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Prostatakarzinom: Histopathologie

G. B. Baretton* und M. TomaInstitut f€ur Pathologie, Universit€atsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden, Deutschland

1 Histologische Aufarbeitung von Prostatagewebe

1.1 Aufarbeitung von ProstatabiopsienDie optimale Aufarbeitung von Prostatabioptaten sollte die bestmögliche Gewinnung von Informationen€uber pathologische Ver€anderungen der Prostata und die mikroskopische Detektion von kleinenKarzinomherden gew€ahrleisten.

Die Lokalisation der einzelnen Biopsien muss von der Klinik mitgeteilt werden. Die Prostatabiopsiensollen jeweils in einzelnen Gef€aßen in 4%-igem gepuffertem Formalin €ubersandt werden. Dar€uber hinaussollen die Prostatabiopsien idealerweise l€angs ausgerichtet auf Löschpapier oder ein Schw€ammchenaufgelegt werden (Abb. 1a). Es konnte gezeigt werden, dass dieses Procedere zu einer besseren Material-erhaltung und einer höheren Ausbeute an verwertbarem Material f€uhrt, da die Stanze in der gesamtenL€ange untersucht wird (Boccon-Gibod et al. 2004). Außerdem sollte vermieden werden, mehrereBiopsien in einer Einbettkassette zusammen zu f€uhren, da die Lokalisation bedeutsam f€ur die weitereTherapie ist. Deshalb ist die Einbettung der Biopsien unbedingt einzeln durchzuf€uhren (Abb. 1b).

Die Zeit der Formalinfixierung sollte möglichst 24 Stunden nicht €uberschreiten, da zu lange fixierteStanzen zur Fragmentierung neigen, was die histologische Beurteilbarkeit erschwert, und durchÜberfixation immunhistologische Zusatzuntersuchungen beeintr€achtigt sein können.

Da das Prostatakarzinom h€aufig multifokal und heterogen w€achst, sollten mehrere Stufen pro Biopsieangefertigt werden: laut g€ultiger Leitlinien der Qualit€at S3 zur Fr€uherkennung, Diagnose und Therapieder verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms aus dem Jahr 2011 (Wirth M, 2011) am besten5 HE-Stufen. Dabei muss sichergestellt sein, dass f€ur eventuell erforderliche immunhistologischeZusatzuntersuchungen noch ausreichendMaterial zur Verf€ugung steht. Bei d€unnen Stanzzylindern solltenSerienschnitte angefertigt und kein Material verworfen werden.

Die Schnitte werden dann routinem€aßig mit H€amatoxylin-Eosin (HE) gef€arbt und mikroskopischuntersucht (Abb. 1c).

Bei Verdacht auf Karzinomherde, die sich konventionell-histomorphologisch nicht best€atigen lassen,empfiehlt sich der Einsatz von immunhistologischen F€arbungen. Unabdingbar f€ur die Diagnose einesProstatakarzinoms ist das Fehlen der Basalzellschicht. Außerdem kann man f€ur den positiven Nachweiseines Karzinoms auch eine Reaktion gegen AMACR (a-methylacyl-CoA-Racemase) durchf€uhren.

Die ISUP (International Society for Urologic Pathology, http://www.pathology.jhu.edu/isup/index.cfm) empfiehlt laut einer aktuellen Konsensus-Konferenz (im Rahmen der United States and CanadianAcademy of Pathology (USCAP) Konferenz 2013 f€ur die Diagnosesicherung eines Prostatakarzinoms dieVerwendung folgender Antikörper (Tab. 1): p63 und/oder hochmolekulare Keratine (z. B. 34ßE12,CK5/6) f€ur die Basalzellschicht sowie AMACR-Antikörper. Der Einsatz des ERG-Antikörpers istfakultativ, da die bislang vorliegenden Daten f€ur den Routineeinsatz nicht ausreichend sind.

Die Stanzen sollen einzeln evaluiert werden. Eine Zusammenfassung der histologischen Befunde istnur in Ausnahmenf€alle, z. B. bei fehlendem Nachweis eines Karzinoms zul€assig.

Die histologische Begutachtung der Stanzbiopsien sollte als Angaben enthalten:

*Email: [email protected]

Die UrologieDOI 10.1007/978-3-642-41168-7_142-1# Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015

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http://www.pathology.jhu.edu/isup/index.cfm

http://www.pathology.jhu.edu/isup/index.cfm

– den semiquantitativ gesch€atzten Karzinomanteil pro Stanze in Fl€achenprozent,– die Ausdehnung des größten Herdes von zusammenh€angenden Karzinomdr€usen pro Stanze in mm,– den Gleason-Score pro Stanze (Abschn. 3.3) mit Prozentsatzangaben pro Wachstumsmuster (dabei ist

die sog. Up-grade-Regel zu beachten, es wird das „h€aufigste“ und das „schlechteste“Wachstumsmuster angegeben [„the most and the worst“]),

– denNachweis von Lymphangiosis und/oder H€amangiosis carcinomatosa und perineuraler Ausbreitung(falls vorhanden),

– Hinweiszeichen auf extrakapsul€are Ausbreitung (Karzinomdr€usen in fibrosiertem Fettbindegewebe),

Abb. 1 a L€angs auf einem Schwamm aufgelegte Prostatastanze. b Einzeleinbettung der Stanzen. c 5 Schnittstufen.HE-F€arbung

Tab. 1 Antikörper, die f€ur die Diagnosesicherung eines Prostatakarzinoms verwendet werden: Vorteile und Nachteile

Antikörper Vorteile Nachteile

p63 Spezifische F€arbung der Basalzellschicht Es gibt p63-aberrante Karzinome, gelegentlichfalsch-negativ in Karzinom-Mimikers(Nachahmer)

HochmolekulareKeratine (z. B.34ßE12, CK5/6)

Prostatakarzinome mit diffuser aberranterExpression f€ur hochmolekulare Keratineexistieren nicht

Unspezifische F€arbungen, gelegentlich falsch-negativ in Karzinom-Mimikers (Nachahmer)

p63 undhochmolekulareKeratine

Materialsparend Teuer, es kommen auch p63-aberrante (sog.atrophe) Karzinome vor

AMACR Positiv in 80 % der Prostatakarzinome 20 % der Prostatakarzinome sind negativ,z. T. auch positive Reaktion in Karzinom-Mimikers (Nachahmer)

AMACR und p63 Materialsparend: simultaner Nachweis vonp63 und AMACR

Teuer, €uberladene und €uberlappende F€arbungen

AMACR und p63 undhochmolekulareKeratine

Materialsparend: simultaner Nachweis vonAMACR und Basalzellen gleichzeitig

Teuer, €uberladene und €uberlappende F€arbungen

ERG Höhere Spezifit€at 30–40 % der Prostatakarzinome sind positiv (aberauch HGPIN)

AMACR a-methylacyl-CoA-Racemase, ERG v-ets avian erythroblastosis virus E26 oncogene omolog, HGPIN hochgradigeprostatische intraepitheliale Neoplasie


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– den Nachweis von hochgradigen prostatischen intraepithelialen Neoplasieherden (HGPIN) pro Stanzemit der Spezifizierung als uni- oder multifokal,

– Nennung benigner Befunde, die einen PSA-Anstieg (PSA, prostataspezifisches Antigen) rechtfertigenkönnten: Prostatitis (akut, chronisch, granulomatös), Prostatainfarkte etc..

"Wichtig In der Biopsie sollte der Terminus benigne Prostatahyperplasie (BPH) nichtverwendet werden, da die BPH periurethral entsteht und die Prostatastanzen nicht in dieperiurethrale Zone reichen. Erlaubt sind dagegen Termini wie knotige Stromahyperplasie,Hyperplasie der Prostatadr€usen.

1.2 Aufarbeitung von Prostatektomiepr€aparatenAls prognostische Faktoren f€ur das Prostatakarzinom haben sich

– der Gleason-Score,– die UICC/pTNM-Klassifikation (Tab. 2) sowie– der Resektionsrand-Status erwiesen.

