Farmacologa prostaglandinas

Mabel Valsecia_ Farmacologa- Medicina- UNNE

Eicosanoides: Prostaglandinas

Derivados de cidos grasos poliinsaturados de 20C, que son liberados de los fosfolpidos de las membranas por la FosfolipasaA2, ante estmulos fsicos o qumicos

n Los 2 grupos de eicosanoides ms importantes son las Prostaglandinas y los leucotrienos, cuya reaccin es catalizada por las cicloxigenasas y lipoxigenasas

n Reacciones enzimticas o no convierten en PGS y LTs

Eicosanoides: Prostaglandinas

n serie 1 o PG1 derivan del cido 8,1,14 EICOSA-TRIENOICO (cido bishomo-gamma-linoleico), tienen tres uniones dobles.

n serie 2 o PG2 derivan del cido 5,8,11,14 eicosatetraenoico o cido araquidnico (4 uniones dobles).

n serie 3 o PG3 derivan del 5, 8, 11, 14, 17 eicosa-pentaenoico.n AA es el + abundante en el hombre predomina la serie 2. n Las series 1 y 3 son importantes en animales martimos, y en

esquimales

n La cicloxigensa o prostaglandinsintetasa y la lipoxigenasa son enzimas microsomales que catalizan la insercin de O2 en varias posiciones en el cido araquidnico libre

n Si el cido araquidnico es sustrato de la cicloxigenasa se produce la cascada de prostaglandinas

n Si acta la lipoxigenasa se producen leucotrienes

COX1-COX2

n La COX1 es constitutiva y est presente en la mayora de las clulas del organismo

n la COX2 es una enzima inducida por citokinas, factores de crecimiento, factores sricos.

n COX 1 sera la responsable de las funciones basalesdependientes de prostanoides

n COX2 se inducira en procesos inflamatorios y puede ser inhibida por glucocorticoides como la dexametasona y por inhibidores selectivos como celecoxib, rofecoxib

n COX2 estara en el cerebro como enzima constitutiva.

COX1-COX2

n COX 1: funciones basales dependientes de prostanoidesn COX2: se induce en procesos inflamatorios y es inhibida por

glucocorticoides como la dexametasona y CELECOXIB Y ROFECOXIB

n Los corticoides inducen la sntesis de lipocortina que es inhibidora de la fosfolipasa A2, la que inhibe la sintesis de PGs y Lts., aunque tambin pueden inhibir la COX2.

n COX 1 presente en todas las clulas, excepto el eritrocito. n A travs de la enzima cicloxigenasa 1 los cidos grasos

precursores se oxigenan y ciclizan, formando los endoperxidoscclicos llamados PGG2 y PGH2.

COX1-COX2

n Las isomerasas varan de un tejido a otro, pulmn y bazo toda la gama PGS, otros tejidos no.

n Plaquetas TXA2: agregante plaquetario intravascular, contrae msculo liso de arterias y bronquios. Induce fenmenos trombticos

n Clula endotelial PGI2: antiagregante, vasodilatadora, citoprotectora gstrica y duodenal y en aparato yuxtaglomerularlibera renina. Inhibe la cardiopata isqumica

n Mastocitos PGD2: procesos alrgicos, broncoconstriccin, dolor, vasodilatacin y leve efecto antiagregante.

n Rin, tero, intestino, PGE2: vasodilatacin, natriuresis, diuresis, y antagoniza los efectos presores AII y NA.

n PGF2a es vasocontrictora y es producida por la mayora de los rganos = que PGE2.

COX2

n COX2: en escasa cantidad en pulmn humano normal y en membranas fetales.

n Constitutiva en cerebro en funcionamiento neuronal, en homeostasis renal, en vesculas seminales y en tero.

n Ante estmulos, la expresin y actividad de COX1 puede 2-3v COX2 puede 20-80 v. en reaccin inflamatoria.

n Las endotoxinas inducen COX2 en monocitos y macrfagos.

