data Monitoring

Committee VAdrC Vincristina, Adriamicina

(doxorubicin) Cyclofosfamida, IFO Ifosfamida VCR Vincristina IRS Intergroup Rhabdomyosarcoma Study VNL Vinorelbina

IRSG Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group

VOD Enfermedad veno-oclusiva

IVA Ifosfamida, Vincristina, Actinomicina,


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6. Resumen En los últimos 20 años han trabajado en Europa tres grupos cooperativos en el tratamiento de los sarcomas de partes blandas pediátricos: el comité SIOP MMT, el CWS y el AIEOP STSC. La cooperación se ha intensificado en los últimos años y ha dado lugar a la fundación del European paediatric Soft tissue Sarcoma Study Group (EpSSG). Este es el primer protocolo EpSSG y va dirigido al tratamiento de niños y jóvenes afectos de rabdomiosarcoma (RMS) no metastásico. Este protocolo contiene un ensayo randomizado para “pacientes de alto riesgo” y estudios observacionales para pacientes clasificados en otros grupos de riesgo. Los pacientes con rabdomiosarcoma metastásico u otros sarcomas de partes blandas (no rabdomiosarcoma) serán tratados de acuerdo con protocolos diferentes elaborados en el seno del EpSSG. Estos pacientes, por lo tanto, se tienen que registrar en estos otros protocolos. Objetivos: Dar un tratamiento sistémico y local homogéneo a nivel europeo de acuerdo con el riesgo de recaída local y metastática en pacientes clasificados en los Grupos de Bajo, Estándar i Muy Alto Riesgo (estudio observacional). Investigar el papel de la dosis de doxorubicina en la quimioterapia de intensidad y mantenimiento en pacientes incluidos en el Grupo de Alto Riesgo (ensayo randomizado). ELEGIBILIDAD DE LOS PACIENTES A) Para el estudio observacional ��Pacientes con confirmación patológica de rabdomiosarcoma ��Sin evidencia de enfermedad metastásica ��Edad 0 - < 21 años ��No tratados previamente excepto por cirugía primaria ��Sin enfermedad preexistente que impida tratamiento ��Sin tumores malignos previos. ��Intérvalo entre cirugía diagnóstica y tratamiento no superior a 8 semanas ��Disponibilidad de material diagnóstico para revisión patológica ��Disponibilidad de seguimiento a largo plazo a través del centro de tratamiento ��Consentimiento informado escrito para disponibilidad de tratamiento B) Para el estudio de investigación (ensayo randomizado) ��Elegible para el protocolo ��Incluido en el Grupo de Alto Riesgo ��Edad > 6 meses (niños menores son elegibles para el protocolo de tratamiento pero no entrarán

en el ensayo randomizado) ��Consentimiento informado para el estudio randomizado Los adultos con RMS (> 21 años) pueden ser elegibles para registro y tratamiento en el estudio (de acuerdo con la preferencia institucional) pero no para randomización.


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ESTRATIFICACIÓN DE LOS PACIENTES Los pacientes son subdivididos de acuerdo con los factores de riesgo que han emergido de los análisis de estudios europeos previos. Se ha desarrollado una nueva estratificación teniendo en cuenta la histología (alveolar vs. no alveolar RMS), estadio postquirúrgico (de acuerdo con grupos IRS), tamaño y localización del tumor, afectación ganglionar y edad del paciente. De acuerdo con su perfil de riesgo se han identificado 4 grupos de riesgo: Bajo Riesgo, Riesgo Estándar, Alto Riesgo y Muy Alto Riesgo. Se han planteado diferentes objetivos y tratamientos para cada uno de los grupos (ver Tabla 1). 1) Grupo de Bajo Riesgo: Estratificación: histología favorable (no alveolar), Grupo I IRS, cualquier localización, N0, edad favorable (< 10 años) y tamaño tumoral favorable (< 5 cm) - SUBGRUPO A (ver Tabla 1). Objetivo: Investigar si los pacientes de bajo riesgo pueden ser tratados con Vincristina y Actinomicina D solas. Cirugía: no más cirugía tras la resección completa inicial. Quimioterapia: Vincristina + Actinomicina D (VA) en 8 bloques (22 semanas) Radioterapia: no indicada en estos pacientes. 2) Grupo de Riesgo Estándar Estratificación: este grupo comprende tres tipos de pacientes. Todos deben tener histología favorable y no evidencia de afectación ganglionar. SUBGRUPO B: Grupo I IRS, y localización y edad desfavorable; SUBGRUPO C: IRS II o III y localización favorable; SUBGRUPO D: IRS II o III, localización desfavorable pero edad y tamaño favorables (ver Tabla 1). Objetivo: evaluar si a) la adición de una dosis limitada de ifosfamida puede mejorar los resultados en el SUBGRUPO B; b) si la intensidad de la quimioterapia puede reducirse disminuyendo la dosis acumulativa del alquilante ifosfamida (SUBGRUPO C) o evitar la antraciclina (SUBGRUPO D). Cirugía: no más cirugía tras la resección inicial en Grupos I y II IRS (aunque debe considerarse una re-extirpación primaria en los pacientes del grupo II). En los pacientes del grupo III IRS debe considerarse cirugía retardada tras la quimioterapia inicial, si es factible. Sin embargo, no se recomienda la cirugía retardada en el RMS orbital. Quimioterapia: Ifosfamida + Vincristina + Actinomicina D (IVA) durante 9 bloques. Sin embargo la ifosfamida será suspendida en los Subgrupos B y C tras los primeros 4 bloques. Radioterapia: Se omitirá la irradiación cuando el tumor ha sido completamente resecado al diagnóstico (Subgrupo B). Todos los demás pacientes recibirán radioterapia de acuerdo con las guías de radioterapia con dosis entre 36 Gy y 50.4 Gy dependiendo de los márgenes de resección y la respuesta. Se efectuarán excepciones en niños muy pequeños o en pacientes con tumores en localizaciones particularmente sensibles. 3) Grupo de Alto Riesgo Estratificación: pacientes en Grupos II o III IRS con histología favorable pero con localización y tamaño o edad desfavorables (SUBGRUPO E); pacientes en Grupos I, II o III IRS histología, localización, tamaño y edad favorables pero con afectación ganglionar (SUBGRUPO F); todos los pacientes con histología desfavorable (SUBGRUPO G) excepto alveolar N1 (ver Tabla 1) Objetivo: Mejorar la SLE de todo el grupo evaluando mediante una doble randomización 1) el valor de la adición de doxorubicina en la parte inicial del tratamiento y 2) el papel de la quimioterapia de mantenimiento a bajas dosis. Cirugía: no más cirugía tras la resección inicial en grupos I y II IRS (aunque debe considerarse una re-extirpación primaria en los pacientes del grupo II). En el grupo III de pacientes debe considerarse la cirugía retardada tras la quimioterapia inicial si esta es posible.


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Quimioterapia: IVA vs. IVADo (IVA + Doxorubicina) durante los primeros 4 bloques seguida de 5 bloques IVA. Todos los pacientes en remisión completa serán randomizados a finalización del tratamiento o a continuar con quimioterapia de mantenimiento a dosis bajas con una combinación de Ciclofosfamida y Vinorelbina. Radioterapia: Todos los pacientes reciben radioterapia de acuerdo con las guías de radioterapia con dosis entre36 Gy y 50.4 Gy dependiendo de la histología, márgenes de resección y respuesta. 4) Grupo de Muy Alto riesgo Estratificación: histología desfavorable (alveolar) y afectación ganglionar (N1), independientemente de otros factores de riesgo (ver Tabla 1). Objetivo: Mejorar la SLE añadiendo doxorubicina en la parte inicial del tratamiento y quimioterapia de mantenimiento a dosis bajas. Cirugía: no más cirugía tras la resección inicial en grupos I y II IRS (aunque debe considerarse una re-extirpación primaria en los pacientes del grupo II). En el grupo III de pacientes debe considerarse la cirugía retardada tras la quimioterapia inicial si esta es posible. Quimioterapia: IVADo en los primeros 4 bloques seguido de 5 bloques IVA y Ciclofosfamida y Vinorelbina a bajas dosis. Radioterapia: Los pacientes reciben radioterapia de acuerdo con las guías de radioterapia con dosis entre 41.4 Gy y 50.4 Gy dependiendo de los márgenes de resección y respuesta.

PATOLOGÍA Y BIOLOGÍA El diagnóstico de los pacientes registrados en el protocolo será revisado por el EpSSG Pathology Panel para confirmar el diagnóstico y el subtipo de RMS, ya que esto es esencial en el manejo del paciente. Diferentes estudios patológicos serán implementados para analizar el significado pronóstico de diferentes características incluyendo la anaplasia celular y la maduración post quimioterapia. Las muestras tumorales serán también analizadas, usando la técnica de RT-PCR, para detectar específicamente transcritos que pueden ser usados para la identificación de sarcomas pediátricos. Entre otros, los transcritos PAX-FKHR que caracterizan el rabdomiosarcoma alveolar; EWS-FLI1 y EWS-ERG que se expresan en la familia de tumores de Ewing; ETV6-NTRK3 en fibrosarcoma infantil congénito; EWS-WT1 en el sarcoma desmoplásico, y SYT-SSX1 y SYT-SSX2 en el sarcoma sinovial. Otros transcritos como MyoD1 y Miogenina serán usados en el estudio de infiltración en medula ósea mínima. Nuevos marcadores moleculares con posibles aplicaciones clínicas podrían ser identificados en el futuro.

CONSIDERACIONES ESTADÍSTICAS Este estudio es un Ensayo Clínico prospectivo fase III internacional, multi-institucional, no ciego con doble aleatorización. Los objetivos del ensayo son evaluar la adición de Doxorubicina a la terapia estándar con Ifosfamida, Vincristina y Actinomicina (IVA) en pacientes pediátricos con rabdomiosarcoma de grupos de alto riesgo – la pregunta sobre la intensificación -, y el papel de la quimioterapia de mantenimiento con Vinorelbina y Ciclofosfamida en la misma categoría de pacientes que han alcanzado la remisión completa con tratamiento de primera línea – la pregunta sobre el mantenimiento -. El número estimado de pacientes a incluir en el ensayo randomizado es 600 y el periodo esperado de reclutamiento del ensayo es de 5 años seguido de un periodo mínimo de seguimiento de 3 años.


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ORGANIZACIÓN DEL ESTUDIO El EpSSG es una estructura inter-grupos basada en organizaciones pre-existentes nacionales e internacionales construida con los esfuerzos de los grupos participantes en CWS, ICG y SIOP MMT durante muchos años. Los centros nacionales coordinadores existentes continuarán su trabajo asegurando la revisión histológica, la experiencia clínica y el control de calidad. Se espera que todos los centros clínicos que previamente formaban parte de los Grupos Cooperativos SIOP, CWS o STSC participen en el estudio EpSSG. Nuevos centros clínicos, cuyos grupos nacionales no forman parte como un todo, que quieran participar, deben demostrar su capacidad de participación en el estudio. El Centro Coordinador EpSSG supervisará la recolección y cualidad de datos y será responsable de los análisis estadísticos del ensayo en periodos de tiempo determinados en colaboración con el panel de estadísticos de los grupos individuales.

ANÁLISIS Y MANEJO DE DATOS El ensayo EpSSG RMS se manejará vía un sistema basado en web proporcionado por CINECA (Casalecchio, Italy). Los Centros Coordinadores aprobarán y seguirán los Procedimientos Operativos Estándar para el manejo de los datos electrónicos. Se prepararán informes dos veces al año sobre el progreso del estudio, describiendo la acumulación de pacientes, la asignación de grupos, las modalidades de terapia local y la toxicidad de los tratamientos. Este informe se enviará a los Investigadores Principales. El comité de estudio internacional debería reunirse oportunamente para considerar la acumulación de pacientes, la elegibilidad, la asignación de tratamientos y asegurar una conducción adecuada del estudio. Los resultados a corto plazo de los análisis se deberían enviar al Comité de Monitoraje de Datos Internacional (IDMC) tal y como está establecido en el protocolo. El IDMC podrá recomendar al Comité del Protocolo parar precozmente, continuar o extender el estudio. CONSIDERACIONES ÉTICAS El protocolo será sometido, antes de la inclusión de pacientes, a los comités éticos de cada centro participante para su revisión y aprobación de acuerdo a la ley. El consentimiento informado escrito del paciente / padres participantes en el estudio será obtenido tras una explicación completa de las opciones de tratamiento incluyendo los métodos convencionales y generalmente aceptados de tratamiento y la forma de asignación de tratamientos. El consentimiento para participar en el estudio, para el control de datos y para el manejo de material biológico será obtenido por separado. Todos los pacientes y/o sus padres deben dar su consentimiento para participar en el ensayo, para el procesamiento de datos y para, si es preciso, enviar material diagnóstico a las instituciones de referencia, que en todos los países participantes en el estudio debe adecuarse a las leyes nacionales de protección de datos. El investigador está de acuerdo, mediante firma del protocolo, con los principios de la Buena Práctica Clínica.


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Tabla 1 - Estratificación del Riesgo del estudio EpSSG sobre RMS no metastático

Grupo Riesgo Subgrupos Histología

Estadio Post-

Quirúrgico (Grupo IRS)

Localización Estadio ganglionar Tamaño y Edad

Bajo Riesgo A Favorable I Cualquiera N0 Favorable

B Favorable I Cualquiera N0 Desfavorable

C Favorable II, III Favorable N0 Cualquiera Riesgo Estándar

D Favorable II, III Desfavorable N0 Favorable

E Favorable II, III Desfavorable N0 Desfavorable

F Favorable II, III Cualquiera N1 Cualquiera Alto Riesgo

G Desfavorable* I, II, III Cualquiera N0 Cualquiera

Muy Alto Riesgo H Desfavorable I, II, III Cualquiera N1 Cualquiera

• Histología: Favorable = todos los embrionarios, células fusiformes, RMS botrioides Desfavorable = todos los tumores alveolares (incluyendo la variante alveolar sólida) • Estadio post-quirúrgico: (de acuerdo con el estadiaje IRS, ver apéndice A.2): Grupo I = resección completa primaria (R0); Grupo II = residuo microscópico (R1) o resección completa primaria pero N1; Grupo III = residuo macroscópico (R2). • Localización: Favorable = órbita, GU no-vejiga próstata (Ej. paratesticular y vagina/útero) y cabeza y cuello no PM Desfavorable = todas las demás localizaciones (parameníngeo, extremidades, GU vejiga-próstata y “otras”) • Estadio ganglionar (de acuerdo con clasificación TNM, ver apéndice A1 y A5): N0 = no afectación ganglionar clínica o patológica N1 = afectación ganglionar clínica o patológica • Tamaño y Edad: Favorable = Tamaño tumoral (dimensión máxima) <5cm y Edad <10 años Desfavorable = todos los demás (Ej. Tamaño >5 cm o Edad �10 años) Notas: - Para RMS alveolar paratesticular ver parágrafo 8.4.4. - Para pacientes con RMS N.O.S, STS indiferenciado y Ectomesenquimoma ver parágrafo 29.4 - Niños con derrame pleural/ascitas o LCR positivo para células tumorales tendrían que enlistarse en el

protocolo de RMS metastático


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6.1 RESUMEN PARA ELEGIBILIDAD

Diagnóstico de Rabdomiosarcoma o otros tumores mesenquimales malignos

Diagnóstico probado histológicamente de RMS Edad < 21 años Previamente no tratado excepto cirugía inicial No enfermedad pre-existente que impida el tratamiento No tumor maligno previo

Diagnosticado < 8 semanas Patología disponible para revisión Disponible para seguimiento Consentimiento informado de tratamiento escrito

SÍ

NO

Registro solamente

Evidencia de metástasis a distancia

NO SÍ Tratar con Estudio EpSSG estadio IV

ELEGIBLE PARA PROTOCOLO RMS 2005

Grupo Bajo Riesgo Grupo Riesgo Estándar Grupo Alto Riesgo Grupo Muy Alto Riesgo

Subgrupo A: ♦ VA x8

Subgrupo B:

♦ IVA + VA

Subgrupo C: ♦ IVA +VA

Subgrupo D:

♦ IVA

Subgrupo E Subgrupo F Subgrupo G

si - Edad > 6 meses - Consentimiento

informado Ensayo randomizado

No. 1 (IVA vs. IVADo)

si

-Edad > 6 meses -En RC o con mínimas anomalías al final del

tratamiento Ensayo randomizado

No. 2 (stop tratamiento vs.

mantenimiento)

Subgrupo H

♦ IVADo

+ mantenimiento

ELEGIBLE PARA REGISTRO


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6.2 RESUMEN DEL TRATAMIENTO: GRUPO DE BAJO RIESGO

Grupo Bajo Riesgo

RMS alveolar no localizado, resecado completamente microscópicamente (Grupo I IRS ), a cualquier sitio, y ganglios negativos y tamaño tumoral < 5 cm y edad < 10 años

V V V V V V V V V V V V V V V V Cirugía A A A A A A A A Semanas 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 NºCiclo. 1 2 3 4 5 6 7 8

V = Vincristina 1.5 mg/m2 (dosis individual máxima 2 mg) como una inyección intravenosa única. A = Actinomicina D 1.5 mg/m2 (dosis individual máxima 2 mg) como una inyección intravenosa única.

Sólo se deberían empezar los ciclos si se cumplen todas las condiciones siguientes: 2 x109/l LEUCOCITOS (o 1 x109/l neutrófilos) + 80 x109/l plaquetas + ausencia de cualquier disfunción importante de un órgano Semanalmente se tendría que administrar vincristina independientemente de pancitopenia siempre y que el niño esté en buena condición Para niños < 1 año (o < 10 kg peso corporal) las dosis del primer ciclo serán calculadas por peso corporal y aumentadas en los siguientes ciclos si se tolera, ver capítulo 24.4.1. Para detalles del tratamiento del Grupo de Bajo Riesgo: ver capítulo 13 Para guías de quimioterapia y modificaciones de dosis: ver capítulo 24.


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6.3 RESUMEN DEL TRATAMIENTO: GRUPO DE RIESGO ESTÁNDAR - SUBGRUPO B

SUBGRUPO B

RMS alveolar no localizado, resetado completamente microscópicamente (Grupo I IRS ), a cualquier sitio, y ganglios negativos y tamaño tumoral > 5 cm o edad > 10 años

I I I I Cirugía V V V V V V V V V V V V V A A A A A A A A A Semanas 1 2 3 4 5 6 7 10 13 16 19 22 25

I Ifosfamida 3 g/m2 se administra como una infusión de 3 horas i.v. diariamente , con Mesna (3 g/m2) y hidratación, en los días 1 & 2 por cada curso de

tratamiento. (IFO total dosis / curso = 6 g/m2). V Vincristina 1.5 mg/m2 (dosis individual máxima 2 mg) es administra como inyección i.v. única en el día 1de cada curso y semanalmente, con un total

de siete dosis consecutivas, desde la semana 1 a la 7. A Actinomicina D 1.5 mg/ m2 (dosis individual máxima 2 mg) como inyección i.v. única en el día 1de cada curso. Los intervalos entre cursos son 3 semanas y los cursos de quimioterapia se deberían empezar sólo si se cumplen todas las condiciones siguientes: 2 x109/l LEUCOCITOS (o 1 x109/l neutrófilos) + 80 x109/l plaquetas + ausencia de cualquier disfunción importante de un órgano. Semanalmente se tendría que administrar vincristina independientemente de pancitopenia siempre y que el niño esté en buena condición. Para niños < 1 mes VA sólo se deberían administrar en el primer ciclo. Para niños < 1 año (o < 10 kg) se deben aplicar precauciones específicas (dosis calculadas por peso corporal, reducción de dosis de ifosfamida si edad < 3 meses, …), ver capítulo 24.4.1. Para detalles del tratamiento del Grupo de Riesgo Estándar-Subgrupo B: ver capítulo 6.3. Para guías de quimioterapia y modificaciones de dosis: ver capítulo 24.


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6.4 RESUMEN DEL TRATAMIENTO: GRUPO DE RIESGO ESTÁNDAR - SUBGRUPO C

SUBGRUPO C RMS no alveolar, Grupo II o III IRS, localizado en órbita, cabeza o cuello no PM o GU no vejiga-próstata y ganglios negativo y cualquier sitio o edad

I I I I I I V V V V V V A A A A A A RC y I I I Edad y Tamaño V V V V V V V Tumoral favorable A A A (Opción B) I I RC y edad o tamaño � V V V V V V tumoral A A A* A A A desfavorable

RP >1/3 EE ��

SsSem. 1 2 3 4 5 6 7 9 10 13 16 19 22 25

I Ifosfamida 3 g/m2 administrada como infusión 3 horas i.v. diariamente, con Mesna (3 g/m2) y hidratación, días 1 y 2 por curso tratamiento(IFO total dosis/curso=6 g/m2). V Vincristina 1.5 mg/m2 (máx. dosis 2 mg) administrada como inyección iv única en día 1 de cada curso y semanalmente, total de 7 dosis consecutivas, de semana 1 a 7. A Actinomicina D 1.5 mg/ m2 (máximo dosis individual 2 mg) como inyección iv única en día 1 de cada curso.

* Actinomicina puede ser administrada muy al principio de la RT (semana 13) pero se omite durante la RT (semana 16), ver capítulo 23.11. Nota: Pacientes con edad favorable (< 10 años) y tumor < 5 cm al diagnóstico, que consiguen remisión completa después del tratamiento inicial (3 cursos de IVA + cirugía) tiene dos opciones:

- Opción A: los pacientes recibirán 9 cursos de IVA sin radioterapia. - Opción B: los pacientes recibirán 9 cursos de IVA sin radioterapia sólo si la RC se ha obtenido a través de una operación secundaria (RC

histológicamente). Si no serán tratados como pacientes en RC con características desfavorables. - NOTA: El Grupo alemán (CWS), el italiano (STSC) y el español recomiendan la opción B.

No Radioterapia

CIRUGÍA A

CIRUGÍA B

V C A O L N O T R R A O C L I Ó L N O C A L

2ª línea tratamiento + RT

Radioterapia


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6.5 RESUMEN DEL TRATAMIENTO: GRUPO DE RIESGO ESTÁNDAR - SUBGRUPO D

SUBGRUPO D

RMS no alveolar, Grupo II o III IRS, localizado en parameninges, extremidades, GU vejiga-próstata o “otros sitios” y ganglios negativos y tamaño tumoral < 5 cm y edad < 10 años

I I I RC I I I I I I V V V V V V V o V V V V V V A A A RP>1/3 A A A* A A A

EE Semanas. 1 2 3 4 5 6 7 9 10 13 16 19 22 25

I Ifosfamida 3 g/m2 se administra como una infusión de 3 horas i.v. diariamente , con Mesna (3 g/m2) y hidratación, en los días 1 & 2 por cada curso de tratamiento. (IFO total dosis / curso = 6 g/m2).

V Vincristina 1.5 mg/m2 (dosis individual máxima 2 mg) es administra como inyección i.v. única en el día 1de cada curso y semanalmente, con un total de siete dosis consecutivas, desde la semana 1 a la 7.

A Actinomicina D 1.5 mg/ m2 (máximo dosis individual 2 mg) como inyección iv única en día 1 de cada curso. * Actinomicina puede ser administrada muy al principio de la RT (semana 13) pero se omite durante la RT (semana 16), ver capítulo 23.11.

Los intervalos entre cursos son 3 semanas y los cursos de quimioterapia se deberían empezar sólo si se cumplen todas las condiciones siguientes: 2 x109/l LEUCOCITOS (o 1 x109/l neutrófilos) + 80 x109/l plaquetas + ausencia de cualquier disfunción importante de un órgano. Semanalmente se tendría que administrar vincristina independientemente de pancitopenia siempre y que el niño esté en buena condición. Para niños < 3 meses VA sólo se deberían administrar en el primer ciclo. Para niños < 1 año (o < 10 kg) se deben aplicar precauciones específicas (dosis calculadas por peso corporal, reducción de dosis de ifosfamida si edad < 3 meses, …), ver capítulo 24.4.1. Para los detalles del tratamiento del Grupo de Riesgo Estándar – Subgrupo D ver capítulo 14.5. Ver capítulo 24 para guías de quimioterapia y modificaciones de dosis.

CIRUGÍA A

CIRUGÍA B


2ªlínia tratamiento + RT

Radioterapia


30

6.6 RESUMEN DEL TRATAMIENTO: GRUPO DE ALTO RIESGO

SUBGRUPO E RMS no alveolar, Grupo II o III IRS, localizado en parameninges, extremidades, GU vejiga-próstata o “otros sitios” y ganglios negativos, y tamaño tumoral > 5 cm o edad desfavorable > 10 años

SUBGRUPO F RMS no alveolar, Grupo I o II o III IRS, cualquier sitio y ganglios positivos, y cualquier tamaño tumoral o edad

SUBGRUPO G RMS alveolar, y cualquier IRS Grupo I o II o III IRS , y cualquier sitio y ganglios negativos, y cualquier tamaño tumoral o edad

I I I I V V V V V V V V A A A A I I I I I V V V V V A A* A A A I I I I V V V V V V V V A A A A Do Do Do Do

Semanas 1 2 3 4 5 6 7 �� 10 13 16 19 22 25 ��

Evaluación tumor Evaluación tumor

I Ifosfamida 3 g/m2 administrada como infusión 3 horas i.v. diariamente, con Mesna (3 g/m2) y hidratación, días 1 y 2 por curso tratamiento(IFO total dosis/curso=6 g/m2). V Vincristina 1.5 mg/m2 (máx. dosis 2 mg) administrada como inyección iv única en día 1 de cada curso y semanalmente, total de 7 dosis consecutivas, de semana 1 a 7. A Actinomicina D 1.5 mg/ m2 (máximo dosis individual 2 mg) como inyección iv única en día 1 de cada curso.

* Actinomicina puede ser administrada muy al principio de la RT (semana 13) pero se omite durante la RT (semana 16), ver capítulo 23.11. Do Doxorubicina 30 mg/m2 administrada como infusión iv. 4 horas diariamente los días 1 & 2 para los cursos 1-4 del tratamiento (dosis total por curso = 60 mg/m2).

Primera Randomización: pacientes elegidos tienen que ser randomizados antes del inicio del tratamiento con quimioterapia usando el sistema RDE. Si la randomización es rehusada o no aplicable por cualquier razón los pacientes deberían ser tratados en la Rama A(IVA). Segunda Randomización: pacientes elegidos tienen que ser randomizados en 6 semanas siguiendo la administración del 9º curso de quimioterapia. Si la randomización es rehusada o no aplicable por cualquier razón la estrategia de tratamiento estándar es parar el tratamiento. Los intervalos entre cursos son 3 semanas y los cursos de quimioterapia se deberían empezar sólo si se cumplen todas las condiciones siguientes: 2 x109/l LEUCOCITOS (o 1 x109/l neutrófilos) + 80 x109/l plaquetas + ausencia de cualquier disfunción importante de un órgano. Semanalmente se tendría que administrar vincristina independientemente de pancitopenia siempre y que el niño esté en buena condición. Para detalles del tratamiento del Grupo de Alto Riesgo: ver capítulo 15. Para guías de quimioterapia y modificaciones de dosis: ver capítulo 24.

Radioterapia

2nd Random

Stop Tratamiento

Vinorelbina/Ciclofosfamida x 6 cursos (24 semanas)

CIRUGÍA B

1st Random



31

6.7 RESUMEN DEL TRATAMIENTO: GRUPO DE MUY ALTO RIESGO

SUBGRUPO H RMS alveolar y ganglios positivos (independientemente de cualquier otra variable como histología tumoral, sitio, tamaño o edad del paciente)

I I I RC I I I I I I V V V V V V V o V V V V V V A A A RP>1/3 A A* A A A A Do Do Do Do EE

Semanas 1 2 3 4 5 6 7 �� 10 13 16 19 22 25 ��

Evaluación tumoral Evaluación tumoral I Ifosfamida 3 g/m2 se administra como una infusión de 3 horas i.v. diariamente , con Mesna (3 g/m2) y hidratación, en los días 1 & 2 por cada curso de

tratamiento. (IFO total dosis / curso = 6 g/m2). V Vincristina 1.5 mg/m2 (dosis individual máxima 2 mg) es administra como inyección i.v. única en el día 1de cada curso y semanalmente, con un total

de siete dosis consecutivas, desde la semana 1 a la 7. Semanalmente se tendría que administrar vincristina independientemente de pancitopenia siempre y que el niño esté en buena condición.

A Actinomicina D 1.5 mg/ m2 (máximo dosis individual 2 mg) como inyección iv única en día 1 de cada curso. * Actinomicina puede ser administrada muy al principio de la RT (semana 13) pero se omite durante la RT (semana 16), ver capítulo 23.11.

Do Doxorubicina 30 mg/m2 administrada como infusión iv. 4 horas diariamente los días 1 & 2 para los cursos 1-4 del tratamiento (dosis total por curso = 60 mg/m2)

Los intervalos entre cursos son 3 semanas y los cursos de quimioterapia se deberían empezar sólo si se cumplen todas las condiciones siguientes: 2 x109/l LEUCOCITOS (o 1 x109/l neutrófilos) + 80 x109/l plaquetas + ausencia de cualquier disfunción importante de un órgano. Para detalles del tratamiento del Grupo de Muy Alto Riesgo: ver capítulo 16. Para guías de quimioterapia y modificaciones de dosis: ver capítulo 24.

CIRUGÍA B


CIRUGÍA A Radioterapia

Vinorelbina/Ciclofosfamida x 6 cursos (24 semanas)

2ªlínia tratamiento + RT


32

7. Antecedentes El pronóstico de los niños con rabdomiosarcoma localizado ha mejorado notablemente desde introducción de tratamientos multimodales coordinados. Las tasas de curación han mejorado desde el 25% a principios de la década de los setenta, cuando se empezó a utilizar la quimioterapia, hasta aproximadamente el 70% en los últimos años. Los grupos cooperativos de Europa y Norteamérica han jugado un papel crucial en esta mejoría. Han optimizado el tratamiento de los niños con RMS regulando la complejidad del tratamiento en función de factores pronósticos como la localización, el estadio y el subtipo histológico. El papel de la radioterapia, la cirugía y la quimioterapia en los diferentes grupos de riesgo ha sido explorado en una serie de ensayos multicéntricos a ambos lados del Atlántico. Este protocolo deriva de la progresiva colaboración de los grupos europeos que son el SIOP Malignant Mesenchymal Tumours (MMT) Committee, el AIEOP Soft Tissue Sarcoma Committe (AIEOP STSC) (antes ICG: Italian Coperative Group for pediatric soft tissue sarcoma) y el German Cooperative Soft Tissues Sarcoma Group (CWS). Esta colaboración permitirá el reclutamiento de pacientes de toda Europa y por lo tanto será capaz de responder con más rapidez algunas cuestiones aún sin respuesta con respecto al tratamiento de los niños con sarcomas de partes blandas. 7.1 RABDOMIOSARCOMA El Rabdomiosarcoma (RMS) se cree que se origina a partir de células mesenquimales primitivas determinadas a la formación de músculo estriado. Puede localizarse en cualquier parte del cuerpo incluyendo localizaciones donde no hay músculo estriado. Es la forma más frecuente de sarcoma de partes blandas de los niños y adultos jóvenes y representa aproximadamente el 4-5% de todas las neoplasias malignas del niño con una incidencia anual de 5,3 casos por millón de niños menores de 15 años. El pico de incidencia se produce en la infancia precoz con una media de edad de aproximadamente 5 años. Los varones tienen una incidencia mayor que las niñas. La etiología es desconocida. Puede que los factores genéticos jueguen un papel importante como lo demuestra la asociación entre RMS y síndrome familiares de cáncer (Li Fraumeni), anomalías congénitas (del aparato genito-urinario y sistema nervioso central) y otras condiciones genéticas incluyendo Neurofibromatosis tipo I. Desde el punto de vista histológico se distinguen 2 tipos de RMS: el embrionario (que representa el 80% de todos los RMS) y el alveolar (15 - 20% de RMS). A pesar de esto, se ha visto que algunos subtipos tienen importancia pronóstica. En 1995 patólogos de diferentes grupos cooperativos acordaron una nueva clasificación que identificaba los subtipos con significación pronóstica1. Los subtipos más importantes identificados eran: 1) mejor pronóstico: RMS botrioides, de células fusiformes o leiomiomatoso; 2) pronóstico intermedio: RMS embrionario; 3) mal pronóstico: RMS alveolar y su variante alveolar sólida. Esta clasificación no incluye la variedad pleomórfica ya que raramente es observada en niños. Los estudios moleculares han identificado dos alteraciones cromosómicas características en el RMS: las traslocaciones recíprocas t(2;13)(q 35; q14) o t(1;13)(p36;q14) en RMS alveolar 2 mientras que en el RMS embrionario se han descrito pérdidas en el cromosoma 11p15.5 3. Se han elaborado diferentes sistemas de estadiaje para clasificar el RMS en categorías en las cuales se puede planear el tratamiento y predecir el pronóstico. Las más ampliamente utilizadas son la


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clasificación TNM pre-tratamiento y el sistema de estadiaje postoperatorio del sistema de agrupación IRS (ver apéndice A.2). A pesar de esto, con la evolución del tratamiento y los resultados de los ensayos, se ha usado una nueva y más compleja categorización para adaptar mejor el tratamiento al riesgo de recaída. La nueva agrupación según el riesgo intenta tener en consideración todos los factores que han mostrado ser pronósticamente importantes. Los más importantes son Estadio, Localización e Histología. Son también interdependientes entre ellos, por ejemplo, los tumores orbitarios son casi exclusivamente embrionarios, y los de extremidades son de predominio alveolar. El tamaño del tumor tiene una importancia similar a la de otros sarcomas de partes blandas. Recientemente se ha identificado la edad como factor pronóstico adicional siendo los niños de mayor edad (>10 años) los de peor pronóstico 4. 7.2 ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS En el tratamiento de los niños con RMS es necesario un tratamiento multimodal que incluye cirugía, radioterapia y quimioterapia. El momento óptimo y la intensidad de dichas modalidades terapéuticas deben ser guiados en función de los factores pronósticos y teniendo en cuenta los efectos secundarios del tratamiento. Es necesario el control local para curar a los niños con RMS y esto puede conseguirse con cirugía y/o radioterapia. Se recomienda una actitud conservadora y la resección tumoral o la radioterapia se administran teniendo en cuenta la efectividad de la quimioterapia en la reducción del tumor. En el RMS se ha probado la efectividad de diversas combinaciones de fármacos. Los regimenes usados con mayor frecuencia son: VAC (vincristina, actinomicina D, ciclofosfamida), VACA (VAC más adriamicina alternando con actinomicina D), IVA (igual que VAC, pero con ifosfamida sustituyendo a ciclofosfamida) y VAIA (IVA con adriamicina alternando con actinomicina D). Los tratamientos multidisciplinares de acuerdo con las diferentes estrategias y regimenes de quimioterapia se han testado en varios ensayos clínicos llevados a cabo por los mencionados grupos cooperativos. Sus resultados constituyen la medicina basada en la evidencia de este protocolo. 7.3 ESTUDIOS SIOP MMT La filosofía subyacente a los estudios de la SIOP ha sido el uso de quimioterapia primaria más intensiva en un intento de reducir, cuando es posible, el uso sistemático de la terapia local (cirugía o radioterapia). El objetivo ha sido reducir el riesgo de efectos secundarios importantes tanto funcionales como cosméticos, manteniendo una supervivencia global satisfactoria. SIOP 75 y MMT 84 SIOP 75 se llevó a cabo entre 1975 y 1984 y comparó el tratamiento con el régimen VAC antes o después de la terapia local definitiva. Aunque no hubo diferencias entre las dos ramas del estudio (Supervivencia Global = 52%), los pacientes que recibieron quimioterapia inicial seguida de tratamiento local lograron una supervivencia similar con tratamiento local menos agresivo y previsiblemente con menos secuelas 5. MMT 84 siguió la estrategia de quimioterapia inicial intensificada (IVA, IFO 6 g/m2/curso, VCR y ACT-D) para intentar reducir o evitar la terapia local para pacientes que lograban remisión completa (RC) con la quimioterapia con o sin cirugía conservadora. Los pacientes que lograban RC con quimioterapia +/- cirugía no recibían radioterapia o cirugía más extensa. Aquellos que lograban solo remisión parcial (RP) requerían tratamiento local, o si no era posible, quimioterapia de segunda línea. Solo los pacientes de más de 5 años con tumores parameníngeos, y los de más de 12 años con tumores de cualquier localización, recibían radioterapia sistemáticamente.


34

Los resultados globales del MMT 84 demostraron una alta tasa de RC (91%) en pacientes con enfermedad localizada. Se consiguió RC con quimioterapia sola en el 48% de los pacientes. La supervivencia global a los 5 años fue del 68% con una supervivencia libre de evento del 53% 6. Solo el 34% de los pacientes recibieron tratamiento local intenso. MMT 89 Los objetivos generales del MMT 89 fueron mejorar el pronóstico de los niños con RMS no metastático y continuar reduciendo el uso sistemático del tratamiento local para reducir, cuando fuese posible, las consecuencias del tratamiento local. Para los pacientes de riesgo estándar y alto, los objetivos específicos fueron: a) mejorar el pronóstico evaluando la respuesta precoz del tumor y modificar la quimioterapia en los malos respondedores y b) explorar el valor de un incremento en la dosis de IFO (9 g/m2/curso comparado con 6 g/m2/curso en MMT84). Se utilizó quimioterapia intensificada (6 fármacos) en los pacientes de muy alto riesgo (estadio III) y los niños pequeños con enfermedad parameníngea. Se obvió también la radioterapia sistemática en pacientes que lograban RC con quimioterapia con o sin cirugía, excepto en niños >3 años con tumores parameníngeos. En pacientes con muy buen pronóstico (tumor completamente resecado en localización favorable) se intentaron reducir aún más las secuelas del tratamiento obviando el uso de agentes alquilantes. Se consiguió RC en el 93% de los pacientes. La supervivencia global y la supervivencia libre de evento a los 5 años fueron 71% y 57%, respectivamente. La supervivencia global no fue significativamente mayor que la obtenida en el estudio previo MMT 84 pero el 49 % de los supervivientes (33% de todos los pacientes) se curaron con una terapia local limitada. Otros resultados fueron: • En estadios bajos (pT1) se observó que la reducción de la duración e intensidad del tratamiento

mantenía la supervivencia global en pacientes tratados con dos fármacos (VCR y ACT-D) durante 2 ciclos comparados con controles históricos tratados en el MMT 84 con tres fármacos (IFO adicional) durante 6 ciclos, aunque la supervivencia libre de evento fue peor (67% vs. 85%).

• Hubo una mejoría en la supervivencia de los pacientes con afectación ganglionar loco-regional (SIOP Estadio III) tratados con 6 fármacos (incluyendo antraciclinas) en MMT 89, comparado con los tratados con IVA en MMT 84 (SG a los 5 años 60% comparada con 42%).