Tab. 2 Aktuelle pTNM-Klassifikation des Prostatakarzinoms (UICC 2010, 7. Auflage). Die pT- und pN-Kategorien entspre-chen den T- und N-Kategorien. Die Kategorie pM1 existiert nur bei mikroskopischem Nachweis von Fernmetastasen(Wittekind C, 2010)

Stadium Beschreibung

Tx Es kann keine Aussage zur Ausdehnung des Prim€artumors getroffen werden

T0 Kein Anhalt f€ur Prim€artumor

T1 Klinisch nicht erkennbarer Tumor, der weder tastbar noch in bildgebenden Verfahren sichtbar ist

T1a Der Tumor ist ein zuf€alliger histologischer Befund in <5 % des resezierten Gewebes

T1b Der Tumor ist ein zuf€alliger histologischer Befund in >5 % des resezierten Gewebes

T1c Tumor durch Nadelbiopsie diagnostiziert

T2 Tumor begrenzt auf Prostata

T2a Tumor bef€allt die H€alfte eines Lappens oder weniger

T2b Tumor bef€allt mehr die H€alfte eines Lappens

T2c Tumor in beiden Lappen

T3 Tumor durchbricht die Prostatakapsel

T3a Extrakapsul€are Ausbreitung (ein- oder beidseitig) einschließlich der mikroskopischen Infiltration desBlasenhalses

T3b Tumor infiltriert die Samenblase(n)

T4 Tumor ist fixiert oder infiltriert andere benachbarte Strukturen als Samenblasen (z. B. Sphincter externusund/oder Rektum, und/oder Levatormuskel und/oder ist an Beckenwand fixiert)

Nx Region€are Lymphknoten können nicht beurteilt werden

N0 Keine region€are Lymphknotenmetastase

N1mi Region€are Lymphknotenmetastase, <0,2 cm messend

N1 Region€are Lymphknotenmetastase

M0 Keine Fernmetastasen

M1 Fernmetastasen

M1a Nichtregion€are(r) Lymphknoten

M1b Knochen

M1c Andere Lokalisation(en)

T Tumor, N Nodulus, M Metastase


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F€ur die Festlegung des pTNM-Stadiums nach UICC (Union Internationale Contre le Cancer/Interna-tional Union Against Cancer) sowie des Resektionsrand-Status ist eine gute Zusammenarbeit zwischenPathologen und Urologen essenziell, da hierf€ur alle klinischen und pathologischen Befundeber€ucksichtigt werden m€ussen. Die Einbettung des Materials der Prostatektomie soll die exakte Bestim-mung von Tumordifferenzierung (Gleason-Score, ISUP 2005), Tumorausdehnung (pT-Stadium) und denResektionsrand-Status (R-Status) zulassen.

"Wichtig Das Prostatektomie-Pr€aparat soll intakt in die Pathologie €ubersandt werden.

Das Material der radikalen Prostatektomien sollte komplett und orientiert eingebettet werden. In derLiteratur finden sich zwar Arbeiten, die zeigen, dass eine komplette Einbettung keine signifikanthöheren Tumorstadien, Gleason-Scores oder positive Resektionsr€ander als eine orientierte, inkompletteEinbettung erbringt (Vainer et al. 2011) (Salem et al. 2010). In den g€ultigen Leitlinien der Qualit€at S3 zurFr€uherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms von 2011(Wirth et al. 2011) wird jedoch eine vollst€andige Einbettung des Prostatektomie-Pr€aparates empfohlen.

"Wichtig Eine pT1-Kategorie existiert nicht, da die Definitionen von T1 nicht auf diepathologische Klassifikation €ubertragbar sind!

Eine Invasion in den Apex oder in die Prostatakapsel, aber nicht dar€uber hinaus, wird alspT2 und nicht als pT3 klassifiziert!

Die makroskopische Infiltration des Blasenhalses soll als pT4 klassifiziert werden.

In der Pathologie wird das Prostatektomiepr€aparat gewogen und die Maße der Prostata in3 Dimensionen (ventro-dorsal, kranio-kaudal und rechts-links), der Samenblasen (jeweils in3 Dimensionen) sowie die L€ange und der Durchmesser der anh€angenden Ductus-deferens-Segmenteermittelt. F€ur ein optionales Biobanking sollte das Prostatektomiepr€aparat unmittelbar nach deroperativen Entnahme unfixiert in die Pathologie €ubersandt werden. Möglich ist auch eine zeitversetzteÜbersendung (jedoch am gleichen Tag), wenn das Pr€aparat sofort nach der Entnahme vakuumiert und bei4 �C gek€uhlt zwischengelagert wird. Die Proben f€ur die Gewebeasservierung werden grunds€atzlich vomPathologen entnommen. Die Gewebsentnahme durch andere Personen ist nicht lege artis, da sich dieProstata danach verformen kann, eine Tuschemarkierung zum Nachweis von positivenResektionsr€andern dann nur noch eingeschr€ankt möglich ist, eine orientierte Einbettung erschwert wirdund ein exaktes Staging somit nicht mehr durchf€uhrbar ist.

Nach der Frischgewebeasservierung wird die Prostata idealerweise unfixiert weiter zugeschnitten undorientiert eingebettet, danach f€ur 24 Stunden in 4 %-igem gepuffertem Formalin fixiert. Alternativ kanndie bereits mit Tusche markierte Prostata f€ur 24 Stunden in ausreichender Menge von 4%igemgepuffertem Formalin (Formalin : Gewebe =3:1) fixiert und danach zugeschnitten werden. Vor demZuschnitt ist die Prostata stets mit farbiger Tusche zu markieren (Abb. 2). Von der Verwendung vonTipEx, Wandfarbe oder roter Tusche zur Markierung der Resektionsr€ander ist abzuraten.

Der orientierte Zuschnitt der Prostata erfolgt nach einem standardisierten Schema, um die histologischeBestimmung des Tumorausmaßes, der Tumorlokalisation sowie die exakte Beurteilung derResektionsr€ander zu ermöglichen (Abb. 3). Die beim Zuschnitt erfolgende makroskopischeBeschreibung sollte Angaben €uber eine evtl. makroskopisch erkennbare Infiltration von Samenblasen,Blasenhals, Apex prostatae und/oder Prostatakapsel enthalten.

Der Apex prostatae ist getrennt (links/rechts jeweils ventral/dorsal) zu untersuchen. Man kann dendorsalen Anteil des Apex z. B. mit einer andersfarbigen Tusche markieren, um so mikroskopisch


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zwischen ventral und dorsal zu unterscheiden (Abb. 4a). Der Blasenhals sollte ebenfalls seitengetrenntuntersucht werden (Abb. 4b).

"Cave Apex prostatae und Blasenhals stets konisch zuschneiden: Bei flachen Schnittenbesteht das Risiko falsch-positiver Schnittr€ander!

Des Weiteren sollen die Samenblasen und die Resektionsr€ander der Ductus deferentes seitengetrenntuntersucht werden. Der histologische Schnitt soll den Übergang von Prostata in die Samenblasenmiterfassen (Abb. 5). Dann wird die Prostata vom Apex in Richtung Blasenhals in 3–5 mm dickeScheiben lamelliert (Abb. 6).

Die Prostata kann als Großschnitt aufgearbeitet werden. Dies bedarf jedoch großformatigerEinbettkassetten, eines speziellen Mikrotoms und einer ge€ubten MTLA sowie einer extra F€arbereihe.F€ur eine einfachere Handhabung ist die orientierte Einbettung in herkömmliche Kassetten zu empfehlen.

Abb. 2 a Prostata (Ansicht von dorsal). b Tuschemarkierte Prostata (Ansicht von dorsal)

rechts

Blasenhals

Apex prostatae

Ductus deferenslinks

Samenblaselinks

Ductus deferensrechts

Samenblaserechts

links

Abb. 3 Schematische Darstellung des Prostatazuschnitts


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Mikroskopisch sollte die Tuschemarkierung stets gut zu sehen sein. Sollte mikroskopisch im Bereicheines positiven Resektionsrandes die Kapsel fragmentiert und die Tuschemarkierung nicht durchg€angigerscheinen, m€ussen Schnittstufen angefertigt werden.