COX2

n COX2: Lquido sinovial artritis reumatoidea y osteoartritis en cl. mononucleares, endoteliales y subsinoviales fibroblastos-like.

n COX2 durante la ovulacin y en el parto.

n Sobreexpresin de COX2, pero no COX1 en el cncer de piel en el ratn y en el cncer colorectal en el ser humano.

Prostaglandina E1 y proteccin coronaria del etanol

n PGE1: efecto antiagregante plaquetario y vasodilatadoracoronaria.

n La ingesta de etanol (que produce ccts de 30-300mg/100 ml) da lugar a un incremento dosis-dependiente de PGE1,

n La PGE1 procede del cido dihomogammalinolnico, cuya formacin depende de la ingesta de cidos grasos esenciales.

n En pases con consumo elevado de vino se tienden a consumir ms grasas poliinsaturadas. (Francia)

n Este sera uno de los tantos factores por los cuales el vino es protector de la cardiopata.

Lancet 1979, 1:1404.

PGs- AINEs y efectos indeseados

PGE2, D2 e I2: potentes vasodilatadores, moduladores en la hemodinamia renal

Son importantes en: enfermos con devasoconstrictores: angiotensina II, noradrenalina o ADH (ICC, cirrosis+ascitis, deplecin de volumen por diurticos, restriccin de sal y sndrome nefrtico). Tambin en: edad avanzada, enfermedades renovasculares, LES y gota.

Los AINEs: inhiben vasodilatacincompensadora y se favorece la lesin renal.

BMJ, 1986, 292: 1621-1622

Formas o mecanismos:1) Generalmente la IRA es reversible. 2) Si tambin hay hiperpotasemiaPGs liberacin de renina inhibicin de la sintesis de PGshipoaldosteronismo hiporreninmico>hiperpotasemia (=problema c/diurticos ahorrad.K+ o suplemK+)3) Necrosis papilar renal4) Nefritis intersticial aguda y 5) sndrome nefrtico por mecanismos -conocidos. 6) AINE respuesta diurtica a los diurticos del asa y respuesta hipotensora a las tiacidas

Misoprostol Lancet2001, 358: 682-683

Anlogo termoestable de la PGE1 activo por va oral.

Comercializado para el tratamiento de la lcera pptica, no aprobado para la hemorragia puerperal ni para ninguna otra indicacin relacionada con la gestacin en EEUU.

+ 200 ECC demuestran que puede tener varias indicaciones:

n Interrupcin electiva de la gestacin

n Preparacin cervical para el parto u otros procedimientos intrauterinos

n Induccin del parto y el tratamiento de la hemorragia postparto

EEUU: el fabricante es acusado de limitar su uso para evitar las demandas por responsabilidades - se sospecha que los mdicos lo usan para indicaciones no autorizadas.

ECC con 9000 pacientes/Grupo Colaborativo de la OMS: empleo en la profilaxis de la hemorragia postparto. (realizado en grandes hospitales en todo el mundo) demuestra que una dosis de 600g de misoprostol era menos eficaz yc/+ efectosadversos 10U de oxitocina iv o im,

En situaciones en que los oxitcicos no estn disponibles, el misoprostol puede ser una alternativa a la profilaxis de hemorragia postparto.

Datos disponibles: eficacia y seguridad p/ interrupcin de la gestacin no planificada, (en sitiosdonde el aborto en condicionesseguras est limitado, da lugar a casi 100.000 muertes maternas cadaao ventajas sobre el abortoclandestino (infeccin y hemorragia, pueden producir la muerte)

