prostatakarzinom –mÄnnliche hormone, entzÜndung
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PROSTATAKARZINOM –MÄNNLICHE HORMONE,
ENTZÜNDUNG,
NEUE THERAPIEN
Zoran Culig
Medizinische Universität Innsbruck
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Hormonelle Regulation der
Prostata
Hypothalamus stimuliert
Hypophyse via GnRH
Hypophyse schüttet FSH und LH
aus
Diese stimulieren
Testosteronproduktion der
Hoden, Testosteron stimuliert die
Prostatazellen
Negatives Feedback auf
Hypothalamus
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Hypophysäre Regulation der
Testosteronbildung
Testosteron
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ENDOKRINE THERAPIE BEIM
PROSTATAKARZINOM
• Ziele:
- die Senkung der Konzentration von Androgenen zu erreichen
- die Funktion des Androgenrezeptors zu inhibieren
• Medikamente:
- LHRH Agonisten und Antagonisten
- Antiandrogene (Flutamid, Bikalutamid)
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Geschichte der Hormontherapie-
Behandlung des Prostatakarzinoms
1941
1970
Chirurgische Kastration eingeführt von
Huggins zur Behandlung von Patienten
mit Prostatakarzinom (PCa)
Nachweis der Androgen-Suppression
durch Östrogen (DES; Diethylstilbestrol )
Östrogentherapie mit DES zeigte
eine vergleichbare Wirksamkeit
wie die Kastration, hatte jedoch
kardiovaskuläre Nebenwirkungen
GnRH-Agonisten - Schally zeigte die
Hemmung des Tumorwachstums bei
Patienten, die GnRH-Agonisten
erhielten
19771982
Andrew Schally
Nobelpreis 1977
Charles Huggins
Nobelpreis 1966
1985
Im Jahr 2009 sind die GnRH-Agonisten noch immer die
vorherrschende Form der Androgendeprivations-Therapie (ADT)
Leuprolid und Goserelin, GnRH-
Agonist-Analoga eingeführt zur
Behandlung von PCa
Untersuchung der med. Kastration
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Prostate
TestosteroneAdrenal
Androgens
Testis
LH
Pituitary
Gland
ACTH
Adrenal
Gland
Endokrine Therapie des Prostatakarzinoms
GnRH-Analoga (Suprefact
– BuserelinZoladex - Goserelin, Trenantone - Leuprorelin, Eligard – Leuprorelin)
GnRH-Antagonist (Degarelix )
AR-Blocker(CyproteronacetatOH- FlutamidBicalutamid)
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Wirkmechanismus der
GnRH-Agonisten
Dauerstimulierung
führt nach
anfänglichem Flare-
up zu „Down-
Regulation“ durch Desensibilisierung
GnRH-Agonisten
sind heute die
Standard-
behandlung bei ADT
↑ ↑
↑ ↑
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WARUM VERLIEREN DIE MEDIKAMENTE
IHRE WIRKSAMKEIT?
• Androgenrezeptoränderungen (Expression,
Struktur, Funktion)
• Erhöhte Expression von ONKOGENEN
• Reduzierte Expression von
TUMORSUPPRESSOREN
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ANDROGENREZEPTOR UND
HYPERSENSITIVITÄT
- genetische Änderungen (Amplifikation)
- erhöhte Expression: mRNA und Protein
- Androgenrezeptorprotein wird nicht
abgebaut
- Assozierte Proteine (Koaktivatoren)
werden hochreguliert
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Androgenablatierte Zellen: AR Expression
[nM] 3H-R1881
2
4
6
8
10
12
LNCaP-abl, Kd = 1 nM, Bmax = 4.7 fmol µg-1protein
LNCaP, Kd = 1.1 nM, Bmax = 1.2 fmol µg-1protein
2 4 6 8 10 120
0
Sp
ec
ific
Bin
din
g (
D.P
.M.
x1
00
0)
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Direct sequencing of reverse transcriptase polymerase chain reaction products from a patient
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ANDROGENREZEPTOR UND
SPEZIFITÄTSVERLUST
- Mutationen (Punktmutationen) – zusätzliche
Aktivierung, „stille Mutationen“, Verlust der Funktion
(selten)
- Zusätzliche Aktivierung = Wachstumsvorteil,
schnelle Progression, unwirksame Therapie
- Aktivierung durch: andere Steroide und
Antiandrogene
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ANDROGENREZEPTOR UND
INADEQUATE AKTIVIERUNG
- Androgenrezeptor wird durch
nichtsteroidale Substanzen aktiviert
- Beispiele: Wachstumsfaktoren und
Wachstumsfaktorrezeptoren
- diese Proteine werden beim
Prostatakarzinom erhöht exprimiert
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5 pM R1881
10 pM R1881
100 pM R1881
1nM R1881
25ng/ml IL-6
50ng/ml IL-6
5 pM R1881+25ng/ml IL-6
5 pM R1881
+10ng/ml IL-6
10 pM R1881
+25ng/ml IL-6
10 pM R1881
+10ng/ml IL-6
1.25
1.00
0.75
0.50
0.25
0
CAT Activity
0
ANDROGEN REZEPTOR AKTIVITÄT: IL-6
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Kreisberg, J. I. et al. Cancer Res 2004;64:5232-5236
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Copyright ©2007 American Association for Cancer Research
Heemers, H. V. et al. Cancer Res 2007;67:3422-3430
Effect of androgen-deprivation on p300 expression
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ANDROGENREZEPTORUNABHÄNIGE
REGULATIONEN
- WACHSTUMSFAKTOREN für
TUMORBLUTGEFÄSSE
- ZYTOKINE (INTERLEUKINE)
- INHIBITOREN DES
PROGRAMMIERTEN ZELLTODES
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KLINISCHE BEDEUTUNG
• Androgenablationstherapie führt zur Aktivierung von unterschiedlichen Mechanismen die die Effizienz der Therapie reduzieren
• die Entwicklung von neuen Medikamenten wichtig
• mehrere Substanzen die den Androgenrezeptor abbauen (Früchte, Gemüse) – Diät wichtig!