Para los niños más pequeños (<3 años) con enfermedad parameníngea, los resultados del MMT 89 demostraron que la supervivencia de estos pacientes en los que la radioterapia se retrasaba no era significativamente peor que la de los pacientes que recibían radioterapia sistemática. A pesar de ello la práctica totalidad de los pacientes que sobrevivieron recibieron radioterapia (sólo 3/27 pacientes se curaron sin radioterapia). La cuestión de si el retraso en la radioterapia tiene efectos beneficiosos a largo plazo está aún por resolver. Control local Era esperable que la estrategia consistente en determinar la administración de terapia local basada en la respuesta a la quimioterapia inicial (en MMT 84 y MMT 89) podría resultar en una mayor tasa de recaída comparada con otras estrategias terapéuticas. Sin embargo, un objetivo secundario de los estudios SIOP ha sido determinar si los pacientes inicialmente tratados con quimioterapia sin terapia local definitiva podían ser rescatados mediante el tratamiento local y más quimioterapia en el momento de la recaída. Aunque ciertos subgrupos de pacientes parecen beneficiarse de esta estrategia (p.ej. pacientes con tumores orbitales 7 o de vejiga próstata 8 ) este concepto no ha sido cierto para todos. Tras el análisis final de los datos del MMT 89 comparado con los datos equivalentes de los estudios IRS III y IV, ha sido necesario modificar el tratamiento local en algunos grupos de pacientes. Se recomienda actualmente radioterapia sistemática para todos los pacientes >3 años con tumores alveolares (excluyendo los paratesticulares), e independiente de la


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histología, todos los de cabeza y cuello no parameníngeos y los de más de 10 años con tumores de extremidades. En resumen, IVA sigue siendo la terapia para los pacientes de riesgo estándar y alto riesgo en los estudios MMT. La estrategia de evitar el tratamiento local sistemático ha sido útil en ciertos grupos de pacientes minimizando los efectos secundarios, mientras que otros necesitan claramente un tratamiento más agresivo. 7.4 ESTUDIOS CWS El primer estudio multicéntrico German STS study (CWS-81) fue llevado a cabo bajo los auspicios de la German Society of Paediatric Oncology (GPOH) entre 1981 y 1986, el segundo CWS-86 entre 1986-1990. Los resultados de estos estudios han sido publicados 9, 10. El CWS-91 se realizó entre 1991-1996 y el CWS-96 entre 1996-2002. Quimioterapia En los estudios CWS-81 y -86, todos los pacientes recibieron un régimen de quimioterapia con 4 fármacos: VCR, ACT, Doxo, y un agente alquilante: CFM en el CWS-81 (VACA) o IFO en el CWS-86 (ciclo VAIA ). Esta decisión se tomó en base los datos que mostraban que IFO parecía un agente más eficaz en el tratamiento de algunos tumores pediátricos. La substitución de CFM por IFO mejoró la respuesta en pacientes con residuo macroscópico aumentando la proporción de pacientes con 2/3 o más de reducción en el volumen tumoral. No se observó sin embargo una clara mejoría en la supervivencia libre de evento y supervivencia global. Debido a la falta de mejoría y al incremento de la nefrotoxicidad se decidió reintroducir CFM en lugar de IFO en el estudio CWS-91 en los grupos de pacientes de mejor pronóstico. En el estudio CWS-91 también se intensificó la quimioterapia en los pacientes de mal pronóstico añadiendo VP16 a la combinación VAIA (ciclo EVAIA). Los resultados no mostraron una mejoría significativa, en particular no se modificó la tasa de recurrencias locales. La intensificación de la quimioterapia no redujo el número de pacientes que requirieron radioterapia: la proporción de pacientes irradiados fue similar en los 3 estudios, CWS-81: 77%, CWS-86: 79% y CWS-91: 85%. Tratamiento local En el estudio CWS-81 la irradiación se estratificó de acuerdo con los resultados de la segunda cirugía (second-look) en la semana 16-20, administrándose solo a los pacientes con resto microscópico (40 Gy) o macroscópico (50 Gy). En el estudio CWS-86 la irradiación se administró antes de la segunda cirugía tras un ciclo de quimioterapia (7-10 semanas). La dosis acumulativa se estratificó respecto al grado de reducción del volumen tumoral (32 Gy y 54.4 Gy) y se administró simultáneamente con la quimioterapia. En el estudio CWS-91 la irradiación se estratificó en función de la invasividad del tumor, el grado de reducción del volumen tumoral y los resultados de la segunda cirugía en la semana 10-13. Desde 1986 los estudios CWS recomiendan irradiación hiperfraccionada acelerada (2x1,6 Gy diariamente). El pronóstico de los pacientes que respondieron a la quimioterapia y fueron irradiados antes de la segunda cirugía mejoró significativamente en los estudios CWS-86 y -91 en comparación con el estudio CWS-81 (SLE 69% vs.67% vs. 41%) . Es llamativo que en 130 pacientes de los estudios CWS-86 y -91 irradiados con 32 Gy, la tasa de control local fue del 73% y 77% respectivamente 11. La dosis equivalente de 40 Gy fraccionada convencionalmente y administrada a 25 niños del estudio CWS 81 logró una tasa de control local del 48%.


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Se ha concluido que: 1) Se puede utilizar la reducción del volumen tumoral tras la quimioterapia preoperatoria combinada con el tamaño del tumor en pacientes con tumor residual como base de radioterapia adaptada al riesgo. 2) La irradiación hiperfraccionada acelerada precoz (10-13 semana) administrada conjuntamente con la quimioterapia mejora el control local en pacientes con buena respuesta a la quimioterapia properatoria. 3) La dosis de 32 Gy hiperfraccionada acelerada dada simultáneamente a la quimioterapia es adecuada para el control local en pacientes con buena respuesta a la quimioterapia preoperatoria. No se puede asegurar en base a estos estudios que este beneficio sea similar para todos los subtipos histológicos. 7.5 ESTUDIOS AIEOP STSC Los estudios italianos trataron de identificar pacientes de bajo riesgo en los que se podía reducir el tratamiento y pacientes en los que se requería intensificar el mismo. A pesar de las variaciones en los regímenes de quimioterapia en los diferentes protocolos, la filosofía de tratamiento fue muy parecida entre los protocolos italianos primero (RMS79) y segundo (RMS88). Se basaba en a) cirugía conservadora o biopsia al diagnóstico; b) quimioterapia inicial de acuerdo con los diferentes regimenes adoptados; c) evaluación de la respuesta tras los 3-4 primeros ciclos de quimioterapia; d) segunda cirugía en caso de enfermedad residual; e) quimioterapia adyuvante tras la cirugía radical inicial o retardada; y f) radioterapia en pacientes con enfermedad persistente. En el protocolo RMS 79 los pacientes clasificados en el Grupo I recibieron 11 cursos de CAV (CFM, ADR, VCR) y VAC (VCR, ACT, CFM) alternos. Los Grupos II y III recibieron CAV y VAC alternos durante 12 cursos. Los pacientes con histología alveolar o tumor localizado en extremidades recibieron 18 cursos alternos CAV/VAC. No se administró RT en el Grupo I y se administraron 40-45 Gy a los pacientes del Grupo II y III. En el RMS 88 se redujo la quimioterapia a 22 semanas de vincristina y actinomicina en pacientes con histología embrionaria y grupo IRS I. En pacientes de Grupos II o III IRS se intensificó la quimioterapia en el protocolo RMS88 respecto al RMS79 substituyendo la ciclofosfamida por ifosfamida, aumentando la dosis de ACT y usando más intensamente VCR en la primera parte del tratamiento. Los regímenes usados fueron VAIA y IVA. Las dosis de radioterapia no variaron sustancialmente pero se administraron con hiperfraccionamiento acelerado en el estudio RMS88. En el estudio RMS 88 la SLE a los 5 años fue 82%, 72%, y 59% en los pacientes del Grupo I , II, y III respectivamente. La SLE y la SG de todos los pacientes a los 5 años fueron 65.6% y 74% respectivamente. Esto representa una mejoría respecto al RMS79 (SLE a 5 años 53.5 y SG 64%). Los pacientes más beneficiados fueron: histología embrionaria, localización parameníngea, tumores grandes e invasivos ( > 5 cm y T2), ganglios negativos 12. Un estudio conjunto ICG/CWS sobre RMS paratesticular confirmó el buen pronóstico de pacientes con enfermedad localizada (supervivencia a 5 años 94.6%). Los factores pronósticos más importantes fueron la invasividad del tumor, el tamaño, la resectabilidad, la afectación ganglionar y la edad. Esto permitió la identificación de pacientes de bajo riesgo que podían ser tratados con VA. La histología alveolar no tuvo un impacto adverso en el pronóstico de estos pacientes (supervivencia a 5 años 93.3% vs. 88.1% en RMS no alveolar) 13. En conclusión la experiencia italiana mostró que es posible obviar la administración de antraciclinas y agentes alquilantes en pacientes con características favorables y que la intensificación de la quimioterapia mejoraba el pronóstico de algún subgrupo de pacientes de alto riesgo. Un régimen basado en IFO se convirtió en el de referencia en los estudios italianos debido a unos mejores resultados en el RMS 88.


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7.6 ESTUDIOS IRSG El Grupo IRS ha concluido 4 estudios consecutivos (IRS-I a IV) desde 1972 hasta 1997. El estudio IRS-V está en activo actualmente. La supervivencia a 5 años mejoró significativamente desde el 55% en el protocolo IRS I, hasta el 63% en el IRS-II y a más del 70% los protocolos IRS-III y IV 14. Los estudios iniciales usaron el sistema de agrupación IRS para la estratificación de pacientes y tratamientos. Los primeros ensayos IRS mostraron que para pacientes en el Grupo I la vincristina y actinomicina D son suficientes y no es necesaria la radioterapia 15. Un análisis más reciente ha demostrado el papel de la radioterapia en el subtipo alveolar 16. En el Grupo II el régimen VA (vincristina, actinomicina) con radioterapia se ha considerado el estándar de tratamiento para tumores no alveolares no de extremidades. El beneficio de la adición de otros fármacos como la adriamicina y ciclofosfamida no está claro debido a resultados contradictorios del ensayo IRS-III 17. En los pacientes del Grupo III la intensificación del tratamiento al aumentar la dosis acumulativa de los fármacos y el cambio de VAC estándar a VAC intenso mejoró la supervivencia del 52% en IRS-I a 74% en IRS-III 15. No se observaron beneficios claros de la adición de doxorubicina. En ensayos IRS más recientes se han reconocido otros factores pronósticos y usado para decidir el tratamiento, en particular la histología, la localización y el tamaño. En el IRS-IV la supervivencia a 3 años fue del 86%. En este estudio los pacientes fueron randomizados a recibir quimioterapia con VAC o VAI o VIE. No se observaron diferencias significativas en los resultados por lo que los investigadores americanos escogieron VAC como estándar debido a su bajo coste y nefrotoxicidad de ciclofosfamida 4. 7.7 RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS CWS/RMS 96 Y MMT95 Estos estudios representan la base del actual protocolo colaborativo europeo. De hecho se ha usado una estratificación común (Tabla 2) y se ha llevado a cabo un estudio randomizado por los 3 Grupos Cooperativos. Con el objetivo de explorar el valor de una quimioterapia más intensiva en el RMS, el régimen usado en el European Intergroup Stage IV Protocol (CEVAIE) se randomizó vs. al tratamiento estándar, p ej. VAIA en el German/Italian CWS/RMS96 o IVA en el MMT95. Las diferencias en la filosofía del tratamiento local en aquel momento impidieron la planificación de un estudio común.


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Tabla 2 – Estratificación común CWS/RMS 96 & MMT 95

N-Estado Histología Grupo Localización pT-Estado

Grupo de Riesgo

I Cualquiera pT1 BAJO I Cualquiera pT2 II+III ORB, CC, NVP pT3a/b/c

ESTÁNDAR ERMS/RMS nos

II+III PM, GU-VP, EXT, OTH pT3a/b/c N0

ARMS, EES/PNET Cualquiera Cualquiera Cualquier N1 Todos

ALTO

En el CWS/ICG los Grupos de riesgo Bajo, estándar y Alto mostraron buenos resultados preliminares: SLE 88%, 77% y 62% respectivamente y SG 97%, 95% y 78% respectivamente (ver Figura 1 y 2).

CWS/ICG96 RMS-like by RISK GROUPevent censored n=771

years

Eve

nt F

ree

Surv

ival

(EFS

)

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 1 2 3 4 5 6

LOW RISK n=56STANDARD n=112HIGH RISK n=603

CWS/ICG96 RMS-like by RISK GROUPdeceased censored n=771

years

Ove

rall

Surv

ival

(SU

R)

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 1 2 3 4 5 6

LOW RISK n=56STANDARD n=112HIGH RISK n=603

Figura 1:Supervivencia libre de evento de acuerdo con el grupo de riesgo

Figura 2: Supervivencia global de acuerdo con el grupo de riesgo

Riesgo Bajo: tanto en el SIOP MMT 95 como en el CWS/ICG96 los pacientes recibían solo Vincristina y Actinomicina D. Este tratamiento se basó en la experiencia del estudio italiano RMS88 en el que se usaron 4 bloques de VA por primera vez. Los buenos resultados obtenidos con este régimen de mínima toxicidad han conducido a la adopción del mismo en este protocolo 13 18. Riesgo estándar: Estos pacientes han sido tratados con IVA (9 bloques en 25 semanas) en MMT95 y CWS/RMS 96. Representó una reducción del tratamiento para el grupo CWS que usó antraciclinas en el protocolo previo. La duración total del tratamiento también se redujo de 35 (CWS81 y RMS 88) a 25 semanas. En la experiencia CWS/STSC las recaídas en este grupo son sobretodo locales. La principal razón de estas recaídas se atribuye al uso escaso de la RT. En el grupo irradiado de riesgo estándar solo recayeron el 7% vs. el 15% en el grupo no irradiado incluyendo el hecho que el grupo irradiado eran pacientes con peores factores pronósticos que los no irradiados.


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Alto Riesgo: En el protocolo CWS/RMS 96 estos pacientes fueron incluidos en un estudio randomizado para comparar un régimen de 6 fármacos (CEVAIE) con el régimen estándar de 4 fármacos VAIA. En el estudio MMT 95 CEVAIE fue randomizado vs. IVA. Ambos estudios fallaron en demostrar un mejor resultado para pacientes tratados con CEVAIE (datos no publicados). 7.8 CONCLUSIONES El tratamiento de los pacientes con RMS sigue evolucionando y debe ser adaptado constantemente a medida que emergen nuevas evidencias de los diferentes ensayos clínicos. Por lo tanto no se puede aún definir un tratamiento estándar para estos pacientes. Este proceso ha mejorado la supervivencia en las ultimas décadas y debería continuar en el futuro. ��Se requiere una estimación pronóstica inicial más adecuada para asegurar que los pacientes de

buen pronóstico no sean sobre tratados y para identificar a los de peor pronóstico que requieren un tratamiento más agresivo. La histología, el estadio (agrupación IRS), la afectación ganglionar, el tamaño, la localización, y la edad son los factores pronósticos más importantes.

��Debe efectuarse una mejor selección de pacientes que pueden ser tratados con un tratamiento

poco intensivo (sólo VA + radioterapia) para reducir los efectos secundarios agudos y tardíos de los alquilantes y las antraciclinas.

��Los regímenes de quimioterapia basados en combinaciones de VAC o IVA parecen igualmente

eficaces y pueden ser consideradas el régimen de referencia para la mayoría de niños con RMS. Sin embargo una proporción importante de niños aún no son curados con estos regímenes y se necesita buscar nuevas combinaciones. Se debería investigar en ensayos randomizados el valor de la adición de otros fármacos.

��El tratamiento local es una parte fundamental en el RMS pero deben considerarse las ventajas y

desventajas de la cirugía y/o radioterapia vs. los efectos a largo plazo en niños pequeños. ��Se recomienda cirugía conservadora y se requiere seleccionar los pacientes que requieren

cirugía sola como tratamiento local. ��Aunque es posible curar un 30% de pacientes sin radioterapia, solo puede identificarse al

diagnostico un subgrupo de ellos (p ej. tumor embrionario completamente resecado al diagnostico). Se deberías hacer esfuerzos para definir mejor una población favorable en la que evitar la radiación y sus efectos a largo plazo.

El aumento de la colaboración internacional debería mejorar la estratificación del tratamiento y explorar a través de estudios randomizados bien diseñados unas mejores estrategias de tratamiento para niños con RMS.


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8. Bases del protocolo EpSSG RMS 2005 8.1 BASES DE LA NUEVA ESTRATIFICACIÓN EpSSG Un análisis llevado a cabo por el grupo CWS utilizando los datos preliminares de CWS/RMS 96 y validado usando los datos de los estudios con seguimientos más largos: SIOP MMT 84 y 89, German CWS-81 y 91 y Italian RMS 79 y RMS 88 (ver Tabla 4) identificó como factores pronósticos significativos en el RMS localizados los siguientes: - HISTOLOGÍA (aRMS vs. eRMS), - ESTADO POST QUIRÚRGICO (DEFINIDO POR EL SISTEMA DE AGRUPACIÓN IRS), - LOCALIZACÓN, - AFECTACIÓN GANGLIONAR (N0 AUSENTE, N1 PRESENTE), - TAMAÑO (> O < 5 CM) Y - EDAD (DESFAVORABLE SI �10 AÑOS) Combinando estos factores se han identificado 8 subgrupos de pacientes (ver Tabla 3).

Tabla 3 – Subgrupos de pacientes

Subgrupo Histología IRS

Grupo Localización Estadio

ganglionar Tamaño & Edad

A eRMS I Cualquiera N0 �5 cm y <10 años

B eRMS I Cualquiera N0 >5 cm o �10 años

C eRMS II, III Órbita; Cabeza & Cuello no PM GU no Vejiga-

Próstata

N0 Cualquiera

D eRMS II, III Extremidades; Parameningeo;

Vejiga-Próstata; Otros

N0 �5 cm y <10 años

E eRMS II, III Extremidades; Parameningeo;

Vejiga-Próstata; Otros

N0 >5 cm o �10 años

F eRMS I, II, III Cualquiera N1 Cualquiera G aRMS I, II, III Cualquiera N0 Cualquiera

H aRMS I, II, III Cualquiera N1 Cualquiera


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Tabla 4 Resultados de cada subgrupo en los diferentes estudios Europeos

CWS/RMS 96 MMT 84 & 89 CWS81 & 91 RMS 79 &88

Subgrupos % de pacientes

3 años SLE

% de pacientes

5 años SLE

% de pacientes

5 años SLE

% de pacientes

5 años SLE

A 7 93% 6 93% 8 88% 6 94% B 6 73% 8 69% 6 78% C 18 81% 21 61% 27 72% 18 72% D 11 77% 10 61% 9 83% E 27 59% 29 52% 27 55% F 10 43% 10 55% 57 59% 8 51% G 15 64% 12 28% 20 52% H 6 25% 4 31% 7 36% 6 39%

Teniendo en consideración estos resultados y sus implicaciones en el tratamiento, se han identificado 4 Grupos de Riesgo. (ver Tabla 5)

Tabla 5 – Grupos de riesgo y predicción de SLE y SG

Grupo de Riesgo Subgrupo Estimación % de pacientes

Estimación 3 años SLE

Riesgo Bajo A 6-8% 90%

B

Riesgo estándar C 25-35% 70-80%

D

E

Riesgo Alto F 55-60% 50-55%

G

Riesgo Muy Alto H 4-7% 30-40%


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8.2 BASES DEL TRATAMIENTO DE LOS PACEINTES DE BAJO RIESGO Este grupo representa a pacientes muy seleccionados, comprende el 6-8% de todos los RMS localizados, y presenta un pronóstico excelente. La mayoría de estos pacientes está representada por niños con RMS paratesticular. El principal objetivo en estos pacientes es reducir la toxicidad sin empeorar los resultados. La quimioterapia VA adoptada en los protocolos previos RMS 88, CWS/RMS 96 y SIOP MMT 95 mostró muy buenos resultados con SLE y SG superiores al 80% y 90% respectivamente. 13. Los resultados conseguidos en el MMT 89 con 12 de 41 pacientes estadio I que recayeron tras solamente 2 bloques de VA sugiere ser cuidadosos en reducir aun más el tratamiento en este subgrupo de pacientes 18. En conclusión VA x 22 semanas (8 bloques VA) representa un régimen efectivo y poco tóxico para estos pacientes que será adoptado en este protocolo. 8.3 BASES DEL TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES DE RIESGO ESTÁNDAR Este grupo incluye pacientes con un pronóstico satisfactorio en los que el objetivo es reducir el tratamiento sin comprometer la supervivencia. Se han identificado 3 subgrupos de pacientes con pronóstico similar. Sin embargo, dado que sus características clínicas son bastante diferentes no ha sido posible diseñar un tratamiento idéntico y se han propuesto 3 ramas de tratamiento, manteniendo IVA como régimen de referencia.

8.3.1 Subgrupo B: Rama del tratamiento SR-B Estos pacientes son similares a los incluidos en el Grupo de Bajo Riesgo pero el tamaño tumoral o edad son desfavorables. La mayoría de estos pacientes están representados por niños con RMS paratesticular mayores de 10 años y/o con tumores grandes (> 5 cm). Hay evidencias cada vez más claras tanto de los estudios de USA y Europa de que los niños mayores (> 10 años) con características de bajo riesgo tienen un peor pronóstico que los niños más pequeños13, 18. En los estudios IRS se ha observado un riesgo aumentado de recaídas ganglionares en pacientes del Grupo I con tumores paratesticulares y edad > 10 años. Esto motivó a los investigadores del IRSG a volver a realizar estadiaje quirúrgico en los pacientes mayores 4. La experiencia europea reportó una tasa menor de afectación ganglionar por lo que se evita la laparotomía con exploración ganglionar, aunque se recomienda precaución en los intentos de reducir tratamiento a estos pacientes. El Subgrupo B ha sido creado para sobre-estadiar a estos pacientes y tratarlos con una dosis limitada de agentes alquilantes para reducir el riesgo de recaída y evitar toxicidad importante.

8.3.2 Subgrupo C: Rama del tratamiento SR-C Este grupo está compuesto fundamentalmente por RMS orbitario y cuello y cabeza no parameningeo. La experiencia Italiana, Alemana y Norteamericana favorece el uso de radioterapia sistemática en estos pacientes. Sin embargo los estudios MMT han demostrado que algunos niños pueden ser tratados con quimioterapia sola y eventualmente rescatados tras la recaída con radioterapia 7. En el estudio más reciente IRS IV los pacientes con RMS orbital Grupo I o II IRS han sido tratados con VA y radioterapia con evolución excelente 4. El actual estudio IRS V usa la misma estrategia para todos los RMS orbitales. Parece por lo tanto posible en este subgrupo a) reducir la dosis acumulativa de agentes alquilantes en comparación con los estudios europeos previos usando radioterapia y b) intentar seleccionar prospectivamente aquellos pacientes con características favorables en los que puede evitarse la


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radioterapia. Estos pacientes serán seleccionados de acuerdo a la respuesta a la quimioterapia (RC tras los primeros 3 bloques de IVA) y edad y tamaño favorables.

8.3.3 Subgrupo D: Rama del tratamiento SR-D Se incluyen en esta categoría pacientes con RMS embrionario, N0, edad y tamaño tumoral favorable. Están principalmente representados por niños pequeños con tumores pequeños en extremidades, parameníngeos, vejiga-próstata y otras localizaciones en estas áreas. Un análisis de los pacientes incluidos en la categoría de alto riesgo según la estratificación CWS/RMS 96 y MMT 95 mostró que los niños con RMS embrionario, N0, edad y tamaño favorables (ver Tabla 4) tienen un pronóstico comparable a los pacientes tratados en el grupo de riesgo estándar del CWS/RMS. Por este motivo estos pacientes han sido incluidos en el Subgrupo D de este protocolo y sub-estadiados para recibir el tratamiento del grupo estándar. Estos pacientes continuarán recibiendo el régimen IVA como en el estudio MMT 95 aunque esto representa una reducción del tratamiento en comparación con el protocolo CWS/RMS 96 en el que se usaba el régimen VAIA. 8.4 BASES DEL TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES DE ALTO RIESGO Se incluyen en este grupo pacientes con RMS embrionario de gran tamaños localizado en sitios desfavorables, RMS alveolar, y N1. Los diferentes subgrupos incluidos en esta categoría comparten el mismo pronóstico poco satisfactorio y por lo tanto necesitan una estrategia más eficaz. Este protocolo tratará de mejorar el pronóstico de estos pacientes mediante el uso de dos estrategias nuevas: 1) la intensificación de la quimioterapia inicial mediante la adición de antraciclinas al régimen

estándar IVA 2) la adopción de un tratamiento de mantenimiento a dosis bajas tras la quimioterapia de primera

línea.

8.4.1 Doxorubicina en el tratamiento de RMS La Doxorubicina (Doxo) es un fármaco efectivo en el tratamiento del RMS. Sin embargo su papel como parte de un régimen poliquimioterápico es controvertido. No está claro si la adición de Doxo a un régimen establecido como el VAC o IVA mejora la supervivencia. Esto debe ser valorado cuidadosamente ya que el perfil de toxicidad del fármaco puede empeorar la inmunosupresión a corto plazo y causar cardiotoxicidad a largo plazo. Un estudio ventana fase II del IRS con RMS metastático demostró la eficacia de IFO y Doxo con una tasa de RC+RP del 63% a las 12 semanas 19. Además los resultados preliminares de un estudio ventana con Doxo en RMS de alto riesgo en la experiencia de la SFCE (80% RC+RP) apoya el valor de Doxo como un fármaco eficaz en el RMS (C. Bergeron, datos no publicados). Doxo es considerado también un fármaco importante en el tratamiento de otros sarcomas pediátricos como el sarcoma de Ewing óseo y PNET 20. Además un meta-análisis de varios ensayos demostró que el tratamiento de inducción que incluye Doxo en cada curso era mejor que un esquema alternando Doxo con ACT-D 21. Doxo es también una de las drogas más efectivas en los sarcomas de partes blandas del adulto 22. Desdichadamente diferentes estudios randomizados realizados por el grupo IRS no demostraron una diferencia sustancial en la supervivencia global o libre de eventos de los pacientes con RMS tratados con VAC o con VAC y antraciclinas. En el IRS-I la adición de 5 VadrC a VAC no mejoró los resultados 23. En el IRS-II una comparación similar, pero con dosis acumulativas de Doxo


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mayores (480 mg/m2) no mostró mejoría 24. En el IRS III una nueva comparación randomizada no produjo resultados diferentes. A pesar de ello se apreció que una terapia más compleja que incluía Doxo y cisplatino parecía causar una mejoría significativa en algunos subgrupos de pacientes p ej. Pacientes IRS I/II con histología alveolar y localización pélvica 17 . Es remarcable que en los estudios del IRSG el esquema de tratamiento se basaba en la administración alternante de VAC y VadrC, consecuentemente, el intervalo entre los cursos que contenían Doxo era muy largo, reduciendo la intensidad de dosis de las antraciclinas. En conclusión, Doxo parece ser una droga muy eficaz en el RMS, aunque está por demostrar su papel como parte de un régimen poliquimioterápico.

8.4.2 Régimen IVADo Este régimen combina la Doxo con la combinación estándar IVA. Esto permite la intensificación de la quimioterapia evitando la necesidad de cursos alternantes con y sin antraciclinas como se ha hecho hasta ahora. Esta combinación se ha testado en un estudio piloto por el STSC en el cual se han tratado 29 pacientes con sarcoma de partes blandas metastático con el régimen IVADo (G. Bisogno et al, Cancer in press). La toxicidad fue fundamentalmente hematológica con neutropenia grado 4 en el 67% de cursos evaluables, y 17 y 8 pacientes recibieron transfusión de hematíes y plaquetas respectivamente. Ocurrió una mayor toxicidad en dos pacientes: VOD y ataques. Las toxicidades no hematológicas Grado 3-4 fueron estreñimiento (9.7% de ciclos), mucositis (6.5%) y neuropatía periférica (6.5%). El intervalo medio entre cursos fue de 23 días (rango 19-51). Una respuesta clínica completa después de tres IVADo fue evidente en 5 pacientes, RP en 17, RP menor en 2 y respuesta mixta en 2. En dos niños con tumor desmoplásico de células redondas pequeñas existía evidencia de tumor estable, mientras que la progresión tumoral era evidente en un paciente con schwannoma maligno. Estos datos son también confirmados por datos preliminares de un estudio ventana en RMS metastático del grupo SFCE en Francia, el cual no mostró toxicidades inesperadas en los 7 primeros pacientes alistados. En conclusión el régimen IVADo se ha demostrado activo en sarcomas de partes blandas, pero lo que es más importante, es tolerable sin toxicidades inesperadas hasta la fecha.

8.4.3 Mantenimiento en el tratamiento de RMS Los regímenes quimioterápicos han sido intensificados progresivamente 15 mejorando la supervivencia de los pacientes con enfermedad localizada. Sin embargo los pacientes con características desfavorables, como aquellos con localización desfavorable o subtipo alveolar, no han demostrado una mejor supervivencia 25 y cualquier intento de aumentar más la intensidad de dosis en los RMS metastáticos no ha cambiado significativamente el mal pronóstico de estos pacientes 26. Cuando se ha logrado RC, la enfermedad residual mínima, resistente al tratamiento a corto plazo, supone un obstáculo importante a la mejoría de las tasas de curación. Es por lo tanto importante identificar nuevas estrategias para mejorar el pronóstico de los pacientes de alto riesgo. Se ha utilizado quimioterapia continua a dosis bajas con éxito relativo 27 y se han avanzado nuevas hipótesis de sus mecanismos antitumorales 28. Esta estrategia es también atractiva si consideramos la poca toxicidad del tratamiento a dosis bajas. Aunque hay escasa experiencia en el tratamiento de los sarcomas de partes blandas se han comunicados resultados prometedores por el grupo CWS. Este grupo utilizó quimioterapia estándar en niños con sarcomas de partes blandas metastáticos seguida de quimioterapia a altas dosis (tiotepa + ciclofosfamida y melfalan + etopósido) o tratamiento oral con trofosfamida + idarubicina. Los resultados de 62 pacientes fueron muy prometedores con una SLE superior al 50% en los pacientes con tratamiento oral vs. el 20% tras la quimioterapia a altas dosis. Ya que la comparación no fue randomizada, deben tomarse estos resultados con precaución. Parece sin embargo que el tratamiento


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oral de mantenimiento es más beneficioso para los pacientes en estadio IV que el tratamiento a altas dosis. Debe asimismo establecerse la duración del tratamiento. Se ha ido disminuyendo paulatinamente sin empeorar los resultados. En el IRS-I se administraba quimioterapia durante 2 años. En los últimos protocolos norteamericanos la mayoría de los pacientes recibieron un año de tratamiento. En los estudios SIOP la duración del tratamiento de la mayoría de los pacientes es de 27 semanas. En los protocolos italianos la duración se ha reducido progresivamente de 52-78 semanas en el primer estudio a 22-37 semanas en el segundo y a 25 en el tercero. También en los estudios CWS se ha reducido de 35 semanas en los primeros estudios a 25 en los últimos. Las dosis de fármacos administradas en cada ciclo se han aumentado progresivamente en los protocolos más modernos y esto puede haber dificultado el beneficio de un tratamiento más largo. Hasta ahora no se han realizado estudios para determinar la duración óptima del tratamiento del RMS. En este protocolo se propone investigar el papel de la quimioterapia a baja dosis en pacientes con RMS. En base a la experiencia previa con los RMS la ciclofosfamida parece un fármaco interesante por las siguientes razones: a) es activa en el RMS b) se ha usado con éxito a bajas dosis (2.5 mg/kg/día hasta 2 años) en los estudios IRS iniciales 23, 24 c) puede incluirse fácilmente en los protocolos europeos actuales en los que se usan fármacos diferentes durante el tratamiento intensivo inicial. Se ha publicado recientemente la actividad de la vinorelbina en pacientes previamente muy tratados con sarcomas de partes blandas 29. El STSC ha llevado a cabo un estudio para buscar la dosis 30 . Se propone con la combinación de estas drogas investigar el papel de la quimioterapia a dosis bajas en pacientes con rabdomiosarcoma. Los pacientes en RC al final del tratamiento estándar serán randomizados a parar el tratamiento o a continuar durante 6 meses el régimen vinorelbina-ciclo.

8.4.4 Tumores alveolares paratesticulares A pesar de la histología desfavorable este pequeñísimo grupo de pacientes mostraron buen pronóstico en los estudios Europeos previos. En la experiencia del CWS/STSC representaron el 8% de todos los RMS paratesticulares y la supervivencia a los 5 años fue del 93% tras IVA + doxorubicina 31, aunque hubo 4 recaídas. La experiencia del grupo SIOP es similar. De acuerdo con estos datos los pacientes con RMS alveolar paratesticular serán ubicados en el Grupo de Alto Riesgo, pero debido a su mejor pronóstico no serán randomizados y se trataran con IVAx9 (evitando las antraciclinas). 8.5 BASES DEL TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES DE MUY ALTO RIESGO Para definir mejor a los pacientes de mayor riesgo de recaída, se ha efectuado un análisis de la rama de alto riesgo CWS/RMS96. El grupo de pacientes con RMS alveolar y afectación ganglionar tienen el peor pronóstico, comparable al de los pacientes en estadio IV. En el CWS/RMS96 la SLE a los 3 años fue 28% y la SG 29%. Los resultados de la SIOP fueron solo ligeramente mejores con una SLE a los 5 años del 39%. En consecuencia estos pacientes serán tratados con el tratamiento más intensivo que comprende IVADo y quimioterapia de mantenimiento para mejorar los resultados respecto a los controles históricos.


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9. Referencias 1. Newton WA, Jr., Gehan EA, Webber BL, et al. Classification of rhabdomyosarcomas and related sarcomas. Pathologic aspects and proposal for a new classification--an Intergroup Rhabdomyosarcoma Study. Cancer 1995;76:1073-1085. 2. Barr FG. Molecular genetics and pathogenesis of rhabdomyosarcoma. J Pediatr Hematol Oncol 1997;19:483-491. 3. Scrable H, Witte D, Shimada H, et al. Molecular differential pathology of rhabdomyosarcoma. Genes Chromosomes Cancer 1989;1:23-35. 4. Crist WM, Anderson JR, Meza JL, et al. Intergroup rhabdomyosarcoma study-IV: results for patients with nonmetastatic disease. J Clin Oncol 2001;19:3091-3102. 5. Flamant F, Rodary C, Voute PA, Otten J. Primary chemotherapy in the treatment of rhabdomyosarcoma in children: trial of the International Society of Pediatric Oncology (SIOP) preliminary results. Radiother Oncol 1985;3:227-236. 6. Flamant F, Rodary C, Rey A, et al. Treatment of non-metastatic rhabdomyosarcomas in childhood and adolescence. Results of the second study of the International Society of Paediatric Oncology MMT84. Eur J Cancer 1998;34:1050-1056. 7. Oberlin O, Rey A, Anderson J, et al. Treatment of orbital rhabdomyosarcoma: survival and late effects of treatment--results of an international workshop. J Clin Oncol 2001;19:197-204. 8. Anderson J, Raney RB, Carli M, al. e. International study of characteristics and outcome of patients with primary rhabdomyosarcoma of the bladder / prostate. Med Pediatr Oncol 2001;37:181. 9. Koscielniak E, Jurgens H, Winkler K, et al. Treatment of soft tissue sarcoma in childhood and adolescence. A report of the German Cooperative Soft Tissue Sarcoma Study. Cancer 1992;15:2557-2567. 10. Koscielniak E, Harms D, Henze G, et al. Results of treatment for soft tissue sarcoma in childhood and adolescence: a final report of the German Cooperative Soft Tissue Sarcoma Study CWS-86. J Clin Oncol 1999;17:3706-3719. 11. Koscielniak E, Schmidt B, Knietig R, al. e. Effectiviy of a 32 Gy radiation dose in children with rhabdomyosarcoma: Report of the German Cooperative Soft Tissue Sarcoma Studies (CWS). Med Pediatr Oncol 2001;37:186. 12. Carli M, Bisogno G, Cecchetto G, al. e. Childhood Rhabdomyosarcoma: Results of the Italian Cooperative study RMS88. Medical and Pediatric Oncology 1998;31:262. 13. Ferrari A, Bisogno G, Casanova M, et al. Paratesticular rhabdomyosarcoma: report from the Italian and German Cooperative Group. J Clin Oncol 2002;20:449-455. 14. Raney RB, Anderson JR, Barr FG, et al. Rhabdomyosarcoma and Undifferentiated Sarcoma in the First Two Decades of Life: A Selective Review of Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group Experience and Rationale for Intergroup Rhabdomyosarcoma Study V. Am J Pediatr Hematol Oncol 2001;23:215-220. 15. Pappo AS, Shapiro DN, Crist WM, Maurer HM. Biology and therapy of pediatric rhabdomyosarcoma. J Clin Oncol 1995;13:2123-2139. 16. Wolden SL, Anderson JR, Crist WM, et al. Indications for radiotherapy and chemotherapy after complete resection in rhabdomyosarcoma: A report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Studies I to III. J Clin Oncol 1999;17:3468-3475. 17. Crist W, Gehan EA, Ragab AH, et al. The Third Intergroup Rhabdomyosarcoma Study. J Clin Oncol 1995;13:610-630. 18. Stewart RJ, Martelli H, Oberlin O, et al. Treatment of children with nonmetastatic paratesticular rhabdomyosarcoma: results of the Malignant Mesenchymal Tumours studies (MMT 84 and MMT 89) of the International Society of Pediatric Oncology. J Clin Oncol 2003;21:793-798. 19. Sandler E, Lyden E, Ruymann F, et al. Efficacy of ifosfamide and doxorubicin given as a phase II "window" in children with newly diagnosed metastatic rhabdomyosarcoma: a report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group. Med Pediatr Oncol 2001;37:442-448. 20. Rodriguez-Galindo C, Spunt SL, Pappo AS. Treatment of Ewing sarcoma family of tumors: current status and outlook for the future. Med Pediatr Oncol 2003;40:276-287.


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10. Estructura del estudio Este protocolo comprende: - un estudio de observación para pacientes en los grupos de riesgo bajo, estándar y muy alto. - un estudio randomizado para pacientes en el grupo de alto riesgo 10.1 ESTRATIFICACIÓN Y GRUPOS DE RIESGO Los Pacientes serán estratificados en 8 subgrupos (A-H), que después son agrupados en 4 grupos de riesgo: bajo, estándar, alto y muy alto. Los factores pronósticos considerados son: • Histología: Favorable = todos los embrionarios, células fusiformes, RMS botrioides, y RMS no especificado Desfavorable = todos los tumores alveolares (incluyendo la variante alveolar sólida)

• Estadio post-quirúrgico: De acuerdo con la clasificación IRS. Grupo I = resección completa primaria (equivalente a SIOP pT1); Grupo II = residuo microscópico (equivalente a SIOP pT3a) o primario completamente resecado con afectación ganglionar (N1); Grupo III = residuo macroscópico (equivalente a SIOP pT3b). Para más detalles del sistema de agrupación IRS ver también apéndice A.2. • Localización: Favorable = orbita, GU no vejiga próstata (p.e. paratesticular y vagina/útero) y cabeza y cuello no PM. Desfavorable = todas las demás localizaciones (parameníngea, extremidades, GU vejiga-próstata y “otros”) • Estadio ganglionar De acuerdo con la clasificación TNM N0 = no afectación ganglionar clínica ni histológica N1 = afectación ganglionar clínica o histológica • Tamaño y Edad: Favorable = Tamaño tumor (dimensión máxima) <5cm y Edad < 10 años Desfavorable = todos los demás (p.e. Tamaño >5 cm o Edad � 10 años) Nota: los pacientes con derrames malignos (p.e. células malignas en ascitis o derrame pleural) o células en LCR deben ser tratados con el protocolo de RMS metastático


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Tabla 6 - Estratificación según riesgo en el estudio EpSSG RMS no metastático

Grupos de Riesgo Subgrupos Histología

Estado post quirúrgico

(Grupo IRS) Localización Estadio

ganglionar Tamaño y edad



C Favorable II, III Favorable N0 Cualquiera Riesgo Estándar



F Favorable I, II, III Cualquiera N1 Cualquiera Alto Riesgo

G Desfavorable * I, II, III Cualquiera N0 Cualquiera

Muy Alto Riesgo H Desfavorable I, II, III Cualquiera N1 Cualquiera

* Nota: para RMS alveolar paratesticular ver parágrafo 8.4.4..


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11. Elegibilidad de los pacientes Los centros participantes deben registrar todos los pacientes con Rabdomiosarcoma y Otros Tumores Mesenquimales Malignos. Hay dos niveles de elegibilidad de este protocolo: de acuerdo con el grupo de riesgo los pacientes pueden ser elegibles para ser tratados de acuerdo con el estudio observacional o en el estudio randomizado (grupo de alto riesgo) (ver tabla resumen del capítulo 11.3). No se permite que los centros incluyan pacientes solamente en el ensayo o en el estudio de observación.

11.1 Elegibilidad para el protocolo (estudio + ensayo) Son elegibles para el protocolo EpSSG RMS 2005 los pacientes con : ��Diagnóstico comprobado histológicamente de Rabdomiosarcoma.

��No evidencia de metástasis.