Misoprostol

n Misoprostol asociado a mifepristona para la interrupcin voluntaria de la gestacin (Lancet, 2001. 357: 1402-1405 Ann Pharmacother, 2001, 35: 707-719)

n Amenorrea de 49 das como mximo. n Eficaz en un 92-95% n 3-5% aborto incompleto que requiere cirugan 1-2% la gestacin no se interrumpe. n Mifepristona+misoprostol efectos indeseados:

hemorragia, infeccin, y riesgo de consecuencias emocionales a largo plazo

Misoprostol

n ECC s/interrupcin de la gestacin durante el segundo trimestre: Misoprostol por va intravaginal= eficacia que la PGE2-ms fcil de aplicar y < incidencia RAM(N Engl J Med. 1994, 331: 290-293) (Mola hidatiforme, feto muerto)

n Casos y Controles (Brasil) compar frecuencia uso misoprostol durante el primer trimestre del embarazo y malformaciones congnitas, OR= 29,7 (IC95%, 11,6-76). N Engl J Med 1998,338:1881-1885.

PG E2: induccin del partoBMJ 1999, 318: 995-998

n 1994-95:mtodos p/induccin del parto en el UK =Pgs 75% de los casos, otros frmacos 10% (oxitcicos), cesrea electiva (6-7%), ruptura de membranas o bien ruptura de membranas ms frmacos.

n La PG > uso=E2a, (1-2 mg en gel) absorbida a la circulacin general a travs del epitelio vaginal o cervical, y vuelve al tero a travs de la circulacin general.

n Se debe permanecer al lado de la parturienta durante 20-30 min. por si ocurre una excesiva reaccin uterina

Dinoprostona: induccin del partoBMJ 1999,318:995-998 -- Med Clin (Barc) 2000, 115:518

n Dinoprostona endocervical en gel: dilatacin y maduracin del cuello uterino, previa a induccin del parto, en mujeres con embarazo a trmino o al comprobar la madurez pulmonar fetal en pacientes con condiciones desfavorables para la induccin.

n Constituye el medio ms utilizado para favorecer la maduracin cervical. RAM: alteraciones del ritmo cardaco fetal, bradicardia fetal, nusea, vmito y diarrea en la madre, hiperestimulacin uterina, rotura uterina y fiebre.

Prostaglandinas e hipertensin pulmonar primaria NEJM. 2000, 342:1866-1870 Lancet, 2002, 360:

n EPOPROSTENOL (PGI2) infusin venosa continua: efectivo en HPP (desventaja: catter venoso permanente) 3 aos la sobrevida(80%) y al doble tolerancia ejercicio

n ILOPROST aerosol, anlogo de PGI, alternativo (ECC)Resultados: 12 m.tto, Distancia recorrida 6 min de 278 a 363 m (p

Latanoprost =glaucomaFielder,AR; Bentley,C; Moseley,MJ (1999): Ophthalmology. BMJ 318, 717- 720. 720.

n Ag.selectivo PGF2a - salida de humor acuoso a travs de los tejidos de la vea y la esclertica- flujo y cortocircuita el drenaje que est obstruido

Puede producir pigmentacin del iris, hiperemia conjuntival y depsitos corneales. Agravamiento del asma y bronsoespasmo

Nuevos Ag. PGF2a: bimatoprost y travoprostFrmacos para el tratamiento del glaucoma mecanismos:

Bloqueadores b-adrenrgicos(timolol), produccin H.acuoso Agonistas colinrgicos muscarnicos (pilocarpina): flujo de salida de

H. acuoso Inhibidores de la anhidrasa carbnica (acetazolamida): produccin

H.acuoso Ag.adrenrgicos (brimonidina, adrenalina, dipivefrina) la resistencia

al flujo de salida delH.acuoso y tambin su produccin. Ag. selectivos PGF2a (latanoprost): flujo salida H.acuoso

Disfuncin erctil Prescriber's Journal 2000,40: 49-58.

n Alprostadil (PGE1) por va intrauretral o intracavernosan Testosterona: slo en dficit demostrado. n Sildenafil (contraindicado con nitrito de amilo ("poppers"). n Otros: fentolamina, apomorfina y pentoxifilina (en estudio,ECC).