Die pathologische Begutachtung sollte standardisiert erfolgen und als Angaben enthalten:

– Die Karzinomdiagnose mit Bezeichnung der Wachstumsmuster und dem Grad der Kernpleomorphie,dabei obligatorische Angabe des Gleason-Scores (andere Graduierungen können fakultativ zus€atzlichangegeben werden).

– Die Tumorlokalisation (Seite, antero-ventral und/oder dorso-peripher).– Die semiquantitativ abgesch€atzte Tumorausdehnung in Fl€achen-Prozent (seitengetrennt).– Evtl. das Tumorvolumen.– Angioinvasion (Lymphangiosis und H€amangiosis carcinomatosa; L- und V-Status) ja/nein.– Perineurale Tumorausbreitung (Pn-Status) ja/nein.– Infiltration der Prostatakapsel (seitengetrennt) ja/nein.– Infiltration des Apex prostatae (seitengetrennt und antero-ventral und/oder dorso-peripher) ja/nein.– Infiltration des Blasenhalses (seitengetrennt) ja/nein.– Infiltration der Samenblasen (seitengetrennt) und/oder der Ductus-deferens-Segmente (seitengetrennt)

ja/nein.

Abb. 5 Samenblasen und Ductus-deferens-Resektionsrand getrennt links/rechts eingebettet

Abb. 4 aApex prostatae getrennt links/rechts eingebettet, dorsal gelb markiert. b Blasenhals getrennt links/rechts eingebettet


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– Extrakapsul€are Ausbreitung (nach den sog. Epstein-Kriterien (Epstein et al. 1996): entweder als fokaleKapselpenetration (wenige Tumordr€usen unmittelbar außerhalb der Prostata in 1–2 Schnitten) oderetablierte Kapselpenetration (mehrere Dr€usen im Fettgewebe in 3 oder mehr Schnitten).

– Resektionsrandstatus (negativ/positiv/unklar). Bei freiem Randsaum sollte der minimale Abstand unddie Lokalisation angegeben werden. Bei positivem Resektionsrandstatus muss die Lokalisation undL€ange der Tumorinfiltration sowie das Vorhandensein der Prostatakapsel angegeben werden.

1.3 Aufarbeitung von Prostatagewebe nach transurethraler ResektionProstataadenome und BPH werden meist mittels transurethraler Resektion (TURP) entfernt. Im Materialder TURP findet sich in 8–15% der F€alle ein inzidentes Prostatakarzinom (Martino et al. 2004; van Andelet al. 1995). Deshalb ist es wichtig ausreichend Material zu untersuchen. Die TURP-Sp€ane werdengewogen und gemessen. Laut der g€ultigen Leitlinien der Qualit€at S3 zur Fr€uherkennung, Diagnose undTherapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms 2011 (Wirth et al. 2011) soll das Material inbis zu 10 Einbettkassetten komplett eingebettet werden. Wenn noch restliches Material vorhanden ist,wird pro 3 g Gewebe eine weitere Kapsel eingebettet.

Wenn im Material der TURP ein Prostatakarzinom nachgewiesen worden ist, ist es sinnvoll dasrestliche Material komplett einzubetten. Die Rationale daf€ur ist, dass sich das Tumorstadium bei Nach-weis weiterer Karzinomanteile gegebenenfalls erhöhen kann.

Abb. 6 a Prostata in 3–5 mm dicke Scheiben lamelliert (von Apex Richtung Blasenhals). b Prostatascheibe getrennt in links/rechts und ventral/dorsal


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2 Tumorvorstufen

2.1 Hochgradige prostatische intraepitheliale Neoplasie (HGPIN)Als Vorstufe des Prostatakarzinoms ist heute die hochgradige prostatische intraepitheliale Neoplasie(high-grade-PIN, HGPIN) etabliert. Die HGPIN-L€asionen kommen in der peripheren Zone der Prostatavor und sind h€aufigmit einem Prostatakarzinom assoziiert. In Biopsien werden HGPIN als Risikol€asionenf€ur ein syn- oder metachrones Karzinom angesehen und daher im Befund erw€ahnt.

Die geringgradige prostatische intraepitheliale Neoplasie (low-grade-PIN, LGPIN, Abb. 7) wirdwiederum als Vorstufe der HGPIN diskutiert. Die Inter- und Intraobserver-Variabilit€at ist jedoch hoch,insbesondere in der Abgrenzung gegen€uber hyperplastischen und reaktiven Epithelproliferaten. Auf-grund dieser Problematik besteht Konsens, dass LGPIN nicht im pathologischen Befund erw€ahnt werdensollen.

Die prostatische intraepitheliale Neoplasie (PIN) ist definiert als architektonisch benigner Azinusoder Duktus mit einer zytologisch atypischen, neoplastischen intraduktalen Zellproliferation.

Prostatische intraepitheliale Neoplasie (PIN)Geringgradig (low-grade-PIN, LGPIN)

– Geringe epitheliale Proliferation– Nukle€are Stratifizierung– Vergrößerte Kerne mit kleinen Nukleolen (Abb. 7)

Hochgradig (high-grade-PIN, HGPIN)

– Epitheliale Hyperplasie– Basophilie– Deutliche nukle€are Stratifizierung– Hyperchromatische Kerne mit großen Nukleolen (Eble JN, 2004)

Abb. 7 Geringgradige prostatische intraepitheliale Neoplasie (LGPIN). Hyperplasie des Epithels, geringgradigeKerngrößenvariabilit€at, Kernschichtung und Nachweis von kleinen Nukleolen. HE-F€arbung, 20� Objektivvergrößerung


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Die PIN weist noch eine Basalzellschicht auf, die immunhistologisch mit Antikörpern gegenBasalzellmarker (CK5/6, CK14, 34ßE12, p63) darstellbar ist. Zwischen den PIN-Herden befindet sichnoch reichlich Stroma.

Die HGPIN-L€asionen können verschiedene Wachstumsformen zeigen:

– flach (Abb. 8a),– mikropapill€ar (Abb. 8b),– kribriform (Abb. 8c) und– zell-/kernh€aufelnder Typ (tufting, Abb. 8d).

Sehr seltene HGPIN-Wachstumsformen sind:

– PIN mit neuroendokrinen Zellen,– PIN mit monozellul€arer Schleimbildung,– PIN mit Muzinbildung,– PIN mit Schaumzellen,– PIN mit fokalen Nekrosen (Epstein JI, 2007).

Abb. 8 a Hochgradige intraepitheliale Neoplasie (HGPIN): flacher Typ. Die Zellen sind hyperchromatisch, die Kernegeschichtet und vesikul€ar mit größeren Nukleolen. Die Proliferation ist relativ flach, aus wenigen Zellschichten bestehend.HE-F€arbung, 20� Objektivvergrößerung. b Hochgradige intraepitheliale Neoplasie (HGPIN): mikropapill€arer Typ. DieProliferation bildet unregelm€aßige Pseudopapillen. HE-F€arbung, 20� Objektivvergrößerung. c Hochgradige intraepithelialeNeoplasie (HGPIN): kribriformer Typ. Die Pseudopapillen bilden Zellbr€ucken. HE-F€arbung, 10� Objektivvergrößerung.d Hochgradige intraepitheliale Neoplasie (HGPIN): zell-/kernh€aufelnder Typ (tufting). Die Proliferation ist relativ flach mitkleinen Zellh€aufelungen. HE-F€arbung, 20� Objektivvergrößerung


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DifferenzialdiagnosenNormale anatomische Strukturen und embryonale Reststrukturen

– Samenblasen– Cowper’sche Dr€usen– Paraganglien– Mesonephrische Reststrukturen

Hyperplasie

– Benigne Dr€usenhyperplasie– Klarzellige kribriforme Dr€usenhyperplasie– Basalzellhyperplasie/atypische Basalzellhyperplasie– Postatrophe Hyperplasie– Einfache lobul€are Atrophie– Sklerosierende Adenose

Metaplasie

– Urotheliale Metaplasie– Plattenepithelmetaplasie

Reaktive Ver€anderungen

– Z. n. Infarkt– Z. n. Radiatio– Entz€undungsassoziiert

Karzinom

– Azin€ares Adenokarzinom: kribriforme Variante– Urotheliale Dysplasie und Urothelkarzinom– Duktales Adenokarzinom

Der Nachweis einer HGPIN in der Biopsie ist klinisch relevant. Die Leitlinien der Qualit€at S3 zurFr€uherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms von 2011(Wirth et al. 2011) empfehlen f€ur die Patienten mit HGPIN in mindestens 4 Biopsiezylindern und ohnenachweisbares Karzinom eine Re-Biopsie innerhalb von 6 Monaten. Die Re-Biopsie innerhalb von6 Monaten wird auch bei Nachweis von kleinen atypischen Dr€usenproliferationen (ehemals ASAP)empfohlen.