��Edad menor de 21 años (20 años y 364 días) de edad.

��Previamente no tratados excepto cirugía primaria.

��No enfermedad pre-existente que impida el tratamiento, en particular la función renal debe ser

equivalente a grado 0-1 nefrotoxicidad, no historia previa de cardiopatía y fracción de

acortamiento (> 28%) y fracción de eyección (> 47%) normal.

��No tumor maligno previo.

��Intervalo entre la cirugía diagnostica y el tratamiento no superior a 8 semanas.

��Material diagnostico disponible para revisión histológica.

��Disponible para seguimiento a largo plazo en el centro de tratamiento .

��Informe escrito de consentimiento para el tratamiento.

Los pacientes con diagnóstico de RMS que no satisfagan los criterios anteriores, serán registrados, pero no evaluados en los objetivos de este estudio. Los pacientes con RMS N.O.S, STS indiferenciado y ectomesenquimoma son elegibles para el protocolo RMS 2005: ver parágrafo 29.4. Notas -Los pacientes con derrames malignos (p.e. células malignas en ascitis o derrame pleural) o células en LCR deben ser tratados con el protocolo de RMS metastático - Los adultos con RMS (> 21 años) serán elegibles para registro y tratamiento en el estudio (de acuerdo con las preferencias institucionales) pero no para randomización.


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11.2 Elegibilidad para los estudios aleatorizados Los pacientes elegibles para el Protocolo EpSSG RMS 2005 son también elegibles para el ensayo randomizado cuando cumplan los siguientes requisitos:

11.2.1 PRIMERA RANDOMIZACIÓN Esta randomización se realizará tras la cirugía diagnóstica, antes del comienzo de la quimioterapia usando el sistema RDE (ver proceso de randomización en el capítulo 33.5). Son elegibles para randomización en el protocolo EpSSG RMS 2005 los pacientes con los siguientes criterios: ��Estratificación en la rama de Alto Riesgo ��Edad > 6 meses y < 21 años ��Consentimiento informado escrito para el estudio randomizado

11.2.2 SEGUNDA RANDOMIZACIÓN ��Estratificación y tratamiento de acuerdo con la rama de Alto Riesgo ��Edad > 6 meses en el momento de la randomización (algunos lactantes, no elegibles para la

primera randomización pueden ser randomizados aquí) y < 21 años al diagnóstico (pacientes mayores de 21 años al momento de la segunda randomización también son elegibles)

��En remisión completa o con anomalías mínimas * en los estudios de imagen al final del tratamiento “estándar “(9 ciclos de quimioterapia + cirugía + radioterapia)

* se refiere el término anomalías mínimas a la presencia en estudios de imagen en los que puede haber anomalías residuales, sugestivas de fibrosis y el clínico responsable estará preparado para parar el tratamiento . Los pacientes serán randomizados en las 6 semanas después de la administración del 9º ciclo de quimioterapia usando el sistema RDE (ver procedimiento de randomización en el capítulo 33.5). Nota: el sistema RDE guiará al clínico para comprobar los criterios de elegibilidad y asignar el grupo de riesgo.


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11.3 RESUMEN PARA ELEGIBILIDAD

Diagnóstico de Rabdomiosarcoma o otros tumores mesenquimales malignos

Diagnóstico probado histológicamente de RMS Edad < 21 años Previamente no tratado excepto cirugía inicial No enfermedad pre-existente que impida el tratamiento No tumor maligno previo

Diagnosticado < 8 semanas Patología disponible para revisión central Disponible para seguimiento Consentimiento informado de tratamiento escrito

SÍ NO

Registro solamente

Evidencia de Metástasis a distancia

NO SÍ Tratar en estudio EpSSG Estadio IV

ELEGIBLE PARA PROTOCOLO RMS 2005

Grupo Bajo Riesgo Grupo Riesgo estándar Grupo Alto Riesgo Grupo Muy Alto Riesgo

Subgrupo A: ♦ VA x8

Subgrupo B:

♦ IVA + VA

Subgrupo C: ♦ IVA +VA

Subgrupo D:

♦ IVA

Subgrupo E Subgrupo F Subgrupo G

si -Edad > 6 meses - Consentimiento

informado

Ensayo Randomizado No. 1

(IVA vs. IVADo) si

-En RC o con mínimas anomalías al final del

tratamiento

Ensayo Randomizado No . 2

(stop tratamiento vs. mantenimiento)

Subgrupo H

♦ IVADo

+ mantenimiento

ELEGIBLE PARA REGISTRO


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12. Investigaciones PreTratamiento Con las investigaciones previas al tratamiento se testa la elegibilidad de un paciente y se establece el estadio. Estas investigaciones deben realizarse como máximo 4 semanas antes del comienzo de la quimioterapia. 12.1 DIAGNÓSTICO Este debe realizarse histológicamente. Es preferible la biopsia abierta ya que esta maximiza el material disponible par el diagnóstico, para los estudios biológicos, y para la revisión centralizada de la histología. La biopsia abierta es esencial si la biopsia inicial por aguja no es diagnóstica o es equívoca. En raras ocasiones se puede llegar al diagnóstico por la citología de un derrame maligno o de un aspirado de médula ósea. (Ver Guías quirúrgicas sobre las técnicas de biopsia inicial y las Guías Histológicas para detalles sobre el manejo de tejido y las técnicas histológicas de diagnóstico). 12.2 EXAMEN CLÍNICO • Peso, Talla y superficie corporal • Frecuencia cardiaca y Tensión arterial • Localización y extensión clínica del tumor. Para definición localización ver Apéndice A4. • La afectación ganglionar debe ser estudiada en todos los casos, lo que incluye biopsia si se

sospecha afectación pero no hay certeza clínica / radiológica, en estas circunstancias la biopsia con aguja o la citología puede ser suficiente para confirmar la afectación por el tumor.

12.3 EXÁMENES DE LABORATORIO • Sangre Hemograma completo, Creatinina (y medición de GFR si es posible), Na, K, Ca, Mg,

PO4, Cl y HCO3 o CO2 Total, LDH, función hepática con Bilirrubina, ALT / AST, y Fosfatasas Alcalinas

• Muestra de orina de primera hora para Fosfatos, Creatinina, Osmolaridad y uroanálisis de rutina (incluido como valor basal para evaluación de nefrotoxicidad de isofosfamida)

• Médula ósea: en los pacientes con metástasis ganglionares a distancia o metástasis hematógenas y con tumores de histología alveolar deben practicarse aspirados bilaterales y biopsias. Los demás requieren un único aspirado.

• Examen de LCR para citología solo en tumores parameníngeos • Ecocardiograma: valoración basal en todos los pacientes en los grupos de Alto Riesgo y Muy

Alto Riesgo . Investigaciones opcionales:

• Test de función pulmonar • Estado hormonal en pacientes con tumores cerca de órganos endocrinos (tiroides, glándula

adrenal, hipófisis etc.). Nota: El almacenaje de semen debería ser considerado en chicos post-puberales antes de empezar la

quimioterapia.


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12.4 EXÁMENES RADIOLÓGICOS La primera evaluación locoregional se debería hacer con MRI. La elección entre CT y MR depende también de la disponibilidad local. Es preferible MRI para la mayoría de localizaciones, excepto en el pecho, incluyendo los tumores de cabeza y cuello con posible invasión a la base del cráneo 1-5. MRI es obligatoria para tumores primarios genito-urinarios y paraespinales. CT es útil ocasionalmente para valorar destrucción ósea sutil, pero MRI es suficiente para la mayoría de lesiones de cuello y cabeza. Se debe llevar a cabo la reevaluación pretratamiento después de la biopsia ya que esta puede modificar significativamente el volumen inicial del tumor. Todos los datos de imágenes se tendrían que almacenar en formato DICOM para posteriores revisiones (en CDROM si PACS no es disponible localmente). Ver también Apéndice A6 para recomendaciones técnicas de MRI y CT.

• Escáner CT o MRI del tumor primario (+ ecografía inicial si el seguimiento con ecografía es posible).

Los exámenes CT o MRI se deberían realizar con el uso de contraste. Se tendrá que realizar la investigación (otra vez) después de la biopsia de extirpación quirúrgica si se ha resecado un volumen importante. Las imágenes de la localización primaria deberían incluir la medida del volumen del tumor y el examen de los ganglios regionales especialmente si no son evaluables clínicamente o si son clínicamente sospechosos.

• Escáner CT de tórax: la presencia de metástasis pulmonar tiene que evaluarse en todos los pacientes al diagnóstico por escáner CT y Rayos X torácico postero-anterior y lateral. El contraste intravenoso es obligatorio para primarios abdominales o de las extremidades (y idealmente para otros primarios). • Escáner CT abdomen-pélvico (durante la misma adquisición que el CT de pecho) Para primarios abdominales, pélvicos si no se ha llevado a cabo el MRI. Para valorar la presencia de linfoadenopatías abdominales en caso de primarios paratesticulares o de extremidades inferiores. Es obligatorio el contraste intravenoso. • US Abdomen Si CT abdominal es equívoco debido a linfoadenopatías o metástasis de hígado.

• Gammagrafía ósea con CT ( con rayos X simple y / o MRI de cualquier sitio anormal). Obligatorio en todos los pacientes al diagnóstico.

• MRI Craneoespinal Si extensión intraespinal o se sospecha implicación meningea


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Investigaciones opcionales: • PET-CT: de acuerdo con la disponibilidad local y los protocolos locales.

Notas especiales Los tumores paratesticulares deben tener evaluación de los ganglios regionales (paraaórticos)

con CT/MRI y ecografía. Tumores de las extremidades

- Los tumores de las extremidades inferiores deben tener evaluación de los ganglios pélvicos con CT o MRI incluso si los ganglios femorales son clínicamente/radiológicamente (incluyendo ecografía) normales. - Los tumores de las extremidades superiores e inferiores deben tener evaluación quirúrgica de los ganglios axilares o inguinales, respectivamente, incluso si estos ganglios son clínicamente /radiológicamente normales. Esto es aplicable tanto por RMS alveolares como embrionarios.

Las dimensiones del tumor se tendrían que registrar en 3 diámetros escogiendo, en medida de lo posible, los 3 diámetros máximos (sagital, coronal y axial). El volumen del tumor se calculará de acuerdo con lo siguiente: Cálculo del Volumen tumoral (V) : a= longitud (en cm) b= anchura (en cm) V = ππππ/6 x a x b x c = 0.52 x a x b x c en cm3

c= grosor (en cm)

12.4.1 Evaluación de lesiones pulmonares El escáner CT de tórax es obligatorio en todos los pacientes. La definición de la extensión pulmonar del tumor es crítico para el estadiaje, aunque la diferenciación entre nódulos metastáticos o benignos (p.ej. enfermedad granulomatosa, hamartoma, ganglios linfoides intrapulmonares, bronquiolitis...) puede ser imposible 6-8. Muchos criterios son comúnmente usados para diagnosticar lesiones metastáticas: número, tamaño, morfología (no-calcificado, redondo y bien definido) y localización (lóbulos inferiores, espacios subpleurales, bifurcaciones de los vasos). Realmente, ningún criterio radiológico tiene 100% de especificidad. Para los estudios EpSSG es el radiólogo, experto en estos problemas, quien hace la interpretación de las lesiones pulmonares, en discusión con el oncólogo. Parecido a lo recomendado para otros tumores sólidos (p.ej. sarcoma de Ewing), se consideran evidencias de metástasis pulmonar nódulos pulmonares/pleurales de 1 cm, o lesiones > 0.5 cm en más de un lugar, ya que no existe otra explicación médica clara para estas lesiones. Los nódulos solitarios pequeños (<0.5 cm) son evidencias cuestionables de enfermedad metastática sólo si el radiólogo está razonablemente seguro de considerarlos lesiones metastáticas. En estos casos se podría realizar una biopsia pero no se recomienda. De hecho, estas lesiones se pueden considerar “micrometástasis evidente” y como que las micrometástasis están probablemente presentes en cada caso de RMS localizado, los pacientes serán elegibles para el protocolo de RMS localizado. Se tendrían que tener en cuenta las mismas consideraciones cuando se mesuran los nódulos pulmonares al diagnóstico y durante el seguimiento.


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12.4.2 Evaluación de ganglios La definición de la extensión de ganglios linfáticos del tumor es crítica para el estadiaje 9 , aunque una evaluación patológica precisa de la extensión de los ganglios linfáticos del tumor puede ser problemática.

- Los nódulos con forma oval (con un hilio preservado en la ecografía) y un diámetro axial menor de 1 cm son considerados nódulos normales.

- Los nódulos locoregionales que muestran sólo refuerzo periférico en CT o MRI (posibles centros necróticos) es probable que estén afectados por el tumor, incluso si el eje es menor a 1 cm.

- Los nódulos locoregionales ligeramente aumentados plantean una duda de diagnóstico pero cuando la forma es redonda, superior a 1.5-2 cm con una apariencia heterogénea estan probablemente invadidos por el tumor.

- Todos los ganglios sospechosos merecen una biopsia o otra forma de muestreo ganglionar. - Es obligatorio el muestreo de ganglios locoregionales para todos los primarios de

extremidades (a pesar de los resultados de las imágenes). Los ganglios linfáticos regionales se definen como aquellos próximos al lugar del tumor primario: ver apéndice A.5. La evidencia de implicación nodal más allá de los ganglios linfáticos regionales se debe interpretar como una metástasis a distancia y el paciente debe ser tratado de acuerdo con el protocolo para RMS metastático. Ejemplos: - tumor perineal con ganglios por encima de la pelvis - tumor en el muslo con ganglios iliacos o periaórticos - tumor intratorácico con ganglios subdiafragmáticos - tumor unilateral con afectación contralateral de ganglios linfáticos (excepto en cabeza y cuello). 12.5 REFERENCIAS – RADIOLOGÍA

1. McHugh K, Boothroyd AE. The role of radiology in childhood rhabdomyosarcoma. Clin Radiol 1999;54:2-10.

2. De Schepper AM, De Beuckeleer L, Vandevenne J, Somville J. Magnetic resonance imaging of soft tissue tumors. Eur Radiol 2000;10:213-223.

3. Kransdorf MJ, Murphey MD. Radiologic evaluation of soft-tissue masses: a current perspective. AJR Am J Roentgenol 2000;175:575-587.

4. Berquist TH, Dalinka MK, Alazraki N, et al. Soft tissue masses. American College of Radiology. ACR Appropriateness Criteria. Radiology 2000;215 Suppl:255-259.

5. Tomura N, Hirano H, Sashi R, et al. Comparison of MR imaging and CT in discriminating tumor infiltration of bone and bone marrow in the skull base. Comput Med Imaging Graph 1998;22:41-51

6. Picci P, Vanel D, Briccoli A, et al. Computed tomography of pulmonary metastases from osteosarcoma: the less poor technique. A study of 51 patients with histological correlation. Ann Oncol 2001;12:1601-1604

7. Seo JB, Im JG, Goo JM, Chung MJ, Kim MY. Atypical pulmonary metastases: spectrum of radiologic findings. Radiographics 2001;21:403-417

8. Grampp S, Bankier AA, Zoubek A, et al. Spiral CT of the lung in children with malignant extra-thoracic tumors: distribution of benign vs malignant pulmonary nodules. Eur Radiol 2000;10:1318-1322.

9. Lawrence W, Jr., Hays DM, Heyn R, et al. Lymphatic metastases with childhood rhabdomyosarcoma. A report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study. Cancer 1987;60:910-915.


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13. Estudio del Grupo de Bajo Riesgo 13.1 OBJETIVO Mejorar aún más el pronóstico, intentando seleccionar mejor los pacientes que pueden ser tratados con VA solamente. 13.2 PACIENTES Y TRATAMIENTO Todos los pacientes elegibles para el protocolo (ver capítulo 11.1) con las siguientes características: SUBGRUPO A:

Grupo Riesgo Subgrupo Histología

Estadio postquirúrgico (Grupo IRS)

Localización Estadio Ganglios

Tamaño & Edad


RMS no alveolar localizado, resección microscópica completa (Grupo I IRS), en todas las localizaciones, y ganglios negativos y tamaño tumor < 5 cm y edad < 10 años Este grupo de pacientes deben ser seleccionados con mucho cuidado ya que recibirán quimioterapia limitada. Es necesario por tanto ser muy cuidadoso acerca de los márgenes de resección y asegurarse de que se comente el caso con el cirujano y el patólogo antes de que se ubique al paciente en el grupo de Bajo Riesgo. La re-intervención primaria está justificada si puede hacerse sin secuelas cosméticas o funcionales importantes y si hay perspectivas realistas de lograr una resección microscópicamente completa (ver parágrafo 22.4). Si la reintervención confirma los márgenes libres, haya o no tumor residual en el espécimen resecado, el paciente será clasificado en el grupo de Bajo Riesgo. Si existe cualquier duda acerca de la radicalidad de la resección, el paciente será ubicado en el grupo de Riesgo Estándar (Subgrupo C o D) y tratado en consecuencia. Nota: Los pacientes con tumores paratesticulares en los que el abordaje inicial fue a través del escroto deben ser sometidos a hemiescrotectomía, si no es así no podrán ser tratados en este grupo y serán tratados como Riesgo Estándar - Subgrupo B (ver guías quirúrgicas Capítulo 22). Se requiere revisión histológica urgente para cualquier paciente elegible para grupo de Bajo

Riesgo en el que el diagnóstico de RMS embrionario se haya hecho por el patólogo local. La experiencia previa ha mostrado una alta concordancia entre el diagnóstico del centro y la revisión del centro en

casos de RMS alveolar. El acuerdo es menor cuando el centro llega a un diagnóstico de RMS embrionario.


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13.3 DETALLES DEL TRATAMIENTO DEL GRUPO DE BAJO RIESGO El tratamiento consiste en 8 ciclos de Vincristina y Actinomicina D (VA) separados por un periodo de descanso de 3 semanas. La vincristina semanal se administra entre el ciclo 1 y 2, 3 y 4, 5 y 6, 7 y 8. La duración total de la quimioterapia es de 22 semanas. V V V V V V V V V V V V V V V V A A A A A A A A Semanas 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Nºciclo. 1 2 3 4 5 6 7 8

V = Vincristina 1.5 mg/m2 (máxima dosis 2 mg) intravenosa, bolus. A = Actinomicina D 1.5 mg/m2 (máxima dosis 2 mg) intravenosa, bolus Los ciclos no deben iniciarse hasta que todas estas condiciones estén presentes: 2.000/ µl Leucocitos (o 1,000/µl neutrofilos) + 80.000/µl plaquetas + ausencia de cualquier disfunción orgánica relevante. La VCR semanal debe ser administrada aunque haya pancitopenia si el niño tiene buen estado general. Ver capítulo 24 para guías de quimioterapia y modificaciones de dosis. Para niños <1 año (o < 10 kg de peso corporal) ver el capítulo 24.4.1. No se requiere más procedimientos de tratamiento local después de la resección completa inicial (excepto para re-extirpación primaria cuando está indicado, ver capítulo 22.4).


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14. Estudio del Grupo de Riesgo Estándar 14.1 OBJETIVOS Subgrupo B: evaluar si la evolución de los pacientes mayores con factores puede mejorarse / mantenerse administrando tratamiento de intensidad limitada. Subgrupo C: evaluar si la intensidad de la quimioterapia de los pacientes de riesgo estándar puede reducirse, disminuyendo la dosis acumulativa de Ifosfamida de 54 g/m² a 36 g/m². Subgrupo D: evaluar si el tratamiento puede ser reducido en un subgrupo de pacientes con RMS originado en localizaciones desfavorables (parameníngeos, otras localizaciones) pero con tamaño y edad favorables. 14.2 PACIENTES Y TRATAMIENTO Los pacientes incluidos en los Subgrupos B, C y D son parte del grupo de Riesgo Estándar. El tratamiento varia en los diferentes subgrupos.

Grupo Riesgo Subgrupo Histología

Estadio post-quirúrgico

(Grupo IRS) Localización Estadio

Ganglios Tamaño / Edad


C Favorable II, III Favorable N0 Cualquiera Riesgo estándar


Se requiere revisión histológica urgente para cualquier paciente elegible para grupo de Riesgo Estándar en el que el diagnóstico de RMS embrionario se haya hecho por el patólogo local.

La experiencia previa ha mostrado una alta concordancia entre el diagnóstico del centro y la revisión del centro en casos de RMS alveolar. El acuerdo es menor cuando el centro llega a un diagnóstico de RMS embrionario.

14.3 SUBGRUPO B Todos los pacientes elegibles para el protocolo (ver capítulo 11 ) con las siguientes características:

RMS Localizado no alveolar, completamente resecado microscópicamente (Grupo I IRS), en todas las localizaciones, y ganglios negativos y tamaño tumor > 5 cm o edad >10 años


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Nota: los pacientes con RMS paratesticulares en los que la cirugía inicial fue a través del escroto serán tratados en este grupo si no se realizó la reintervención primaria con hemiescrotectomía, incluso si tienen características favorables

14.3.1 Tratamiento Subgrupo B (rama SR-B) El tratamiento está compuesto por 4 ciclos de Ifosfamida, Vincristina y Actinomicina D (IVA) seguido de 5 ciclos de Vincristina y Actinomicina D (VA). La duración total de la quimioterapia es de 25 semanas. Estos pacientes están en remisión completa tras la cirugía inicial por lo que no reciben más tratamiento local ( no radioterapia ni más cirugía) .

I I I I Cirugía V V V V V V V V V V V V V A A A A A A A A A

Semanas 1 2 3 4 5 6 7 10 13 16 19 22 25 I Ifosfamida 3 g/m2 infusión intravenosa de 3 horas diariamente, con Mesna (3 g/m2 ) e

hidratación, los Días 1 y 2 de cada curso de tratamiento. (Total IFO dosis / curso = 6 g/m2). V Vincristina 1.5 mg/m2 (máxima dosis 2 mg) intravenosa, bolus el Día 1 de cada curso de

IVA y semanalmente hasta un total de 7 dosis consecutivas, hasta la semana 7. A Actinomicina D 1.5 mg/ m2 (máxima dosis 2 mg) intravenosa, bolus el Día 1 de cada curso

de IVA Los intervalos entre ciclos son 3 semanas y los ciclos de quimioterapia no deben iniciarse hasta que todas estas condiciones estén presentes: 2.000/ µl Leucocitos (o 1,000/µl neutrofilos) + 80.000/µl plaquetas + ausencia de cualquier disfunción orgánica relevante. Ver capítulo 24 para guías de quimioterapia y modificaciones de dosis. Para niños <1 año (o < 10 kg de peso corporal) ver el capítulo 24.4.1. No se requiere más procedimientos de tratamiento local después de la resección completa inicial (excepto para re-extirpación primaria cuando está indicado, ver capítulo 22.4). Los factores de crecimiento pueden utilizarse a discreción de los médicos. Se sugiere su utilización en caso de neutropenia grave con infección grado III-IV, o retraso en el tratamiento > 1 semana por toxicidad de los ciclos anteriores. Para el uso de factores de crecimiento ver también el capítulo 27.2.


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14.4 SUBGRUPO C Todos los pacientes elegibles para el protocolo con las siguientes características:

RMS no alveolar, Grupo II o III IRS, localizado en órbita, cabeza y cuello no PM, o GU no vejiga-próstata, y ganglios negativos y cualquier tamaño o edad

14.4.1 Tratamiento Subgrupo C (rama SR-C) El tratamiento está compuesto de 5 ciclos de Ifosfamida, Vincristina y Actinomicina D (IVA) seguido de 4 ciclos de Vincristina y Actinomicina D (VA) + Ifosfamida. El tratamiento local se administrará en la semana 13. RC y I I I I I I edad y �� V V V V V V tamaño tumoral

favorable A A A A A A

(Ver Opción A)

RC y I I I Tamaño tumoral V V V V V V V Y edad favorable A A A (Ver Opción B)

RC y I I Edad o tamaño

tumoral �� V V V V V V

desfavorable A A A* A A A

RP>1/3

EE ��

Sem. 1 2 3 4 5 6 7 9 10 13 16 19 22 25 I Ifosfamida 3 g/m2 infusión intravenosa de 3 horas diariamente, con Mesna (3 g/m2 ) e hidratación,

los Días 1 y 2 de cada curso de tratamiento. (Total IFO dosis / curso = 6 g/m2). V Vincristina 1.5 mg/m2 (máxima dosis 2 mg) intravenosa, bolus el Día 1 de cada curso de IVA y

semanalmente hasta un total de 7 dosis consecutivas, hasta la semana 7. A Actinomicina D 1.5 mg/ m2 (máxima dosis 2 mg) intravenosa, bolus el Día 1 de cada curso de IVA *La Actinomicina D se debería dar muy al principio de la RT (semana 13) pero se suspenderá durante la radioterapia (semana 16). Se debe tener precaución en la administración de ACT-D la semana 19. Para más detalles ver capítulo 23.11.

VALORACIÓN CONTROL LOCAL

CIRUGIA A

2ª linia tratamiento + RT

Radioterapia

CIRUGIA B

No Radioterapia


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Los intervalos entre ciclos son 3 semanas y los ciclos de quimioterapia no deben iniciarse hasta que todas estas condiciones estén presentes: 2.000/ µl Leucocitos (o 1,000/µl neutrofilos) + 80.000/µl plaquetas + ausencia de cualquier disfunción orgánica relevante. Ver capítulo 24 para guías de quimioterapia y modificaciones de dosis . Para niños < 1 año (o < 10 kg de peso corporal) ver capítulo 24.4.1. Los factores de crecimiento pueden utilizarse a discreción de los médicos. Se sugiere su utilización en caso de neutropenia grave con infección grado III-IV, o retraso en el tratamiento > 1 semana por toxicidad de los ciclos anteriores. Para uso de factores de crecimiento también ver el capítulo 27.2.

14.4.2 Evaluación de la respuesta tumoral y decisiones del tratamiento ��1ª evaluación: después de los 3 primeros ciclos de quimioterapia (semana 9) se realizará una

evaluación completa clínica y radiológica. � En este momento se deberá decidir el tipo de tratamiento local. a) Los pacientes con edad favorable (< 10 años) y tumor < 5 cm al diagnóstico, que consiguen una

remisión completa después del tratamiento inicial (3 ciclos de IVA + cirugía): Es importante tener en cuenta que la revisión central debe confirmar la remisión completa . En este protocolo se contemplan dos opciones: - Opción A: los pacientes recibirán 9 ciclos de IVA sin radioterapia. - Opción B: los pacientes recibirán 9 ciclos de IVA sin radioterapia si la RC se ha obtenido por una cirugía secundaria (RC histológico). Sino, serán tratados como pacientes en RC con características desfavorables (radioterapia más quimioterapia VA).

NOTA: Los grupos alemán (CWS), italiano (STSC) y español recomiendan la opción B.

b) Los pacientes en RC con características desfavorables (edad > 10 años y/o tumor tumoral > 5

cm) o reducción del volumen tumoral > 1/3 continuarán con el mismo tratamiento asignado al diagnóstico.

c) Los pacientes con enfermedad estable (EE: reducción del volumen tumoral < 1/3), serán

elegibles para tratamiento de 2ª línea (ver capítulo 20). Después de la valoración de la respuesta tumoral se administrará un ciclo más de quimioterapia y mientras tanto se planeará la modalidad de control local apropiada y se implantará en la semana 13. Cirugía: si se demuestra que existe masa residual, o en caso de duda, se debería realizar la resección tumoral (cirugía B). Sin embargo, la resección en este subgrupo puede ser difícil debido a la localización anatómica. La cirugía para tumores localizados en cabeza y cuello puede no ser posible y la decisión final se deja en manos del cirujano. En RMS orbital se desaconseja la cirugía retardada y la radioterapia debería ser el tratamiento local de preferencia. Las intervenciones secundarias no están indicadas si no hay tumor visible clínica ni radiológicamente (MRI y/o CT) (ver capítulo 22.5).


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Las intervenciones secundarias deberían ser, como regla, conservadoras aunque en circunstancias especiales pueden ser apropiadas las intervenciones “demoledoras”. En ningún caso esta recomendado el “debulking”. Se debe tener especial cuidado en asegurar la remisión completa. La quimioterapia de la semana 13 (5ºº ciclo) y la radioterapia deben comenzar tras la recuperación de la cirugía B. La cirugía puede ser apropiada al final del tratamiento para valorar o alcanzar el control local después de quimioterapia + radioterapia. La cirugía mutiladora (“cirugía de rescate”) se podría considerar en algunos casos. Radioterapia Los pacientes de los Grupos II y III IRS deben ser irradiados (excepto si hay RC después de los 3 ciclos iniciales de quimioterapia y edad y tamaño tumoral favorables). Se administraran diferentes dosis de acuerdo con la respuesta a la quimioterapia y a la cirugía B (ver Capítulo 23 para los detalles). La Radioterapia se administrará concomitante con el 5º ciclo (semana 13). Si la cirugía B no es posible y se decide administrar radioterapia, esta debe comenzar en la semana 13. Las guías de tratamiento de los pacientes menores de 3 años se especifican en el capítulo 23.12. Es necesario ajustar la quimioterapia durante la radioterapia y en particular para la administración de actinomicina (ver parágrafo 23.11). ��2ª evaluación: se efectúa una segunda evaluación de la respuesta tumoral tras 6-7 ciclos de

quimioterapia (semana 18). Cualquier paciente con enfermedad progresiva debe ser cambiado a tratamiento de 2ª línea.

��3ª evaluación: debe realizarse una tercera evaluación tras 9 ciclos de quimioterapia (fin del

tratamiento estándar). En este momento la cirugía debe considerarse (Valoración del control local) en caso de tumor residual (cirugía C).


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14.5 SUBGRUPO D Todos los pacientes con las siguientes características son elegibles para el protocolo (ver capítulo 11):

RMS Localizado no alveolar, Grupo II o III IRS, localización Parameníngea, extremidades, GU vejiga-próstata u “otras localizaciones” y ganglios negativos y tamaño tumor < 5 cm o edad < 10 años

14.5.1 Tratamiento Subgrupo D (rama SR-D) El tratamiento consiste en 9 ciclos de Ifosfamida, Vincristina y Actinomicina D (IVA). El tratamiento local (radioterapia + cirugía) será administrado en la semana 13. I I I RC I I I I I I V V V V V V V o V V V V V V A A A RP>1/3 A A A* A A A

EE

Sems. 1 2 3 4 5 6 7 9 10 13 16 19 22 25 I Ifosfamida 3 g/m2 infusión intravenosa de 3 horas diariamente, con Mesna (3 g/m2 ) e hidratación,


semanalmente hasta un total de 7 dosis consecutivas, hasta la semana 7. A Actinomicina D 1.5 mg/ m2 (máxima dosis 2 mg) intravenosa, bolus el Día 1 de cada curso de IVA *La Actinomicina D se debería dar muy al principio de la RT (semana 13) pero se suspenderá durante la radioterapia (semana 16). Se debe tener precaución en la administración de ACT-D la semana 19. Para más detalles ver capítulo 23.11. Los intervalos entre ciclos son 3 semanas y los ciclos de quimioterapia no deben iniciarse hasta que todas estas condiciones estén presentes: 2.000/ µl Leucocitos (o 1,000/µl neutrófilos) + 80.000/µl plaquetas + ausencia de cualquier disfunción orgánica relevante. La VCR semanal debe ser administrada aunque haya pancitopenia si el niño tiene buen estado general. Ver capítulo 24 para guías de quimioterapia y modificaciones de dosis . Para niños < 1 año (o < 10 kg de peso corporal) ver capítulo 24.4.1.

2ª linia de tratamiento + RT

Radioterapia

CIRUGIA B

CIRUGIA A



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Los factores de crecimiento pueden utilizarse a discreción de los médicos. Se sugiere su utilización en caso de neutropenia grave con infección grado III-IV, o retraso en el tratamiento > 1 semana por toxicidad de los ciclos anteriores. Para uso de factores de crecimiento también ver el capítulo 27.2.

14.5.2 Valoración de la respuesta tumoral y continuación del tratamiento ��1ª evaluación: después de los 3 primeros ciclos de quimioterapia (semana 9) se realizará una

evaluación completa clínica y radiológica. � En este momento se deberá decidir el tipo de tratamiento local.

Los pacientes en RC o con una reducción del volumen > 1/3 continuarán el tratamiento tal y como está detallado arriba. Los pacientes con enfermedad estable (EE: reducción volumen tumor < 1/3), serán elegibles para tratamiento de 2ª línea (ver capítulo 20).

Después de la valoración de la respuesta tumoral se administrará un ciclo más de quimioterapia y mientras tanto se planeará la modalidad de control local apropiada y se implantará en la semana 13. Cirugía: las intervenciones secundarias no están indicadas si no hay tumor visible clínica ni radiológicamente (MRI y/o CT) (ver capítulo 22.5). Si se demuestra que existe masa residual, o en caso de duda, se recomienda la verificación quirúrgica. Las intervenciones secundarias (cirugía B) deberían ser, como regla, conservadoras aunque en circunstancias especiales pueden ser apropiadas las intervenciones “demoledoras”. En ningún caso esta recomendado el “debulking". Se debe tener especial cuidado en asegurar la remisión completa. La cirugía puede ser apropiada al final del tratamiento para valorar o alcanzar el control local después de quimioterapia + radioterapia. La cirugía mutiladora (“cirugía de rescate”) se podría considerar en algunos casos. Radioterapia Los pacientes de los Grupos II y III IRS deben ser irradiados. Se administrarán diferentes dosis de acuerdo con la respuesta a la quimioterapia y a la cirugía B (ver Capítulo 23 para los detalles). La Radioterapia comenzará en la semana 13. El tratamiento local de los pacientes con RMS parameníngeo debe ser radioterapia. Las guías de tratamiento de los pacientes menores de 3 años se especifican en el capítulo 23.12. Es necesario ajustar la quimioterapia durante la radioterapia y en particular debe obviarse la administración de actinomicina (ver parágrafo 23.11). ��2ª evaluación: se efectúa una segunda evaluación de la respuesta tras 6-7 ciclos de



tratamiento estándar).


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15. Estudio del Grupo de Alto Riesgo 15.1 OBJETIVOS Mejorar el pronóstico de este grupo de pacientes analizando de manera randomizada:

1. el valor de la intensificación precoz con Doxorubicina comparando en la parte inicial del tratamiento, una combinación estándar IVA (Ifosfamida, Vincristina, Actinomicina D) con una nueva combinación con doxorubicina (IVADo)

2. el papel de dosis bajas de quimioterapia de “mantenimiento” con 6 meses de ciclofosfamida y vinorelbina en la rama experimental

Las variables de ambas randomizaciones son: a) Primario: SLE a los 3 años b) Secundario: respuesta al tratamiento inicial (9ª semana) y SG a los 5 años. 15.2 PACIENTES Y TRATAMIENTO Los siguientes pacientes son elegibles para el ensayo randomizado EpSSG RMS 2005: ��elegibilidad para el protocolo EpSSG RMS2005 (ver parágrafo 11.1) ��estratificación en la Rama de Alto Riesgo ��edad > 6 meses (y < 21 años) ��RMS alveolar no paratesticular ��Consentimiento informado escrito para el ensayo randomizado

Grupo de Riesgo Subgrupo Histología

Estadio post quirúrgico

(IRS) Localización Estadio

ganglionar Edad & Tamaño


F Favorable I, II, III Cualquiera N1 Cualquiera Alto Riesgo

G Desfavorable* I, II, III Cualquiera N0 Cualquiera

Nota: Para pacientes < 6 meses, ver capítulo 24.4.1 para modificaciones de la quimioterapia de acuerdo con la edad.


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SUBGRUPO E RMS no alveolar, Grupo II o III IRS, localización parameníngea, extremidades, GU vejiga-próstata o “otras localizaciones” y ganglios negativos y tamaño > 5 cm o edad desfavorable (> 10 años)

SUBGRUPO F

RMS no alveolar, Grupo I o II o III IRS, cualquier localización y ganglios positivos y

cualquier tamaño o edad SUBGRUPO G

RMS alveolar, y cualquier Grupo I o II o III IRS, y cualquier localización y ganglios negativos y cualquier tamaño o edad

Notas: Los siguiente grupos de pacientes están incluidos en el Grupo de Alto Riesgo pero no son elegibles para en ensayo randomizado y deberían ser tratados según la rama A, con 9 ciclos de IVA: a)RMS alveolar: ver también capítulo 8.4.4. b) pacientes con sarcoma de partes blandas indiferenciado o ectomesenquimoma. Ver capítulo 29.4.


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15.3 ENSAYO RANDOMIZADO Nº1 – LA CUESTIÓN DE LA INTENSIFICACIÓN Después de establecido el diagnóstico de RMS y de haber obtenido el consentimiento informado escrito los pacientes elegibles serán randomizados a recibir: ��Rama A: 4 ciclos de Ifosfamida, Vincristina y Actinomicina D (IVA) o ��Rama B: 4 ciclos de IVA + Doxorubicina (IVADo).

Los pacientes elegibles deben ser randomizados antes del comienzo de la quimioterapia usando el sistema RDE. Para proceso de randomización ver capítulo 33.5.

Si la randomización es rechazada o no aplicable por la razón que sea los pacientes deben ser tratados con la Rama A.

Tras el diagnóstico debe considerarse la reintervención primaria, antes de iniciar la quimioterapia, en casos seleccionados (ver parágrafo 22.3). Evaluación de la respuesta �

I I I I I I I I I V V V V V V V V V V V V V A A A A A A* A A A RC

Random o RP>1/3 I I I I I I I I I V V V V V V V V V V V V V A A A A A A* A A A Do Do Do Do EE

Sems. 1 2 3 4 5 6 7 9 10 13 16 19 22 25 I Ifosfamida 3 g/m2 infusión intravenosa de 3 horas diariamente, con Mesna (3 g/m2 ) e hidratación,


semanalmente hasta un total de 7 dosis consecutivas, hasta la semana 7. A Actinomicina D 1.5 mg/ m2 (máxima dosis 2 mg) intravenosa, bolus el Día 1 de cada curso de IVA Do Doxorubicina 30 mg/m2 en infusión de 4 horas intravenosa diaria los días 1 y 2 de los ciclos 1-4 de

tratamiento (dosis total por ciclo = 60 mg/m2). *La Actinomicina D se debería dar muy al principio de la RT (semana 13) pero se suspenderá durante la radioterapia (semana 16). Se debe tener precaución en la administración de ACT-D la semana 19. Para más detalles ver capítulo 23.11. Los intervalos entre ciclos son 3 semanas y los ciclos de quimioterapia no deben iniciarse hasta que todas estas condiciones estén presentes: 2.000/ µl Leucocitos (o 1,000/µl neutrófilos) + 80.000/µl plaquetas + ausencia de cualquier disfunción orgánica relevante.

2ª línea de tratamiento + RT

Radioterapia

Radioterapia treatment

CIRUGIA B

V C A O L N O T R R A O C L I O L N O C A L

CIRUGIA A


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La VCR semanal debe ser administrada aunque haya pancitopenia si el niño tiene buen estado general. Ver capítulo 24 para guías de quimioterapia y modificaciones de dosis . Para niños < 1 año (o < 10 kg de peso corporal) ver capítulo 24.4.1. Los factores de crecimiento pueden utilizarse a discreción de los médicos. Se sugiere su utilización en caso de neutropenia grave con infección grado III-IV, o retraso en el tratamiento > 1 semana por toxicidad de los ciclos anteriores. Para uso de factores de crecimiento también ver el capítulo 27.2.

15.3.1 Evaluación de la respuesta tumoral y decisiones del tratamiento ��1ª evaluación: después de los 3 primeros ciclos de quimioterapia (semana 9) se realizará una

evaluación completa clínica y radiológica. � En este momento se deberá decidir el tipo de tratamiento local.

Los pacientes en RC o con una reducción del volumen > 1/3 continuarán el tratamiento tal y como está detallado arriba. Los pacientes con enfermedad estable (EE: reducción volumen tumor < 1/3), serán elegibles para tratamiento de 2ª línea (ver capítulo 20).