Yohimbina no es superior al placebo Causas ms frecuentes

n A) Orgnicas: diabetes, enfermedad vascular generalizada, HTA y antihipertensivos, enfermedades neurolgicas EM y lesin medular, traumatismo con lesin nerviosa o vascular (fractura de pelvis, prostatectoma radical, reseccin abdominoperineal) e hipogonadismo.

n B) Medicamentos: ATD tricclicos, IMAO, fenotiacinas, BZD, butirofenonas, diurticos, cimetidina, finasterida, estrgenos y antiandrgenos

Tratamiento: depende de la causa y del paciente

Anlogos Prostaglandinas

n PGE:Alprostadil: ductus

permeable, impotencia, oclusin arterial (Raynaud)

Misoprostol: UGD, Induccin Parto, Px Hemorragia postparto, aborto

Dinoprostona: oxitcito, facilita maduracin del cervix

n PGI2:Epoprostenol:

antiagregante, circulacin extracoporea, dilisis (???)

n PGF2alfa:Latanoprost: glaucoma

Antagonistas Prostaglandinas y leucotrienes

n Anticicloxigenasa:

Analgsicos, antipirticos y antiinflmatorios no esteroides: dolor, fiebre, inflamacin, antitrombtico

n Antileucotrienes:Zileutn: (antag.5-

lipoxigenasa) colitis ulcerosa (??)

Zafirlukast, montelukast: (antagonistas LTD4) asma

Reproductive consequences of COX-2 inhibition. Lancet 2001, 358, 1287-1288.

n COX-1 es constitutiva en todos los tejidos y regula acciones de las prostaglandinas.

n COX-2 es inducida en las clulas inmunitarias y en otros tejidos que participan en acontecimientos inflamatorios, pirticos y trombognicos durante la inflamacin.

n Procesos reproductivos como: ovulacin, fertilizacin, implantacin, decidualizacin y el parto dependen de interacciones entre receptores de PGS

n AINEs: pueden inducir esterilidad en ratones normales. n Los ratones sin gen de la COX-1 son frtiles, pero su parto se retrasa. n Si carecen del gen de la COX-2 hay poca ovulacin (en N de huevos), baja

tasa de fertilizacin, incapacidad para la implantacin y decidualizacinincompleta; que se superan con administracin de PGS

n Casos de infertilidad humana: piroxicam, naproxeno y diclofenac, con restauracin al suspender el uso de los mismos

n ECC estudi rofecoxib sobre la funcin ovrica: rofecoxib retraso de la ruptura folculo, de +48 h despus del pico de LH. La suspensin normalidad.

n Implicaciones clnicas s/fertilidad humana: inhibicin COX-2 podra afectar la fertilizacin, la implantacin y el mantenimiento de la gestacin, tambin ovulacin

AINEs: Implicancias clnicas s/fertilidad humana

n La liberacin del huevo a partir de un folculo ovrico formado es desencadenada por la LH, la cascada de mediadores de la ovulacin es anloga a un proceso inflamatorio.

n Inducen citokinas: IL1 y FNTalfa, permeabilidad vascular por la renina, la bradicinina y PAF, y se reclutan leucocitos en ovario.

n Activadores de histamina, metaloproteinasas y plasmingeno son sobrerregulados para coordinar la maduracin y liberacin del oocito.

n PGs E2 y F2alfa son crticas en este proceso. Importancia clnica para mujeres que intentan una gestacin y toman

AINEs clsicos o selectivos COX-2.n Podran impedir ovulacin o retrasarla, sin alterar ccts progesterona

(marcador de la ovulacin muy usado) n El folculo luteinizado y no roto puede ser descubierto slo por ecografa

seriada de la LH hasta el momento de ovulacin. n La infertilidad parece ser reversible al cabo de unas semanas. n las mujeres que deseen un embarazo deben evitar estos frmacos o

reducir dosis, n No se sabe si inhib.COX-2 tienen otros efectos sobre la reproduccin

humana1