In verschiedenen Studien konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit einer aytpischen Dr€usenpro-liferation oder HGPIN in der Erst-Biopsie in 42–48 % bzw. 35–47 % der F€alle in der Re-Biopsie einProstatakarzinom vorlag (Borboroglu et al. 2001; Davidson et al. 1995; Iczkowski et al. 1998).


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2.2 Atypische kleindrüsige ProliferateBei den atypischen kleindr€usigen Proliferaten handelt es sich um eine lokalisierte kleindr€usige Proli-feration mit architektonischen und/oder zellul€aren Atypien (Abb. 9). Die wichtigste Differenzialdiagnoseist ein gut differenziertes Prostatakarzinom. Die Proliferation besteht aus kleinen, dicht gelagerten undunregelm€aßig geformten Dr€usen. Die Zellen zeigen gering vergrößerte Kerne mit einzelnen kleinenNukleolen. Die Basalzellschicht (positiv f€ur Basalzellmarker) ist unterbrochen, jedoch noch pr€asent.

2.3 Atypische adenomatöse HyperplasieEine L€asion mit unklarem malignem Potenzial ist die atypische adenomatöse Hyperplasie (AAH). InAutopsieserien wurde bei Patienten mit Prostatakarzinom h€aufiger eine AAH beschrieben als beiPatienten ohne Prostatakarzinom. Allerdings ist bislang unklar, ob die AAH lediglich ein Epiph€anomendes Prostatakarzinoms oder eine Vorl€auferl€asion der Prostatakarzinome der Transitionalzone ist(Bostwick DG, 1997). Eine AAH wird haupts€achlich im TURP-Material nachgewiesen. Die AAH isteine relativ gut begrenzte Proliferation von kleinen bis mittelgroßen, etwas dichter gelagerten Azini. DieZellen zeigen h€aufig helles Zytoplasma, kleine Kerne und punktförmige Nukleolen. Immunhistologischl€asst sich eine unterbrochene Basalzellschicht nachweisen (Abb. 10).

Abb. 9 a-cAtypische kleindr€usige Prostataproliferate mit kleinen, dicht gelagerten Dr€usen. aDie Zellen zeigen zum Teil eineKernschichtung, die Kerne sind vergrößert, zum Teil auch pleomorph, mit Nukleolen. HE-F€arbung. b Die Basalzellschicht istin der immunhistologischen F€arbung mit Antikörper gegen CK5/6 unterbrochen. c Die immunhistologische Reaktion f€urAMACR ist negativ. 10� Objektivvergrößerung


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3 Gleason-Score

3.1 HistorieDie Differenzierung eines Prostatakarzinoms wird mittels Gleason-Score angegeben. Diese heute welt-weit akzeptierte Tumorgraduierung wurde zuerst 1966 von D.F. Gleason publiziert und seitdemmehrmalsmodifiziert bzw. verfeinert. Der Gleason-Score basiert auf den architektonischen Wachstumsmustern desProstatakarzinoms und l€asst zytologische/nukle€are Atypien außer Acht. Die Popularit€at des Scores beruhthistorisch auf einer simplen Schemazeichnung der 5 Wachstumsmuster von Gleason selbst, die diesesGraduierungssystem f€ur andere Pathologen leicht nachvollziehbar machte.

Der Gleason-Score folgt einem einfachen Prinzip: f€ur verschiedene, definierte Wachstumsmuster (sog.Grade) werden Punkte vergeben. Der Gleason-Score errechnet sich aus der Summe der Punkte desh€aufigsten und des zweith€aufigsten Wachstumsmusters, z. B. 3 + 4 = 7 (das h€aufigste Muster stehtdabei definitionsgem€aß an 1. Stelle).

Im Laufe der Zeit hat sich das chirurgische Vorgehen beim Prostatakarzinom deutlich ver€andert: statteiner partiellen Resektion wird schon l€anger die radikale Prostatektomie durchgef€uhrt. Außerdem sind diediagnostischen Möglichkeiten mit der Beschreibung neuer Wachstumstypen und mit der Immunhisto-logie weitaus besser geworden, sodass eine Änderung des Gleason-Score notwendig wurde. Im Jahre2005 wurde der Gleason-Score von der International Society of Urologic Pathology (ISUP) aktualisiert(Epstein et al. 2005). Der Gleason-Score in der ISUP-Aktualisierung von 2005 ist heute weltweitverbreitet. Allerdings wurde k€urzlich von einigen Experten eine weitere Modifikation bez€uglich desGleason-Musters 3 empfohlen: Kribriforme Verb€ande sollen danach stets als Gleason-Muster4 klassifiziert werden, Abb. 11 (Epstein, 2012) (Egevad et al. 2012) (Brimo et al. 2013).

3.2 Aktuelle Version des Gleason-ScoresDer Gleason-Score wird f€urAdenokarzinome der Prostata angegeben. Generell gilt f€ur die Angabe desGleason-Scores:

– kleines Objektiv (4� und 10�. Objektivvergrößerung 4 und 10),– mathematische Formel (z. B. 3 + 4 = 7 oder 4 + 3 = 7; das h€aufigste Muster steht an 1. Stelle).

Abb. 10 a Atypische adenomatöse Hyperplasie. Glatt begrenzte Proliferation mit dicht gelagerten Dr€usen, unterschiedlichgroß. HE-F€arbung, 1� Objektivvergrößerung. b Im Detail haben manche Dr€usen eine eindeutige Basalzellschicht, manchewiederrum nicht. Es zeigt sich keine Kernschichtung, die Kerne sind etwas vergrößert und haben kleine Nukleolen.He-F€arbung, 10� Objektivvergrößerung


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"Cave Der Einsatz von großen Vergrößerungen (20� oder 40� Objektivvergrößerung) f€uhrtzur Überdiagnose von Muster 4 und 5!

Keine Graduierung mit dem Gleason-Score erfolgt f€ur:

– Adenokarzinome der Prostata bei Z. n. Radiatio oder Z. n. neoadjuvanter Therapie– Plattenepithelkarzinome– Kleinzellige/neuroendokrine Karzinome– Basalzellkarzinome– Urothelkarzinome der Prostata– Nichtepitheliale Tumoren– Metastasen

"Wichtig Die duktalen Adenokarzinome der Prostata werden ebenfalls nicht graduiert. Siesind meistens €aquivalent mit einem Gleason-Muster 4 bzw. bei Vorhandensein vonkomedoartigen Nekrosen mit einem Gleason-Muster 5 (Eble J, et al, WHO Classification,Tumors of the Urinary Systems and Male Genital Organs, 2004).

Wachstumsmuster 1 und 2 Die Wachstumsmuster 1 und 2 sind definiert als glatt begrenzteProliferationen von dicht gelagerten Dr€usen. Die Dr€usen haben eine gleichm€aßige Form und sindeinheitlich groß, f€ur das Muster 2 mit kleinen Variationen.