Después de la valoración de la respuesta tumoral se administrará un ciclo más de quimioterapia (IVA o IVADo de acuerdo con la rama de tratamiento) y mientras tanto se planeará la modalidad de control local apropiada y se implantará en la semana 13. Cirugía: si se demuestra que existe masa residual, o en caso de duda, se debería realizar la resección tumoral (cirugía B), aunque pueden existir ciertas localizaciones, sobretodo en el cuello y la cabeza, donde puede no ser posible y la decisión final en estos casos se deja en manos del cirujano. Las intervenciones secundarias no están indicadas si no hay tumor visible clínica ni radiológicamente (MRI y/o CT) (ver capítulo 22.5). Las intervenciones secundarias deberían ser, como regla, conservadoras aunque en circunstancias especiales pueden ser apropiadas las intervenciones “demoledoras”. En ningún caso esta recomendado el “debulking". La quimioterapia de la semana 13 (5º ciclo) debe comenzar tras la recuperación de la cirugía B, y la radioterapia debería comenzar con el quinto ciclo de quimioterapia. La cirugía puede ser apropiada al final del tratamiento para valorar o alcanzar el control local después de quimioterapia + radioterapia. La cirugía mutiladora (“cirugía de rescate”) se podría considerar en algunos casos. Radioterapia Los pacientes de los Grupos II y III IRS deben ser irradiados. Se administrarán diferentes dosis de acuerdo con la respuesta a la quimioterapia y a la cirugía B (ver Capítulo 23 para los detalles). La Radioterapia se administrará concomitante con el 5º ciclo (semana 13). Si la cirugía B no es posible y se decide administrar radioterapia, ésta debe comenzar en la semana 13, después de la administración del 4º ciclo. Las guías de tratamiento de los pacientes menores de 3 años se especifican en el capítulo 23.12.


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Es necesario ajustar la quimioterapia durante la radioterapia y en particular para la administración de actinomicina (ver parágrafo 23.11). ��2ª evaluación: se efectúa una segunda evaluación de la respuesta tumoral tras 6-7 ciclos de



tratamiento estándar). Los pacientes en RC o con evidencia de anomalías radiológicas mínimas son elegibles para una segunda randomización. En este momento la cirugía debe considerarse (Valoración del control local) en caso de tumor residual. Los pacientes que consiguen una RC después de la cirugía son elegibles para una segunda randomización.

15.4 ENSAYO RANDOMIZADO Nº 2 – LA CUESTIÓN DEL MANTENIMIENTO Son elegibles para la segunda randomización los pacientes siguientes: ��Ser elegible para el protocolo EpSSG RMS2005 (ver parágrafo 11.1) ��Estratificación y tratamiento de acuerdo con grupo de Alto Riesgo ��Edad > 6 meses en el momento de la randomización (algunos lactantes, no elegibles para la

primera randomización, pueden ser randomizados aquí) y < 21 años al diagnóstico (algunos pacientes pueden ser mayores de 21 años en el momento de la segunda randomización)

��En remisión completa o con anomalías mínimas* en los estudios de imagen al final del tratamiento estándar (9 ciclos de quimioterapia + cirugía + radioterapia)

��Ausencia de neuropatía severa debido a la vincristina (lo cual requeriría discontinuidad en el tratamiento de vincristina).

Tras finalizar la terapia estándar los pacientes han recibido 9 bloques de quimioterapia similar a la administrada en los protocolos europeos previos. Los clínicos tienen que estar preparados para parar el tratamiento del paciente ya sea porqué el paciente está en RC o bien porqué las anomalías radiológicas mínimas son evidentes y se supone que los pacientes no han de tener enfermedad (p.ej. fibrosis). Esto pasa frecuentemente en RMS parameníngeo y la estrategia estándar es parar el tratamiento. Después del 9º ciclo de quimioterapia debe efectuarse cirugía o biopsia siempre que exista evidencia de tumor residual. Los pacientes no son elegibles para la segunda randomización si se encuentra tumor viable y el clínico cree que es necesaria más quimioterapia. Si el clínico quiere dar más quimioterapia debido a la presencia de tumor viable, esta NO debe ser Vinorelbina/Ciclofosfamida y estos pacientes no son elegibles para randomización. Los pacientes en RC serán randomizados a: ��Rama C: stop tratamiento o ��Rama D: 6 ciclos de Vinorelbina + Ciclofosfamida


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� La randomización debe efectuarse y el tratamiento debe iniciarse (cuando sea el caso) en 6 semanas tras la administración del 9º ciclo de quimioterapia.

N.B. Si la primera randomización fue rechazada o no realizada por la razón que sea los pacientes son todavía elegibles para la segunda randomización si cumplen los requisitos

Stop tratamiento

9º ciclo QT �� decisión y randomización

en 6 semanas ��

Vinorelbina/Ciclofosfamida x 6 ciclos (24 semanas)

Muy importante: La estrategia estándar de tratamiento es parar el mismo ya que el beneficio de la quimioterapia de

mantenimiento con vinorelbina/ciclofosfamida no está probado. Como consecuencia, cuando la randomización es rehusada o el clínico piensa que no es adecuada

para el paciente, no se debe administrar más tratamiento después de los 9 bloques iniciales.

15.4.1 Esquema mantenimiento Vinorelbina / ciclofosfamida VNL CPM días 1 8 15 21 28/1 8 15 21 VNL CPM días 1 8 15 21 28/1 8 15 21 VNL CPM días 1 8 15 21 28/1 8 15 21 VNL: Vinorelbina 25 mg/m2 i.v. en 5-10 minutos días 1,8,15 de cada ciclo CPM: Ciclofosfamida 25 mg/m2 oral diaria (sin descansar entre ciclos) Este tratamiento se administra ambulatoriamente. N.B. La ciclofosfamida sólo está disponible en cápsulas de 50 mg que no pueden fraccionarse por lo que las dosis pueden ajustarse en más días. Las cápsulas deben administrarse por la mañana pronto y acompañarse de abundante líquido para minimizar la toxicidad vesical. Para detalles de administración de fármacos ver también parágrafo 24.2 y 24.3.


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16. Estudio del Grupo de Muy Alto Riesgo 16.1 OBJETIVO Mejorar los resultados de este grupo de pacientes de mal pronóstico mediante la administración de quimioterapia más intensiva IVADo más quimioterapia de mantenimiento. 16.2 PACIENTES Y TRATAMIENTO Todos los pacientes elegibles para el protocolo (ver parágrafo 11.1) con las siguientes características:

RMS alveolar Localizado y ganglios positivos (independientemente de otras variables como localización, tamaño o edad)

Después de la cirugía inicial debe considerarse la re-intervención primaria, antes del comienzo de la quimioterapia, en casos seleccionados (ver parágrafo 22.4).


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16.2.1 Pacientes de Muy Alto Riesgo: Tratamiento Intensivo Evaluación de la respuesta � I I I RC I I I I I I V V V V V V V o V V V V V V A A A RP>1/3 A A* A* A A A Do Do Do Do EE

Sem. 1 2 3 4 5 6 7 9 10° 13 16 19 22 25 I Ifosfamida 3 g/m2 infusión intravenosa de 3 horas diariamente, con Mesna (3 g/m2 ) e hidratación,


semanalmente hasta un total de 7 dosis consecutivas, hasta la semana 7. A Actinomicina D 1.5 mg/ m2 (máxima dosis 2 mg) intravenosa, bolus el Día 1 de cada curso de IVA Do Doxorubicina 30 mg/m2 en infusión de 4 horas intravenosa diaria los días 1 y 2 de los ciclos 1-4 de

tratamiento (dosis total por ciclo = 60 mg/m2). *La Actinomicina D se debería dar muy al principio de la RT (semana 13) pero se suspenderá durante la radioterapia (semana 16). Se debe tener precaución en la administración de ACT-D la semana 19. Para más detalles ver capítulo 23.11. Los intervalos entre ciclos son 3 semanas y los ciclos de quimioterapia no deben iniciarse hasta que todas estas condiciones estén presentes: 2.000/ µl Leucocitos (o 1,000/µl neutrófilos) + 80.000/µl plaquetas + ausencia de cualquier disfunción orgánica relevante. Para niños < 1 mes, se debe administrar VA sólo en el primer ciclo. Para niños < 1 año (o < 10 kg de peso corporal) las dosis del primer ciclo se calcularán por peso corporal y se aumentarán en los siguientes ciclos si se tolera. Ver capítulo 24.4.1. Los factores de crecimiento pueden utilizarse a discreción de los médicos. Se sugiere su utilización en caso de neutropenia grave con infección grado III-IV, o retraso en el tratamiento > 1 semana por toxicidad de los ciclos anteriores. Para uso de factores de crecimiento también ver el capítulo 27.2.

Radioterapia

CIRUGIA A

CIRUGIA B

2ª linea de tratmiento + RT

Tratamiento de mantenimiento

V C A O L N O T R R A O C L I O L N O C A L


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16.2.1.1 EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA TUMORAL Y DECISIONES DEL TRATAMIENTO ��1ª evaluación: tras los 3 primeros ciclos de quimioterapia (semana 9) se efectuará una

evaluación completa clínica y radiológica. � En este momento se decidirá el tratamiento local

Los pacientes en RC o con reducción del volumen tumoral > 1/3 continuarán con el tratamiento iniciado. Los pacientes con enfermedad estable (EE: reducción del volumen del tumor < 1/3), serán elegibles para tratamiento de 2ª linea (ver capítulo 20)

Después de la valoración de la respuesta tumoral se administrará un ciclo más de quimioterapia (IVA o IVADo de acuerdo con la rama de tratamiento) y mientras tanto se planeará la modalidad de control local apropiada y se implantará en la semana 13. Cirugía: si se demuestra que existe masa residual, o en caso de duda, se debería realizar la resección tumoral (cirugía B), aunque pueden existir ciertas localizaciones, sobretodo en el cuello y la cabeza, donde puede no ser posible y la decisión final en estos casos se deja en manos del cirujano. Las intervenciones secundarias no están indicadas si no hay tumor visible clínica ni radiológicamente (MRI y/o CT) (ver capítulo 22.5). Las intervenciones secundarias deberían ser, como regla, conservadoras aunque en circunstancias especiales pueden ser apropiadas las intervenciones “demoledoras”. En ningún caso está recomendado el “debulking". Se debe tener especial cuidado en asegurar la remisión completa. Las disecciones de los ganglios radicales no están indicadas y los ganglios implicados deberían ser irradiados, sean resectados o no. Existen ocasiones poco comunes en que, si la radioterapia está contraindicada (ej. edad < 3 años), la disección de un ganglio puede considerarse como tratamiento local definitivo. La quimioterapia de la semana 13 (5º ciclo) debe comenzar tras la recuperación de la cirugía B, y la radioterapia debería comenzar con el quinto ciclo de quimioterapia. Radioterapia Los pacientes en Grupo II y III IRS deben ser irradiados. Se administrarán diferentes dosis en función de la respuesta a la quimioterapia y de los resultados de la cirugía retardada (ver Capítulo 23 para los detalles). La radioterapia se administrará concomitante con el 5º ciclo (semana 13). Si la cirugía B no es posible y se decide radioterapia, ésta debe administrarse en la semana 13, tras la administración del 4º ciclo. Se realiza la radioterapia de los sitios ganglionares implicados independientemente de la resección patológica y quirúrgica (ver parágrafo 23.5). Las guías para pacientes menores de 3 años están en el capítulo 23.12. Son necesarios ajustes en la quimioterapia durante la radioterapia en particular debe evitarse la administración de doxorubicina y actinomicina D (ver parágrafo 23.11). ��2ª evaluación se efectuará una nueva evaluación de respuesta tras 6-7 ciclos de quimioterapia

(semana 18) Cualquier paciente con enfermedad progresiva pasará a quimioterapia de 2ª línea .


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��3ª evaluación: se efectuará tras 9 ciclos de quimioterapia (fin del tratamiento estándar).

En este momento debe reconsiderarse la cirugía (Valoración de control local) en caso de tumor residual.

16.2.2 Pacientes de Muy Alto Riesgo: Tratamiento de Mantenimiento Después del 9º ciclo de quimioterapia debe efectuarse cirugía o biopsia siempre que exista evidencia de tumor residual. Los pacientes no continuarán con la terapia de mantenimiento si se encuentra tumor viable o el clínico cree que es apropiada quimioterapia más intensiva. Es sin embargo aceptable continuar el mantenimiento si queda un tumor residual pequeño. VNL CPM días 1 8 15 21 28/1 8 15 21 VNL CPM días 1 8 15 21 28/1 8 15 21 VNL CPM días 1 8 15 21 28/1 8 15 21 VNL: Vinorelbina 25 mg/m2 i.v. en 5-10 minutos días 1,8,15 de cada ciclo CPM: Ciclofosfamida 25 mg/m2 oral diaria (sin descansar entre ciclos) Este tratamiento se administra ambulatoriamente. N.B. Ciclofosfamida sólo está disponible en cápsulas de 50 mg que no pueden fraccionarse por lo que las dosis pueden ajustarse en más días. Las cápsulas deben administrarse pronto por la mañana y acompañarse de abundante líquido para minimizar la toxicidad vesical. Para detalles de la administración de fármacos ver también parágrafo 24.2 y 24.3.


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17. Información del tratamiento por localización 17.1 LOCALIZACIÓN PARAMENINGEA Sitio desfavorable Se recomienda RMN como investigación radiológica. Se debe hacer examen LCR al diagnóstico. La resección quirúrgica completa es difícil y generalmente no es posible. No se aceptará una resección inicial si existe una disfunción incorregible severa permanente o mutilación. En todos los casos en que la resecabilidad sea incierta, no se tendría que intentar una resección sino sólo una biopsia. Tampoco se recomienda realizar, de entrada, disecciones cervicales. La radioterapia es siempre necesaria en pacientes mayores de 3 años y debería darse a la 13ª semana sin tener en cuenta la respuesta inicial a la quimioterapia. Una segunda resección es aceptable sólo después de radioterapia. Las resecciones secundarias en localizaciones PM sólo se deberían llevar a cabo en centros con experiencia en este campo. 17.2 LCR POSITIVO Los pacientes con células malignas en el fluido espinal serán tratados en el protocolo de tumores metastáticos. 17.3 ÓRBITA Localización favorable si no hay implicación ósea ni parameníngea. En caso de que el hueso orbitario esté perforado, el tumor se tiene que clasificar como PM y se tienen que aplicar las guías adecuadas. La cirugía inicial debería incluir casi siempre sólo una biopsia. La resección completa de un tumor orbitario es raramente posible y la mayoría de las veces está asociada con la pérdida o deterioro de la visión. Tratamiento local: después de 4 bloques de quimioterapia la mayoría de tumores orbitarios recibirán radioterapia independientemente del estado de resección. Las definiciones de volumen diana y dosis seguirán las guías generales. La radiación de la órbita entera no es obligatoria y es dependiente del tamaño y localización inicial del tumor. La decisión a favor o en contra de la radioterapia en pacientes con características favorables (incluidas en el Subgrupo C) y la remisión completa clínica después de la quimioterapia se decide de acuerdo con las recomendaciones descritas en el capítulo 14.4.2. Puede estar indicada una segunda resección o biopsia en pacientes con tumores residuales después de quimioterapia + radioterapia. Raramente está indicada la exenteración como intervención inicial. 17.4 CABEZA Y CUELLO Localización favorable. Se recomienda RMN como investigación radiológica. Se puede conseguir una resección completa inicial pero en todos los casos donde la resectabilidad sea incierta sólo se debería llevar a cabo una biopsia. Se debería hacer la revisión de ganglios sospechosos pero las disecciones cervicales no están indicadas.


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En algunas circunstancias una resección tumoral mayor con reconstrucción se puede considerar después de quimioterapias neoadyuvantes. En tumores que no respondan o que sean localmente persistentes una cirugia mutiladora puede estar indicada. 17.5 VEJIGA / PRÓSTATA Localización desfavorable. Se recomienda RMN como investigación radiológica. Se debería hacer cistoscopia al diagnóstico y durante el seguimiento. La resección inicial (más que una simple biopsia) se debería hacer sólo en el caso de tumores muy pequeños creciendo en el fundus de la vejiga. En todos los otros casos se tiene que hacer una biopsia y se planeará una cirugía secundaria después de la quimioterapia (ver capítulo 19). Se puede considerar una cirugía conservadora de RMS vejiga-próstata (cistectomía parcial y/o prostatectomía parcial) en conjunción con braquiterapia. Si no es factible un tratamiento conservador, la opción de tratamiento está entre radioterapia y cistectomía total y/o prostatectomía total. Las definiciones de volumen diana y dosis seguirán las guías generales. Las gónadas se deberían posicionar fuera del volumen de tratamiento siempre que sea posible (en niñas se debería considerar la ooforopexia). Se aconseja la discusión y planificación individual con el correspondiente centro de referencia. 17.6 VAGINA / ÚTERO Localización favorable. Se puede requerir examen bajo anestesia general para definir la extensión local del tumor. No se recomienda resección tumoral completa al diagnóstico y sólo se debería llevar a cabo una biopsia. Si existe remisión completa clínica después de la quimioterapia el RMS de vagina con histología favorable (RMS embrionario) no recibirá tratamiento local (cirugía o radioterapia). En caso de que exista tumor residual, una vaginectomía parcial puede ser viable, aunque muchas veces es preferible braquiterapia. Los pacientes con histología desfavorable (RMS alveolar) necesitan ser tratados con radioterapia. Según la extensión y infiltración de la enfermedad, estos pacientes pueden ser tratados con braquiterapia. Se aconseja la discusión y planificación individual con el correspondiente centro de referencia. Se tiene que considerar la ooforopexia para evitar la radiación del ovario en todas las niñas tratadas de tumores pélvicos. 17.7 PARATESTICULAR Localización favorable. En los tumores paratesticulares se deben realizar ecografías escrotales y evaluar los ganglios regionales (paraaórticos) con escáner TAC y ecografía. La resección tumoral completa al diagnóstico es posible pero se debe llevar a cabo de acuerdo con las recomendaciones (ver capítulo 22.3). No se recomienda linfadenectomía retroperitoneal o muestreo ganglionar al diagnóstico si no es que hay incertidumbre con las técnicas de imagen. Si la aproximación quirúrgica inicial ha sido a través del escroto, se deberá hacer una re-cirugía primaria de acuerdo con las recomendaciones (ver capítulo 22.4). Cuando existen dudas acerca de una posible diseminación escrotal, se deberá realizar una hemiscrotectomía, sino deberá ser sobreestadiado. Los RMS paratesticulares resecados incompletamente necesitan radioterapia (ver capítulo 23.4.11). Los RMS alveolares paratesticulares se mantendrán en el grupo de alto riesgo, de acuerdo con la patología, a pesar de que teniendo en consideración el mejor pronóstico no se incluirán en el ensayo


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randomizado y serán tratados con IVAx9 (evitando antraciclinas). No se debe realizar radioterapia en el grupo I. 17.8 EXTREMIDADES Localización desfavorable. Se recomienda particular atención a la evaluación inicial de los ganglios regionales. En los tumores de las extremidades inferiores se debe evaluar los ganglios pélvicos con CT o RMN incluso si los ganglios inguinales son clínicamente/sonográficamente normales. Incluso en este caso, se realizará cirugía. Cuando el tumor primario puede ser resectado completamente, los ganglios regionales deberían ser biopsados sistemáticamente durante el mismo procedimiento, incluso si no son sospechosos clínicamente. En la operación secundaria, podría ser adecuada para algunos tumores una resección compartimental formal, aunque siempre que haya márgenes adecuados de tejido normal serían mejores resecciones menos “anatómicas”. De acuerdo con el protocolo, los tumores de las extremidades deben ser irradiados (ver capítulo 23). El tejido contaminado durante la cirugía se tiene que incluir en el campo de radiación. Después de los procedimientos quirúrgicos, todas las cicatrices y sitos de drenaje deberían ser irradiados con un margen de seguridad de 1-2 cm. 17.9 PACIENTES CON DERRAME PLEURAL O ASCITIS En caso de derrame importante, es obligatorio el examen del fluido (pueden ayudar los estudios biológicos). Si en la morfología se encuentran células malignas, los pacientes serán tratados de acuerdo con el protocolo metastático. Si se observan nódulos pleurales o peritoneales estos tumores deben asimismo ser considerados metastáticos y tratados en consecuencia. Si hay poco derrame este puede ser en ocasiones reactivo y no es necesario tomar muestra p.ej. tumor localizado debajo del diafragma con un pequeño derrame pleural homolateral en cuyo caso el paciente será tratado según el protocolo EpSSG RMS 2005 de acuerdo con su perfil de riesgo.


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18. Exámenes durante y al final del tratamiento 18.1 EXÁMENES DURANTE LA TERAPIA

18.1.2 Examen físico Se debería llevar a cabo un examen físico completo antes de cada bloque de quimioterapia.

18.1.3 Exámenes de laboratorio • Hemograma completo (incluyendo recuento diferencial de leucocitos y plaquetas) antes de

cada curso de quimioterapia (se requiere neutrófilos > 1 x109/l y plaquetas > 80 x109/l antes del inicio de cada curso de quimioterapia).

• Creatinina del suero, electrolitos y tests de función hepática: antes de cada bloque de quimioterapia.

• Monitorización de Nefrotoxicidad de Ifosfamida: en pacientes de riesgo estándar y alto, la

nefrotoxicidad de ifosfamida necesita ser monitorizada periódicamente. El monitoraje debe incluir: ��Sangre: Na, K, Ca, Mg, PO4, Cl, CO2/HCO3 total y AP ��Muestra de orina de primera hora para PO4, creatinina y osmolaridad ��FGR ��Umbral tubular renal de fosfato (Tmp/FGR)

18.1.4 Revaloración del tumor Se debería realizar evaluación durante el tratamiento cuando sea posible con las mismas técnicas que las usadas inicialmente. Si no existen signos de progresión, se aconseja una reevaluación tumoral formal: - Pacientes de bajo riesgo: al final del tratamiento - Pacientes de riesgo estándar: después de los 3 bloques iniciales de quimioterapia (con

evaluación de respuesta tumoral, ver parágrafo 19 ) y al final del tratamiento - Pacientes de alto riesgo: después de los 3 bloques iniciales de quimioterapia (con evaluación de

respuesta tumoral, ver parágrafo 19) y después de 9 bloques de quimioterapia (en el momento de decisión de randomización, ver parágrafo 19). Durante el mantenimiento del tratamiento: después de 3 y 6 meses.

- Pacientes de muy alto riesgo: después de los 3 bloques iniciales de quimioterapia (con evaluación de respuesta tumoral, ver parágrafo 19), después de 9 bloques de quimioterapia. Durante el tratamiento de mantenimiento: después de 3 y 6 meses.

Es necesario realizar RMN o TAC antes de la cirugía. 18.2 INVESTIGACIONES ANTES DE LA RANDOMIZACIÓN Para la primera randomización, las investigaciones al diagnóstico son suficientes. Para la segunda randomización, se tendría que conseguir RC antes de la randomización, por eso una evaluación minuciosa del tumor se tendría que realizar 2-3 semanas después de la administración del 9º bloque de quimioterapia. Si el niño es elegible debería ser randomizado en 6 semanas después de la administración del 9º bloque.


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18.3 INVESTIGACIONES AL FINAL DEL TRATAMIENTO Las investigaciones requeridas en este punto son:

• Examen neurológico y físico completo (peso, altura, estado puberal) • Sangre: hemograma completo, enzimas hepáticas, K, Na, Ca, PO4, Cl, Mg, Glucosa, AP,

CO3 H2, creatinina. • Orina: Na, Ca, Glucosa, PO4, Creatinina, pH, Proteína total; orina 24 h: cálculo GFR, 24 h

Ca, PO4 y pérdida de glucosa, reabsoricón máx. PO4 /GFR. • MRI/CT/ecografía del sitio del tumor primario, Rayos X torácico, ecografía abdominal • Ecocardiograma si se ha administrado doxorubicina • En caso de ser anormal previamente, podrían ser indicadas otras investigaciones (LCR,

estado hormonal, ECG, PET) aunque generalmente no están recomendadas.

19. Evaluación de la respuesta del tumor Este estudio ha escogido confiar en el volumen de medidas para la valoración de la respuesta tumoral. Los tumores no necesariamente crecen o disminuyen de forma redondeada y la evaluación 3D puede ser más adecuada que los criterios uni o bidimensionales. Está planeado medir también la medida unidimensional máxima tal y como sugieren las guías RECIST y después comparar el volumen con las medidas unidimensionales en cuanto a la respuesta tumoral. El diámetro máximo de la lesión en cualquier plano debería ser registrado como el diámetro máximo del tumor, y las medidas podrían ser tomadas de CT o MRI (contrariamente a las guías formales de RECIST) pero la medida máxima del tumor tiene que ser siempre en el mismo plano (axial, coronal, o sagital). La presencia o ausencia de residuo post-terapéutico debería estar expuesto en el informe radiológico. Los criterios de respuesta parcial muy buena y de respuesta parcial menor no son reconocidos internacionalmente pero se han añadido a este protocolo. Una valoración clínica de la respuesta tumoral debería hacerse en cada visita para detectar progresión tumoral en cualquier momento durante el tratamiento. Esto debería complementarse por el examen radiológico. Para los pacientes de los grupos de riesgo estándar y alto con evidencia de residuos macroscópicos después de la cirugía inicial, una revaloración formal de la Respuesta Tumoral debería realizarse a la semana 9, después de los 3 ciclos iniciales de quimioterapia. La valoración debe incluir un examen clínico detallado con medidas del tumor externas usando técnicas comparables a las usadas al diagnóstico (RMN y/ /o TAC). Las dimensiones del tumor deberían registrarse en tres diámetros y pueden compararse escogiendo, en lo posible, los diámetros seleccionados al diagnóstico.

Cálculo del Volumen tumoral (V) : a= longitud (en cm) b= anchura (en cm) V = ππππ/6 x a x b x c = 0.52 x a x b x c en cm3

c= grosor (en cm)


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19.1 CRITERIOS DE EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA La respuesta en pacientes con enfermedad residual macroscópica después de la cirugía inicial (IRS grupo III) será evaluada de la siguiente manera: Respuesta Completa (RC) Desaparición completa de toda enfermedad visible

Respuesta Parcial Muy Buena (VGPR)

Reducción del volumen tumoral > 90% pero < 100%

Respuesta parcial (RP>2/3) Reducción del volumen tumoral > 66% pero < 89% Respuesta parcial mínima (RP<2/3) Reducción del volumen tumoral > 33% pero < 66% Enfermedad estable (EE) Sin criterios para RP o ED (< 33% reducción del

volumen tumoral) Enfermedad progresiva (ED) Cualquier aumento superior al 40% en volumen (o > 25%

en área) de cualquier lesión medible, o aparición de nuevas lesiones.

Todas las respuestas deben durar al menos 4 semanas sin evidencia de progresión tumoral o recaída. Enfermedad residual: debe definirse como residuo medible macroscópico. Después de la quimioterapia se observan comúnmente áreas definidas como enfermedad residual de alta densidad en TAC, o anomalías residuales en RMN tales como baja intensidad en T1WI, alta intensidad en T2WI y márgenes definidos de enfermedad en determinadas áreas. Si no existe masa medible, puede ser considerado como un residuo post-terapéutico, y no se debería excluir de la clasificación como RC.


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20. Tratamientos de segunda línea Una respuesta pobre a la quimioterapia inicial aparece correlacionada con un pronóstico pobre en los pacientes de RMS. Los datos de los estudios CWS-81 y CWS-86 demostraron un pronóstico significativamente peor para niños con una respuesta pobre después de los tres bloques iniciales de quimioterapia. Por eso el tratamiento actual de los pacientes con evidencias de una respuesta pobre después de la fase inicial de quimioterapia incluye la administración de drogas no administradas previamente y la implantación de medidas de tratamiento local (cirugía y /o radioterapia). En este protocolo, sugerimos tratar dichos pacientes con combinaciones alternativas de quimioterapia junto con cirugía y radioterapia. El régimen de quimioterapia debe escogerse teniendo en cuenta la quimioterapia previamente administrada y la tolerancia del paciente. Sugerimos diferentes régimenes de quimioterapia que podrían ser usados por los responsables clínicos. El tratamiento local se debe considerar en cualquier momento cuando es evidente una respuesta insatisfactoria a la quimioterapia inicial. Cuando el clínico responsable piensa que es apropiado más tratamiento de quimioterapia antes de las medidas de control local (cirugía y /o radioterapia), será posible la evaluación de respuesta a la quimioterapia. No forma parte de este protocolo un correcto estudio de fase II, a pesar de esto, pedimos a los centros que registren la respuesta al régimen administrado para recoger más información. Los pacientes elegibles para evaluar la respuesta a la segunda línea de quimioterapia podrían ser por ejemplo: - niños pequeños para quienes se piensa que el tratamiento local puede ser excesivamente tóxico

o imposible - pacientes en buena condición con tumor estable para quienes se cree apropiado un test de

segunda quimioterapia - pacientes para quien la cirugía o radiación no es posible a corto plazo (p.ej. en 6-8 semanas) 20.1 QUIMIOTERAPIA DE SEGUNDA LÍNEA Se deberían usar los fármacos no administrados durante la terapia de primera línea. - El Topotecan se ha demostrado que es activo en los tumores pediátricos incluyendo el RMS. El Carboplatino ha sido parte de regímenes usados previamente (CEVAIE) que se ha probado que son efectivos contra el RMS. También se ha usado sólo en un estudio ventana conducido por el UKCCSG (datos no publicados). Se ha realizado un ensayo de fase II en el Bambino Gesù Hospital en Roma, mostrando la viabilidad del régimen propuesto. La combinación Topo-Carbo también se usa como tratamiento ventana en el protocolo CWS actual para RMS metastático. - La Doxorubicina puede ser usada en lugar del Topotecan en pacientes que no han recibido antraciclinas en el tratamiento inicial. Después de 2 ciclos habrá una evaluación de la respuesta tumoral y las decisiones se tomaran de acuerdo con: a) Buena respuesta (incluyendo RC, VGPR y RP): la quimioterapia inicial continuará: ver

esquema de tratamiento de segunda línea.


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b) No respuesta (enfermedad estable o progresiva): debe evaluarse el tratamiento local y se tiene que considerar un nuevo régimen de quimioterapia.

20.1.1 ESQUEMA DE TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA

Régimen Topo - Carbo Topo Topo Buena Topo VP16 Topo VP16

Carbo Carbo Respuesta Ciclo Carbo Ciclo Carbo

Sems. 1 4 �� 7 10 13 16

Evaluación respuesta tumoral

Topotecan: 2 mg/m2/día del día 1 al 3 (dosis total 6 mg/m2/curso). Carboplatino: 250 mg/m2/día los días 4 y 5 (dosis total 500 mg/m2 curso) Ciclofosfamida: 1500 mg/m2 / día los días 1 y 2 (dosis total 3000 mg/m2 curso) VP16: 100 mg/m2/ día del día 1 al 3 (dosis total 300 mg/m2 curso)

Régimen Doxo – Carbo Doxo Doxo Buena Doxo Doxo Doxo Doxo

Carbo Carbo Respuesta Ciclo Carbo Ciclo Carbo

Sems. 1 4 �� 7 10 13 16

Evaluación respuesta tumoral

Doxorubicina: 60 mg/m2/ día el día 1 (dosis total 60 mg/m2/ curso, 10 mg/m²/h) Carboplatino: 250 mg/m2/ día los días 1 y 2 (dosis total 500 mg/m2 curso) Ciclofosfamida: 1500 mg/m2 / día los días 1 y 2 (dosis total 3000 mg/m2 curso)

Modulación de la quimioterapia El intervalo entre cursos debería ser 21 días y el curso de quimioterapia siguiente no debería empezar si no están presentes todas estas condiciones:

- 2 x109/l leucocitos, o 1 x109/l neutrófilos - 80 x109/l plaquetas - ausencia de cualquier disfunción orgánica relevante

Valoración de la respuesta

Se debería realizar de acuerdo con las mismas recomendaciones y criterios adoptados para el tratamiento de primera línea (ver parágrafo 19.1). Aunque el volumen tumoral después de los dos cursos iniciales de la quimioterapia de segunda línea se debe comparar con el tumor evaluado en la 9ª semana y no al diagnóstico.


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21. Diagrama de Terapia Local adecuada (para detalles ver guías de radioterapia y cirugía)

Terapia local

La cirugía inicial sólo se recomienda cuando no es mutiladora y cuando la resección completa microscópica y macroscópica es posible; evualuar la reexición no-mutiladora completa en pacientes

del Grupos II y III

En extremidades: biopsia de nódulos linfoides inguinales y axilares

Quimioterapia inicial de acuerdo con los grupos de riesgo

Reestadiaje a la semana 9

Radioterapia planeada en pacientes con RMS alveolar grupo I y en todos los pacientes con IRS grupo II

Inicio de la radioterapia a la semana 13. En pacientes de alto riesgo, la aplicación de la doxorubicina se tiene que completar.

Decisión sobre posterior terapia local en pacientes con IRS grupo III

Es la resección oncológica adecuada no-mutiladora con márgenes negativos posible?

Sí No Se debería realizar resección * RTX POSTOPERATORIA DE ACUERDO CON EL ESTADO DEL MÁRGEN

PLANIFICACIÓN DE RTX EMPEZANDO LA SEMANA 13

R0 36 Gy en eRMS y RC o RP (>2/3)

Siguiendo quimioterapia inductiva 41.4 Gy en eRMS y menos que RP(>2/3) 41.4 Gy en aRMS

RC y eRMS:................................................................

R1 50.4 Gy

RP, EE, ED, aRMS: ................................................................

R2 50.4 Gy (excepción: órbita, ver guías de radioterapia)

*RT preoperatoria en pacientes seleccionados que recibirán cirugía reconstructiva


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22. GUÍAS QUIRÚRGICAS El tratamiento local es esencial en RMS no metastáticos. Se puede conseguir con cirugía, radioterapia (RT de radiación externa y /o braquiterapia) o ambas. El objetivo del tratamiento local es curar al paciente con ninguna, o mínimas, secuencias a largo plazo. La opción del tratamiento local dependerá de la localización y tamaño del tumor primario, de la edad del paciente y de la respuesta a la quimioterapia neoadyuvante. La planificación quirúrgica debería incluir todos los procedimientos reconstructivos en un tiempo óptimo de posible radioterapia adicional. 22.1 DEFINICIONES

La calidad de la resección se define por su peor margen y es normalmente clasificada como se muestra a continuación para tumores de extremidades pero las definiciones pueden extenderse a otras localizaciones cuando sea posible:

Resección R0 (= resección completa microscópica = resección radical) - Amplia Es una resección en bloque a través de tejido normal, más allá de la zona reactiva, con la extirpación del tumor con su pseudocápsula y un margen de tejido normal; una resección podría ser definida como “amplia” cuando el tumor está cubierto por todos los puntos por tejido sano (músuclo, tejido subcutáneo, fascia gruesa o septum intermuscular) de acuerdo con el patrón de crecimiento del tumor. Cuando el tumor implica más de un compartimiento anatómico, la resección amplia puede incluir compartimiento de músculo adyacente, hueso, vasos sanguíneos o nervios y debería ser inmediatamente seguida por una cirugía reconstitutiva.

- Cirugía compartimental Cuando el tumor se extirpa en bloque con el compartimiento anatómico o muscular entero y está recubierto por la fascia profunda intacta. Esta cirugía es viable cuando el tumor entero está confinado anatómicamente.

Resección R1 (= resección microscópica incompleta = resección marginal) Cuando la superficie del tumor emerge macroscópicamente a la superficie de resección (p.ej. plano quirúrgico a través de la zona reactiva o pseudo-cápsula), o cuando la extensión microscópica del tumor está presente en el margen de resección, pero sin evidencias de residuo de enfermedad macroscópico. - Contaminado: Cuando ocurre una rotura accidental de la pseudocápsula del tumor con derrame del material dentro del campo operatorio, y también cuando la pseudocápsula simplemente ha emergido al margen de la resección. En estos casos el derrame del material debe controlarse por todos los medios, y después el campo operatorio debe ser rápidamente lavado y los márgenes de resección ampliados. La contaminación se tiene que registrar en la descripción del procedimiento quirúrgico y será seguido por una radioterapia complementaria.

Resección R2 (= resección incompleta macroscópica = resección intralesional)

Cuando el residuo de tumor macroscópico se ha dejado in situ.


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22.2 BIOPSIA Objetivo: proporcionar suficiente material para histología, inmunohistoquímica, citogenética, revisión patológica central y tejido extra para estudios biológicos y almacenaje congelado. La biopsia debería ser el procedimiento quirúrgico inicial en todos los pacientes excepto cuando la extirpación primaria con márgenes adecuados es posible (poco común excepto para tumores paratesticulares). Se recomienda biopsia abierta y debería ser incisional aunque biopsias de aguja (Tru-cut) guiadas por Ecografía o TAC pueden ser apropiadas en localizaciones difíciles o inaccesibles. La biopsia de aspirado con aguja fina no se recomienda. Las biopsias endoscópicas son apropiadas para tumores de vejiga, próstata, o vaginales. En la planificación de la aproximación quirúrgica para la biopsia se debe tener en mente que: - Biopsia incisional:

o La cicatriz y la vía de la biopsia deben ser incluidos en bloque en el subsiguiente procedimiento quirúrgico definitivo (esto también se aplica a la biopsia con aguja).

o En caso de sarcoma de las extremidades, la incisión debe ser siempre longitudinal al miembro (se deben evitar incisiones transversales e inadecuadamente situadas que atraviesen múltiples compartimentos tisulares, porqué interfieren con la futura cirugía retardada).

o Se debe asegurar hemostasia muy minuciosamente, para evitar hematoma post-quirúrgico. Si se usan drenajes (no recomendado), el tracto del drenaje debe ser en línea con la incisión de la piel y tan cerca como sea posible de esta.

- Biopsia Tru-cut:

o Se deben usar agujas 18 o 16 Gauge (1.2 o 1.6 mm) con realización de 4 a 6 núcleos o La vía de la biopsia debe ir siempre directamente al tumor, a través de fibras

musculares con el mínimo uso de retracciones. o La vía de la biopsia debe contaminar solamente el compartimiento anatómico en el

cual el tumor está situado, evitando estructuras neurovasculares mayores.

El tejido se tendría que mandar siempre fresco al laboratorio si es posible. Si se tiene que usar fijación, tendría que ser basada en formol (ver Guías Patológicas). 22.3 RESECCIÓN PRIMARIA (CIRUGÍA A) Objetivo: conseguir resección completa (R0: resección completa microscópica), sin daño o mutilación. Resección primaria está indicada

1. si no hay evidencias clínicas de nódulos linfáticos o enfermedad metastática 2. si el tumor puede extirparse con márgenes adecuados y sin peligro o mutilación.

Debería existir una capa de tejido sano entre el tumor y los márgenes de resección. Esta capa de tejido sano se define como una distancia de seguridad. La definición métrica de la distancia de seguridad (2-5 cm) no se puede usar en la cirugía del tumor pediátrico. El tipo de crecimiento tumoral tiene que establecerse como bien definido con pseudocápsula o infiltración local, y debería


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ser documentado. Esta información es importante para caracterizar el comportamiento biológico del tumor, y por lo tanto contribuir a la evaluación de las posteriores medidas terapéuticas locales. Para asegurar la evaluación que afecta a la resección completa, la estratificación de riesgo, y por lo tanto al tratamiento posterior, una cooperación entre el cirujano y el patólogo próxima es necesaria. El cirujano debería realizar un dibujo exacto del tumor, incluyendo los márgenes de resección, siendo estos importantes para la evaluación de la distancia de seguridad (también marcada en el tumor). Debería ser posible para el patólogo reconstruir el tumor y biopsias cogidas de los márgenes de resección de acuerdo con el dibujo e información del cirujano. Se tendría que conseguir un acuerdo entre el cirujano y el patólogo acerca el estado TNM. Será importante para el patólogo examinar el espécimen con el cirujano de tal modo que se asegure la orientación correcta para una evaluación precisa de los márgenes. El cirujano debe ayudar al patólogo a identificar los márgenes de resección más críticos y asimismo debe asegurar que los puntos donde el tumor emerge, sólo debido a la retracción muscular siguiendo la extirpación quirúrgica, no son identificados como márgenes críticos. En la práctica, la única situación común donde la resección primaria es adecuada es en un tumor paratesticular. No se recomiendan los procesos de “debulking”. Las operaciones “mutiladoras” extensivas no se deberían considerar nunca en las resecciones primarias. “Mutilación” se define como: llevar a un deterioro cosmético, funcional o anatómico significativo a largo plazo. Se considera cirugía mutiladora: − exenteración orbitaria − resección mayor de la cara − neumonectomía − exenteración pélvica con derivación urinaria o intestinal definitiva − cistectomía total − prostatectomía total − histerectomía − amputación de las extremidades y resecciones musculares mayores conduciendo a un deterioro

de la función importante 22.4 RE-OPERACIÓN PRIMARIA (CIRUGÍA A) Objetivo: conseguir resección completa (R0) en pacientes con residuo microscópico (seguro o dudoso) después de la operación primaria, antes de otras terapias, si puede realizarse sin daño o mutilación. Si se ha hecho una extirpación marginal primaria o una biopsia excisional (no recomendada), o donde una evaluación histológica es inadecuada, se debería considerar la re-extirpación primaria 1,2. Esto se aplica directamente al tronco, extremidades y tumores paratesticulares. El intervalo entre la aproximación a la cirugía inicial y la quimioterapia, incluyendo la reextirpación primaria, debería ser tan corto como sea posible y nunca debe sobrepasar 8 semanas. En caso de márgenes adecuados (o no tumor) en el espécimen después de la reextirpación primaria, el paciente debe clasificarse como IRS Grupo I sólo si la descripción de la primera cirugía permite estar seguro que no ha ocurrido contaminación ni derrame del tumor.