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Steroid Biosynthese Wege
CYP17:17α-hydroxylase
CYP17:
C17, 20 lyase
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Prostate
TestosteroneAdrenal
Androgens
Testis
LH
Pituitary
Gland
ACTH
Adrenal
Gland
Endokrine Therapie des Prostatakarzinoms
GnRH-Analoga (Suprefact
– BuserelinZoladex - Goserelin, Trenantone - Leuprorelin, Eligard – Leuprorelin)
GnRH-Antagonist (Degarelix )
AR-Blocker(CyproteronacetatOH- FlutamidBicalutamid)
MDV3100
Abiraterone
Acetat
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Abiraterone Acetat
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WIE UNTERSUCHEN WIR DAS
PROSTATAKARZINOM IM LABOR?
- Zellen („in vitro“)
- Tierversuche („in vivo“)
- Mausmodelle
- Patientenproben (Immunohistochemie)
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ENTSTEHUNG DES
PROSTATAKARZINOMS
- mehrere Vorläuferlesionen
- Kanzerogene –Fleisch –
Entzündung
- DNA Schaden
- Endogene Faktoren (Mutationen)
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Entwicklung des Prostatakarzinoms
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WARUM IST DIE ENTZÜNDUNG
WICHTIG?
- chronische Entzündung – Atrophie -
Intraepitheliale Neoplasie – Tumor
- 25-30% der Tumoren – Entzündung
wichtig für die Entstehung
- reduzierte Expression von
Tumorsuppressoren (Nkx 3.1, p27)
- proinflammatorische Zytokine
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Chronische Entzündung und Karzinom
![Page 27: PROSTATAKARZINOM –MÄNNLICHE HORMONE, ENTZÜNDUNG](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022051319/586e5bba1a28ab03168baa63/html5/thumbnails/27.jpg)
Proliferation of LNCaP-IL-6+ and LNCaP-IL-6− (□) cells in response to IL-6
Hobisch A et al. Clin Cancer Res 2001;7:2941-2948©2001 by American Association for Cancer Research
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Copyright ©2008 American Association for Cancer Research
Wang, J. et al. Cancer Res 2008;68:10367-10377
CXCR6 expression is correlated with human PCa development
![Page 29: PROSTATAKARZINOM –MÄNNLICHE HORMONE, ENTZÜNDUNG](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022051319/586e5bba1a28ab03168baa63/html5/thumbnails/29.jpg)
Copyright ©2008 American Association for Cancer Research
Wang, J. et al. Cancer Res 2008;68:10367-10377
CXCR6 mediates CXCL16-induced activation of the AKT/mTOR signaling pathway
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SOCS PROTEINE
- verhindern dauerhafte Stimulation von
Signalen die die Zytokine auslösen
- haben unterschiedliche Funktionen in
unterschiedlichen Tumoren
- SOCS-3 und -1 wichtig bei Krebs
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SOCS PROTEINE UND
PROSTATAKARZINOM
- SOCS-3: inhibiert den programmierten Zelltod
- kann die Progression des Prostatakarzinoms stimulieren
- SOCS-1: inhibiert die Proliferation von Tumorzellen
- kann die Progression des Prostatakarzinoms inhibieren
- beide SOCS Proteine sind im Prostatakarzinomgewebe exprimiert
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Copyright ©2009 American Association for Cancer Research
Puhr, M. et al. Cancer Res 2009;69:7375-7384
SOCS-3 protein down-regulation causes a decrease in cell viability and increase in the apoptotic rate after treatment with specific siRNA in all SOCS-3-positive cell lines but not
LNCaP ATCC cells
![Page 33: PROSTATAKARZINOM –MÄNNLICHE HORMONE, ENTZÜNDUNG](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022051319/586e5bba1a28ab03168baa63/html5/thumbnails/33.jpg)
EXPERIMENTELLE THERAPIE
- anti-IL-6
- welche Zellen (Patienten) reagieren auf diese Therapie?
- Antikörper CNTO 328
- Kann die Progression des Tumors in vivo verlangsamen
- Unterschiedliche Effizienz in einzelnen Zelllinien
![Page 34: PROSTATAKARZINOM –MÄNNLICHE HORMONE, ENTZÜNDUNG](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022051319/586e5bba1a28ab03168baa63/html5/thumbnails/34.jpg)
Copyright ©2006 American Association for Cancer Research
Wallner, L. et al. Cancer Res 2006;66:3087-3095
CNTO328 decreased progression of LuCaP 35 tumors in orchiectomized mice
![Page 35: PROSTATAKARZINOM –MÄNNLICHE HORMONE, ENTZÜNDUNG](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022051319/586e5bba1a28ab03168baa63/html5/thumbnails/35.jpg)
ZUSAMMENFASSUNG
• bessere Möglichkeiten den Androgenrezeptor zu inhibieren
• Chemoprevention wichtig, auch Androgenrezeptor
• Langzeiteffekte sind von der entscheidenden Bedeutung
• Antizytokintherapie kann zur Inhibition von bestimmten Tumoren führen
PROSTATAKARZINOM: HETEROGEN, UNTERSCHIEDLICHE THERAPIEN MÜSSEN ENTWICKELT WERDEN