Ein Gleason-Score von 1 + 1 = 2 sollte, wenn €uberhaupt, nur in Ausnahmef€allen diagnostiziertwerden (Abb. 12).

Wachstumsmuster 3 Das Wachstumsmuster 3 ist charakterisiert durch Proliferation von Dr€usen mitunterschiedlicher Form und Größe, zwischen normalen Dr€usen infiltrativ wachsend und kleinlumiger alsin den Wachstumsmustern 1 und 2 (Abb. 13).

Original GleasonPROSTATIC ADENOGARGINOMA

(Histologic Patterns)

1

a b c

1

2

3

4

5

1

2

3

4

5

2

3

4

5

Hum Pathol 23;273-79, 1992 Am J Surg Pathol 29;1228-42, 2005 J Urol 183;433-40, 2010

ISUP 2005 Gleason

Gleason withproposed refinements

and modifications to ISUP 2005

Abb. 11 a-c Schematische Abbildung des Gleason-Score-Systems a von 1967 (originaler Gleason-Score), b der ISUP-Modifizierung von 2005 und c des aktuellen Vorschlags aus dem Jahr 2010. Die meisten Ver€anderungen betreffen Gleason-Grad 3 und 4. Im aktuellen Vorschlag werden alle kribriformen Strukturen zu Gleason-Grad 4 gez€ahlt. (Aus BrimoF et al. 2013, mit freundl. Genehmigung von Elsevier Inc.)


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Die aktualisierte ISUP-Klassifikation empfiehlt auch kleine, glatt begrenzte kribriforme Verb€ande alsWachstumsmuster 3 zu klassifizieren. Dem wird jedoch von manchen Autoren widersprochen, da dieReproduzierbarkeit der Diagnose eines kribriformen Wachstumsmusters 3 auch unter ausgewiesenenExperten sehr gering ist.

Abb. 12 a Gleason-Grading 2 zeigt eine relativ glatt begrenzte Proliferation von mittelgroßen Dr€usen, zum Teil unterschied-lich groß. HE-F€arbung, 2� Objektivvergrößerung. b Die Basalzellschicht ist in der immunhistologischen F€arbung mitAntikörper gegen CK5/6 nicht nachweisbar. HE-F€arbung, 4� Objektivvergrößerung. c Die immunhistologische Reaktionf€ur AMACR ist positiv. HE-F€arbung, 4� Objektivvergrößerung

Abb. 13 Gleason-Grading 3 mit kleinen unregelm€aßigen Dr€usen, die zwischen benignen Prostatadr€usen wachsen. Zwischender Tumordr€usen das Stroma unterschiedlich breit. HE-F€arbung, 10� Objektivvergrößerung


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Wachstumsmuster 4 Das Wachstumsmuster 4 beinhaltet:

– kribriforme Dr€usen (Abb. 14),– kleine, schlecht ausgebildete Dr€usen mit abortiven Lumina (Abb. 15),– fusionierende Dr€usen ohne nachweisbares interstitielles Stroma (Abb. 16),– hypernephroides Wachstum.

Wachstumsmuster 5 Das Wachstumsmuster 5 zeigt keine glandul€are Differenzierung und beinhaltetfolgende Wachstumsformen:

– solide (Abb. 17),– vereinzelt/dissoziiert,– strangförmig/trabekul€ar (Abb. 18),

Abb. 14 Gleason-Grading 4 mit kribriformen Wachstumsmuster, mit breiten Epithelproliferationen, Zellbr€ucken undPseudolumina. HE-F€arbung, 10� Objektivvergrößerung

Abb. 15 Gleason-Grading 4 mit kleinen Dr€usen mit abortiven Lumina, kaum erkennbar. Die Dr€usen sehr dicht gelagert, zumTeil ohne Stroma dazwischen. HE-F€arbung, 10� Objektivvergrößerung


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Abb. 16 Gleason-Grading 4 mit fusionierenden Dr€usen ohne Stroma dazwischen. HE-F€arbung,10� Objektivvergrößerung

Abb. 17 Gleason-Grading 5 mit soliden Zellnestern. Kein erkennbarer dr€usiger Aufbau. HE-F€arbung, 4�Objektivvergrößerung

Abb. 18 Gleason-Grading 5 mit strangförmigem Wachstum mit Zellnestern zwischen benignen Prostatadr€usen. Der Tumorzeigt keine Lumina, keinen dr€usiger Aufbau. HE-F€arbung, 10� Objektivvergrößerung


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– Zellnester,– solide Zellnester mit komedoartigen Nekrosen (Abb. 19, Epstein et al. 2005).

Sonderformen des Prostatakarzinoms Zu den Sonderformen des Prostatakarzinoms z€ahlen:

– Adenokarzinom mit Zytoplasmavakuolen (Abb. 20),– Adenokarzinom mit schaumzelligen Dr€usen,– muzinöse Adenokarzinom (Abb. 21),– Adenokarzinom mit extrazellul€arer Muzinbildung (Epstein, 2012).

"Wichtig Die Zellvariabilit€aten (z. B. Vakuolen oder Schaumzellen) werden bei der Festle-gung des Gleason-Grades außer Acht gelassen, es z€ahlt nur die Architektur!

Abb. 19 Gleason-Grading 5 mit kribriform wachsenden Tumordr€usen, Zellbr€ucken und zentralen komedoartigen Nekrosen.HE-F€arbung, 10� Objektivvergrößerung

Abb. 20 Prostatakarzinom mit Zytoplasmavakuolen. Die Tumordr€usen wachsen fusionierend und zum Teil auch kribriform.Die Zellen zeigen stellenweise Zytoplasmavakuolen. HE-F€arbung, 10� Objektivvergrößerung


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3.3 Gleason-Score in BiopsienEin Gleason-Muster 2 sollte in einer Biopsie nicht diagnostiziert werden (Epstein, 2012). Hierf€ur gibt esmehrere Gr€unde:

– Am Biopsiematerial kann nicht definitiv sichergestellt werden, dass die L€asion glatt begrenzt ist, daman nur einen kleinen Teil der L€asion €ubersieht.

– Die Diagnose der Wachstumsmuster 1 und 2 ist auch unter Experten schlecht reproduzierbar.– Die schlechte Korrelation zum Gleason-Score an der Prostatektomie (in der Prostatektomie in der

Regel höher).

Das Wachstumsmuster 3 wird oft im Biopsiematerial angegeben. Kleine separate Tumordr€usen, mitinterponiertem Stroma werden auch bei fehlendem Nachweis eines „infiltrativen Wachstums zwischenpr€aformierten Dr€usen“ als Muster 3 interpretiert.

"Wichtig Bei Biopsien gilt (anders als bei Prostatektomien) die sog. Up-grade-Regel: Eswird das „h€aufigste“ und das „schlechteste“Wachstumsmuster angegeben („the most and theworst“)!

Wenn z. B. das h€aufigste Wachstumsmuster 3 und das zweith€aufigste Wachstumsmuster 4 ist, jedochauch ein kleiner Anteil des Wachstumsmusters 5 vorliegt, wird der Gleason-Score im Bioptat als3 + 5 = 8 angegeben.

In der Biopsie sollte standardisiert angegeben werden:

– das Ausmaß des Karzinoms pro Stanze (Prozent und Durchmesser [mm]),– der Gleason-Score nach der Up-grade-Regel,– der prozentuale Anteil jedes Wachstumsmusters in jeder betroffenen Stanze (x% Gleason-Grad 3, y%

Gleason-Grad 4 und z% Gleason-Grad 5).

Die Angabe eines sog. Gesamt-Gleason-Scores ist zwar in der aktuellen Leitlinie der Qualit€at S3 zurFr€uherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms von 2011(Wirth et al. 2011) empfohlen, allerdings ist bislang nicht klar definiert, wie dies zu erfolgen hat. Deshalb

Abb. 21 Kribriform wachsendes Prostatakarzinom mit Schleimnachweis in den Lumina. HE-F€arbung, 10�Objektivvergrößerung


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sollte f€ur die weitere Risikoabsch€atzung des Prostatakarzinoms (z. B. D’Amico-Score) diejenige Stanzemit dem höchsten Gleason-Score ber€ucksichtigt werden.