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22.5 OPERACIÓN SECUNDARIA (CIRUGÍA B) Objetivo: conseguir resección completa de una masa residual después de quimioterapia neoadyvante (R0). Las operaciones secundarias e incluso las biopsias múltiples para la verificación del control local no están indicadas si clínicamente, endoscópicamente y en TAC o RMN el tumor no es visible3. Donde se demuestra una masa residual o en los casos dudosos, se debería realizar resección quirúrgica aunque puede haber ciertas localizaciones anatómicas, sobre todo en cabeza y cuello, donde esto no sea viable y la indicación final en estos casos se deja a decisión del cirujano individual. Se debería recordar, sin embargo, que las biopsias negativas de masa residual, incluso si son múltiples, pueden ser no representativas. La resección marginal (resecciones R1) en localizaciones donde la resección R0 no es posible puede ser también aceptable, siempre que sean seguidas por radioterapia. Si la masa residual no es resectada completamente, se debería dar radioterapia. Las operaciones secundarias deberían ser, como regla, conservadoras, anticipando la radioterapia local para enfermedad residual, pero las operaciones “mutiladoras” pueden ser apropiadas después de quimioterapia neoadyvante o radioterapia no exitosa o en pacientes menores de 3 años para los cuales la radioterapia de irradiación externa no está indicada. Los procesos de “debulking”no están recomendados. 22.6 VALORACIÓN DEL CONTROL LOCAL La cirugía se puede discutir al final del tratamiento para valorar o conseguir el control local del tumor después de quimioterapia + radioterapia. La cirugía mutiladora (cirugía de rescate) podría ser apropiada en algunos casos. 22.7 CIRUGÍA RECONSTRUCTIVA Y CONTROL LOCAL Los procesos reconstructivos tiene que incluirse suficientemente pronto en la planificación de la resección. Es deseable tener la evaluación histológica antes de la cirugía reconstructiva. Sin embargo, en casos donde la cirugía vascular o microvascular reconstructiva está implicada, esto no es posible. Por eso en ciertos casos la resección y la cirugía reconstructiva se tienen que realizar al mismo tiempo sin confirmación histológica del estado de resección. La irradiación pre o post operatoria se tiene que considerar según las medidas de reconstrucción necesarias: - La reconstrucción ósea (p.ej. transferencia microvascular de fíbula o hueso ilíaco) es incompatible con la irradiación post-quirúrgica. - Los injertos para sustitución de tejido blando puede ayudar a la reconstrucción sólo si no están irradiados (parte proximal del brazo o tumores de muslo). - La integración de implantes metálicos en general para sustitución de articulaciones puede verse perturbado por la radiación. 22.8 CIRUGÍA DE LOS GANGLIOS LINFÁTICOS Objetivo: confirmar la implicación ganglionar con el muestreo nodal evitando la disección radical Los ganglios linfáticos regionales sospechosos radiológicamnete o clínicamente deberían ser muestreados en la presentación inicial y en la recaída. La citología o biopsia tru-cut puede ser útil


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para confirmar implicación nodal pero sólo si se ha obtenido una biopsia convencional del tumor primario para propósitos diagnósticos. En extremidades, se debería realizar una biopsia sistemática de ganglios regionales (ver definición en apéndice A5) incluso si los ganglios no son palpables o agrandados en imagen. Son recomendables las nuevas técnicas de mapeo del ganglio centinela (con colorante azul y/o trazos radioactivos) cuando sea viable 4. Las disecciones ganglionares radicales no están generalmente indicadas y los ganglios linfáticos implicados deberían ser irradiados, así como los ganglios agrandados en recaída, sean resecados o no. Se debe recordar que la combinación de radioterapia y la disección ganglionar radical debería ser absolutamente obviada ya que puede inducir edema linfático severo. Existen raras ocasiones en que, si la radioterapia está contraindicada (p.ej. edad < 3 años), la disección de un ganglio linfático puede considerarse como tratamiento local definitivo. 22.9 LOCALIZACIONES ESPECÍFICAS

22.9.1 Localización parameníngea La resección quirúrgica completa es difícil y generalmente no es posible. La radioterapia es siempre necesaria en pacientes mayores de 3 años y debería darse a la semana 9 a pesar de la respuesta inicial a la quimioterapia. Una resección inicial no se aceptará si hay resultados mutiladores o disfunción incorregible severa permanente. En todos los casos donde la resecabilidad no es segura, no se debería intentar una resección sino sólo una biopsia. Las disecciones de cuello no se deberían realizar inicialmente. Sólo después de la radioterapia, una resección secundaria es aceptable. Las resecciones secundarias en localizaciones PM sólo deberían realizarse en centros con experiencia en este campo.

22.9.2 Órbita La biopsia es normalmente el único procedimiento quirúrgico requerido para tumores orbitales. Las resecciones secundarias no están recomendadas. Raramente está indicado la enucleación o exenteración 5. Dependiendo de la edad del niño, la reconstrucción microquirúrgica con un injerto en combinación con un mecanismo protésico adecuado está recomendada después de la exenteración de la órbita.

22.9.3 Cabeza y cuello La extirpación quirúrgica completa es difícil pero las resecciones mayores con reconstrucción pueden ser adecuadas en algunas circunstancias, después de quimioterapia neoadyuvante. Tales operaciones deberían sólo realizarse en centros con un equipo quirúrgico interdisciplinario y con experiencia en reconstrucción microquirúrgica. Una combinación de cirugía y braquiterapia (técnica “Amore”) se practica en algunos Centros 6.

22.9.4 Vejiga / Próstata La cistoscopia debería hacerse al diagnóstico y durante el seguimiento. La resección inicial (más que la biopsia sola) debería sólo hacerse en el caso de tumores muy pequeños creciendo en la cúpula de la vejiga, lejos del trígono. Operaciones secundarias:


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La cirugía conservadora de los tumores de vejiga / próstata podría hacerse cuando sea factible (cistectomía parcial y /o prostatectomía parcial) en conjunción con braquiterapia particularmente en niños muy pequeños 7,8 o radioterapia de irradiación externa. La prostatectomía parcial, sin radioterapia, conlleva un alto riesgo de recaída local 9. Cuando el tratamiento conservador no es factible, el tratamiento incluirá cistectomía total y / o prostatectomía total con o sin radioterapia post-operatoria.

22.9.5 Vagina La vaginectomía parcial puede ser viable después de quimioterapia pero a menudo es preferible braquiterapia después de transposición ovárica 10.

22.9.6 Paratesticular Deberían extirparse vía incisión inguinal, primero ligando el cordón en el anillo inguinal interno. La orquidectomía es esencial. En raros casos, si el tumor es muy grande y el acceso dentro de la ingle fuese difícil y traumático, es mejor hacer una incisión escrotal (manteniendo la túnica vaginalis intacta) y acceder al teste y al cordón por esta vía. La linfadenectomía retroperitoneal o el muestreo ganglionar al diagnóstico no se recomienda si las imágenes son normales 11,12. Si la operación inicial fue escrotal, luego la re-operación primaria debería hacerse para extirpar el cordón en el anillo interno. No se necesita hemiescrotectomía complementaria 13,14 si el paciente es sobre-estadiado, siendo tratado de acuerdo con la estrategia del subgrupo B. Cuando existe una duda sobre contaminación escrotal, se debera realizar hemiescrotectomía.

22.9.7 Extremidades Se recomienda inicialmente particular atención en la evaluación de los ganglios linfáticos regionales. Los tumores de las extremidades superiores e inferiores deben tener evaluación quirúrgica de los ganglios axilares e inguinales, respectivamente, incluso si los ganglios son clínicamente/radiológicamente normales. Nuevas técnicas de mapeo del ganglio centinela (con colorante azul y / o trazos radioactivos) están recomendadas siempre que sean factibles 4. En la operación secundaria, la resección compartimental formal (resección en bloque del tumor y el compartimiento entero de origen, donde el tumor estaba enteramente confinado anatómicamente) puede ser adecuado para algunos tumores pero siempre que haya márgenes de tejido normal. Sin embargo, son normalmente suficientes resecciones amplias menos “anatómicas” (resección en bloque a través de tejido normal, más allá de la zona reactiva, con la extirpación del tumor con su pseudocápsula y un margen de tejido normal). Se realizará una incisión cutánea ancha a través de las líneas tradicionales (a lo largo del eje mayor del compartimiento anatómico que soporta el tumor), y debe incluir en bloque la cicatriz y las vías de las incisiones de biopsias o cirugía previa. Una vez que se haya preparado el injerto de piel y tejidos blandos, el tumor se aislará con la estructura de soporte del tumor, con un rápido reconocimiento y una disección cuidadosa del las estructuras vasculares mayores y de los nervios motores (femoral, ciática, ciático-popliteal, externo/interno, mediano, ulnar y radial). Estas estructuras no deben mostrar infiltración del tumor. Si surge la duda de un posible edema o de un posible engrosamiento de la fascia delimitante (túnica externa vascular, perineurium) será prudente realizar una biopsia de sección congelada. Se debe tener cuidado en evitar contaminación del campo quirúrgico, lo cual también puede ocurrir si el tumor emerge a la superficie de resección. Cuando ha ocurrido una contaminación mínima, el


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paciente se clasificará como grupo IRS II, y tendrá que ser planificada radioterapia complementaria en cualquier caso. Una vez aislado el tumor, se tiene que extraer en bloque con el tejido blando circundante, cubierto en todos los puntos por tejido sano. Se realizarán operaciones compartimentales sólo si es necesario por la localización y dimensiones del tumor. Si la lesión está cerca de estructuras tales como el hueso o fascia nerviosa-vascular, se tendrá que preparar cautelosamente extrayendo también la fascia que cubre estas estructuras (túnica externa vascular, perineuro o periostio). Si estas estructuras también se encuentran infiltradas, se tienen que resecar en bloque con el tumor, valorando la posibilidad de realizar reconstrucción ósea, neurológica o vascular como una alternativa a los procedimientos de mutilación. En la planificación de la operación se tendrían que considerar problemas específicos que pueden surgir de la combinación con la radiación. Estos son: • Alteración del crecimiento debido a la radiación de los cartílagos de crecimiento • Fracturas patológicas después de resección ósea marginal • Edema linfático después de la disección del nódulo linfático regional especialmente en la región

del hombro y articulación • Contractura cicatricial Cuando se considera la radioterapia, se debería recordar que la amputación podría ser preferible en niños pequeños, teniendo en cuenta los efectos graves de la radiación en el crecimiento y función.

22.9.8 Abdomen / pelvis Si se prevee radioterapia para tumores pélvicos el cirujano debe considerar la exclusión de los ovarios del campo de radioterapia por transposición y podría considerarse exclusión del intestino delgado de la pelvis por inserción de un expandidor de tejido o una malla absorbible. 22.10 CIRUGÍA DE LA RECAÍDA Depende del tratamiento usado durante el tratamiento primario, pero las operaciones “mutiladoras” pueden estar justificadas, sobre todo si las opciones de radioterapia se han agotado. 22.11 CLIPS MARCADORES Si se considera necesario marcar el lecho del tumor para radioterapia postoperatoria, se deberían usar los clips de titanio más que los de acero inoxidable ya que los primeros no interfieren con los TAC o RMN. 22.12 HISTOLOGÍA Siempre que sea posible, el caso debería discutirse con el patólogo pre-operatoriamente y el tejido mandarse fresco des del quirófano al laboratorio. Las suturas de marcaje deberían insertarse para ayudar en la orientación y mostrar los márgenes de resección cruciales. Si el tejido se ha de mandar fijado en lugar de fresco, es preferible una fijación basada en formol.


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22.11 BIBLIOGRAFÍA – CIRUGÍA 1. Hays DM, Lawrence W Jr, Wharam M, Newton W Jr, Ruymann FB, Beltangady M, Maurer HM. Primary

reexcision for patients with 'microscopic residual' tumor following initial excision of sarcomas of trunk and extremity sites. J Pediatr Surg. 1989 Jan;24(1):5-10.

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3. Godzinski J, Flamant F, Rey A, Praquin MT, Martelli H. Value of postchemotherapy bioptical verification of complete clinical remission in previously incompletely resected (stage I and II pT3) malignant mesenchymal tumors in children: International Society of Pediatric Oncology 1984 Malignant Mesenchymal Tumors Study. Med Pediatr Oncol. 1994;22(1):22-26.

4. McMulkin HM, Yanchar NL, Fernandez CV, Giacomantonio C. Sentinel lymph node mapping and biopsy : a potentially valuable tool in the management of childhood extremity rhabdomyosarcoma. Pediatr Surg Int. 2003, Aug;19(6):453-6

5. Oberlin O, Rey A, Anderson J, Carli M, Raney RB, Treuner J, Stevens MC. Treatment of orbital rhabdomyosarcoma: survival and late effects of treatment -- results of an international workshop. J Clin Oncol. 2001 Jan 1;19(1):197-204.

6. Buwalda J, Schouwenburg PF, Blank LE, Merkx JH, Copper MP, Strackee SD, , Voute TA. Caron HN. A novel local treatment strategy for advanced stage head and neck rhabdomyosarcomas in children: results of the AMORE protocol. Eur J Cancer. 2003;39(11):1594-602

7. Haie-Meder C, Breton-Callu C, Oberlin O, Martelli H, Audry G, Valayer J, Habrand JL, Terrier-Lacombe MJ, Gerbaulet A. Brachytherapy in the treatment of vesicoprostatic rhabdomyosarcomas in children. Cancer Radiother. 2000 Nov;4 Suppl 1:145s-149s.

8. Martelli H, Haie-Meder C, Oberlin O. Conservative surgery + brachytherapy treatment in very young boys with bladder-prostate rhabdomyosarcoma: a single team experience. Med Pediatr Oncol, 2003, 41, 260

9. Audry G, Oberlin O, Capelli C, Martelli H, Godzinski J, Spicer R, Gruner M, Praquin MT, Corkeri J, Ransley PG, Van Unnick A, Quintana E, Stevens MCG. The role of conservative surgery in bladder-prostate rhabdomyosarcoma – an update of the SIOP experience. Med Pediatr Oncol. 1998;31(4):198 (abstract).

10. Martelli H, Oberlin O, Rey A, Godzinski J, Spicer RD, Bouvet N, Haie-Meder C, Terrier-Lacombe MJ, Sanchez de Toledo J, Spooner D, Sommelet D, Flamant F, Stevens MC. Conservative treatment for girls with nonmetastatic rhabdomyosarcoma of the genital tract: A report from the Study Committee of the International Society of Pediatric Oncology. J Clin Oncol. 1999 Jul;17(7):2117-2122.

11. Olive D, Flamant F, Zucker JM, Voute P, Brunat-Mentigny M, Otten J, Dutou L. Paraaortic lymphadenectomy is not necessary in the treatment of localized paratesticular rhabdomyosarcoma. Cancer. 1984 Oct 1;54(7):1283-1287.

12. Ferrari A, Bisogno G, Casanova M, Meazza C, Piva L, Cecchetto G, Zanetti I, Pilz T, Mattke A, Treuner J, Carli M. Paratesticular rhabdomyosarcoma: report from the Italian and German Cooperative Group. J Clin Oncol. 2002 Jan 15;20(2):449-455.

13. Dall’Igna P., Bisogno G., Ferrari A., Treuner J., Carli M., Zanetti I., Guglielmi M., Cecchetto G. Primary transcrotal excision for paratesticular RMS. Is hemiscrotectomy really mandatory? Cancer, 2003, 97, 1981-1984

14. Stewart RJ, Martelli H, Oberlin O, Rey A, Bouvet N, Spicer RD, Godzinski J, Stevens MC. Treatment of Children With Nonmetastatic Paratesticular Rhabdomyosarcoma: Results of the Malignant Mesenchymal Tumors Studies (MMT 84 and MMT 89) of the International Society of Pediatric Oncology. J Clin Oncol. 2003 Mar 1;21(5):793-798.


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23. GUÍAS DE RADIOTERAPIA 23.1 PAPEL DE LA RADIOTERAPIA La radioterapia es un tratamiento esencial para pacientes seleccionados con rabdomiosarcoma. Este capítulo ofrece guías sobre indicaciones para radioterapia, dosis y definiciones de volumen diana. A continuación están los datos subyacentes y las bases para las recomendaciones mostradas. Grupo IRS I (resección completa inicial, no tumor residual macroscópico o microscópico, no implicación de nódulos linfáticos): Se han publicado datos de los ensayos IRS I, II y III sobre el uso de radioterapia en pacientes con tumores del grupo IRS I 1. En el ensayo IRS-I, el uso de la radioterapia fue randomizado, en el IRS-II, no se recomendó radioterapia y en el IRS-III, la radioterapia fue indicada sólo para pacientes con histología alveolar. En el análisis de los 3 ensayos, existía una tendencia de aumento de la supervivencia libre de eventos (no significativa estadísticamente) para pacientes con histología favorable que recibieron radioterapia, pero la supervivencia global con o sin radioterapia fue idéntica (un 95% después de 10 años). La supervivencia libre de eventos en los ensayos IRS I-III mejoró significativamente en pacientes con RMS alveolar que recibieron radioterapia. En IRS I y II, la supervivencia global en pacientes con RMS alveolar mejoró también significativamente con radioterapia (82% vs. 52% después de 5 años). También existía una tendencia de mejoría de supervivencia global en IRS-III (95 % vs. 86 %; p=0.23). La conclusión es que los pacientes con RMS alveolar grupo IRS I se benefician de la radioterapia, pero no los pacientes con histología favorable. Esta es también la política en las guías actuales de radioterapia EpSSG. Grupo IRS II (tumor resectado extensamente con enfermedad residual microscópica, no evidencia de implicación de ganglios regionales): Se he realizado un análisis de radioterapia en pacientes con tumores RMS-like y RMS del grupo IRS II para pacientes tratados en los ensayos CWS 81, 86, 91 y 96 2. Las indicaciones para la radioterapia diferían entre los ensayos, pero había subgrupos favorables de pacientes que no recibieron radioterapia. Las dosis de radiación estaban entre 32 Gy y 54 Gy. Había una diferencia estadísticamente significativa en el control local y la supervivencia libre de evento de los pacientes tratados con radioterapia a pesar de la tendencia de selección. El control local después de 5 años fue 83 % con un 65 % sin radioterapia (p<0.004), la supervivencia libre de evento fue 76 % con y 58 % sin radioterapia (p<0.005). Existía una tendencia de mejoría en la supervivencia en el grupo irradiado (84 % vs. 77 %, n.s.). La mejora en el control local y en la supervivencia libre de evento fue independiente de la histología (favorable vs. desfavorable), tamaño tumoral, localización tumoral y edad del paciente. Incluso pacientes con histología favorable y tumores primarios pequeños (< 5 cm) se beneficiaron del uso de la radioterapia. Cuando los pacientes de cada ensayo (CWS 81, 86, 91 o 96) se analizaron por separado, la diferencia en el control local y en la supervivencia libre de evento no fue significativa estadísticamente. La diferencia en la supervivencia global para la población entera del estudio, aunque mejor en todos los subgrupos analizados que recibieron radioterapia, fue estadísticamente significativa sólo para pacientes con histología desfavorable (80% vs. 56% después de 10 años). Para evitar un índice de fallo local elevado, se recomendó el uso de radioterapia en pacientes con IRS grupo II. Esto es obligatorio para pacientes tratados en el grupo de alto riesgo. Ya que no hay


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diferencia significativa estadísticamente en la supervivencia global para pacientes de riesgo estándar con histología favorable, se puede omitir la radioterapia si se considera la localización del tumor y la edad del paciente, pues la radioterapia es también tóxica. Así, el riesgo de un índice más elevado de recaída local debe ser discutido.

Grupo IRS III (resección incompleta inicial con enfermedad residual extensa):

La radioterapia es la única terapia local disponible en pacientes que no pueden recibir una segunda resección completa. Los pacientes con tumores vaginales y histología favorable son normalmente muy pequeños y el control local es aceptable sin radioterapia en pacientes en remisión completa después de la quimioterapia 3, 4. En pacientes con enfermedad del grupo IRS III en otras localizaciones con remisión clínica completa sin la opción de una segunda cirugía y histología favorable, las dosis de radiación de 32 Gy usando hiperfraccionamiento acelerado ha resultado en un control local satisfactorio en los ensayos CWS 5,6 ; con fraccionamiento convencional, las dosis de 40 Gy o más se han descrito como suficientes para obtener control local 7 . Para pacientes con RMS alveolar, normalmente se ha dado una dosis de radiación mayor. En el ensayo IRS IV, las dosis de radioterapia de 50.4 Gy en fraccionamiento convencional fueron randomizadas contra 59.4 Gy usando hiperfraccionamiento en pacientes con tumores grupo III 8. Los resultados con las dosis de radiación más elevadas no mejoraron, por eso se considera 50 Gy como suficiente para RMS alveolar independientemente del estado de remisión y para RMS embrional con enfermedad residual siguiendo quimioterapia inductiva sin una opción de cirugía secundaria. Si el retraso de la cirugía secundaria es posible y se consigue la resección completa, los pacientes aún se beneficiarán de radioterapia adicional. En un análisis de los ensayos CWS 81, 86, 91 y 96, se evaluaron pacientes con RMS y tumores RMS-like que tenían tumores grupo IRS III con una resección completa secundaria (n=132). Las indicaciones para la radioterapia difirieron entre los ensayos pero la radioterapia fue normalmente omitida en los pacientes de bajo riesgo. El control local calculado fue del 86% para pacientes que recibieron y 68% para aquellos que no recibieron radioterapia (p<0.01). La SLE después de 5 años fue 77% con y 58% sin radioterapia (p<0.02). La SG después de 5 años fue con y sin radioterapia 85% y 80% (n.s.). No existió diferencia en la incidencia de falladas sistémicas entre los dos grupos. Los pacientes con tumores iniciales tanto pequeños como grandes sacaron provecho de la radioterapia. La ventaja para los pacientes irradiados se vio en pacientes con histología favorable y desfavorable. El índice de control local a los 5 años en pacientes sin células tumorales en el espécimen resectado y no radioterapia fue 50% comparado con un 89% en aquellos que recibieron radioterapia (p<0.01). La radioterapia post-operatoria es por tanto indicada en este ensayo. Las dosis de radiación moderadas son recomendadas (36 Gy o 41.4 Gy dependiendo de la histología). 23.2 EQUIPAMIENTO

23.2.1 Equipamiento Megavoltage Todos los pacientes serán tratados con equipamiento megavoltage (4-20 MV acelerador linear preferiblemente). Para tumores de extremidades se recomiendan fotones de 4 a 6 MV. Se debe tener cuidado en asegurar una dosis adecuada para la piel en áreas de alto riesgo cuando se usan fotones de alta energía. Para tumores del tronco, se recomiendan fotones de 6 a 20 MV de energía.


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23.2.2 Electrones Se permiten electrones para tumores moderadamente infiltrantes y para superficiales (hasta una profundidad máxima de 5 cm). El uso de campos de electrones solamente debería evitarse debido a sus efectos a largo plazo.

23.2.3 Braquiterapia La braquiterapia puede usarse en casos de resección incompleta de tumores de vagina, perineum, vejiga, próstata y órbita. Se puede usar como técnica de sobreimpresión antes o después de radiación externa, o puede en algunos casos reemplazar la radiación externa. Esto debe discutirse con el centro de referencia para cada paciente individual. La dosis para braquiterapia y radiación externa debe tener en cuenta la tolerancia-radiación de los tejidos adyacentes y debería calcularse individualmente en cada caso. 23.3 PLAN DE TRATAMIENTO Se recomienda el plan de radioterapia conformada 3-D cuando estructuras críticas se encuentran dentro o cerca del volumen diana. La dosis se prescribe de acuerdo con IRCU 50. 23.4 DOSIS DE RADIACIÓN DEL TUMOR PRIMARIO La dosis de radiación se prescribe de acuerdo con la histología del tumor, respuesta y el grupo IRS (extensión de la resección inicial). Las dosis están resumidas en la tabla 1. Esta sección se refiere a niños de 3 años o mayores. • IRS grupo I (resección completa inicial, no tumor residual macroscópico o microscópico, no

implicación de nódulos linfáticos): La radioterapia se realiza sólo en pacientes con RMS alveolar. La dosis es 41.4 Gy en 23 fracciones. En pacientes con histología alveolar que tuvieron una extirpación completa del órgano que soporta el tumor (p.ej. vejiga), no se realiza radioterapia. Excepciones: ver abajo. • IRS grupo IIa (tumor resecado extensamente con enfermedad residual microscópica, no

evidencia de implicación de ganglios regionales), IIb y c (con implicación de ganglios regionales):

Todos los pacientes reciben radioterapia independientemente de la histología. La dosis es 41.4 Gy en 23 fracciones. • IRS grupo III (resección incompleta inicial con enfermedad residual extensa):

En todos los pacientes con enfermedad residual extensa y enfermedad residual siguiendo la quimioterapia inicial, se recomienda una resección completa secundaria. Una segunda cirugía se debería anticipar sólo cuando una resección completa macroscópicamente o microscópicamente es


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posible. En el caso de una segunda cirugía, la radioterapia normalmente se da después de la segunda cirugía. En pacientes con segunda cirugía reconstructiva, la radioterapia podría ser recomendable antes de este procedimiento. ��Histología favorable (embrionaria):

La dosis es de 36 Gy en 20 fracciones tras una resección secundaria completa y una buena respuesta clínica en el reestadiaje después de la quimioterapia inicial. La dosis es de 41.4 Gy en 23 fracciones tras una resección secundaria completa y una respuesta clínica pobre en el reestadiaje después de la quimioterapia inicial. En pacientes que reciben radioterapia antes de la cirugía secundaria completa, se aplican las mismas dosis de acuerdo con la respuesta. La dosis es de 41.4 Gy en 23 fracciones cuando hay una remisión clínica completa siguiendo la quimioterapia inicial y no se realiza cirugía secundaria. La dosis es de 50.4 Gy en 28 fracciones tras una cirugía secundaria incompleta. La dosis es de 50.4 Gy en 28 fracciones en pacientes con tumor residual tras la quimioterapia inicial (remisión parcial, enfermedad progresiva) cuando no se realiza cirugía secundaria. Puede darse una sobreimpresión de 5.4 Gy en 3 fracciones en tumores grandes con respuesta pobre a la quimioterapia.

��Histología desfavorable (alveolar):

La dosis es de 41.4 Gy en 23 fracciones tras una resección secundaria completa.

En pacientes que reciben radioterapia antes de una cirugía completa secundaria, se aplica la misma dosis.

La dosis es de 50.4 Gy en 28 fracciones tras una cirugía secundaria incompleta.

La dosis es 50.4 Gy en 28 fracciones cuando existe una remisión clínica completa siguiendo una quimioterapia inicial (no cirugía secundaria) y en pacientes con tumor residual tras la quimioterapia inicial (remisión parcial, enfermedad progresiva) cuando no se realiza cirugía secundaria. Se puede dar una sobreimpresión de 5.4 Gy en 3 fracciones en tumores grandes con respuesta pobre a la quimioterapia. Radioterapia de ganglios: ver capítulo siguiente. Excepciones: a. Localización tumor vaginal y histología embrionaria: no se realiza radioterapia

si se consigue remisión completa después de la finalización de quimioterapia. En pacientes sin remisión completa, se puede considerar la braquiterapia.

b. Localización tumor orbitario: la decisión a favor o en contra radioterapia en pacientes con RMS embrionario grupo II y III se hace individualmente siguiendo un consentimiento informado.

c. Pacientes < 3 años de edad: ver parágrafo 23.12.


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Comentario Importante: Las guías de radioterapia deben seguirse estrictamente en todos los pacientes de alto riesgo. Además deberían seguirse para pacientes en el grupo de riesgo estándar. Tal y como se ha expuesto en la introducción del capítulo de la radioterapia, la supervivencia libre de evento mejora en los pacientes con el uso de la radioterapia en los grupos IRS II y III incluso cuando han tenido cirugía completa secundaria o están en remisión clínica completa después de la quimioterapia inicial. Para pacientes es esta situación que presentan histología favorable, a pesar de las diferencias en la supervivencia libre de evento, no existe diferencia estadística en la supervivencia global debido al tratamiento de rescate efectivo (pero también agresivo). Por eso, debido a la preocupación de los efectos laterales asociados a radioterapia, particularmente en niños muy pequeños y / o localizaciones del tumor vulnerables, la omisión de radioterapia puede ser justificada en aquellos pacientes que presentan una histología favorable y consiguen una remisión clínica completa con quimioterapia a pesar del alto riesgo de recaída. Esta situación debe discutirse con el centro de referencia y el paciente / padres deben estar informados sobre el riesgo aumentado de recaída local.

Tabla 7: Dosis de radiación para el tumor primario de acuerdo con la histología y IRS – grupo para niños de 3 años o mayores (RT: radioterapia; F: fracciones).

Grupo IRS RMS embrionario RMS alveolar

I no RT 41.4 Gy; 23 F

IIa, b y c 41.4 Gy; 23 F 41.4 Gy; 23 F

III seguido por:

- resección completa secundaria 36 Gy; 20 F (buena respuesta) 41.4 Gy; 23 F (respuesta pobre)

41.4 Gy; 23 F

- segunda cirugía pero resección secundaria incompleta

50.4 Gy; 28 F 50.4 Gy; 28 F

-remisión clínica completa, no segunda cirugía

41.4 Gy; 23 F 50.4 Gy; 28 F

- remisión parcial o enfermedad progresiva, no cirugía secundaria

50.4 Gy; 28 F (+sobreimpresión de 5.4 Gy; 3 F)

50.4 Gy; 28 F (+sobreimpresión de 5.4 Gy; 3 F)

23.4.1 Radiación en pacientes con enfermedad progresiva o estable en el reestadiaje Los pacientes que tiene enfermedad estable o progresiva al reestadiaje a la semana 9 reciben terapia de segunda línea. Los pacientes en los cuales es posible una resección completa secundaria serán tratados con radioterapia postoperatoria con 41.4 Gy, 23 fracciones, independientemente de la


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histología. Los pacientes con tumores inoperables o con cirugía secundaria incompleta serán tratados con 50.4 Gy en 28 fracciones y una sobreimpresión de 5.4 Gy en 3 fracciones a discreción del oncólogo que trata la radiación. 23.5 DOSIS DE RADIACIÓN DE LOS GANGLIOS LOCO-REGIONALES AFECTOS La radioterapia a ganglios regionales sólo se realiza cuando existe una evidencia clínica o patológica de implicación de ganglios. La radioterapia no se realiza cuando no existe evidencia de implicación de ganglios al diagnóstico, sea clínicamente o histológicamente. El riesgo de implicación de ganglios en pacientes con RMS embrionario es muy bajo, y es más alto en pacientes con RMS alveolar. En los ensayos CWS 81-96, había 184 pacientes con RMS alveolar sin implicación de ganglios clínicamente al diagnóstico. La incidencia de recaída en ganglios loco-regionales fue del 9% en global. El análisis de acuerdo con la localización tumoral, fue más elevado en tumores de extremidades (14 %;11 de 78 pacientes). No había diferencia en la incidencia de según el grupo IRS o según la edad. De las 17 recaídas ganglionares, sólo 7 fueron recaídas aisladas. Por eso la radioterapia de ganglios regionales no implicados clínicamente parece no estar justificada. La radioterapia a los sitios ganglionares implicados se realiza independientemente de la histología. En pacientes con evidencias clínicas o patológicas de implicación ganglionar, se les da una dosis de radiación de 41.4 Gy cuando no hay ganglios agrandados después de la quimioterapia inicial antes del inicio de la radioterapia. Esta dosis se da también cuando la extirpación del ganglio se realizó inicialmente. En pacientes con ganglios agrandados al inicio de la radioterapia, se aplica una sobreimpresión adicional de 9 Gy.

Tabla 8: Dosis de radiación para áreas de ganglios regionales (RT: radioterpaia; F: fracciones)

Situación RMS embrionario /

alveolar

No implicación clínica o patológica de ganglios regionales no RT

Ganglios positivos clínicamente o patológicamente; extirpación o

en remisión completa antes de RT

41.4 Gy; 23 F

Ganglios positivos, enfermedad macroscópica residual antes de

RT

41.4 Gy; 23 F

+ 9 Gy sobreimpresión; 5 F

23.6 FRACCIONAMIENTO El tratamiento se aplica en fraccionamiento convencional con 1.8 Gy al día. En pacientes con campos cráneo-espinales o abdominales grandes, se usan fracciones más pequeñas (ver parágrafo


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23.14.5). En pacientes con edad < 3 años, también se pueden usar fracciones más pequeñas (1.6 Gy). La dosis de radiación se prescribe de acuerdo con ICRU 50. 23.7 COMPENSACIÓN DE LAS DESVIACIONES DEL TRATAMIENTO El fraccionamiento estándar es 5 días por semana. Si existe una interrupción del tratamiento, deberían darse 2 fracciones con un intervalo de al menos 6 horas entre fracciones para permitir la finalización del tratamiento en el mismo tiempo global, si es factible por el volumen irradiado. 23.8 DEFINICIÓN DEL VOLUMEN DIANA DEL TUMOR PRIMARIO

1. El volumen diana se escoge de acuerdo con el volumen del tumor inicial ; GTV). La imagen RMN preterapéutica T1 con contraste es normalmente la óptima. Excepciones: volumen tumoral pélvico o intratorácico ( ver parágrafo 23.14.15 y 23.14.13).

2. El volumen diana clínico (CTV) se define como el GTV + 1 cm (excepto en extremidades: 2 cm en dirección longitudinal).

3. Adicionalmente, las cicatrices de la biopsia, de la cirugía inicial, de la segunda cirugía y de los sitios de drenaje tienen que incluirse en el CTV. Además, todos los tejidos que potencialmente fueron contaminados por el tumor durante la cirugía requieren ser incluidos en el CTV.

4. El volumen diana planificado (PTV) se define como el CTV + 1 cm (excepto la pared torácica: 2 cm; órbita: toda la órbita incluida en el PTV hasta 41.4 Gy).

5. En pacientes que reciben 50.4 Gy, el CTV y el PTV se reducen 1 cm después de 41.4 Gy. En pacientes con tumor orbital, el PTV reducido es la extensión tumoral inicial + 1 cm.

6. En pacientes que reciben una sobreimpresión después de 50.4 Gy, el PTV para la sobreimpresión es el tumor residual al inicio de la radioterapia más un margen de 1-2 cm.

7. En pacientes en crecimiento, un gradiente de dosis de radiación a través de los discos de crecimiento epifisales debería evitarse debido al riesgo de crecimiento asimétrico. Los discos de crecimiento deberían o bien ser incluidos o, si es viable por la extensión del tumor, ser excluidos de los campos de radiación. Debería observarse lo mismo para los cuerpos vertebrales para evitar escoliosis.

Resumen: El PTV consiste en el volumen tumoral inicial + 2 cm excepto para tumores de extremidades y de pared torácica (+ 3 cm) y órbita (órbita entera) para 41.4 Gy. Las áreas contaminadas durante la cirugía incluyendo cicatrices y sitios de drenaje deben ser incluidos en el PTV. Si se requiere aplicar 50.4 Gy, el PTV se reduce 1 cm después de 41.4 Gy. 23.9 DEFINICIÓN DEL VOLUMEN DIANA DE LOS GANGLIOS LINFÁTICOS La dosis de 41.4 Gy se aplica a la localización ganglionar entera (axila, ingle, ganglios paraórticos, etc.). Cuando el intento resulta en campos de radiación muy grandes, esta extensión se puede reducir a los ganglios más un margen PTV de 3 cm a discreción del oncólogo que trata la radiación. La sobreimpresión usado para ganglio(s) agrandados se define en el examen CT o ecografía antes


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del inicio de la radioterapia. Se usará un margen adicional de 2 cm para el PTV de la sobreimpresión Los vasos linfáticos de drenaje entre el tumor primario y los ganglios implicados deberían ser irradiados, si es posible. A pesar de esto, en algunos casos esto resultaría en unos campos de radiación inaceptablemente grandes. En estos pacientes, se deben usar dos campos de radiación separados para tratar el tumor primario y el sitio ganglionar excluyendo los vasos linfáticos de drenaje. 23.10 TIMING DE LA RADIOTERAPIA En pacientes con IRS grupo III (enfermedad residual macroscópica), la opción de una segunda cirugía se debe contemplarse antes del inicio de la radioterapia. En pacientes que no reciben una segunda cirugía, la radioterapia se realiza en la semana 13. En pacientes de alto riesgo, la dosis entera de doxorubicina debe darse antes del inicio de la radioterapia. Después de la segunda cirugía, la radioterapia postoperatoria debería empezar en 21 días, excepto cuando hay complicaciones postoperatorias. En pacientes que reciben cirugía reconstructiva, la radioterapia antes de la segunda cirugía puede ser beneficiosa. Esto debe discutirse con el centro de estudio. El intervalo entre el final de la radioterapia y la segunda cirugía debe ser aproximadamente de 5 semanas. La cirugía seguida inmediatamente de la radioterapia puede resultar en una mortalidad operatoria más elevada. 23.11 QUIMIOTERAPIA Y RADIOTERAPIA SINCRÓNICAS La aplicación sincrónica de radioterapia y quimioterapia con doxorubicina y actinomicina D, en general, debería evitarse. A pesar de esto, la radiación tardará de 5 a 6 semanas y es importante no reducir excesivamente la dosis cumulativa de los fármacos administrados. De acuerdo con el protocolo de la dosis total de doxorubicina se administrará antes del inicio de la radioterapia. Debería darse la aplicación paralela de radioterapia y actinomicina D:

- Cuando se tratan tumores de las extremidades. - No están incluidas mucosas en el campo de radiación. - Muy al inicio de la RT (semana 13).

La Actinomicina-D debería omitirse a la semana 16 cuando los campos de tratamiento incluyen el tronco, abdomen o la cabeza y cuello. Se requiere precaución en la administración de Actinomicina-D a la semana 19: en general, si han pasado 2 semanas desde el final de la radiación debería darse Actinomicina-D. En caso de un intervalo más corto, podría readministrarse Actinomicina-D cuando no haya toxicidad anticipada (en caso de duda reducir la dosis de Actinomicina al 50%). Las dosis omitidas de actinomicina no se administraran más tarde.


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23.12 ADAPTACIÓN POR EDAD 23.12.1 Edad > 1 y < 3 años en el momento de la radioterapia RMS embrionario: Se dará radioterapia sólo si existe enfermedad residual al final de la

quimioterapia. Excepción: los tumores parameningeos siempre recibirán radioterapia incluso si existe una remisión clínica completa después de la quimioterapia. La dosis de radiación debería darse de acuerdo con los pacientes mayores. Según el tamaño y localización del tumor, esto puede resultar en una toxicidad inaceptable. En estos casos especiales, se puede realizar una reducción de dosis. Esto debe ser discutido con el centro de referencia.

RMS alveolar: Grupo I: no radioterapia Grupo II y III: radioterapia de acuerdo con los pacientes mayores (no

reducción de dosis, excepciones como arriba). Se pueden usar tamaños de fracciones más pequeños (1.5 o 1.6 Gy). 23.12.2 Edad < 1 año Se debe tomar una decisión individual a favor o en contra de la radioterapia según la histología del tumor, la localización tumoral, la respuesta a la quimioterapia, la extensión de resecciones previas y las opciones de una segunda cirugía. Esto debería discutirse con el centro de referencia.


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23.13 GUÍAS DE TOLERANCIA DE LOS TEJIDOS NORMALES

Fraccionamiento convencional (F:fracción)

corazón 30.6 Gy; 17 F

Hígado entero 19.8 Gy; 11 F

Riñón entero 14.4 Gy; 8 F

Radiación cráneo-espinal (sin tumor espinal macroscópico) 24 Gy; 15 F (< 3 años) 36 Gy; 20 F (> 3 años)

Médula espinal (parte) Médula espinal en pacientes con tumor espinal residual (en MRI).

41.4 Gy; 23 F 50 Gy; 28 F

Nervio óptico / quiasmo óptico 45 Gy; 25 F

23.14 GUÍAS DE TRATAMIENTO DE LOCALIZACIONES ESPECIALES

23.14.1 Tumores parameníngeos La cirugía en tumores parameníngeos normalmente es incompleta. Por eso no se debería realizar una segunda cirugía. Se debe aplicar la radioterapia a la semana 13.

23.14.2 No-erosión en base cráneo / no-parálisis nervio craneal El cerebro / meninges NO son rutinariamente irradiados. El volumen del CNS irradiado será aquel incluido en los campos requeridos para cubrir el volumen primario, (p.ej. situaciones nasofaringes / paraespinales) de acuerdo con las guías generales.

23.14.3 Erosión base cráneo / parálisis nervio craneal / no componente intracerebral Los RMS con erosión de la base del cráneo / parálisis del nervio craneal pero no componentes intracerebrales serán irradiados de la siguiente manera: El PTV será aquel requerido para tratar el tumor primario (volumen tumor inicial + 2 cm) y la base del cráneo para la fossa implicada solamente. Los campos de radiación deberán cubrir adecuadamente la erosión de la base del cráneo inicial pero no hay una radiación del cerebro entero rutinaria.


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23.14.4 Erosión base cráneo / parálisis nervio craneal / con componente intracerebral El PTV para la extensión intracraneal del tumor se define de acuerdo con el componente intracraneal residual en el reestadiaje antes del inicio de la radioterapia con un margen de seguridad adicional de 2 cm. No es necesario considerar la extensión entera del tumor intracraneal inicial. La cantidad de erosión de la base del cráneo incluida en el PTV se define arriba.

23.14.5 Enfermedad meningea diseminada o citología LCR positiva Esta es la única indicación para la radiación del eje craneoespinal entero. El campo de radiación debe contener todo el fluido cerebroespinal y el tejido meningeo. El borde inferior del campo de radiación espinal debería ser verificado con imagen RMN. Está normalmente entre los segmentos del sacro 2-3 o los 3-4. Se sugiere una dosis total de 36 Gy para pacientes > de 3 años de edad (1.8 Gy/día) y 24 Gy para pacientes de 1-3 años de edad (1.6 Gy/día). Se debería dar una sobreimpresión localizada con 1.8 Gy al tumor primario hasta la dosis de radiación tal y como se define arriba. Adicionalmente, las metástasis espinales visibles en las imágenes MR reciben una sobreimpresión hasta 46.0 Gy de dosis acumulada. Las dosis de la médula espinal no deben exceder 50 Gy. La sobreimpresión se da al volumen de tumor inicial en RMN + 1 cm.

23.14.6 Definición de volumen diana en RMS parameningeo con ganglios positivos El PTV es según las guías de tratamiento para localizaciones parameníngeas y las guías de tratamiento para implicación nodal. La radiación de ganglios regionales normalmente se realiza con campos laterales opuestos cubriendo la cervical bilateral y en algunos casos los ganglios supraclaviculares.

23.14.7 Cabeza y cuello no- parameníngeos La radioterapia se da según las guías de radiación general descritas arriba. Normalmente se usan campos de radiación laterales opuestos. En pacientes con implicación patológica o clínica de ganglios, la cervical bilateral y en algunos casos los ganglios supraclaviculares requieren ser incluidos en los campos de radiación. La médula espinal debería ser protegida después de una dosis de 36.0 Gy.

23.14.8 Órbita Las dosis y las definiciones de volumen diana siguen las guías generales. La radiación de la órbita entera no es obligatoria si no es necesario por el tamaño y localización del tumor inicial. La decisión a favor o en contra de radioterapia en pacientes con RMS embrionario grupo II y III y remisión clínica completa después de la quimioterapia se toma individualmente con un consentimiento informado completo. Los pacientes en esta situación de tratamiento que reciben radioterapia tienen un riesgo menor de recaída local, una mejor supervivencia libre de evento pero efectos laterales asociados a la experiencia de radiación. Los pacientes en esta situación de tratamiento que no reciben radioterapia tienen un mayor riesgo de recaída local, una supervivencia libre de evento menos buena pero no tienen efectos laterales asociados a la radiación en caso de que no haya recaída local y toxicidad incrementada debido al tratamiento de rescate incluyendo la radioterapia si se da una recaída. La supervivencia global en ambas aproximaciones es equivalente. Eso es debido a la efectividad del tratamiento de rescate 9 . La decisión a favor o en contra de la radioterapia es, pues, una cuestión de prioridades del médico encargado y del paciente / padres.


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23.14.9 Extremidades Los tumores de las extremidades deberían ser tratados de acuerdo con las guías generales arriba descritas. El tejido contaminado durante la cirugía debe incluirse en el CTV. Después de los procedimientos quirúrgicos, todas las cicatrices y lugares de drenaje deberían ser irradiados con un margen de seguridad de 1-2 cm. Se debe evitar la radioterapia circunferencial debido al peligro de la fibrosis constrictiva y linfoedema. En pacientes en crecimiento, se debería evitar un gradiente de dosis de radiación a través de los discos de crecimiento epifisales debido al riesgo del crecimiento asimétrico. Los discos de crecimiento deberían ser incluidos o, si es viable por la extensión del tumor, excluidos de los campos de radiación. Para RMS en extremidades con ganglios positivos ver parágrafos 2.4 y 2.8.

23.14.10 Urogenital vejiga / próstata Las dosis y las definiciones de volumen diana siguen las guías generales. Las gónadas se deberían posicionar fuera del volumen de tratamiento si es posible (en niñas se debe discutir la ooforexia). Según la extensión e infiltración de la enfermedad, los pacientes con tumores de vejiga / próstata pueden ser tratados con técnicas de braquiterapia. Se recomienda la planificación individual y la discusión con el centro de referencia correspondiente.

23.14.11 Urogenital no-vejiga / próstata Los RMS paratesticulares resecados incompletamente requieren ser irradiados. Para evitar las secuelas a largo plazo deberían agotarse todas las posibilidades quirúrgicas no mutiladoras. En caso de que la radioterapia sea necesaria (resección de completa microscópica no posible), la dosis de acuerdo con las guías generales deberían darse con un margen PTV de 2 cm alrededor del volumen inicial del tumor. El testículo contralateral debería posicionarse fuera del volumen de tratamiento si es posible (orquidopexia). Se realiza radioterapia a sitios ganglionares de acuerdo con las recomendaciones generales. Cuando hay una implicación escrotal, la área escrotal infiltrada debe ser tratada con un margen PTV de 2 cm.

Los RMS de vagina con histología favorable (RMS embrionario) no reciben radioterapia si están en remisión clínica completa después de la quimioterapia. Los pacientes con histología desfavorable (RMS alveolar) y los pacientes que no están en remisión clínica completa después de la quimioterapia requieren ser tratados con radioterapia. Según la extensión y la infiltración de la enfermedad estos pacientes pueden ser tratados con técnicas de braquiterapia. Se recomienda la planificación individual y la discusión con el centro de referencia correspondiente. Se tiene que considerar la ooforexia para evitar las dosis de radiación al ovario en todas las niñas tratadas para tumores pélvicos.

23.14.12 Abdomen Los RMS intraperitoneales o del intestino delgado y grueso deberían ser resecados y sólo raramente irradiados. Las estructuras abdominales muchas veces impiden altas dosis de radiación. Si se realiza radioterapia al abdomen, se deben respectar las dosis de tolerancia del riñón e hígado (ver parágrafo 2.12). En pacientes en crecimiento, se debería evitar un gradiente de dosis de radiación a través de los cuerpos vertebrales debido al riesgo de escoliosis. Los cuerpos y pedículos vertebrales deberían ser incluidos o, si es viable por la extensión del tumor, excluidos de los campos de radiación. La radioterapia sobre todo el abdomen se realiza sólo cuando existen ascitis malignas o rotura tumoral durante la cirugía. Estos pacientes serán tratados en el protocolo para RMS metastáticos.


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23.14.13 Pelvis El intestino delgado / intestino iliocoecal puede ser desplazado de la pelvis por tratar el paciente en posición boca abajo. Los tumores con extensión no-infiltrante en la cavidad pélvica a menudo muestra una masa intrapélvica grande que disminuye drásticamente después de la quimioterapia. Irradiando el volumen pre-tratamiento significaría que volúmenes grandes de tejido normal (intestino y vejiga) están en el campo de radiación. En estos casos, el volumen diana en las áreas de tumor no-infiltrante comprende sólo la masa residual después de la quimioterapia al principio de la radioterapia y con un margen de seguridad de 2 cm. Para todas las otras partes del tumor (músculo o hueso infiltrado), se aplicarán los márgenes de seguridad general de acuerdo con la extensión del tumor inicial.

23.14.14 Retroperitoneo Los RMS del retroperitoneo deberían ser irradiados, como indican las guías de radioterapia generales y la planificación del tratamiento. Las dosis de tolerancia de los órganos en esta región debe respetarse (p.ej. riñones, intestino, médula espinal). Los histogramas de volumen de dosis para estos órganos están muy recomendados. Para evitar escoliosis en pacientes en crecimiento los cuerpos vertebrales deberían ser o bien irradiados simétricamente o protegidos.

23.14.15 Pared torácica Las dosis y las definiciones del volumen diana siguen las guías generales. Los tumores con una extensión no-infiltrante en la cavidad torácica a menudo muestran una masa intratorácica grande que disminuye drásticamente después de la quimioterapia. Irradiando el volumen pre-tratamiento significaría que los grandes volúmenes del tejido pulmonar están en el campo de radiación. En estos casos, el volumen diana en las áreas de tumor no-infiltrante incluye sólo la masa residual después de la quimioterapia al principio de la radioterapia y un margen de seguridad de 2 cm. Para todas las otras partes del tumor (músculo o hueso infiltrado), se aplicarán los márgenes de seguridad general de acuerdo con la extensión inicial del tumor. La radioterapia del hemitórax se realiza sólo cuando existe un derrame pleural maligno o un derrame del tumor importante durante la cirugía. Estos pacientes serán tratados en el protocolo para RMS metastáticos. 23.15 VALORACION DE LA CALIDAD DE LA RADIOTERAPIA Los impresos de documentación de radioterapia serán rellenados y presentados vía la oficina de datos relevantes para revisión por el Comité de Radioterapia. Se pedirán las radiografias de simulación, planos y películas de diagnóstico, que determinan el volumen de tratamiento en todos los casos que fallen localmente después de la radioterapia, y en casos seleccionados al azar de aquellos que no fallen, como parte de una valoración de seguridad de calidad. Esto estará coordinado por el Comité de Radioterapia que contactará con los centros para pedir películas de pacientes individuales. 23.16 BIBLIOGRAFÍA – RADIOTERAPIA 1. Wolden S, J Anderson, W Crist et al.: Indications for radiotherapy and chemotherapy after complete

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8. Donaldson S, J Meza, JC Breneman et al.: Results from the IRS-IV randomized trial of

hyperfractionated radiotherapy in children with rhabdomyosarcoma--a report from the IRSG. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 51 (3):718-28; 2001.

9. Oberlin O, A Rey, J Anderson et al. Treatment of orbital rhabdomyosarcoma: survival and late effects

of treatment-results of an international workshop. JCO 19:197-204;2001


107

24. Guías de la Quimioterapia Todos los fármacos usados están licenciados en Europa y han pasado la fase clínica II de los ensayos. 24.1 REGLAS DE INICIO / FIN DE QUIMIOTERAPIA Los siguientes cursos de quimioterapia deberían empezarse sólo si se cumplen estas condiciones.

- 2 x109/l leucocitos, o 1 x109/l neutrófilos - 80 x109/l plaquetas - ausencia de cualquier disfunción orgánica relevante (especialmente corazón, riñón o

hígado) 24.2 GUÍAS GENERALES

24.2.1 Modulación de dosis durante el tratamiento IVADo La intensidad dosis / tiempo se considera un aspecto esencial de la estrategia IVADo. En caso de toxicidad relevante (≥ CTC grado III), la actinomicina D (ACT-D) es el primer fármaco en reducirse. Se sugiere que en caso de neutropenia grave con infección CTC grado III-IV, o retraso en el tratamiento de > 1 semana debido a toxicidad relacionada con neutropenia, se recomienda el uso de G-CSF con los subsecuentes ciclos. En caso de mucositis severa o hepatotoxicidad o retraso en el tratamiento debido a una causa relacionada con ACT-D, ACT-D será reducida en un 25% en el subsiguiente ciclo. Si ocurren posteriores episodios de retraso en el tratamiento y / o infecciones neutropénicas/mucositis severas, la dosis de actinomicina D debe ser más reducida o incluso omitida. La dosis de Doxorubicina no debe ser modificada a no ser que exista evidencia de toxicidad cardiaca (ver también parágrafo 24.4.2).

24.2.2 Modulación de dosis durante la fase de mantenimiento En caso de neutropenia (<1 x109/l neutrófilos) y / o trombocitopenia (< 80 x109/l plaquetas) parar la administración de ciclofosfamida hasta recuperación de contaje y considerar aplazamiento de la tercera dosis de vinorelbina en el siguiente curso. En caso de posterior toxicidad hematológica, la vinorelbina se administrará a un 66% de la dosis al día 1 y 8 (omitir la tercera dosis).


108

24.3 INFORMACIÓN DE FÁRMACOS Y MODO DE ADMINISTRACIÓN ACTINOMICINA D (ACT) Mecanismo de acción: inhibición de la síntesis de DNA. Efectos secundarios: irritación gastrointestinal (náuseas, vómitos, diarrea, estomatitis ulcerativa, gastroenteritis), hepatotoxicidad (enfermedad veno-oclusiva, particularmente en niños pequeños), depresión de la médula ósea, alopecia, exantema. Es radiosensibilizador y puede potenciar el daño de la radioterapia cuando se da concomitantemente. La extravasación puede causar ulceración regional y local severa. Dosis y modo de administración en este protocolo: ACT-D: 1,5 mg/m² iv. como inyección. Las dosis únicas no deberían exceder los 2 mg. El fármaco puede darse por cánula iv. Periférica o línea central con las precauciones adecuadas contra la extravasación. CICLOFOSFAMIDA (CPM) Mecanismo de acción: agente alquilante (CPM se tiene que activar por hidroxilación hepática). Efectos secundarios: depresión de médula ósea (nadir 8-14), cistitis hemorrágica (uroprotección Mesna), irritación gastrointestinal (náuseas, vómitos, diarrea, estomatitis), alopecia, dermatitis, infertilidad, inmunosupresión. Raramente se ha descrito cardiotoxicidad y SIADH. Dosis y modificaciones de administración en este protocolo: CPM: 25 mg/m2 por os cada día (sin descanso entre ciclos) La ciclofosfamida oral sólo está disponible en cápsulas de 50 mg que no se pueden dividir en cápsulas más pequeñas, por eso las dosis se deben dividir en más días. Por ejemplo, en el caso de un paciente con una superficie corporal de 1.3 m2, la dosis diaria debería ser 32.5 mg, correspondiendo a 100 mg cada 3 días: se debería dar en este caso un comprimido entero (50mg) para dos días consecutivos seguido de un día de descanso. Otra opción sería pedir al farmacéutico que preparase cápsulas más pequeñas (p.ej. 10 mg) a partir del contenido de las botellas IV (eso se ha realizado en el Institut Gustave Roussy y el contenido es estable durante 2 meses). Se recomienda administrar cápsulas CPM temprano en el día para disminuir la cantidad de fármaco restante en la vejiga durante la noche. Durante el tratamiento, se recomienda una ingesta de fluidos adecuado (como mínimo 1 L/m2) para minimizar el daño del epitelio transicional. DOXORUBICINA (ADRIAMICINA) (DOXO) Mecanismo de acción: inhibición de la síntesis de DNA. Efectos secundarios: depresión de médula ósea, cardiotoxicidad aguda y tardía, irritación gastrointestinal (náuseas, vómitos, ulceración), reacciones alérgicas con erupción cutánea y fiebre, alopecia. La extravasación causa ulceración local. Dosis y modo de administración en este protocolo: Doxo: 30 mg/m2 día 1 y 2 (60 g/m2 total) en infusión de 4 horas.


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Infusiones más largas no parecen cardioprotectoras y pueden aumentar el riesgo de mucositis, especialmente si la Doxo se administra con actinomicina. El fármaco puede darse por cánula iv. periférica o línea central con las precauciones adecuadas contra la extravasación. IFOSFAMIDA (IFO) Mecanismo de acción: agente alquilante (IFO tiene que activarse por hidroxilación hepática). Efectos secundarios: cistitis hemorrágica (uroprotección Mesna), nefrotoxicidad (tubulopatía con glucosuria, aminoaciduria, pérdida de fosfato y Ca, rango completo de tubulopatías desde cambios subclínicos a un síndrome de Fanconi completo), depresión de médula ósea, irritación gastrointestinal (náuseas, vómitos, diarrea, estomatitis), alopecia, neurotoxicidad con somnolencia transitoria y alteración mental, infertilidad, inmunosupresión. Dosis y modo de administración en este protocolo: IFO: 3 g/m² día 1 y 2 (6 g total) como infusión iv. durante 3 horas en cada bloque. Se requiere hiperhidratación 3 L/m2/día y Mesna 3 g/m2, día 1 y 2, hasta 12 horas después de la finalización de IFO. VINCRISTINA (VCR) Mecanismo de acción: inhibidor mitótico; bloquea la polimerización de microtúbulos. Efectos secundarios: neuropatía periférica (incluyendo constipación y / o íleo paralítico, ptosis, parálisis cuerda vocal, dolor de mandíbulas, areflexia, parestesia, debilidad muscular, ataxia), neurotoxicidad central (incluyendo alucinaciones, convulsiones, SIADH), artralgia, mialgia, depresión de médula ósea mínima, alopecia. La extravasación causa ulceración local. Dosis y modo de administración en este protocolo: VCR: 1,5 mg/ m2 iv., inyección bolus el día 1 de cada ciclo (semanalmente durante las primeras 7 semanas). Las dosis únicas no deberían exceder un máximo de 2 mg. El fármaco debería darse por cánula iv. periférica o línea central con las precauciones adecuadas contra la extravasación. VINORELBINA (VNL) Mecanismo de acción: inhibidor mitótico, bloquea la polimerización de microtúbulos. Efectos secundarios: mielosupresión, alopecia, mucositis, neurotoxicidad. Puede producir ampollas. Dosis y modo de administración en este protocolo: VNL: 25 mg/m2 i.v. días 1,8,15 de cada ciclo. El fármaco se da en pacientes externos, diluido en solución isotónica hasta una concentración entre 1.5 y 3 mg/dl y es infusionado entre 5 a 10 minutos en una vena central grande diluido en 0.9% cloruro sodico o dextrosa 5%. 24.4 MODIFICACIONES DE DOSIS


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24.4.1 Edad y peso Edad < 1 mes Estos pacientes no son elegibles para el protocolo ni el estudio randomizado y deberían ser tratados inicialmente con VA a dosis calculadas por peso sin posterior reducción. Se debería añadir isofosfamida cuando el niño tiene > 1 mes. Se deben evitar antraciclinas en el/los ciclo(s) inicial(es), pero debería administrarse cuando el niño tiene > 3 meses con dosis calculadas por peso. Edad > 1 mes y < 3 meses Estos pacientes no son elegibles para el protocolo ni el estudio randomizado y deberían ser inicialmente tratados con VA o IVA, de acuerdo con el grupo de riesgo, a dosis calculadas por peso sin posterior reducción. Se deben evitar antraciclinas en el/los ciclo(s) inicial(es), pero debería administrarse cuando el niño tiene > 3 meses con dosis calculadas por peso. Edad > 3 meses y < 6 meses Estos pacientes no son elegibles para el protocolo ni el estudio randomizado y la dosis de fármaco debería calcularse por peso sin posterior reducción. Edad > 6 meses y < 12 meses (o < 10 kg peso corporal) Estos niños son elegibles para el protocolo y el estudio randomizado de acuerdo con el riesgo de estratificación. La dosis de fármaco debería calcularse por peso sin posterior reducción.


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Tabla 9 – Edad y cálculo de dosis de fármacos

Edad Elegibilidad Fármacos y cálculos de dosis Régimen

0 – < 1 meses

No elegible para el ensayo

randomizado

Dosis de fármaco calculada por peso corporal. Sin reducción posterior

(p.ej. VCR 0.05 mg/kg/dosis) No administración de Ifo ni Doxo.

Añadir IFO cuando el niño tiene > 1 mes

VA sólo (puede

modificarse cuando el niño tiene > 1 mes)

1- 3 meses No elegible para

el ensayo randomizado

Dosis de fármaco calculada por peso corporal. Sin reducción posterior

Ifo calculada por peso y luego reducida al 50%. Si tolerada,

incrementar en un 25-30% en cada ciclo hasta dosis normal.

No administración de Doxo.

VA o IVA

> 3 - < 6 meses No elegible para

el ensayo randomizado

Dosis de fármaco calculada por peso corporal. Si tolerada, incrementar en un 25-30% en cada ciclo hasta dosis

normal.

VA o IVA (IVADo sólo para grupo de muy alto

riesgo)

> 6 – < 12 meses

> 6 meses – < 10 kg

Elegible para el ensayo

randomizado si en el Grupo de

Alto Riesgo

Dosis de fármaco calculada por peso corporal. Si tolerada, incrementar en un 25-30% en cada ciclo hasta dosis

normal

VA, IVA o IVADo (según el grupo de riesgo)

> 12 meses y

> 10 kg

Elegible para el ensayo

randomizado si en el Grupo de

Alto Riesgo

Dosis m² completa VA, IVA o

IVADo (según el grupo de riesgo)

Nota: a) Si tolerada, la dosis de fármaco debería incrementar en cada ciclo hasta la dosis normal. b) IFO no debería darse en niños menores de 3 meses en el ciclo(s) inicial(es), pero debería

administrarse en los siguientes cursos a medida que el niño crece y siempre que la quimioterapia sea bien tolerada.

c) No debería administrarse Doxo en niños menores de 3 meses al diagnóstico. Por eso serán tratados inicialmente con VA y después con IVA.

En pacientes con área de superficie corporal (BSA) > 2 m2 la dosis de quimioterapia no debería exceder la dosis calculada para un BSA de 2 m2 (observar que la dosis máxima para VCR y ACT-D es de 2 mg). La dosis dada en pacientes obesos debería calcularse basado en el peso corporal ideal. Las dosis de quimioterapia deben recalcularse para cada curso de quimioterapia de acuerdo con el peso real y el área de superficie.


112

24.4.2 Toxicidad

TOXICIDAD HEMATOLÓGICA

Se requiere recuperación de neutrófilos > 1.0 x 109/l y Plaquetas > 80 x 109/l antes del inicio de cada curso de quimioterapia. Para el manejo de neutropenia durante IVADo ver capítulo 24.2.1, para la fase de Mantenimiento ver capítulo 24.2.2. Para los otros casos si se retrasa la recuperación del contaje más de 5 días después del inicio planeado del siguiente curso de quimioterapia en más de una ocasión, considerar el uso de factores de crecimiento o la reducción de dosis de todos los fármacos en el siguiente curso hasta un 75% de la dosis previa (excepto vincristina).

TOXICIDAD DE VEJIGA

La cistitis hemorrágica con ifosfamida es rara si se usan hidratación y Mesna adecuadamente. Normalmente puede tolerarse la microhematuria. En caso de macrohematuria es importante continuar (o re-iniciar) la hidratación. En caso de cistitis hemorrágica antes o en 24 horas de finalización de la infusión IFO, la protección Mesna debería continuar o iniciarse de nuevo. Sólo la hematuria macroscópica recurrente es una indicación para discontinuar IFO, caso en el cual puede ser substituido por CPM a dosis de 1500 mg/m² por curso.

TOXICIDAD RENAL

Puede darse toxicidad renal seria con exposición a IFO. Un monitoraje prospectivo es, por ese motivo, necesario (ver Apéndice A9) y es más probable que ocurra con una dosis acumulada aumentada. Si se da nefrotoxicidad (toxicidad glomerular o tubular > grado 2) discontinuar IFO y sustituir CPM a dosis de 1500 mg/m² por curso de los cursos restantes del tratamiento. Tener cuidado porque excreciones incrementadas de enzimas, aminoácidos o proteínas tubulares pueden ser evidentes poco después de la infusión de IFO. Esta disfunción tubular es normalmente transitoria, y no requiere de modificación de dosis.

CARDIOTOXICIDAD

En este protocolo la dosis acumulada total de doxorubicina es 240 mg/m2, por lo tanto menor que la dosis umbral para cardiotoxicidad tardía presentada en la mayoría de estudios. A pesar de esto, se recomienda un monitoraje cuidadoso para una posible cardiotoxicidad aguda o tardía. Se considera un deterioro significativo de la función cardiaca a una fracción de acortamiento (SF) <28%. En este caso, cancelar temporalmente Doxo. Una caída en la fracción de acortamiento por un valor absoluto de >10 unidades pero con un valor FE actual >28% (p.ej. de SF 42% a SF 31%) puede también representar un deterioro significativo en la función. En este caso omitir Doxo en el curso siguiente. Si la disminución no es probada persistentemente, p.ej. si investigaciones repetidas (después de una semana) no reproducen la disfunción, puede reiniciarse la Doxo (y la dosis omitida de Doxo debería ser suministrada en lugar de ACT en el primer ciclo que sea posible). Si se da deterioro persistente de la función miocárdica, p.ej. disminución persistente en la fracción de acortamiento por un valor absoluto de 10 puntos desde tests previos o una fracción de acortamiento persistente inferior a 28%, considerar la posterior omisión de Doxo y el paciente debería referirse a un cardiólogo.


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TOXICIDAD HEPÁTICA Y VOD

Puede ocurrir disfunción hepática relacionada con quimioterapia o radiaciones al abdomen. Los pacientes con signos de disfunción hepática deberían ser monitorizados minuciosamente. Un tipo particular de toxicidad hepática se representa por la enfermedad veno-oclusiva (VOD). VOD aparece relacionada con la administración de diferentes fármacos y ACT-D en particular. No se ha encontrado factor predisposante específico para identificar el paciente en riesgo. Una recuperación lenta o persistente a priori de trombocitopenia puede ser un indicador de VOD. En caso de VOD, la actinomicina D no debería darse hasta que las anomalías principales hayan vuelto a la normalidad y debería darse la mitad de la dosis en el primer curso siguiente. Si la dosis de ACT-D se tolera, puede incrementarse progresivamente en los siguientes ciclos. Si los síntomas reaparecen durante el tratamiento con ACT-D, este fármaco debería omitirse permanentemente. VOD de cualquier grado se considera un evento adverso grave y debe informarse inmediatamente (ver capítulo 26) usando el sistema RDE. Los criterios para el diagnóstico y graduación de VOD se presentan en el apéndice A.8.

TOXICIDAD NEUROLÓGICA

La toxicidad neurológica grave por IFO es rara aunque más probable que ocurra en pacientes con deterioro de la excreción renal de la droga, ya sea por un tracto urinario obstruido al diagnóstico inicial o por una disfunción renal tardía en el tratamiento. Una evidencia de encefalopatía por IFO puede ser leve inicialmente pero debería considerarse en cualquier paciente que demuestre un nivel alterado de conciencia durante o poco después de la infusión de fármaco. En caso de que haya convulsiones se podría dar azul de metileno: 30 mg/m2 (máx. 50 mg) como una solución acuosa al 2%, dada por inyección i.v. lenta. La encefalopatía debería revertir en los siguientes 30-60 minutos. Si ocurre el grado 3 o 4 de neurotoxicidad central (somnolencia > 30% del tiempo, desorientación / alucinación / ecolalia / perseverancia /coma) considerar la omisión posterior de IFO y sustituir por ciclofosfamida 1500 mg/ m2 por ciclos. La neurotoxicidad periférica de vincristina es un efecto secundario común pero normalmente leve. Si se da neurotoxicidad periférica grado 3-4 (parestesia intolerable, pérdida motora marcada, parálisis o íleo paralítico) una o dos inyecciones de vincristina deberían omitirse y reiniciarse a una dosis del 50%.

Se deberían prescribir laxantes cuando se da vincristina semanalmente y después si se necesita prevenir el estreñimiento.

25. Monitorización de la Toxicidad Los pacientes que tiene efectos adversos serán monitorizados con valoraciones clínicas importantes y tests de laboratorio tal y como determine el Investigador. Todos los efectos adversos deben tener una resolución satisfactoria o una estabilización de los hechos. Cualquier acción y los resultados de seguimiento deben ser registrados en la página adecuada del Formulario de Informe de Caso, así como también en la fuente de documentación del sujeto. Los resultados de seguimiento de laboratorio deberían rellenarse con la fuente de documentación del sujeto.


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Para todos los efectos secundarios que requieran retirada del sujeto del estudio, se repetirá la evaluación clínica relevante y tests de laboratorio al menos semanalmente (si es posible), hasta la resolución final o la estabilización de los efecto(s).

26. Comunicación de Efectos Secundarios �

26.1 EFECTOS SECUNDARIOS Los efectos secundarios son enfermedades, signos de enfermedades o síntomas que ocurren o agravan después de que el paciente se haya incluido en el protocolo EpSSG. Fluctuaciones de enfermedades pre-existentes incluyendo la enfermedad que conduce al tratamiento en el protocolo EpSSG no requieren ser documentadas como efectos secundarios. El investigador debe intentar valorar la relación entre cualquier efecto secundario con el uso de los fármacos del estudio, basándose en información disponible, usando las siguientes guías:

1. no relacionado con el tratamiento del Protocolo = sin asociación temporal o poco probable, o el efecto se ha identificado, o los fármacos no pueden estar implicados.

2. posiblemente relacionado con el tratamiento del Protocolo = asociación temporal posible, pero otras etiologías son probables de ser la causa; pero la implicación del fármaco no puede descartarse.

3. definitivamente o muy probablemente relacionado con el tratamiento del Protocolo = asociación temporal probable, otras etiologías son posibles, pero poco probables de ser la causa del efecto.

La Severidad de los efectos secundarios se clasifican como: - Leve: conciencia de cualquier signo, síntoma o evento, pero fácilmente tolerado, sin

requerimiento de intervención. - Moderada: suficiente malestar para causar interferencia con la actividad normal y puede

requerir intervención. - Severa: incapacitante con dificultad para hacer actividades normales o afectando

significativamente al estado clínico, y requiere intervención. - Amenaza de vida: Efectos secundarios graves (ESG: ver abajo) 26.2 EFECTOS SECUNDARIOS GRAVES (ESG) Un efecto secundario grave es cualquier efecto que: ��es fatal ��amenaza la vida ��es significativamente o permanentemente incapacitante ��es una anomalía congénita o un defecto de nacimiento ��eventos médicos importantes que pueden no resultar en muerte, amenaza de vida, o

requerimiento de hospitalización, pueden considerarse efectos de fármacos secundarios graves cuando, basándose en una opinión médica adecuada, pueden hacer peligrar al paciente y pueden requerir intervención quirúrgica o médica para prevenir uno de los eventos numerados abajo. Ejemplos de estos eventos médicos incluyen broncoespasmo alérgico requiriendo tratamiento intensivo en una sala de emergencia o en casa, discrasias sanguíneas o convulsiones que no resultan en la hospitalización del paciente, o el desarrollo de dependencia o abuso de fármaco.


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Además, se puede requerir informar de los cambios de los valores del laboratorio a no ser que se especifique de otra forma en el protocolo.

��Tumor secundario A continuación, una lista de los ESG más comunes: - Choque séptico (neutropenia febril no es un ESG) - Cistitis hemorrágica (grado 4) - Nefrotoxicidad severa (ver apéndice A.9) - VOD (cualquier grado, ver apéndice A.8) - Cardiotoxicidad aguda o tardía (fracción reducida <28%) - Ataques - Neurotoxicidad central (somnolencia > 30% del tiempo, desorientación / alucinaciones /

ecolalia / perseveración / coma) - Neoplasia maligna secundaria - Muerte si derivada de cualquier tipo de toxicidad (no de progresión tumoral) Por favor considerar que se conoce y acepta que la quimioterapia intensiva adoptada por pacientes con RMS puede causar toxicidad importante. Efectos tóxicos “esperados”, incluso si causan hospitalización, pero no amenazan la vida, no deberían considerarse como ESG y no requieren ser informados con el formulario de ESG. Ejemplos de toxicidad “esperada” son: - neutropenia febril sin choque séptico - transfusiones de sangre o de plaquetas - mucositis - estreñimiento - hematuria - náuseas y vómitos Nota: el sistema RDE asistirá al clínico para definir un ESG. �

Todos los efectos secundarios graves, sean o no estimados como relacionados con el fármaco,

deben ser informados inmediatamente (en 24 horas des del conocimiento del evento). El sistema de

entrada de Datos remotos tiene un formulario especial denominado “formulario ESG” que debería

rellenarse. Se generará un mail automático de alerta y se mandará a los coordinadores nacionales y

del protocolo.

En caso de que no se use el sistema, la notificación debe hacerse por fax al coordinador nacional

que se hará responsable de informar al coordinador del protocolo tan pronto como sea posible.

Además, el Investigador debe proporcionar documentación de las reacciones secundarias graves en conformidad con las leyes locales. Todos los efectos secundarios graves, incluyendo los casos de muerte, debe ser también comunicado al Comité Ético local por el investigador, de acuerdo con las regulaciones vigentes.


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27. Tratamiento de Soporte El tratamiento de pacientes con RMS requiere una aproximación multidisciplinaria con un alto grado de competencia médica existente sólo en instituciones familiarizadas con la administración de quimioterapia intensiva y una infraestructura adecuada para proporcionar el tratamiento de soporte necesario. 27.1 TOXICIDAD HEMATOLÓGICA - La anemia se debería tratar con transfusión si es necesario (Hb 7-8 g/l) de acuerdo con las guías del centro o nacionales pero no es una indicación para modificar el programa de tratamiento. - Trombocitopenia: debería tratarse por transfusión si el contaje de plaquetas <10 x109/l o en pacientes hemorrágicos con trombocitopenia.

27.2 USO DE FACTORES DE CRECIMIENTO (G-CSF) No se requiere profilaxis primaria con G-CSF para el régimen quimiterapéutico del EpSSG RMS 2005. Durante el tratamiento IVADo, en caso de infección neutropénica que amenace la vida, o un retraso en el tratamiento > 1 semana debido a neutropenia, se recomienda el uso de G-CSF (lenograstima 150 µg/m2/día) con los siguientes cursos (ver también capítulo 24.2.1). En otros casos si hay complicaciones infecciosas (fiebre neutropénica) o se desarrolla neutropenia prolongada, se considerará la administración de factores de crecimiento de acuerdo con las guías del centro. G-CSF debería continuar hasta que LEUCOCITOS > 1 x109/l durante 3 días consecutivos. 27.3 NÁUSEAS Y VÓMITOS Se esperan estos síntomas con todas las combinaciones de fármacos de EpSSG RMS2005 excepto con dosis únicas de vincristina. Se debería dar terapia antiemética de acuerdo con la política institucional con cada bloque mayor de terapia.

27.4 INFECCIONES

Neutropenia febril Es probable que existan episodios de infección neutropénica después de los ciclos de quimioterapia EpSSG RMS2005. Todas las Instituciones participantes deben estar familiarizadas con manejar tales problemas iniciando rápidamente todas las investigaciones necesarias (p.ej. cultivo celular) y el tratamiento antibiótico empírico de acuerdo con las guías del centro.

Neumonía por Pneumocystis carinii Los pacientes tratados en la rama de riesgo estándar, alto y muy alto pueden recibir cotrimoxazol de acuerdo con las guías del centro. La dosis habitual es 5 mg trimetoprim/kg/día en dos dosis divididas o 10 mg trimetoprim/kg (en dos dosis divididas por día) dadas dos o tres veces semanalmente.

Varicela o herpes Los pacientes que desarrollan varicela o herpes deberían recibir Aciclovir y la quimioterapia no debería reiniciarse hasta una semana después de la resolución de la erupción.


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27.5 ESTREÑIMIENTO Aproximadamente el 10% de los pacientes sufren de estreñimiento grado 3-4 durante el estudio piloto IVADo. Los laxantes deberían prescribirse cuando se da vincristina semanalmente y se necesita prevenir el estreñimiento.

27.6 VÍAS CENTRALES Se recomienda el uso de vías centrales (a parte de los pacientes tratados en el régimen de bajo riesgo).

28. Recomendaciones de Seguimiento Post terapia todos los pacientes deberían ser seguidos para posible recaída del tumor y el monitoraje de efectos laterales. 28.1 VIGILANCIA DE RECAÍDA TUMORAL 1r año 2o año 3r año 4o y 5o año Examen clínico

Ecografía + escáner CT o MRI del sitio tumoral primario

Cada 3 meses Cada 4 meses Cada 4 meses Cada 12 meses

Rayos X torácicos La aspiración de médula ósea y la escintigrafía ósea debería realizarse en caso de sospecha clínica. 28.2 VIGILANCIA DE EFECTOS SECUNDARIOS TARDÍOS 1. Estudios generales para todos los pacientes

a. Altura y peso a intervalos de 6 meses a 1 año. Cualquier niño que muestre una deceleración del crecimiento de 20-25 unidades de percentil en las tablas de crecimiento estándar comparado con la altura pretratamiento, debería ser evaluado de la función pituitaria y tiroidea.

b. Medida anual de la presión sanguínea.

c. Estadiaje Tanner anual para niñas y niños hasta la madurez. Si hay apariencia retardada de la maduración sexual secundaria, el paciente requiere evaluación de los valores de las hormonas gonadales, p.ej., a los 12-24 años para niñas (FSH, LH y estradiol) y niños (FSH, LH y testosterona).

d. Registro de medida anual del tamaño testicular en niños usando el volumen mesurado por un orquidómetro de Prader si es posible. La gran mayoría de pacientes en este estudio recibirán agentes alquilantes y pueden acumular daño en la testis del epitelio germinal.


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e. Registro del inicio de la menstruación en niñas y la regularidad de los periodos. Debido a la radioterapia local o a la terapia con agentes alquilantes, puede ocurrir una fallada ovárica en algunos pacientes.

f. La historia debería incluir el rendimiento escolar y alteraciones del comportamiento de tal forma que se pueda intervenir tempranamente para problemas reconocidos.

2. Estudios en niños que reciben agentes quimioterapéuticos específicos.

a. Doxorubicina. Si se da toxicidad cardiaca durante la terapia (bajada en la fracción de eyección en escáner MUGA o disminución de la fracción de acortamiento en ecocardiograma), se debería realizar una evaluación anual de la función cardiaca durante al menos 5 años. Las historias deberían incluir referencias a la tolerancia al ejercicio o a disnea. b. Ciclofosfamida, Ifosfamida. Vigilancia del crecimiento testicular en niños en las visitas anuales y exploración inicial de los valores de hormonas gonadales a los 14 años (FSH, LH y testosterona). Los valores para adultos de estas hormonas se esperan a los 16-17 años. Valores de FSH elevados sugieren daño al eptitelio germinal. Los análisis de semen pueden hacerse si lo pide el paciente o si el paciente es receptivo a la sugerencia del médico. En niñas, se debería investigar la evidencia de disfunción ovárica obteniendo los valores para FSH, LH y estradiol. Si se da cistitis hemorrágica durante la terapia, la orina debería seguirse hasta nitidez durante 2 años. La función de la vejiga puede valorarse mejor con cisto-uretrogramas.