3.4 Angabe des terti€aren Gleason-Grades)Sowohl in der Biopsie als auch im Material der Prostatektomie werden nur die Wachstumsmusterangegeben, die mindestens 5 % der Tumorfl€ache ausmachen. In Bioptaten sollen nur die Gleason-Muster 3, 4 und 5 verwendet werden. F€ur die Biopsien gilt die Up-grade-Regel, deshalb werden alsGleason-Score das h€aufigste und das am schlechtesten differenzierte Wachstumsmuster angegeben. In derBiopsie werden laut der Leitlinien der Qualit€at S3 zur Fr€uherkennung, Diagnose und Therapie derverschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms von 2011 (Wirth et al. 2011) alle Gleason-Grade mitProzentsatz angegeben.

In der Prostatektomie kann es vorkommen, dass ein dominanter Tumorknoten mit einer bestimmtenDifferenzierung und weitere kleinere Tumorknoten mit anderen Differenzierungen vorliegen. Der domi-nante Knoten zeigt die größte Tumorausbreitung und meist auch die schlechteste Differenzierung. Indiesem Fall wird der Gleason-Score der besser differenzierten, kleineren Tumorknoten nicht mit erfasst.Sollte jedoch der dominante Knoten besser differenziert sein als die weiteren kleineren Tumorknoten, istes sinnvoll, den Gleason-Score des dominanten und den Gleason-Score der am schlechtestendifferenzierten Tumorknoten getrennt anzugeben (Epstein, 2012).

Eine weitere aktuelle Verfeinerung der Graduierung betrifft kleine schlecht differenzierteKarzinomareale, die potenziell von prognostischer Bedeutung sind. Wenn in einer Prostatektomieneben dem h€aufigsten und zweith€aufigsten Wachstumsmuster eine dritte Tumorkomponentevorkommt, welche eine schlechtere Differenzierung aufweist, gibt es 2 Möglichkeiten dies im Gleason-Score zu ber€ucksichtigen:

– Betr€agt die Ausdehnung dieser Komponente <5 % der Tumorfl€ache, wird sie als sog. terti€aresDifferenzierungs-/Wachstumsmuster angegeben (z. B. Gleason-Score 3 + 3 = 6, terti€ares Differen-zierungsmuster Gleason 4, <5 %)

– Betr€agt die Ausdehnung dieser Komponente >5 % der Tumorfl€ache, wird „up-gegraded“ und dieseKomponente statt der zweith€aufigsten Komponente in den Gleason-Score aufgenommen, z. B.Gleason-Grad 3 = 60 % Gleason-Grad 4 = 30 % und Gleason-Grad 5 = 10 % ergibt einenGleason-Score 3 + 5 = 8 (Epstein, 2012).

4 Aufarbeitung von Lymphknoten und Metastasenbiopsien

4.1 LymphknotenDer Nachweis von Lymphknotenmetastasen korreliert mit einer schlechteren Prognose und hat meist eine(sofortige oder sp€atere) adjuvante Hormontherapie zur Folge. Da Lymphknotenmetastasen bei Niedrig-Risiko-Patienten kaum zu erwarten sind, wird die pelvine Lymphadenektomie in der Regel bei Patientenmit mittlerem oder hohem Risiko durchgef€uhrt.

Das Material der Lymphadenektomie sollte seitengetrennt, in ausreichend Formalin (empfohlenesVerh€altnis Formalin : Gewebevolumen =3:1) €ubersandt werden. Das Material wird in der Pathologiemakroskopisch beschrieben, vermessen und alle sicht- oder tastbaren Lymphknoten pr€apariert undeingebettet.

Die aktuelle Auflage der TNM/pTNM-Klassifikation sieht f€ur die pN-Klassifizierung der urologischenmalignen Tumoren keine definierte Anzahl von zu untersuchenden Lymphknoten vor. Jedoch wird vonden Leitlinien der Qualit€at S3 zur Fr€uherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des


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Prostatakarzinoms von 2011 (Wirth et al. 2011) die Entfernung von mindestens 10 Lymphknotenempfohlen. Sollte der Pathologe weder makroskopisch noch mikroskopisch 10 Lymphknoten gefundenhaben, empfiehlt es sich, weiteres Material bzw. Fett-Bindegewebe einzubetten, in der Regel finden sichdarin weitere winzige, meist nur mikroskopisch erkennbare Lymphknoten.

Der Pathologe untersucht das Material mikroskopisch und gibt seitengetrennt an:

– Anzahl der Lymphknoten,– Anzahl der befallenen Lymphknoten,– Durchmesser der größten Metastase,– Ausbreitung in das perinodale Fettgewebe ja/nein,– Angioinvasion ja/nein,– weitere Ver€anderungen in den metastasenfreien Lymphknoten,

Lymphknotenmetastasen bis 0,2 cm werden als Mikrometastasen (pNmi) klassifiziert. Sollten aller-dings weitere größere Lymphknotenmetastasen nachweisbar sein, wird insgesamt als pN1 klassifiziertund die Anzahl positiver Lymphknoten im Verh€altnis zu den insgesamt untersuchten Lymphknotenangegeben. Dabei werden die Lymphknoten beider Seiten zusammengez€ahlt (Wittekind and Meyer2010).

Eine Schnittstufenuntersuchung der Lymphknoten zum Ausschluss von Mikrometastasen hat sich alsnicht sinnvoll erwiesen. Auch die immunhistologische Untersuchung zum Ausschluss isolierterTumorzellen ist in der Praxis nicht relevant.

4.2 MetastasenbiopsienDas Prostatakarzinom metastasiert h€amatogen am h€aufigsten oss€ar. Über 90 % der Patienten mit einemmetastasierten Prostatakarzinom zeigenKnochenmetastasen. Fernmetastasen in anderen Lokalisationen(pulmonal, pleural, hepatisch u. a.) kommen zwar vor, sind aber seltener (Bubendorf et al. 2000).

Bei Verdacht auf Metastasen eines Prostatakarzinoms werden die Knochenbiopsien schonend entkalkt(EDTA), damit die gegebenenfalls erforderlichen immunhistologischen Untersuchungen technisch nochmöglich sind.

Zum Nachweis vonMetastasen eines Prostatakarzinoms wird der Einsatz von Antikörpern gegen PSA,PAP (prostataspezifische alkalische Phosphatase) und/oder Androgenrezeptor empfohlen. Der immunhis-tologische Nachweis von PSA und PAP ist relativ spezifisch f€ur Prostatagewebe bzw. f€ur Prostatakarzi-nommetastasen. Die Expression nimmt jedoch nach antiandrogener Therapie ab. Die Immunreaktion f€urPSA kann bei hormonrefrakt€aren Prostatakarzinomen negativ oder nur schwach positiv sein. DerAndrogenrezeptor wird dagegen von praktisch allen Prostatakarzinomen exprimiert (hormon-sensitivund hormon-refrakt€ar).

"Cave Karzinome der Speicheldr€usen, Melanome und Adenokarzinome der Harnblasekönnen potenziell PSA-positiv und manche neuroendokrine Tumoren können PAP-positivsein. Das normale Lebergewebe und zum Teil auch hepatozellul€are Karzinome können einenukle€are Expression des Androgenrezeptors zeigen.


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5 Histopathologische Differenzialdiagnosen

5.1 Normale Strukturen

5.1.1 Cowper’sche DrüsenDie Cowper’schen Dr€usen sind am urogenitalen Diaphragma, lateral der membranösen Urethra lokalisiertund werden selten in den Prostatabiopsien mit erfasst. Die Cowper’schen Dr€usen zeigen einen lobul€arenAufbau und bestehen aus muzinösen Azini mit einschichtigem Epithel. Die Azinuszellen sind kuboid biszylindrisch, haben kleine basal lokalisierte Kerne ohne Nukleolen. Das Zytoplasma ist klar undmuzinreich (Abb. 22, Tab. 3). Die immunhistologischen Reaktionen f€ur PSA und PAP fallen negativ aus.