3. Estudios para localizaciones primarias específicas A. CABEZA / CUELLO

1) Medidas de crecimiento anual trazadas en curvas de crecimiento estándar para todos los pacientes (ver 1.a.).

2) Examen oftalmológico anual por un oftalmólogo si el ojo estaba en el campo de radioterapia.

3) Examen dental anual si los sitios maxilares / mandibulares estaban en el campo de la radioterapia.

4) Examinación de oída cada año si los oídos estaban en el campo de radiación.

6) Función tiroidea (TSH, T3, T4) debe verificarse cada 2 años en caso de radiación del cuello.

B. TRONCO 1) Si la radioterapia se ha dado a tumores primarios de tórax o a metástasis pulmonares, ver historia para intolerancia al ejercicio o reducción de respiración. Si parte del corazón estaba en el campo de radioterapia y el paciente también recibió doxorubicina, seguimiento para toxicidad cardiaca (ver 2.a.).


119

2) Estudios adecuados para investigar problemas después de radiación abdominal / pélvica que puede incluir obstrucción intestinal, diarrea crónica, absorción inadecuada, estenosis rectal y problemas de esfínter.

3) La función renal debería seguirse anualmente en pacientes que reciben radiación nodal para-aórtica o otros sitios abdominales que invaden los riñones.

4) Si el sitio de radiación incluye las articulaciones de las caderas/del fémur superior, puede ocurrir el deterioro de la epífisis femoral capital años después de la terapia. Los síntomas son cojera o dolor.

5) Si la radioterapia se dio en tumores primarios del tórax o en metástasis pulmonares considerar el riesgo de cáncer de pecho y realizar exploraciones preventivas (auto palpación, mamografía).

C. SITIOS G-U

1) Los niños sin vejiga y con varios tipos de desviación urinaria deberían tener evaluación de la función renal con estudios de imágenes cada 1-2 años para hidronefrosis, evidencia de pielonefritis y función renal. Los estudios de contraste de los bucles del íleo pueden ser necesarios para detectar acodamiento, estenosis o reflujo de los uréteres.

2) Niñas con tumores uterinos o vaginales deberían controlarse la maduración sexual y fallada ovárica como en 1.b. y 2.b. Los exámenes vaginales bajo anestesia hasta 5 años de seguimiento y después según el tratamiento recibido.

3) Los niños tratados para vejiga, próstata o paratesticulares primarios deberían seguirse como en 1.b. y 2.b.

4) Si se dio radioterapia a la vejiga, debería valorarse el volumen y función con cisto-uretrogramos o otros estudios de imagen si están indicados.

5) Las historias de niños adolescentes deberían incluir cuestiones de función eyaculatoria normal, particularmente en pacientes con vejiga / próstata o paratesticulares primarios.

6) Análisis de semen tal y como está descrito en 1.b.

D. EXTREMIDADES

1) Si se dio radioterapia, se deberían realizar anualmente medidas adecuadas de longitud de miembros bilateral.

2) La historia debería contener evidencia de dolor y otras disfunciones de la extremidad implicada.

Dolor en el sitio primario 5-10 años después de la terapia requiere investigación sobre el desarrollo de tumores óseos secundarios. Esto es aplicable a todos los sitios tratados con radiación.

El desarrollo de una neoplasia maligna secundaria, sea leucemia, linfoma o tumor sólido, debería ser informado inmediatamente (ver informe SAE, sección 26.2.).


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29. Guías Anatomopatológicas 29.1 PANEL PATOLOGÍA EpSSG Professor Vito Ninfo/Dr. Anna Kelsey – Co-Presidentes Dr. Rita Alaggio

Dr. Ivo Leuschner

Dr. Dominique Ranchere-Vince Dr. Núria Torán

Coordinadores Nacionales: Dr. A. Kelsey Royal Manchester Children’s Hospital United Kingdom Dept. of Pathology, Hospital Road, Pendlebury, Manchester, M27 4HA. e-mail: [email protected] Dr. R. Alaggio/ Istituto di Anatomia Patologica. Professor V. Ninfo Azienda Ospedaliera – Università di Padova Italy Via A. Gabelli, 61 -35128 Padova. e-mail: [email protected] [email protected] Dr. I. Leuschner Institut für Paidopathologie. Germany Klinikum der Christian-Albrechts, Universität zu Kiel, Michaelstrasse 11, D-24105 Kiel

e-mail: [email protected] Dr. N. Torán Fuentes Hospital Universitàri Vall d’Hebron, Spain Passeig Vall d’Hebron 119-129, 08035 Barcelona. e-mail: [email protected] Dr. D. Ranchere-Vince Département de pathologie, Centre Léon Bérard, France 28 rue Laënnec, 69373 Lyon, cedex 08. e-mail: [email protected] Dr. J. Bras Academic Medical Centre Amsterdam Netherlands Dept. of Pathology, Room M2-259, Postbus 22660,1100 DD Amsterdam. e-mail: [email protected] Dr. Helena Barroca Hospital S. João, Serviço Anatomia Patológica

Al Hernani Monteiro, 4200 Porto, Portugal tel: 351 22 5090591, e-mail:[email protected]

Dr. Josephine Issakov: Pathology Department

Eicilov Medical Center, Tel Aviv e-mail: [email protected],


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29.2 CONSIDERACIONES GENERALES Protocolo de Patología Todos los rabdomiosarcomas diagnosticados hasta la edad de 21 años deberían registrarse. Papel del patólogo en el centro participante: El patólogo local tiene un papel esencial tanto en el ensayo clínico como en el estudio prospectivo. 1. El diagnóstico y sub-tipaje del rabdomiosarcoma lo realiza el patólogo local. 2. La estratificación del paciente depende de un número de factores pero el diagnóstico y

subtipaje es crítico para el tratamiento del paciente. 3. Se requiere enviar el material a los coordinadores nacionales tan rápido como sea posible

después de la biopsia o resección. 4. El patólogo local necesita cooperar con los laboratorios de biología molecular para que se

lleven a cabo las caracterizaciones moleculares adecuadas; es importante para el estudio que los estudios moleculares se realicen en todos los rabdomiosarcomas.

5. El patólogo local requiere estar implicado / en coordinación con el banco de tejido. LOS COORDINADORES NACIONALES Y EL PANEL DE PATÓLOGOS DEL EpSSG ESTÁN DISPUESTOS A OFRECER UNA REVISIÓN A TIEMPO REAL DE TODOS LOS SARCOMAS DE PARTES BLANDAS. EL SUBTIPAJE DE RABDOMIOSARCOMA ES IMPORTANTE EN LA PLANIFICACIÓN DEL TRATAMIENTO Y RANDOMIZACIÓN. PORTAOBJETOS, BLOQUES Y FORMULARIOS DEBERÍAN MANDARSE DIRECTAMENTE A LOS COORDINADORES NACIONALES LO ANTES POSIBLE PARA EVITAR RETRASOS. LA REVISIÓN DEL DIAGNÓSTICO SE COMUNICARÁ DIRECTAMENTE AL PATÓLOGO REFERIDO. 29.3 CLASIFICACIÓN Y DIAGNÓSTICO DE RABDOMIOSARCOMA

Esto no pretende ser una revisión exhaustiva. Para descripción completa referirse a:

1. Tumores de Partes Blandas, Enzinger & Weiss, 4a. Edición. 2. Patología del diagnóstico de tejido blando, Markku Miettinen. 3. Patología y Genética. Tumores de Partes Blandas y Óseos. Clasificación de tumores de

WHO. Los sarcomas de partes blandas constituyen aproximadamente el 7% de los tumores malignos en niños, con 15 años o menos al diagnóstico. Para la clasificación morfológica referirse al Tipaje Histológico de Tumores de Partes Blandas de WHO.


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29.4 RABDOMIOSARCOMA El RMS es el STS más común en niños, siendo hasta el 60% de los tumores de partes blandas (información de Manchester Children’s Tumour Registry) con una supervivencia global que excede el 65%. La clasificación clínico-patológica propuesta por el Estudio de Rabdomiosarcoma Intergrupo se usa actualmente: 1. Pronóstico Superior

A. RMS Embrionario Botroides B. RMS de células fusiformes

2. Pronóstico Intermedio RMS Embrionario 3. Pronóstico Pobre RMS Alveolar incluyendo RMS variante sólida

El rabdomiosarcoma embrionario y sus subtipos, botroides y de células fusiformes, se dan más a menudo en las regiones cabeza y cuello, tracto genitourinario y cavidades corporales, y tienen un pronóstico favorable de intermedio a elevado. El rabdomiosarcoma alveolar, incluyendo la variante sólida, tiene predilección para extremidades y es de pronóstico pobre. El pronóstico se determina por clasificación histológica, estadio y grupo de riesgo, edad y sitio de origen.

29.4.1.1 RMS EMBRIONARIO BOTROIDES Este tumor se caracteriza macroscópicamente por su crecimiento polipoide (como uvas). La mayoría se encuentran en regiones huecas de la mucosa como la cavidad nasal, la vagina y la vejiga urinaria. El criterio consensuado para el diagnóstico del RMS embrionario botroides es la demostración de una zona de cambio debajo un epitelio intacto, en al menos un campo microscópico – sin tener en cuenta la descripción general, y por lo tanto, suplanta la demostración general de un tumor “en forma de uva”. El grado de diferenciación del rabdomiosarcoma puede variar desde poco a bien diferenciado.

29.4.1.2 RMS DE CÉLULAS FUSIFORMES Los RMS de células fusiformes es un subtipo raro que corresponde aproximadamente al 4.4% de los RMS (información de the German-Italian Cooperative STS Study Group). Este tumor se ve comúnmente en la región paratesticular, seguido de la región de cabeza y cuello, pero también se puede encontrar en otros sitios. En general el tumor es firme y está bien restringido pero no encapsulado. La superficie cortada muestra un patrón nodular a menudo con una apariencia de espiral. Histológicamente el tumor está compuesto casi exclusivamente de células fusiformes con núcleos con forma de cigarro y nucleolos prominentes. Al menos el 80% del tumor debería consistir en células fusiformes para considerar un diagnóstico de RMS de células fusiformes para un tumor. Algunos tumores son ricos en colágeno y tienen un patrón en espiral, mientras que los tumores más celulares y más pobres en colágeno tienen un patrón fascicular.


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Por favor tener en cuenta que este diagnóstico no debería hacerse por una biopsia trucut ya que la muestra puede no ser representativa.

29.4.1.3 RMS EMBRIONARIO El RMS embrionario forma masas pálidas, carnosas, poco restringidas que pueden mostrar áreas de hemorragia, necrosis y incluso formación de quistes. Estos tumores tienen un patrón variable que va desde tumores poco diferenciados a neoplasias bien diferenciadas. Existen ciertas características comunes a todos estos tumores:

a. un estroma mixoide b. una mezcla de células pequeñas con células fusiformes o ricas en hipercromatina y

otras células que muestran grados variables de diferenciación rabdomioblástica c. grado variable de celularidad con áreas densas normalmente alrededor de los vasos

alternado con áreas mixoides hipocelulares. Nota – pueden verse focos de cartílago inmaduro en algunos RMS embrionarios Dos diagnósticos diferenciales que pueden causar problemas: Rabdomioma Fetal Tumor Miofibroblástico Pseudosarcomatoso

29.4.1.4 RMS ALVEOLAR El RMS alveolar es un tumor de partes blandas y de crecimiento rápido con una apariencia carnosa de color gris-canela. El aRMS muestra un patrón sólido o alveolar anidado en un estroma fibroso. Las células tienen núcleos monótonos redondos u ovalados y nucleólos discretos, pero algunos pueden tener nucleólos prominentes. Se ven células tumorales multinucleadas con citoplasma eosinofílico y núcleos organizados en forma de “corona” en las estructuras alveolares y esto puede ser útil en el diagnóstico de RMS alveolar especialmente en las biopsias pequeñas. El característico patrón “alveolar” se reconoce bien. En MMT’95 el diagnóstico de RMS alveolar se hacía incluso si el tumor mostraba histología alveolar focal. Sin embargo, aún existe un grado de discordancia en el diagnóstico y definición de RMS Alveolar Variante Sólida. Actualmente no parece existir un pronóstico diferente para RMS Alveolar Clásico versus el Sólido. Definición de RMS Variante Sólida:

tumor celular poco diferenciado compuesto por capas de células sin septos fibrosos o que puedan tener septos fibrosos finos o septos fibrovasculares a través del tumor, pero sin espacios alveolares bien definidos. La tinción de reticulina puede ser de ayuda en destacar este subtipo.

Algunos RMS alveolares presentan infiltración en médula ósea y el único material disponible para el diagnóstico es una biopsia trefina. Se aplican los mismos criterios para hacer el diagnóstico.

29.4.1.5 RMS N.O.S. – no especificado. Por favor tener en cuenta que RMS N.O.S. (no especificado) no es un subtipo; indica que se puede hacer el diagnóstico de RMS pero no es posible saber el subtipo. Eso normalmente pasa cuando la biopsia es muy pequeña, a veces con artefactos; el histopatólogo sólo puede hacer un diagnóstico de


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RMS. Cuando es viable clínicamente, está indicada una re-biopsia para asegurar el subtipaje y la caracterización molecular. Cuando el subtipaje no es posible, también en revisión central, se tiene que tomar una decisión local acerca el tratamiento del paciente teniendo en consideración la información clínica. El Grupo de riesgo será, por lo tanto, decidido según las características favorables o desfavorables: edad, sitio y tamaño del tumor y implicación ganglionar.

29.4.1.6 Sarcoma de Partes Blandas Indiferenciado Estos son un grupo infrecuente de tumores con un mal pronóstico similar al del rabdomiosarcoma alveolar. El aspecto histológico es el de un tumor celular de alto grado sin diferenciación específica por microscopia de luz, inmunohistoquímica o microscopia electrónica. Normalmente expresan Vimentina. Los pacientes con un sarcoma de partes blandas no diferenciado serán tratados según este protocolo con la misma estrategia usada en los RMS desfavorables. Estos pacientes no son elegibles para el ensayo randomizado y recibirán quimioterapia de acuerdo con la Rama A (9 ciclos de IVA) si está clasificado en el Grupo de Alto Riesgo. Tener en cuenta que el sarcoma (embrionario) indiferenciado de hígado no forma parte de esta entidad.

29.4.1.7 Ectomesenquioma Son tumores infrecuentes que se dan más comúnmente en niños pequeños varones. Histológicamente este tumor combina un rabdomiosarcoma (embrionario, de células fusiformes o alveolar) con neuroblastos o neuronas variables. La inmunohistoquímica es importante ya que el componente neural puede ser focal y escaso. Se observa tinción inmunohistoquímica positiva con S100, Sinaptosina, Neurofilamento, Proteína Acídica Fibrilar Glial o Producto del Gen de la Proteína 9.5. Los pacientes con ectomesenquioma serán tratados de acuerdo con este protocolo con la misma estrategia que los RMS desfavorables. Estos pacientes no son elegibles para el ensayo randomizado y recibirán quimioterapia de acuerdo con la Rama A (9 ciclos de IVA) si están clasificados en el Grupo de Alto Riesgo. 29.5 INMUNOHISTOQUÍMICA Se recomienda usar un panel de anticuerpos para el diagnóstico de RMS: - Vimentina - Cam5.2 - CD3 - Desmina - S100 - CD79a - Actina Sarcomérica - EMA - Mic2** - MYF4 o MyoD1 * - LCA (CD45) - Fli-1 * MYF4 o MyoD1: positividad nuclear. % de células tumorales positivas es más alto en Alveolar>Embrionario. **Mic2: aunque algunos RMSs muestran inmunopositividad a Mic2, a menudo es menos granular y intra-citoplasmático, opuestamente a la tinción de membrana plasmástica en los tumores neuroectodérmicos primitivos periféricos/Ewing’s extraóseos. La inmunotinción Mic2 debería hacerse como parte de un panel de anticuerpos que incluya marcadores miogénicos específicos. Se recomienda la inmunotinción con anticuerpos monoclonales contra los factores de trascripción miogénicos intranucleares Miogenina (MYF4) y MyoD1 para todos los subtipos de RMS. Son


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excelentes marcadores que muestran elevada sensibilidad y especificidad. La miogenina parece dar resultados más consistentes. Tener también en cuenta que un % pequeño de RMS puede mostrar positividad focal con Cam5.2 (citoqueratina).


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29.6 MANEJO DE LAS MUESTRAS El tipo de procedimiento quirúrgico influencia el manejo de las muestras y la extensión de información que puede obtenerse del examen patológico. Importante – Por favor tener en cuenta que las muestras se deben recibir frescas en el laboratorio. Es importante que el oncólogo/cirujano cooperen con el patólogo para asegurar que las muestras se reciban frescas al laboratorio. Biopsia – Se recomienda biopsia abierta para asegurar que se dispone de suficiente material para:

1. Diagnóstico 2. investigación / caracterización molecular (ver diagrama esquemático)

Muestras resecadas (Leer guías quirúrgicas para definición completa)

Resección Primaria: ejemplo orquidectomía para tumores paratesticulares. Re-operación Primaria: conseguir resección en pacientes con enfermedad microscópica antes de otra terapia. Operación Secundaria (post quimioterapia): conseguir resección completa de una masa residual después de quimioterapia p.ej. vejiga / próstata.

Todas las muestras resecadas primarias y post-quimioterapia necesitan márgenes para ser evaluadas para el patólogo. 1. La superficie de la muestra debería teñirse antes de la incisión. 2. La muestra debería ser pesada y mesurada (3 dimensiones). 3. La orientación de la muestra es importante – esto puede requerir hacerse con el cirujano. Es

importante la distancia del tumor desde el margen de resección mínimo más cercano. En muestras resectadas, la profundidad del tumor p.ej. dérmico, subcutáneo, subfascial, intramuscular, necesita ser especificado macrocópicamente y microscópicamente.

4. Idealmente el tumor debería ser fotografiado, incluyendo la superficie de corte, y se debería preparar una guía de bloque.

5. Al menos se necesita como muestra un bloque por centímetro del diámetro del tumor más grande. Sin embargo, se recomienda que, cuando sea posible, se procese la muestra entera para asegurar una adecuada extirpación y para un subtipaje del RMS preciso, por ejemplo en RMS embrionario / alveolar mixto.

6. La(s) superficie(s) de corte deben examinarse y el patólogo debería analizar la muestra como arriba y también tomando bloques de las áreas que macroscópicamente se ven diferente en consistencia o textura de las otras áreas, en particular, tomar nota de nodularidad y muestra.

7. Documentar % de necrosis macroscópica – áreas de la muestra de necrosis. 8. El patólogo debería valorar qué tejido se ha conservado para la investigación/diagnóstico

molecular. Esto se puede hacer vía 1 de los 2 caminos, bien A – hacer una sección congelada de la superficie de corte para valorar i) tumor es presente y ii) tumor no es necrótico, o B – se puede coger una sección de parafina, identificada como sección representativa del tejido enviado para la investigación / diagnóstico molecular, y valorarla como por una fracción congelada.

9. Nódulos linfáticos – prestar atención – la localización de los nódulos linfáticos de la muestra debería documentarse ya que es importante en el estadiaje. Todos los nódulos linfáticos recibidos por el patólogo deberían ser examinados. El(los) ganglio(s) linfático(s) entero(s) deben ser procesados para asegurar una valoración precisa. Se necesitan examinar niveles múltiples para excluir micro-metástasis.

10. Caracterización molecular (ver diagrama esquemático).


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Fijar en Formalina para histología, inmunohitoquímica (Ver Guías Patológicas)

29.6.1 Biopsia

Biopsia Fresca

Dividida

Enviar Tejido al Laboratorio Molecular

- Cultivo de tejido para cariotipaje

- Tejido en microtubos Rnasa-free para extracción de RNA

- Improntas: superfície de corte fresca de tumores sobre portaobjetos de cristal limpios y secado con aire durante >2 horas; luego fijados en metanol durante 10 minutos para usar como diana de FISH.

- Congelar rápidamente para almacenamiento a largo plazo en nitrógeno líquido.

NB: Cuando se manipulan biopsias pequeñas puede ser importante priorizar el tipo de estudio biológico a llevar a cabo. Aunque recomendaríamos coger material para RTPCR y FISH, el patólogo debería entenderse con el laboratorio molecular para el material que mandan. En algunos laboratorios de patología y biología de grupos nacionales puede estar organizado de forma diferente que en otros países y esto puede influenciar los procedimientos para optimizar los estudios biológicos y/o recogida y almacenamiento de muestras. NB: El patólogo necesita documentar qué tejido se ha mandado para la investigación / caracterización molecular. El patólogo debería ser informado por el oncólogo si se ha obtenido consentimiento para almacenar el material para investigación. Se recomienda fuertemente que cada centro tenga su sistema establecido con el cual el patólogo sea informado por escrito que se ha obtenido el consentimiento. Es la elección de cada centro individual asegurar que esto tiene lugar. También es altamente recomendado que el consentimiento se obtenga prospectivamente y no retrospectivamente. En la mayoría de casos los patólogos recibirán material de biopsia. Es importante que estas muestras se reciban frescas y enseguida al laboratorio y manejadas sólo por los patólogos que decidirán en cuantas partes la muestra puede dividirse. Destacar que el tratamiento depende de un diagnóstico histológico bueno y por lo tanto este no debería comprometerse por estudios moleculares. Eso, sin embargo, está a discreción de los patólogos locales.


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29.6.2 Muestras resecadas • La superficie de las muestras debería teñirse antes de abrir/bisectar. • Debería cogerse tumor para caracterización molecular/investigación/almacenamiento asegurando que los márgenes no están afectados por este procedimiento. • Se debería seguir el mismo protocolo que para una biopsia abierta. • En muestras resectadas, se requieren fotografías y documentación de los bloques cogidos (guía de bloque). A continuación hay ejemplos:

Fig. 1 Vejiga/Próstata

Procedimiento: • Pintar la superficie externa entera de la vejiga y próstata, si está presente, con tinta India. • Seguir el procedimiento preferido para abrir la vejiga; recomendamos abrirla a través de la pared anterior con un corte en forma de Y. • Fijar durante la noche en formalina.

Análisis muestra: 1. Tumor: incluir la mayoría. 2. Cuello de vejiga y próstata: incluirlo todo con los cortes mostrados en la figura 1. 3. Pared vejiga: pared posterior y anterior, al menos dos secciones de cada, si no implicados por el tumor. 4. Orificios uretrales. 5. Nódulos linfáticos periviscerales, si están presentes. 6. Cualquier área anómala.

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2

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Fig. 2 Orquidectomía para RMS paratesticular

Procedimiento: 1. Teñir la superficie de la muestra. 2. Cortar la muestra sagitalmente mientras está en estado fresco y poner en formalina. 3. Tomar fotografías de la muestra y usar para guía de bloque. Descripción: Peso y dimensiones del tumor. Extensión de la implicación tumoral. Longitud del cordón espermático. Características del tumor, en particular presencia de nodularidad, hemorragia y necrosis. Secciones para histología: 1. cordón espermático y tejido blando circundante al momento de resección – una sección cruzada. 2. cordón espermático y tejido blando circundante a 1 cm del testículo - una sección cruzada. 3. Tumor – al menos una sección por cada centímetro. Las secciones deben incluir la túnica albugínea. Siempre tomar secciones de las áreas del tumor hemorrágicas y necróticas así como también de las áreas carnosas o sólidas. Además, cualquier ganglio o nodularidad vagal debería ser analizada. Debe identificarse cada bloque separadamente y de forma vinculada a la fotografía. 4. Testículo no implicado – como mínimo dos secciones. 5. Epidídimos – una sección, si identificada.

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2

1

3

4

2


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29.6.3 Biopsia de médula ósea 1. Debería fijarse en tampón con formalina y decalcificada de acuerdo con el protocolo del laboratorio.

2. Deberían examinarse múltiples niveles (tinción H&E) para excluir RMS metastático. La tinción de reticulina es de ayuda para destacar pequeños focos de tumor.

3. También es importante que cuando se estén cortando niveles, se guarden las secciones intermedias para inmunotinción para evitar excluir las micrometástasis.

4. Teñir rutinariamente para Desmina, MYF4 y MyoD1.

5. Por favor anotar: en casos donde la sangre periférica/aspirado de médula ósea se mande para la detección de MRD, luego necesita mandarse la correspondiente biopsia de trefina para revisión central. 29.7 EL INFORME PATOLÓGIC0 Se necesita incluir lo siguiente: Macroscópico: Tipo de muestra: Biopsia – extirpación o trucut – se ruega especificar. Resección primaria Re-operación primaria Operación secundaria (post quimioterapia). Localización de la muestra: Cabeza/cuello Vejiga / próstata Genitourinario (no vejiga / próstata) Craneal Extremidades Órbita Parameningeol Otras – especificar (incluir tronco, retroperitoneo, etc.). No especificado. Lateralidad (cuando sea adecuado) Tamaño del tumor: Tres dimensiones – especificar diámetro máximo.


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Microscópico: Tipo histológico: Embrionario – botroides Embrionario – células fusiformes Embrionario – no especificado Alveolar - clásico Alveolar – variante sólida Mixto alveolar / embrionario Rabdomiosarcoma NOS – el subtipo no puede determinarse. Por favor tener en cuenta que RMS – NOS no es un subtipo; indica que puede hacerse el diangóstico de RMS pero no es posible un subtipaje posterior. Eso normalmente ocurre cuando la biopsia es muy pequeña, a veces con artefactos, y sólo es posible para el histopatólogo hacer un diagnóstico de RMS. Cuando es viable clínicamente, se indica una re-biopsia para asegurar la caracterización molecular y el subtipaje. Anaplastia: Ausente Focal Difusa Indeterminada Necrosis: Ausente Presente % Extensión Índice mitótico: (objetivo x 40). -/10 campos de aumento. Nódulos linfáticos regionales: No muestreados. Sin metástasis de nódulos linfáticos regionales. Metástasis de nódulos linfáticos regionales – especificar: Localización de nódulos linfáticos

Número examinados Número implicados Invasión venosa / linfática: Presente Ausente No puede valorarse Caracterización molecular: Por favor considerar: si se ha realizado caracterización molecular, luego esa debería incluirse en la parte principal del informe o exponerse como un informe separado. Requiere mandarse una copia de este informe al coordinador nacional junto con la copia del informe y formulario de histología.


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Muestras post-quimioterapia: El mismo procedimiento que arriba. Es importante especificar lo siguiente:

- % de necrosis - % de fibrosis - presencia de rabdomioblastos - % de células tumorales - presencia de anaplasia

29.8 MATERIAL PARA SER ENVIADO A LOS COORDINADORES NACIONALES. 1. En el caso de biopsias trucut, tanto quimioterapia primaria como post-quimioterapia, 1 H&E y 15 laminillas (o el préstamo del bloque). En el caso de biopsia abiertas/muestras resecadas, incluyendo muestras post-quimioterapia - 1 H&E de cada bloque, y al menos 20 laminillas de cada bloque representativo (o el préstamo de los bloques). En el caso de muestras en que hay áreas focales con histología alveolar es importante que H&E y laminillas de estas áreas se envíen al coordinador local. 2. Las laminillas deberían hacerse en portaobjetos cubiertos para usarlas en inmunohistoquímica. 4. Es importante que material de la primera biopsia / resección y resección/biopsia post-quimioterapia y resección/biopsia de metástasis se envíe para revisión por el coordinador local. Si el aspirado de médula ósea/ sangre periférica se manda para la detección de la Enfermedad Residual Mínima (MRD), luego la correspondiente biopsia de trefina (H&E + 5 laminillas) requiere mandarse para revisión central. 5. Si en el caso de una biopsia muy pequeña no queda suficiente material en el bloque, por favor enviar 1 H&E para que lo guarde el coordinador local y el H&E original y cortes de inmunohistoquímica, que serán devueltos. 6. Se entiende que esto requiere crear más trabajo por el patólogo y por el personal de laboratorio. Por ese motivo, es posible mandar bloques al coordinador local. Estos serán devueltos. 7. Se requiere mandar el informe y los formularios del patólogo local con los cortes. 8. El subtipo histológico de RMS es importante para la estratificación y tratamiento del paciente. Los coordinadores nacionales y el panel EpSSG de patólogos ofrecen revisión a tiempo real. 9. Los cortes / bloques deberían mandarse directamente a los coordinadores nacionales. NB: Es muy importante que los resultados de la caracterización molecular se recojan prospectivamente. Cada centro de oncología / laboratorio de patología debería asegurar que, si no se puede llevar a cabo en su centro / laboratorio, se hagan los acuerdos necesarios con otros laboratorios para asegurar que, cuando sea posible, se realizan los estudios moleculares.


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29.9 ESTUDIOS PATOLÓGICOS RMS Anaplásico Un estudio reciente5 basado en pacientes IRS I-III, que miraba el significado de anaplastia, mostró que la presencia de anaplastia difusa fue de significación pronóstica. Definición de Anaplasia: La presencia de anaplasia requiere estar documentada. La anaplasia se diagnostica si el RMS (ambos, embrionario y alveolar) contiene células con grandes núcleos con hipercromatina lobulada (al menos 3 veces el tamaños de los núcleos vecinos) y mitosis atípicas (multipolares). Además, es importante documentar si estas células son focales o difusas. Estudio actual: - La presencia de anaplasia no se usará para estratificación de pacientes. Sin embargo, en este estudio valoraremos prospectivamente la incidencia de anaplasia así como también la distribución de las células anaplásicas en biopsias y muestras resecadas. Presencia de maduración En el MMT’95, la presencia de maduración se definía como la presencia de 10% o más de células tumorales mostrando diferenciación rabdomioblástica en secciones teñidas con hematoxilina y eosina. Continuaremos valorando la presencia de maduración prospectiva en EpSSG RMS2005. Microarrays de tejido Como parte de la recogida de muestras biológicas, se intentará que los coordinadores patológicos de este estudio europeo de rabdomiosarcomas también coordinen la recogida de bloques para la preparación de microarrays de tejido. Eso sólo se realizará si: 1. existe un consentimiento para la investigación 2. consentimiento de los patólogos locales 3. el proceso no compromete ningún proceso diagnóstico futuro. Los coordinadores de patología nacionales supervisarán el proceso. 29.10 BIBLIOGRAFÍA – PATOLOGÍA 1. Newton WA Jr, Gehan EA, Webber BL, et.al. Classification of rhabdomyosarcomas and related sarcomas. Pathologic aspects and proposal for a new classification – an Intergroup Rhabdomyosarcoma Study. Cancer 1995;76:1073-85. 2. Qualman SJ, Coffin CM, Newton WA, et.al. Intergroup Rhabdomyosarcoma Study: update for pathologists. Pediatr.Dev.Pathol. 1998;1:550-61. 3. Cavazzana AO, Schmidt D, Ninfo V et al. Spindle cell rhabdomyosarcoma. Am.J.Surg.Pathol.16:229, 1992. 4. Leuschner I, Newton WA Jr, Schmidt D, et.al. Spindle cell variants of embryonal rhabdomyosarcoma in the paratesticular region, a report of the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study. Am.J.Surg.Pathol. 1993;17:221-230. 5. Kodet R, Newton WA Jr, Hamoudi A, Asmar L, Jacobs DL, Maurer H. Childhood rhabdomyosarcoma with anaplastic (pleomorphic) features, a report of the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study. Am.J.Surg.Pathol. 1993;17:443-453. 6. Coffin C. The new international rhabdomyosarcoma classification, its progenitors and considerations beyond morphology. Adv.Anat.Pathol.1997;4:1-16.


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30. Aspectos Biológicos Consideraciones generales. El conocimiento del fenómeno biológico implicado en tumores sólidos se está convirtiendo en un aspecto cada vez más importante para la comprensión del comportamiento de una variedad de tumores. Esto, juntamente con la disponibilidad de recientes tecnologías poderosas y nuevos reactivos para estudios biológicos moleculares y celulares, hacen el campo de la biología del sarcoma particularmente atractiva y desafiante. Recientes estudios moleculares han contribuido a una lista en expansión de anomalías genéticas en tumores sólidos pediátricos, incluyendo traslocaciones cromosómicas e inversiones, amplificaciones de proto-oncogenes y desregulación de genes. El grupo de neoplasias conocidas como “tumores de célula redonda pequeña” de niños es aún un problema diagnóstico debido a la falta relativa de diferenciación de estos tumores. Tradicionalmente son incluidos en este grupo el rabdomiosarcoma alveolar (aRMS) y embrionario (eRMS) y la familia de sarcomas de Ewing, incluyendo el PNET. Otras entidades que también entran en este diagnóstico diferencial son el tumor de célula redonda pequeña desmoplásico intra-abdominal (DSRCT) y, entre neoplasias de células fusiformes o fibrosas, el sarcoma sinovial (SS) y fibrosarcoma infantil congénito (CIFS). Estudios citogenéticos de muchos sarcomas infantiles han identificado traslocaciones cromosómicas recíprocas que correlacionan con tipos tumorales específicos. La clonación molecular de los puntos de rotura de traslocación ha identificado fusiones entre genes localizados a los puntos de rotura de cada par de cromosoma y que resulta en la expresión de oncoproteínas quiméricas. Desde una perspectiva clínica, algunas de las anomalías genéticas representan marcadores asociados al tumor que pueden usarse para confirmar el diagnóstico histológico o para valorar características biológicas que pueden tener impacto clínico. Además, pueden usarse como marcadores tumorales para detectar diseminación mínima de enfermedad con mucha más sensibilidad que las aproximaciones histopatológicas estándar. Dianas moleculares comunes en sarcomas pediátricos Muchos protocolos de RT-PCR se establecieron recientemente para detectar específicamente transcritos que pueden usarse para la identificación de sarcomas pediátricos. Entre otros, los transcritos PAX-FKHR caracterizan el rabdomiosarcoma alveolar; EWS-FLI1 y EWS-ERG se expresan en los tumores de la familia de Ewing; ETV6-NTRK3 en fibrosarcoma infantil congénito; EWS-WT1 en sarcoma desmoplásico, mientras que SYT-SSX1 y SYT-SSX2 se encuentran en sarcoma sinovial. Otros transcritos pueden ser útiles en la detección de células tumorales: los transcritos de MyoD1 y Miogenina están presentes en la inmensa mayoría de RMS, independientemente del subtipo histológico, y pueden usarse en el estudio de la infiltración de médula ósea (MO) mínima. En un futuro pueden identificarse nuevos marcadores moleculares que podrían tener aplicaciones clínicas. Papel de los estudios biológicos en sarcomas pediátricos Los nuevos ensayos clínicos del European paediatric Soft tissue sarcoma Study Group (EpSSG) representa una oportunidad única para conducir estudios biológicos y clínicos prospectivos en el contexto de diagnóstico uniforme y estrategias terapéuticas. Además, el acúmulo de relativamente muchos pacientes en periodos de tiempo razonables, dará a los biólogos y clínicos la posibilidad de traducir en la vertiente clínica cualquier resultado importante que pueda emerger de los estudios colaborativos. Por eso, se requiere un gran esfuerzo por parte de todos los grupos nacionales participantes y cada Institución clínica en recopilar muestras biológicas para conducir determinados estudios biológicos potencialmente importantes.


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Se ha creado un Panel Biológico en el que deberían participar y colaborar representantes de cada grupo nacional en identificar prioridades específicas y métodos para hacer la colaboración más fructuosa y traducible en información clínica relevante, así como también en recoger muestras biológicas para estudios posteriores.

Citogenética Aunque se han descrito anomalías genéticas características en tipos específicos de sarcomas, en algunos casos no se han identificado marcadores tumorales específicos. Es por eso que se deberían realizar análisis citogenéticos en cualquier tumor sólido y se deberían recoger los resultados prospectivamente: esto nos permitiría aprender sobre alteraciones genéticas aún desconocidas que pueden estar asociadas a tumores específicos o subgrupos de pacientes y para identificar alteraciones complejas recurrentes que no pueden determinarse por métodos moleculares. Los estudios citogenéticos sólo son posibles en tejido tumoral fresco.

FISH La hibridación fluorescente in situ es una técnica bastante reciente que, usando fragmentos de DNA marcados específicamente, puede detectar anomalías genéticas tanto respecto a estructura génica / cromosómica como número. A través de esta técnica, pueden identificarse traslocaciones cromosómicas específicas, incluyendo traslocaciones recíprocas de los sarcomas pediátricos más comunes. También se puede determinar la amplificación o pérdida de material genético. Igual que en la citogenética, las células o tejido tumoral fresco son el material óptimo para iniciar en ensayo. Reacción en cadena con polimerasa transcriptasa reversa para transcritos quiméricos Estudios citogenéticos de sarcomas infantiles han identificado traslocaciones cromosómicas que se correlacionan con tipos tumorales específicos. Estas anomalías genéticas dan lugar a genes de fusión que se transcriben en RNA quimérico específico que puede detectarse por reacción en cadena con polimerasa transcriptasa reversa (RT-PCR). A menudo los transcritos quiméricos representan marcadores asociados a tumor que pueden usarse como una herramienta de diagnóstico. Se pueden encontrar transcritos de fusión idénticos en subgrupos específicos de tumores con apariencia histológica similar o, alternativamente, tumores idénticos pueden contener diferentes genes quiméricos. Se desconoce todavía la implicación pronóstica de la presencia o ausencia de traslocaciones recíprocas específicas. Además, no sólo la presencia de una anomalía genética puede ser importante para la biología de la célula, sino que también puede ser importante el nivel de expresión. La PCR cuantitativa (PCR a tiempo real) es una técnica que permite la identificación de características genéticas específicas así como también puede determinar su nivel de expresión. Otros marcadores moleculares de enfermedad Las células tumorales pueden poseer marcadores genéticos completamente nuevos, tales como genes de fusión, pero también pueden expresar genes que están silenciados en células normales. Además, los genes pueden representar una herramienta para identificar características específicas de linaje que podrían ser importantes para identificar células tumorales en el contexto de células de diferente linaje/origen. Desde este punto de vista, la expresión de un gen específico representa un marcador tumoral. Este es el caso de MyoD1 y Miogenina, que se expresan en células del linaje del músculo esquelético.


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30.1 CARACTERIZACIÓN BIOLÓGICA DEL RABDOMIOSARCOMA Entre los sarcomas de partes blandas de la infancia, el RMS representa uno de los tumores más caracterizados desde el punto de vista biológico. Aunque el progreso en este campo ha aclarado mecanismos y características biológicas importantes en el RMS, no se han conseguido muchos resultados en cuanto a investigación biológica que puede ser potencialmente aplicada en clínica. Este es el caso para el grupo de RMS en general, pero también para subgrupos determinados de esta enfermedad, como el aRMS que aún se caracteriza por un mal pronóstico. En particular, a pesar de algunos artículos en la literatura que sugieren que el aRMS puede diferir biológicamente y pronósticamente, basado en la presencia o ausencia de la traslocación cromosómica recíproca t(2;13)(q35;q14) o su variante menos común t(1;13)(p36;q14), existe una manca de estudios prospectivos conducidos en el contexto de protocolos de tratamiento homogéneos que podrían dar una mejor comprensión sobre esta cuestión. Además, aunque el RMS, especialmente el aRMS, tienen una propensión a hacer metástasis o son metastáticos al diagnóstico, se dispone de muy poca información sobre la prevalencia e impacto clínico potencial de células tumorales circulantes al diagnóstico o de microdiseminación de rabdomioblastos a la médula ósea. Estas y otras razones nos sugieren la necesidad de buscar algunos estudios biológicos traslacionales bien definidos, en un intento de optimizar la aproximación diagnóstica y terapéutica para niños con RMS. A continuación hay algunos de los objetivos principales que se han discutido y serán llevados a cabo en un estudio biológico prospectivo de pacientes con RMS apuntados en este estudio. Cualquier profesional médico implicado en el cuidado de niños con tumores sólidos debería hacer un esfuerzo para conseguir la recogida de muestra biológica para que los laboratorios nacionales puedan asegurar que todos los tumores depositados están bien caracterizados. Estamos convencidos (basándonos en experiencias previas) que este objetivo se puede conseguir, pero sólo si podemos establecer una interacción coordinada y fuerte entre oncólogos, patólogos, cirujanos y biólogos, quienes en diferentes puntos en el tiempo están implicados en el tratamiento de estos pacientes.