5.1.2 ParaganglienIm paraprostatischen Fettbindegewebe befinden sich Paraganglien (Tab. 3). Die Paraganglien zeigeneinen lobul€aren und zum Teil auch soliden Aufbau aus sog. Zellballen. Die Zellen sind großleibig undhaben ein leicht eosinophiles Zytoplasma sowie zentrale rundliche Kerne. Paraganglien sind

Tab. 3 Differenzialdiagnose der Prostatakarzinome und der h€aufigsten in der Biopsie nachweisbaren normalen Strukturen

Cowper`scheDr€usen Paraganglien Samenblasen Prostatakarzinom

Architektur Lobul€ar Solid/Zellballen Dr€usig Unregelm€aßig dr€usig

Zellzytoplasma Klar, muzinreich Leicht eosinophil Basophil mitLipofuszinpigment

Klar bis leichtbasophil

Zellkern Klein und rund Groß, keineAtypien

Größenvariabel, atypisch Größenvariabel,atypisch

Nukleolen Keine Kleine Groß Groß

Basalzellmarker Positiv Positiv Positiv Negativ

Androgenrezeptor, PSA,PAP

Negativ Negativ Negativ Positiv

PSA prostataspezifisches Antigen, PAP prostataspezifische alkalische Phosphatase

Abb. 22 Anteile der Cowper´schen Dr€usen in Stanzbiopsiematerial. Die Dr€usen sind klein, die Zellen mit hellem Zytoplasmaund kleinen Kernen ohne Atypien. HE-F€arbung, 20� Objektivvergrößerung


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immunhistologisch negativ f€ur PSA und PAP, aber positiv f€ur Synaptophysin, neuronspezifische Enolase(NSE) und Chromogranin A.

5.1.3 SamenblasenDie Samenblasen haben einen intraprostatischen Anteil und können in Prostatabiopsien miterfasst sein.Die Samenblasen zeigen zum Teil einen dr€usigen Aufbau, die Dr€usen sind dabei unregelm€aßig. DasDr€usenepithel ist zweireihig mit Basalzellen (positiv immunhistologisch f€ur Basalzellmarker) undKolumnarzellen. In den Dr€usen finden sich auch pseudomaligne pleomorphe Zellen mit einer deutlichenKerngrößenvariabilit€at, Hyperchromasie und vergrößerten Nukleolen, was zu Verwechslungen mit einerKarzinominfiltration f€uhren kann. Im Zytoplasma zeigt sich jedoch meist das Samenblasen-typische gelb-br€aunliche Lipofuszinpigment, was die richtige Diagnosestellung erleichtert (Abb. 23, Tab. 3).Außerdem fallen die immunhistologischen Reaktionen f€ur PSA und PAP negativ aus.

5.1.4 Weitere DifferenzialdiagnosenWeitere Differenzialdiagnosen des Prostatakarzinoms (Tab. 3) sind:

– mesonephrische Reste,– nephrogenes Adenom,– Hyperplasie der Verumontanum-Dr€usen.

5.2 Basalzellhyperplasie und BasalzellkarzinomeBei der Basalzellhyperplasie handelt es sich um eine Proliferation von Basalzellen in der Azinuspe-ripherie. Histologisch finden sich kleine Nester von relativ kleinen Zellen mit hyperchromatischem Kernohne Nukleolen und ohne Atypien. Das Stroma zeigt keine Desmoplasie (Abb. 24). Die Basalzellhy-perplasie ist stets positiv f€ur Basalzellmarker (Bostwick and Dundore 1997).

Basalzellkarzinome der Prostata zeigen dagegen ein deutlich infiltratives Wachstumsmuster und eineStromadesmoplasie. Die Zellen sind klein, die Kerne hyperchromatisch, jedoch deutlich atypisch. DieBasalzellkarzinome sind immunhistologisch positiv f€ur Basalzellmarker.

Abb. 23 Anteile der Samenblasen mit zum Teil deutlicher Zellpleomorphie, hyperchromatischen Kernen undLipofuszinpigment (gelb-braun). HE-F€arbung, 40� Objektivvergrößerung


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5.3 Atrophie und postatrophe HyperplasieDie prostatische Dr€usenatrophie nimmt mit dem zunehmenden Alter an H€aufigkeit zu und kommthaupts€achlich in der peripheren Prostatazone vor. Atrophe Dr€usen sind kleiner und unregelm€aßiger alsnormale Dr€usen (Abb. 25).

Die postatrophe Hyperplasie ist charakterisiert durch eine zentrale atrophe dilatierte Dr€use, umgebenvon kleinen Azinusaggregaten und einer Stromafibrose. Histomorphologisch l€asst sich nur eine Zelllageerkennen, die Zellen sind dabei klein und haben prominente und hyperchromatische Kerne. Nukleolenfehlen. Immunhistologisch l€asst sich stets eine Basalzellschicht nachweisen (positiv f€ur Basalzellmarker).Die Differenzialdiagnose zu einem Prostatakarzinom kann schwierig sein, die Karzinomdr€usen sind inder Regel kleiner und haben eine runde/ovale Form. Die Prostatakarzinomzellen zeigen außerdemgrößere, weniger chromatindichte Kerne mit Nukleolen. Die immunhistologischen Reaktionen f€urBasalzellmarker fallen in Prostatakarzinomen komplett aus (Epstein and Netto 2007).

Abb. 25 Kleine Dr€usen mit flachen Zellen mit wenig Zytoplasma und etwas vergrößerten Kernen. Die Kerne zeigen zum Teilkleine Nukleolen. Eine Basalzellschicht l€asst sich teilweise erkennen. HE-F€arbung, 20� Objektivvergrößerung

Abb. 24 Kleine Dr€usen mit fast ausgef€ullten Lumina. Die Zellen sind l€anglich mit wenig Zytoplasma und hyperchro-matischen Kerne. Keine Atypien. HE-F€arbung, 10� Objektivvergrößerung


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5.4 Atypische adenomatöse HyperplasieDie atypische adenomatöse Hyperplasie (AAH) kommt in der Transitionalzone der Prostata vor. DieAAH ist eine gut umschriebene Proliferation von kleinen bis mittelgroßen dicht gelagerten Azini. DieZellen sind kubisch bis prismatisch und haben basal gelegene Kerne mit kleinen Nukleolen. Immunhis-tologisch l€asst sich mit Basalzellmarkern eine fragmentierte Basalzellschicht nachweisen.

5.5 Atypische kleindrüsige Proliferate (ehemals ASAP)Die Diagnose der atypischen kleindr€usigen Proliferate wird in der Biopsie gestellt und stellt die Indikationf€ur eine Re-Biopsie dar.

Eine atypische kleindr€usige Proliferation ist eine Beschreibung jener L€asionen, die atypisch undsuspekt f€ur das Vorliegen eines Karzinoms sind, aber zu klein sind oder keine ausreichendenzytologischen und/oder architektonischen Atypien f€ur eine sichere Diagnose aufweisen (Epstein andNetto 2007). In der Biopsie ist typischerweise ein kleines Areal bestehend aus meist kleinen Dr€usen mitDistorsionen, mit Kerngrößenvariabilit€at und -atypien sowie zum Teil mit Nukleolen zu sehen.

Ursachen f€ur die Diagnose der atypischen kleindr€usigen Proliferate können sein:

– Dr€usenatrophie mit Kernatypien (Abb. 9),– Adenose,– atypische Dr€usen am Ende eines Stanzbioptats: ein infiltratives Wachstum zwischen normalen Dr€usen

nicht zu beweisen,– artifizielle Gewebsver€anderungen (Quetschartefakte, Abb. 26),– Entz€undung (Abb. 27).

Immunhistologisch sind solche Proliferate meist negativ f€ur AMACR (a-methylacyl-CoA-Racemase)und zeigen entweder eine komplett fehlende oder eine unterbrochene Basalzellschicht.

Die ISUP empfiehlt die immunhistologische Abkl€arung f€ur atypische kleindr€usige Proliferate beiKoexistenz eines Prostatakarzinoms in weiteren Biopsie-Fraktionen:

Abb. 26 Kleindr€usige Proliferate am Stanzenende. Die Dr€usen scheinen dicht gelagert zu sein. Die Zellmerkmale lassen sichnur schwer erkennen. Die Diagnose der atypischen kleindr€usigen Proliferate wird in diesem Fall aufgrund artifiziellerGewebsver€anderungen gestellt. HE-F€arbung, 10� Objektivvergrößerung


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– Bei Gleason-Score 3 + 4 = 7 in einer/mehreren Biopsien werden mögliche weitere 3 + 3 = 6Karzinomfoci immunhistologisch abgekl€art.

– Bei Gleason-Score 4 + 3 = 7 oder 4 + 4 = 8 in einer/mehreren Biopsien werden die möglichenweiteren 3 + 3 = 6 Karzinomfoci oder mögliche intraduktale Karzinomfoci NICHT immunhis-tologisch abgekl€art, da sich daraus keine klinische Konsequenz ergibt.

– Bei Gleason-Score 3 + 3 = 6 in einer/mehreren Biopsien werden alle möglichen weiterenKarzinomfoci immunhistologisch abgekl€art, da die klinischen Konsequenzen zum Teil erheblich sind.

5.6 HGPINDie hochgradige prostatische intraepitheliale Neoplasie (HGPIN) ist die anerkannte Vorl€auferl€asion desProstatakarzinoms und kommt h€aufig in der peripheren Prostatazone vor. Die Proliferation zeigt mikro-skopisch deutliche Ähnlichkeiten mit einem Prostatakarzinom, insbesondere zytologisch. Immunhis-tologisch l€asst sich aber noch eine komplette oder fragmentierte Basalzellschicht erkennen.Schwierigkeiten bereitet die Differenzialdiagnose einer HGPIN von einem duktalen Adenokarzinom,insbesondere in der Biopsie. Im Gegensatz zu HGPIN zeigen duktale Adenokarzinome ein deutlichesinvasives Verhalten mit Stromafibrose, evtl. auch mit perineuraler Ausbreitung und großenDr€usenfusionen. Außerdem l€asst sich in duktalen Adenokarzinomen immunhistologisch meistens keineBasalzellschicht nachweisen.

5.7 Infiltration durch Karzinome anderer Prim€arlokalisation

5.7.1 RektumkarzinomDie direkte Infiltration der Prostata durch ein Rektumkarzinom ist selten. Diese Karzinome zeigen einendr€usigen Aufbau mit reichlich Tumornekrosen. Zum Teil wird in der PAS-F€arbung eine Muzinproduktionder Tumorzellen sichtbar. Immunhistologisch sind die Tumorzellen zytoplasmatisch positiv f€urZytokeratin 20 und nukle€ar positiv f€ur CDX2, dagegen negativ f€ur PSA, PAP und Androgenrezeptor(Amin MB, 2010).

Abb. 27 Prostatadr€usen mit chronischer und florider, granulozyt€arer Entz€undung. Die Dr€usen sind unterschiedlich groß, dieKerne vergrößert mit Nukleolen. Die Kerne sind jedoch basal gelegen, wenig Kernschichtung. HE-F€arbung, 20�Objektivvergrößerung


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5.7.2 HarnblasenkarzinomHarnblasenkarzinome sind meist Urothelkarzinome (>90 %). Die Urothelkarzinome der Harnblasezeigen h€aufig ein solides oder papill€aresWachstumsmuster und sind positiv f€ur p63, GATA3, 34ßE12 undZytokeratin 20, dagegen negativ f€ur PSA, PAP und den Androgenrezeptor.

Adenokarzinome der Harnblase sind relativ selten, kommen aber h€aufig im Harnblasenboden vor undinfiltrieren in sp€ateren Stadien die Prostata. Die Adenokarzinome der Harnblase zeigen immunhis-tologisch Positivit€at f€ur Zytokeratin 20 und gelegentlich f€ur Villin und CDX2. Die Reaktionen f€urZytokeratin 7 und PSA sowie eine nukle€are Reaktion f€ur ß-Catenin sind negativ. In seltenen F€allenwurde eine positive PAP Reaktion beobachtet (Amin et al. 2010).

5.7.3 MetastasenMetastasen andernorts lokalisierter Prim€artumoren sind in der Prostata sehr selten. Als Prim€arlokali-sationen solider Tumoren kommen in Betracht Lunge, Pankreas, Gallenblase, Niere, Hoden sowieHautmelanome (Bates and Baithun, 2002). F€ur eine richtige Diagnose sind der klinische Kontext, dieHistomorphologie sowie die immunhistologische Negativit€at des Tumors f€ur PSA, PAP und Androgen-rezeptor wichtig. Außerdem können zur genaueren Eingrenzung weitere organspezifische immunhisto-logische Reaktionen durchgef€uhrt werden (Tab. 4).

6 Zusammenfassung

Prostatastanzen:

– einzeln einbetten,– l€angs gestreckt,– mindestens 5 Schnittstufen.

Prostatektomiepr€aparate:

– intakt in die Pathologie €ubersenden,– orientiert vollst€andig einbetten.

Tab. 4 Immunhistologische Marker und die Expression in verschiedenen Organen

PrimumPSA, PAP,AR CK7

S100-P

TTF-1 PAX8 CD10 CD117

MelanA

PLAP,SALL4

Lunge - + �/+* + �/+* - �/+* - -

Pankreas - + + - - - �/+* - -

Gallenblase - + + - - - - - -

Niere - +/� - - + + +/� - -

Hoden-Keimzelltumoren

- - - - - �/+* + - +

Haut (Melanome) �/+** - - - - +/� + + -

* Ein kleiner Anteil der Tumoren kann positiv sein; **Melanome können PSA-positiv sein; PSA prostataspezifisches Antigen;PAP prostataspezifische alkalische Phosphatase; AR Androgenrezeptor; CK7 Zytokeratin 7; S100-P S100 kalziumbindendeProtein P; TTF1 Thyroid Transkriptionsfaktor 1; PAX8 paired box 8; CD10 Differenzierungscluster 10 (cluster ofdifferentiation 10); CD117/c-kit Differenzierungscluster 117/c-kit (cluster of differentiation 117/c-kit); PLAP plazentalealkalische Phosphatase; SALL4 spalt-like Transkriptionsfaktor


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Transurethrale Resektion:

– mindestens 10 Kapseln des TUR-Materials einbetten,– vom Restmaterial pro 3 Gramm Gewebe je eine weitere Kapsel.

Lymphknoten:

– seitengetrennt €ubersenden,– mindestens 10 Lymphknoten untersuchen.

Fernmetastasen:

– Knochenmetastasen bed€urfen schonender (EDTA)-Entkalkung,– immunhistologische Methoden f€ur Differenzialdiagnose oft sinnvoll.

Vorl€auferl€asionen des Prostatakarzinoms:

– hochgradige prostatische intraepitheliale Neoplasie (HGPIN).

Indikatorl€asionen des Prostatakarzinoms:

– atypische kleindr€usige Proliferation (ehemals ASAP),– atypische adenomatöse Hyperplasie (AAH).

Gleason-Score

– weltweit akzeptierte Graduierung des Prostatakarzinoms,– zuletzt 2005 von ISUP aktualisiert.– Verschiedene Differenzierungsmuster werden mit einer Punktzahl bewertet.– Gleason-Score in der Prostatektomie: die beiden h€aufigsten Differenzierungsmuster werden addiert

und ggf. ein kleinherdiges (<5 %) geringer differenziertes Muster als terti€arer Grad angegeben.– Gleason-Score in der Prostatastanze: Addition des „h€aufigsten“ und des „schlechtesten“

Differenzierungsmusters.

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