Objetivos del Estudio Como queda claro en la introducción general sobre estudios biológicos de STS pediátricos y de las consideraciones más específicas sobre el RMS, dentro de este protocolo EpSSG para el diagnóstico y tratamiento de RMS, hemos seleccionado los siguientes estudios/actividades para conducir prospectivamente:

- Expresión de marcadores moleculares asociados al tumor - Análisis de traslocaciones cromosómicas aRMS específicas - Prevalencia y cinética de enfermedad diseminada mínima - Citogenética y FISH - Recogida de muestras biológicas para análisis posteriores

Esto puede parecer más bien limitado en cuanto a objetivos a conseguir en el ensayo clínico acutal, pero hemos tratado de mantener el enfoque tan simple como es posible, con el futuro objetivo de establecer la base para estudios biológicos más ambiciosos para la nueva generación de ensayos colaborativos.

Expresión de marcadores moleculares asociados a tumor. Nosotros y otros autores hemos sugerido que marcadores seleccionados, incluyendo MyoD1 y Miogenina, se expresan en todos los RMS virtualmente. Aunque ambos marcadores pueden determinarse a nivel de proteína, existen algunos inconvenientes técnicos que hacen la interpretación de análisis inmunohistoquímicos más bien difícil (y este es el caso de MyoD1,


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especialmente). La expresión de MyoD1 y Miogenina pueden estudiarse a nivel de RNA así como también por reacción en cadena de la polimerasa transcriptasa reversa (RT-PCR). Nosotros y otros autores hemos observado que, al menos un 95% de los RMS son positivos para transcritos de MyoD1 y Miogenina. La expresión de MyoD1 y Miogenina se estudiará en cada sospecha de RMS, independientemente de su subtipo histológico.

Análisis de traslocaciones cromosómicas específicas de RMS Alveolar. Muchos artículos han descrito las traslocaciones cromosómicas recíprocas t(2;13)(q35;q14) o las menos frecuentes t(1;13)(p36;q14) en aRMS. Estas dan lugar los genes quiméricos PAX3-FKHR y PAX7-FKHR, respectivamente, productos de los cuales poseen actividad transcripcional y están implicados en la tumorigénesis del aRMS. Datos recientes sugieren que la traslocación no sólo es característica del subtipo aRMS, sino que también puede tener significación pronóstica. Aunque necesite ser confirmado por un estudio prospectivo largo y análisis multivariante, la presencia de t(2;13) puede estar asociada a un peor pronóstico comparado con el aRMS negativo, mientras que el aRMS positivo por la t(1;13) puede poseer un pronóstico intermedio. Las traslocaciones se determinarán por RT-PCR, pero siempre que sea posible también por análisis FISH, y los hallazgos moleculares se compararán con los resultados citogenéticos estándar.

Prevalencia y respuesta cinética de la enfermedad diseminada mínima. Uno de los objetivos de los estudios biológicos en este protocolo sería la valoración de la prevalencia de la enfermedad diseminada mínima (MDD) y la respuesta cinética de la infiltración del tumor en MO durante el tratamiento. Basándonos en experiencias previas y en un intento de estudiar MDD en aRMS, así como en eRMS, elegimos MyoD1 y Miogenina como marcadores asociados a tumor que, si están expresados en la biopsia tumoral, deberían evaluarse en la MO y sangre periférica de cada paciente con RMS. Actualmente hemos concluido un análisis piloto de la expresión de MyoD1 y Miogenina por RT-PCR y hemos establecido un método para el análisis cuantitativo de MDD por PCR en tiempo real. Este estudio se extenderá al máximo número de pacientes posible, a través de la optimización de protocolos específicos para este objetivo. Aunque el estudio de los transcritos quiméricos PAX-FKHR (por RT-PCR), en nuestra experiencia preliminar, puede ser menos sensitiva que MyoD1, en caso de positividad en aRMS para estos marcadores genéticos, deberían valorarse también en MO por RT-PCR. Se conducirán estudios idénticos en sangre periférica.

Citogenética y FISH. Los análisis citogenéticos y FISH son valoraciones importantes que deberían realizarse en cualquier tumor. Mientras que el análisis FISH sería posible en una gran mayoría de casos (en improntas – ver diagrama de flujo de “manejo de muestras”), la citogenética requiere de una cantidad mayor de células tumorales viables de “muy buena calidad” y puede ser más difícil de conseguir. Aunque deberían hacerse todos los esfuerzos posibles para realizar estudios citogenéticos estándar.

Recogida de muestras biológicas para análisis posteriores. Se han escogido un número limitado de estudios biológicos que realísticamente pueden y deberían realizarse de una forma prospectiva durante el curso de este ensayo EpSSG-colaborativo. No obstante, la caracterización biológica de RMS pediátrico debería conducirse más extensivamente y en mayor profundidad. Para este objetivo es de principal importancia que el tejido tumoral y las


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otras muestras biológicas sean recogidas y almacenadas adecuadamente para que estén disponibles para una futura investigación. Como ejemplo, cada Grupo participante y cada Institución debería ser consciente que la caracterización genética del tumor por microarrays de cDNA o oligo, se está ya persiguiendo en Centros determinados y que muy probablemente será una tecnología más fácilmente disponible y que podrán permitirse para los estudios biológicos de RMS. Eso, pues, implicará que el tejido tumoral debería recogerse, caracterizarse cuidadosamente y almacenarse para este propósito. De forma similar, deberían realizarse estudios sobre el patrón de expresión de proteínas con la combinación de diferentes técnicas como parte de la aproximación proteómica. Finalmente, la disponibilidad de suero de los pacientes con RMS puede permitir estudios futuros de moléculas solubles relacionadas con el tumor que podrían usarse como marcadores de enfermedad, posiblemente relacionado con el pronóstico.

Tabla 10 – Resumen de recogida de muestra para estudios de enfermedad diseminada mínima y enfermedad residual mínima

Tumor fresco

en medio Médula ósea en NaCitrato 3 ml

Sangre en NaCitrato 5-7 ml

Suero 2-3 ml

Diagnóstico° X* X X X Antes del ciclo II X** X** X** Valoración de la respuesta tumoral (después de los tres ciclos iniciales de QT°°)

X** X** X**

En caso de cirugía retardada

X* X** X** X**

Final del tratamiento X** X** X** ° Cuando sea posible, se debería obtener aspirado de médula ósea y sangre periférica antes del inicio de cualquier aproximación quirúrgica a cualquier masa tumoral (para prevenir una posible diseminación celular tumoral causada por la cirugía) *El tejido tumoral fresco debe recibirse en el laboratorio como mucho en 24 horas desde la cirugía: se necesitan células viables para el análisis citogenético. ** Excepto al diagnóstico, cualquier otro examen de MO o sangre / suero debería realizarse sólo si da positivo en ensayos previos o en caso de sospecha de recaída o bien en base a otras condiciones clínicas Se debería obtener MO, sangre periférica y suero en caso de recaída en un paciente con marcadores moleculares positivos (transcritos MyoD1, miogenina, PAX-FKHR). Debería también determinarse MDD si un paciente con recaída entrara en un programa de tratamiento intensificado con rescate de células madre de sangre periférica autóloga (PBSC). En este caso se debería también testar una alícuota de PBSC. Los detalles de métodos, protocolos y cuestiones técnicas se discutirán y decidirán en el Comité Biológico del Ensayo. Se pondrán estándares y controles de calidad para los estudios biológicos. Está fuertemente recomendado que los estudios biológicos se conduzcan en un número limitado de laboratorios (idealmente 1-2 laboratorios seleccionados) por cada Grupo Nacional participante.


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31. Problemas diagnósticos 31.1 INFILTRACIÓN EN MÉDULA ÓSEA POR BIOLOGÍA MOLECULAR SOLAMENTE Morfología: Médula ósea negativa para infiltración de RMS Biología molecular: positiva para marcadores de RMS El tumor debería considerarse como un RMS localizado y tratado según esto, siempre que no existan signos de lesiones distales en otros órganos. En estos casos se solicita: a) mandar portaobjetos de MO para revisión central urgente b) realizar seguimiento de aspirado de médula ósea como está resumido en la tabla 10. 31.2 TRASLOCACIONES ALVEOLARES ENCONTRADAS EN RMS EMBRIONARIO Morfología: RMS embrionario Biología molecular: positiva para traslocaciones t(1;13) o (2;13). La presencia de una traslocación t(2;13) o t(1;13) está altamente correlacionada con RMS alveolar. En un caso donde el patólogo local haya hecho un diagnóstico de RMS embrionario, pero se identifique una traslocación, es obligatorio hacer una revisión central rápida del caso. Si el diagnóstico de RMS embrionario se confirma en la revisión central, se tiene que tomar una decisión local en cuanto al tratamiento del paciente teniendo en consideración la posibilidad de probarlo como tumores mixtos y información clínica (p.ej. edad y localización del tumor). Además, también podría ser adecuado repetir la caracterización molecular. En estos casos la caracterización molecular debería también llevarse a cabo en muestras post-quimioterapia si existe tumor viable. Como recomendaciones generales estos pacientes deberían ser tratados como RMS alveolar. En estos casos se solicita: a) pedir al patólogo local que revise detenidamente el material tumoral b) mandar portaobjetos para revisión central urgente c) registrar el caso adecuadamente (se prepararán puntos especiales para estos casos en la base de

datos).


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32. Consideraciones estadísticas y análisis 32.1 ESTUDIO RANDOMIZADO – PACIENTES DEL GRUPO DE ALTO RIESGO

Diseño Este estudio es un ensayo clínico prospectivo fase III, internacional, multi-institucional, no ciego, aleatorizado. La intención del ensayo es evaluar la adición de Doxorubicina a la terapia estandar con Ifosfamida, Vincristina y Actinomicina (IVA) en pacientes pediátricos con rabdomiosarcoma en el grupo de alto riesgo, tal como se define en el cap 15 – la cuestión de la intensificación. Y el papel de la terapia de mantenimiento con Vinorelbina y Ciclofosfamida en la misma categoria de pacientes que han alcanzado la remisión completa al final de la terapia de primera línea- la cuestión del mantenimiento. El periodo esperado de inclusion es de 5 años seguido de un mínimo periodo de seguimiento de 3 años. La primera y segunda randomización se realizarán centralizadas, mediante un sistema informático (proporcionado por CINECA, Casalecchio ITALIA) accesible via Internet, para todos los paises e instituciones. El acceso al sistema de randomización se realiza de acuerdo a las reglamentaciones específicas de cada país. Todos los procedimientos para la randomización y los criterios de elegibilidad de los pacientes deben ser cumplidos antes de la randomización. La Randomizacion es estratificada de acuerdo con el subgrupo de riesgo (E, F y G).

Variables La cuestión de la intensificación 1. La variable primaria para la cuestión de la intensificación es la supervivencia libre de eventos,

medida como el tiempo desde la primera randomización hasta el evento. Se define un evento como: muerte por cualquier causa, progresión de tumor residual, recaída tras una previa remission completa, aparición de un nuevo tumor y cambio a terapia de segunda línea en pacientes sin buena respuesta. Los pacientes sin un evento al final del estudio o los perdidos de seguimiento serán censados en el momento de la última observación.

2. Las variables secundarias son: • Supervivencia global, medida como el tiempo desde la primera randomización hasta la muerte

por cualquier razón. Los pacientes vivos al final del estudio o perdidos de seguimiento serán censados en el momento de la última observación.

• Supervivencia libre de progression, medida como el tiempo desde la primera randomización hasta la progression del tumor. Los pacientes sin progression al final del estudio o perdidos de seguimiento serán censados en el momento de la última observación.

• Tasa de respuesta de acuerdo con los criterios establecidos en el Cap 19. • Toxicidad de acuerdo con la version 3 del NCI-CTC. La cuestión del mantenimiento

1. La variable primaria para la cuestión del mantenimiento es la supervivencia libre de eventos, medida como el tiempo desde la segunda randomización hasta el evento. Se define un evento como: muerte por cualquier causa, progresión de tumor residual, recaída tras una previa remission completa, aparición de un nuevo tumor y cambio a terapia de segunda línea en pacientes sin buena respuesta. Los pacientes sin un evento al final del estudio o los perdidos de seguimiento serán censados en el momento de la última observación.


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3. Las variables secundarias son: • Supervivencia global, medida como el tiempo desde la segunda randomización hasta la muerte

por cualquier razón. Los pacientes vivos al final del estudio o perdidos de seguimiento serán censados en el momento de la última observación.

• Toxicidad de acuerdo con la version 3 del NCI-CTC.

Análisis poblacional Todos los análisis de eficacia serán realizados de acuerdo con la intención de tartar. Esto supone que todos los pacientes randomizados, reciban o no la medicación del estudio, serán analizados en la rama a la que fueron asignados. Los pacientes serán asimismo analizados de acuerdo con el tratamiento recibido solo por motives exploratorios. Esta población de pacientes se define como todos los sujetos que cumplen todos los criterios de inclusion y de exclusion y que reciben las dosis planeadas de quimioterapia y radioterapia de acuerdo con las indicaciones del protocolo (ej, pacientes que eran elegibles y que recibieron el tratamiento según lo planeado). El análisis de toxicidad se basará en la población de seguridad que consiste en todos los sujetos que reciben al menos una dosis de quimioterapia analizados de acuerdo con el tratamiento recibido.

Descripcion de la población de pacientes El número y porcentaje de pacientes incluidos, completados, retirados y perdidos de seguimiento se resumirán usando estadística descriptiva. La estadística descriptiva será: 1. Variables demográficas

• Grupo Cooperativo y País de origen • Edad(≤1 año, 1-10 años, ≥10 años) • Sexo

2. Factores Pronosticos • Patologia (favorable, desfavorable) • Estadio post-quirúrgico (grupo IRS ) • Localización del tumor • Estadio ganglionar • Tamaño del tumor (diámetro máximo ≤ o > 5 cm)

Descripcion del tratamiento El número de ciclos de tratamiento administrados se analizará con estadística descriptiva. Los retrasos en el tratamiento se resumirán usando contajes y porcentajes. La dosis acumulada y la intensidad de dosis real (mg/m2/sem) y la intensidad de dosis relativa (dosis administrada/dosis planeada) de Doxorubicina y régimen IVA se resumirán usando estadística descriptiva (mediana y rango).

Análisis de supervivencia La supervivencia libre de eventos (SLEv), la supervivencia libre de enfermedad (SLEnf), la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) de las dos ramas de tratamiento (estandar vs intensificacion y mantenimiento vs. control, respectivamente) serán analizadas como variables temporales usando el método de Kaplan-Meier. Se utilizará el test de log rank para comparar las ramas de tratamiento a un nivel de significación del 5%. La estadística


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global (SLEv, SLEnf, SLP y SG a los 3-a y 5-a,) se reportarán con los intervalos de confianza del 95%. Además, se usará el modelo de regression de Cox para ajustar por los posibles factores pronósticos. El valor de p correspondiente a las cuestiones secundarias será contemplado como exploratorio.

Evaluación de seguridad y análisis La evaluación de la seguridad se basará en la Version 3 del NCI-CTC y se estratificará en categoría y grado. Las tablas se generáran por ciclo. Todas las comparaciones serán analizadas usando el test de chi cuadrado con un nivel de significación del 5%.

Tamaño de la muestra En base a los estudios previos de SIOP y ICG-CWS (MMT 95 y RMS-CWS 96) se prevee una inclusión mínima de 100-125 pacientes por año. Teniendo en cuenta la experiencia previa y el hecho de que no se prevee la parición de nuevas estrategias terapéuticas en un futuro inmediato, el periodo de inclusion se prolongará durante al menos cinco años, de manera que la dimensión del estudio será de aproximadamente 600 pacientes. La SLEv a 3-años del grupo de alto riesgo tratado con IVA será aproximadamente del 50%. La diferencia minima que el estudio sera capaz de detectar es un aumento absoluto de la SLEv 3-años del 50% al 60%, correspondiente a una reducción relativa de la tasa de eventos del 26.3% en el régimen IVADo (HR=0.737). Para detectar una diferencia de esta magnitud, asumiendo una distribución exponencial de la SLEv, con una potencia del 80% a nivel de significación del 5% (2-sided), deberán observarse 343 eventos, y deberán incluirse unos 119 pacientes por año durante 5 años, y seguidos durante tres años mas, teniendo en cuenta una tasa de caida del 5%. Asumiendo una tasa de remision completa al final del primer periodo de tratamiento del 80%, un 15% de rechazo de la segunda randomización y una tasa de caida del 5% durante el periodo de reclutamiento, se requieren aproximadamente 388 pacientes para la comparación del mantenimiento. Este tamaño muestral permite detectar un aumento absoluto en la SLEnf del 55% al 67% correspondiente a la reducción relativa de la tasa de recaida del 33% en la rama del mantenimiento con un 80% de potencia y alfa del 5% (two sided test). Los pacientes, tras el periodo de reclutamiento de 5 años, deberán ser seguidos 3 años mas hasta que hayan ocurrido 200 recaidas. El tamaño de las muestras ha sido calculado con un nQuery Advisor 5.0 y adaptado a un diseño secuencial de tres escalones (dos análisis intermedios mas el análisis final) (Jennison C., Turnbull BW. Group sequential methods with applications to clinical trials. Chapman & Hall / CRC (2000))

Análisis intermedios y reglas de cierre del estudio Se ralizarán dos analisis intermedios despues de la ocurrencia de 1/3 y 2/3 de los eventos esperados, excepto que se pare el ensayo antes de rechazar la hipótesis de no diferencias en el tratamiento. La cuestión de la intensificación Con un periodo de inclusion de 5 años, y un periodo de seguimiento mínimo de 3 años, con una tasa de inclusion de 119 pacientes por año, una SLEv del 50% en la rama IVA, una SLEv del 60% en la rama IVADo, y una tasa de caida del 5%, se esperan un total de 343 eventos. Por lo tanto, el primer analisis intermedio se realizará tras 114 eventos y el Segundo, tras 229 eventos. El ensayo se finalizará tras un análisis intermedio si se responde la cuestión principlal . Se utilizarán las reglas de parada de O'Brien & para la monitorización del estudio. La cuestión del mantenimiento Para contestar la pregunta del mantenimiento, se requieren 200 recaidas. Por lo tanto, el primer análisis intermedio se realizará tras las primeras 67 recaidas, y el segundo tras 133 recaidas. El ensayo finalizará tras un analisis intermedio si se rechaza la hipotesis de la no diferencia en el tratamiento.


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A.1 Consentimiento Informado El siguiente texto se sugiere como informacion para padres de niños que van a recibir:

A. Tratamiento segun el “estudio observacional” (que incluye las estrategias de bajo, estandard y muy alto riesgo):

A1 – HOJA DE INFORMACION PARA PADRES Y MENORES RESPONSABLES A2 – HOJA DE INFORMACION PARA NIÑOS PEQUEÑOS

B. randomizacion en la estrategia de alto riesgo. B1 - HOJA DE INFORMACION ADICIONAL PARA PADRES DE NIÑOS CON TUMORES DE ALTO RIESGO Y MENORES RESPONSABLES B2 - HOJA DE INFORMACION ADICIONAL PARA NIÑOS PEQUEÑOS C. Hoja de informacion para estudios biológicos


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European paediatric Soft tissue sarcoma Study Group Protocolo RMS 2005

ESTUDIO DEL TRATAMIENTO DEL RABDOMIOSARCOMA NO METASTASICO EN

NIÑOS Y ADOLESCENTES

A1 – HOJA DE INFORMACION PARA PADRES Y MENORES RESPONSABLES (Estudio de observación)

Su hijo ha sido diagnosticado de un tumor maligno llamado Rabdomiosarcoma y puede ser incluido si usted lo autoriza en un estudio llamado EpSSG RMS 2005, que ha sido elaborado por especialistas en cáncer en la infancia y adolescencia de toda Europa. La participación en este estudio es voluntaria. Antes de decidir es importante que comprenda para que se realiza el estudio y lo que incluye. Lea con cuidado la información y discuta con otros si lo desea, puede preguntar lo que no resulte claro o si desea mayor información. Tome el tiempo necesario para decidir si desea que su hijo participe en este estudio. Gracias por leer lo siguiente: ¿Qué es un Rabdomiosarcoma?. El Rabdomiosarcoma es una forma de cancer que ocurre en cualquier parte del cuerpo y del cual hay varios tipos. El tratamiento que necesita su hijo está influenciado por varios factores como su edad, la localización del tumor, si previamente se ha extendido o no, el subtipo exacto del tumor y la cantidad del mismo que puede resecarse mediante cirugía al comienzo del tratamiento. ¿Cuál es el mejor tratamiento para el Rabdomiosarcoma?. Es muy importante una cirugía completa aunque habitualmente no es possible resecarlo completamente en el momento inicial y es mejor intentar reducir el tumor mediante quimioterapia al principio. Este tratamiento es seguido en la mayoria de las ocasiones de cirugía y/o radioterapia. Muchos de los niños con rabdomiosarcoma pueden actualmente curarse pero todavía es necesario recoger mas información acerca del tratamiento que reciben para saber la mejor forma de tratamiento para el futuro. Algunos pacientes con una forma mas agresiva del tumor, en los cuales el tumor se ha extendido, pueden necesitar un tratamiento mas intenso. Estos pacientes seran invitados a participar en un ensayo randomizado diferente. Si su hijo está en ese subgrupo, su doctor les informará mas extensamente de ese ensayo. El tratamiento consiste en: Quimioterapia La quimioterapia a administrar en este protocolo incluye la mayoria de las veces la Vincristina, la Actinomicina D y la Ifosfamida. El efecto más importante a corto plazo de estas drogas es la supresión temporal de la función de la médula ósea que será vigilada con análisis, pero el paciente puede necesitar administración de sangre y antibióticos ante la sospecha de infección. Otros efectos no deseados sobre el riñón serán vigilados en cada ciclo con pruebas especiales. Cirugía La cirugía tiene un papel muy importante en la mayoria de los rabdomiosarcomas. Sin embargo, a menudo el tumor es demasiado grande al inicio para poderlo extirpar completamente por lo que se inicia tratamiento con quimioterapia en muchas ocasiones. Tras la fase inicial, con frecuencia el tumor se reduce suficientemente para poderlo extirpar por completo. En algunas ocasiones sin embargo, por la localización del propio tumor se considera que la cirugía, que tendría que ser muy agresiva, no es una buena opción, en ese caso existe como alternativa la administración de radioterapia.


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Radioterapia. La radioterapia y sus efectos le serán explicados por el especialista. No todos los niños afectos de rabdomiosarcoma requieren radioterapia ya que esta se administra dependiendo del tamaño, localización, posibilidad de extirpación y subtipo de rabdomiosarcoma. Durante la radioterapia el oncólogo explorará al niño periódicamente y hará un control analítico. La radioterapia puede provocar efectos a corto plazo como naúseas, vómitos, enrojecimiento local de la piel irradiada que suelen ser moderados y transitorios y pueden controlarse con medicación. Durante la radioterapia se puede necesitar sangre o antibióticos.

Estudios biológicos Un pequeño trozo del tumor operado, que no afecta al tratamiento de su hijo, se guardará con su consentimiento para estudios que pueden mejorar el conocimiento y tratamiento de este tumor.

Final del tratamiento y seguimiento El paciente atenderá los controles y se realizará las pruebas de imagen (TAC o RM) para comprobar que el tumor no ha vuelto a aparecer. Estos controles se realizarán tanto si el paciente entra en el estudio o decide no entrar. El seguimiento de su hijo que se realiza de forma continuada durante todo el tratamiento se continuará de forma periódica una vez finalizado el mismo y por un periodo prolongado. Alternativas Este estudio se ha diseñado para el mejor conocimiento del tumor pero usted o su hijo no tiene obligación de participar y se tratarán con la mejor opción disponible. Si durante el tiempo del tratamiento aparece más información, su médico se la proporcionará y usted es libre de continuar o retirarse del estudio firmando la hoja de consentimiento informado. El estudio es confidencial. Todas las pruebas y datos obtenidos se enviarán electrónicamente en el contexto general de la protección de datos que asegura el anonimato y confidencialidad en todo momento. La sumisión electrónica se realizará a un centro de datos en Italia (CINECA) que cumple todas las reglas de protección de datos y confidencialidad. Usted recibirá una copia del consentimiento informado firmada. Aunque se realicen publicaciones del estudio su hijo no aparecerá identificado en ninguna. Si el centro de datos en cada informe anual detectara algún efecto no deseado del estudio, se le notificará y el estudio será cerrado si alguna rama del mismo muestra un claro beneficio. Cual es el propósito de este estudio? El propósito es tratar a los niños afectos de rabdomiosarcoma de una manera sistemática de acuerdo con un protocolo consensuado internacionalmente y documentar su respuesta al tratamiento para identificar en un grupo numeroso de pacientes con rabdomiosarcoma la mejor forma de tratamiento posible. Para algunos pacientes que tienen tumores que se cree que son mas difíciles de tratar, se les propone participar en la parte randomizada de este estudio. Tiene que participar mi hijo en el estudio? Ustedes pueden decidir si tomar parte o no en el estudio. Si deciden participar recibirán estas hojas de información y se les pedirá que firmen el consentimiento. Si deciden participar, pueden retirarse del estudio en cualquier momento sin necesidad de dar ninguna justificación. La decision de no participar en el estudio o de abandonarlo no afectará al tratamiento estandar de su hijo o a su relación con su doctor. Pueden ustedes decidir participar en el estudio pero rechazar que el tumor de su hijo sea almacenado para el estudio biológico.


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Que le pasará a mi hijo si decidimos participar? Su hijo sera tratado con el protocolo EpSSG de acuerdo con el tipo, la extension del tumor y la localización. Toda la quimioterapia tiene efectos secundarios. Su doctor discutirá los detalles con ustedes. El efecto secundario mas frecuente es una disminución de la función de la médula ósea. Esto provoca un aumento de susceptibilidad a la infección durante todo el tratamiento. Se les darán las instrucciones oportunas en caso de que su hijo tenga fiebre u otra complicación. Este efeto secundario es transitorio y la capaidad de su hijo para vencer una infección se normalizará en los 6 meses posteriors a la finalización del tratamiento. Su hijo puede tambier necesitar trasfusiones de hematíes o plaquetas durante el tratamiento. Existen tambien algunos efectos secundarios específicos, algunos de los cuales pueden ser permanents (p.ej. daño renal por Ifosfamida) aunque el riesgo es pequeño y su doctor les explicará esto con mayor detalle. Para algunos pacientes que reciben altas dosis de quimioterapia o radioterapia que incluye la pelvis, puede existir la posibilidad de infertilidad a largo plazo. Su hijo puede tambien necesitar radioterapia o nueva cirugía. Los detalles y efectos secundarios de estos tratamientos les serán explicados con mas detalle por su doctor. Gracias por haber leido esta información y por tomar parte en el estudio si ustedes así lo deciden Detalles del Doctor responsable:


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A2 – HOJA DE INFORMACION PARA PACIENTES PEQUEÑOS (Estudio de observación)

Esta hoja de información puede entregarse o ser leída al niño Querido paciente Tienes un bulto o tumor que se llama Rabdomiosarcoma. No sabemos por qué te ha pasado pero sí sabemos como hacer que te sientas mejor. Necesitarás una serie de tratamientos, y estos incluyen unas medicinas que se llaman quimioterapia, una operación para quitar el bulto y tambien otro tratamiento que se llama radioterapia. Si quieres saber los detalles del tratamiento puedes preguntarle a tu enfermera, a tu doctor o a tus papás para que te lo expliquen con mas detalle


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B1 – HOJA DE INFORMACION ADICIONAL PARA PADRES DE PACIENTES CON TUMORES DE ALTO RIESGO Y MENORES RESPONSABLES

(Estudio de Investigación)

Ustedes han recibido una hoja de información adicional con detalles del rabdomiosarcoma y de como tomar parte en el estudio. Esta hoja proporciona información sobre los niños con tumores de tratamiento mas difícil. Este es un estudio de investigación, o ensayo clínico, y antes de que ustedes decidan tomar parte del mismo es importante que entiendan por qué se hace este ensayo y lo que supone. Por favor, lean esta información con calma y discútanla con otras personas si lo desean. También pregúntennos cualquier duda que tengan o si desean mas información. Nos gustaría que tomen esta decisión con calma pero deberán hacerlo antes de iniciar el tratamiento. 1. Cual es la finalidad del estudio? La finalidad del estudio es encontrar la manera de mejorar el tratamiento del rabdomiosarcoma de alto riesgo no metastásico. Esto puede lograrse con

1. la adición de un fármaco llamado Doxorubicina y/ o 2. la adición de quimioterapia de mantenimiento.

2. Por qué se ha escogido a mi hijo? Se le ha escogido porque tiene un tumor identificado como de alto riesgo, es decir, mas difícil de tratar debido a varios factores que incluyen la edad, el tamaño, la localización y el subtipo de rabdomiosarcoma. 3. Tenemos que tomar parte en el estudio? La decisión de participar o no la tomarán ustedes y su hijo. Si así lo deciden se les pedirá que firmen su consentimiento. Incluso si usteden deciden participar tienen la absoluta libertad de abandonarlo en cualquier momento y sin necesidad de dar explicaciones. Su doctor podría tambien decidir retirar a su hijo del estudio si cree que eso es lo mejor para el niño. La decisión de no participar, o de retirarse del estudio no afectará al tratamiento estandar de su hijo ni a la relación con su doctor. 4. Que pasará si mi hijo participa? Esta es la parte aleatorizada del estudio. A veces los doctores no sabemos aún cual es la mejor forma de tratamiento de un determinado tumor y necesitamos hacer comparaciones. Para hacer estas comparaciones, los pacientes se colocan en grupos diferentes de tratamiento. Los grupos son seleccionados por una computadora que no tiene información del paciente, es decir, la selección se hace al azar. Esto significa que su hijo tiene las mismas posibilidades de ser colocado en uno u otro grupo de tratamiento. En este estudio esto ocurre en dos momentos distintos del tratamiento.


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a) Al comienzo del tratamiento. El propósito de esta parte del estudio es saber si la adición de Doxorubicina al tratamiento estandar (Ifosfamida, Actinomicina D y Vincristina) puede mejorar el número de niños con rabdomiosarcoma de alto riesgo que se curan. No sabemos si esto tendrá alguna consecuencia en la cura del tumor y la adición de doxorubicina puede aumentar el riesgo de infección. Tambien puede causar problemas cardiacos. Las complicaciones cardiacas pueden aparecer durante el tratamiento o después del mismo, pero el riesgo es pequeño y su hijo será controlado a tal efecto cuidadosamente. Si hay evidencia de problemas cardiacos, tomaremos la decisión de no administrar mas doxorubicina b) Después del tratamiento inicial Queremos tambien saber si alargando el tratamiento del rabdomiosarcoma mas allá del periodo estandar (unas 27 semanas) mejora la supervivencia. Habrá por lo tanto una segunda aleatorización entre parar el tratamiento en el tiempo habitual (opción estandar) o continuar quimioterapia de mantenimiento durante 6 meses más. La quimioterapia de mantenimiento consiste en dos fármacos: Ciclofosfamida (que se da por via oral y diariamente) y Vinorelbina, que se da intravenosa. Hay dos efectos secundarios importantes asociados a este tratamiento, el primero es que su hijo estará inmunosuprimido durante mas tiempo (6 meses más) y que el riesgo de infertilidad puede aumentar. También puede haber riesgo de sangrado por la vejiga debido a la ciclofosfamida, que es habitualmente reversible. 5. Cuales son las alternativas de tratamiento? Si ustedes o su hijo deciden no tomar parte en el estudio su hijo recibirá el tratamiento estandar que consiste en Ifosfamida, Vincristina and Actinomicina D. 6. Habrá algun inconveniente? Es probable que los pacientes que reciben doxorubicina adicional estén mas tiempo en el hospital ya que el tratamiento será mas intensivo y habrá mayor riesgo de infección. Todos los demás tratamientos serán segun el protocolo estandar y no no son esperables mayores complicaciones que con el tratamiento estandar. 7. Cuales son los posibles beneficios si tomamos parte? Puede no haber beneficio individual para su hijo, pero esperamos que la información que se extraiga del estudio ayude a mejorar el tratamiento del rabdomiosarcoma. Gracias por haber leido esta información y por tomar parte en el estudio si ustedes así lo deciden Detalles del Doctor responsable:


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European paediatric Soft tissue sarcoma Study Group

Protocolo RMS 2005

ESTUDIO DEL TRATAMIENTO DEL RABDOMIOSARCOMA NO METASTASICO EN NIÑOS Y ADOLESCENTES

B2 – HOJA DE INFORMACION PARA PACIENTES PEQUEÑOS

(Estudio de Investigación)

Querido paciente Esta es una invitación a participar en un estudio de investigación. Investigación significa estudiar para encontrar la mejor forma de dar medicinas. Hemos hablado con tus papás acerca de esta investigación pero creemos que es importante que tu entiendas lo que significa. No tienes que estar de acuerdo con la investigación, puedes decir que no y nadie se molestará. Si quieres saber mas sobre la investigación puedes preguntar a tu doctor, enfermera o papás. 1. QUE PASARA SI ENTRO EN EL ESTUDIO? El tratamiento normal de quimioterapia dura 6 meses cuando se trata un rabdomiosarcoma. Queremos saber 2 cosas del rabdomiosarcoma: 1. Queremos saber si añadiendo una medicina de quimioterapia más (Doxorubicina) a tu

tratamiento normal el tumor se elimina mas rápidamente. 2. Queremos tambien saber si añadiendo 6 meses mas de quimioterapia a tu tratamiento normal

podemos eliminar el tumor mejor. No sabemos si estos tratamientos extras ayudarán y por ello algunos pacientes del estudio recibirán tratamiento extra y otros no.

2. TIENE EFECTOS SECUNDARIOS EL TRATAMIENTO EXTRA? Hay mas posibilidades de que tengas que estar en el hospital si recibes el tratamiento extra (tanto la Doxorubicina como los 6 meses adicionales de tratamiento) pero esperamos que eso nos ayude a tratar el tumor mejor. 3. TENGO QUE PARTICIPAR EN EL ESTUDIO? No tienes que hacerlo, sois tú, tu mamá y tu papá los que podeis elegirlo y nadie se enfadará con vosotros si no lo aceptais. Si no lo aceptais tú recibirás el tratamiento normal que ya estamos usando para eliminar tu tumor. Gracias por leer esta hoja.


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HOJA DE CONSENTIMIENTO INFORMADO Título del Proyecto: Protocolo para rabdomiosarcomas no metastáticos EpSSG RMS 2005. Estudio y ensayo aleatorizado. Nombre del investigador: El abajo firmante confirma que ha leido y comprendido la información proporcionada y ha tenido tiempo para preguntas y aclaraciones sobre el mismo. Comprendo que la participación es voluntaria y que soy libre de retirarme del mismo, o retirar a mi hijo del mismo sin necesidad de ofrecer una razón para ello y sin que los derechos médicos o legales que le pertenecen se vean afectados. Comprendo que los datos médicos deben ser vigilados por los individuos responsables de este estudio del comité EpSSG RMS 2005, del centro Internacional de datos y todos los organismos autorizados relevantes para mi participación en este estudio y por lo tanto doy el permiso para que se tenga acceso a la información. Estoy de acuerdo en participar en el estudio -------------------------------------- ------------- ----------------------------------- Nombre del paciente Fecha Firma --------------------------------------- ------------ --------------------------------- Nombre del Padre/madre/tutor Fecha Firma ----------------------------------------- ------------ -------------------------------- Testigo diferente del investigador Fecha Firma ----------------------------------------- ------------ ------------------------------ Investigador Fecha Firma 3 copias ; 1 paciente/padre, tutor., 1 investigador, 1 historia hospital

Versión Fecha


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HOJA DE INFORMACION PARA LA PARTICIPACIÓN EN ESTUDIOS BIOLOGICOS Título del Proyecto: Protocolo para rabdomiosarcomas no metastáticos EpSSG RMS 2005. Estudio y ensayo aleatorizado.

Una parte importante de este proyecto consiste en la realización de estudios de la conducta biológica del tumor. Estos son posibles gracias a los avances de la técnica aunque todavía deben ser realizados en centros especializados dado el coste económico que suponen. Se estudiará el significado pronóstico de varias anomalías moleculares que se han descrito en estudios con escaso número de tumores y que incluyen: traslocaciones específicas que afectan a los cromosomas 1, 2 y 13; los genes de fusión PAX3-FKHR y PAX7-FKHR y las pérdidas genéticas del 11q. Además analizaremos una pequeña cantidad de sangre en diferentes momentos del tratamiento para tratar de encontrar células del tumor circulantes. Con estos estudios se podrá planificar en un futuro el tratamiento del tumor de acuerdo con los marcadores que presente y que pueden influir en la respuesta al mismo.

Una vez realizado el diagnóstico de rabdomiosarcoma por el patólogo del hospital en el que se encuentra el paciente y previa autorización de la familia o del propio paciente si es responsable, se procederá a remitir una muestra del tumor en bloque de parafina y un fragmento congelado al centro de referencia nacional que en el caso de España es el Hospital Vall d’Hebron. Una vez obtenido el material necesario, las muestras restantes serán devueltas al patólogo del hospital al que pertenece el paciente.

Tanto la recogida de muestras como su depósito, transporte y análisis se harán cumpliendo las leyes nacionales para muestras biológicas manteniendo la confidencialidad sobre las mismas.

El derecho del paciente o de sus padres a no participar en el estudio biológico sin especificar las razones será respetado. El paciente puede rechazar su participación en el estudio sin que se perjudique su futuro tratamiento. Los estudios biológicos observarán las reglas de investigación del ICH/GPC y se ajustarán a los principios éticos sobre investigación de la Declaración de Helsinki. Cada paciente/familia que entre en el estudio será informado a la conclusión del mismo de los resultados que sean pertinentes si es su deseo. El abajo firmante confirma que ha leido y comprendido la información proporcionada y ha tenido tiempo para preguntas y aclaraciones sobre el mismo. Comprendo que la participación es voluntaria y que soy libre de retirarme del mismo, o retirar a mi hijo del mismo sin necesidad de ofrecer una razón para ello y sin que los derechos médicos o legales que le pertenecen se vean afectados. Comprendo que los datos médicos deben ser vigilados por los individuos responsables de este estudio del comité EpSSG RMS 2005, del centro Internacional de datos y todos los organismos autorizados relevantes para mi participación en este estudio y por lo tanto doy el permiso para que se tenga acceso a la información.


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HOJA DE CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA LA PARTICIPACIÓN EN ESTUDIOS BIOLOGICOS

El abajo firmante confirma que ha leido y comprendido la información proporcionada y ha tenido tiempo para preguntas y aclaraciones sobre el mismo. Comprendo que la participación es voluntaria y que soy libre de retirarme del mismo, o retirar a mi hijo del mismo sin necesidad de ofrecer una razón para ello y sin que los derechos médicos o legales que le pertenecen se vean afectados. Comprendo que los datos médicos deben ser vigilados por los individuos responsables de este estudio del comité EpSSG RMS 2005, del Centro Internacional de datos y todos los organismos autorizados relevantes para mi participación en este estudio y por lo tanto doy el permiso para que se tenga acceso a la información. Estoy de acuerdo en participar en los estudios biológicos -------------------------------------- ------------- ----------------------------------- Nombre del paciente Fecha Firma --------------------------------------- ------------ --------------------------------- Nombre del Padre/madre/tutor Fecha Firma ----------------------------------------- ------------ -------------------------------- Testigo diferente del investigador Fecha Firma ----------------------------------------- ------------ ------------------------------ Investigador Fecha Firma Versión Fecha

(protocolo epssg rms 2005 español v2)

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