progettazione e realizzazione di un protocollo di sperimentazione...

Enrico CreaCentro Dati GIMEMA

Coordinatore di sperimentazioni cliniche

Progettazione e realizzazione di un protocollo di sperimentazione clinica

17 febbraio 2015

Obiettivo della presentazioneCapire:

b) perché è importante un protocollo;

Seminario Studi Clinici

c) il procedimento logico che porta alla stesura diun protocollo sia esso sperimentale o osservazionale.

a) cosa è un protocollo;

Cenni storici di sperimentazione clinica

1879: Gerhard Hansen ipotizza che la lebbra sia causata daunmicrorganismo invece che essere di natura ereditaria

Hansen inocula del materiale estratto da una lesionelepromatosa nella cornea di una paziente con conseguenzeirreparabili per la vista

Hansen perde il posto in ospedaleconservando il ruolo di ispettoregenerale per la lebbra (poi chiamata“morbo di Hansen”)

Scoperta scientifica separatadall’etica medica


Cenni storici di sperimentazione clinica1933: il partito nazista vince le elezioni inGermania

Igiene razzialeTestati farmaci sui prigionieri dei lagerEsperimenti sui gemelli

1946: Codice di Norimberga

1964: Dichiarazione di Helsinki(ultima versione aggiornata nel 2013)

Oggi: Normative internazionali e nazionali proteggono ilpaziente e garantiscono la qualità delle sperimentazioni


Progressi normativi e scientifici


Strutture che fanno sperimentazione clinica

Responsabile Centro Dati Assicurazione di Qualità

Coordinatore Operativo

Segretaria Operativa

Senior Data Manager

Safety Desk

Junior Data Manager/Data

EntryBiostatistica

Protocol Project ManagerResponsabile Rapporti Centri

Resp. Rapp. Consulenti informatici e Data Base

Project Manager

Affari regolatori

Resp. Health Outcome Research UnitResponsabile OsSC

Health Outcome Research Unit -Data Manager, Affari regolatori,

Biostatistica


Cosa è un protocollo di studio?

D.Lgs. n°211 del 24.06.2003, art. 2 comma h

Il documento in cui vengono descritti l’obiettivo o gliobiettivi, la progettazione, la metodologia, gli aspettistatistici e l’organizzazione della sperimentazione […]


Cosa è un protocollo di studio in pratica?

si descrivono rigorosamente ilrazionale della ricerca, gliobiettivi specifici, il disegno ela metodologia dello studio

Documento con cui:

si fissano le modalitàorganizzative dellaconduzione dello studio

Chi stabilisce i contenuti minimi del protocollo? LA NORMATIVA

Carattere Scientifico

Carattere

Organizzativo amministrativo


Riferimenti normativi a livello internazionale

Dichiarazione di Helsinki

Eudralex

ICH‐GCP

ICH: International Conference of HarmonizationGCP: Good Clinical Practices


Contenuti del protocollo

Ogni figura coinvolta nella stesura delprotocollo è responsabile di scrivere econtrollare i capitoli di propriacompetenza

I contenuti di un protocollo clinicodevono generalmente includere iparagrafi del capitolo 6 delleGCP


• Coordinatore dello studioResponsabile di garantire che lo studio venga condotto in

ottemperanza al protocollo

Figure coinvolte nella stesura del Protocollo

• Sponsor o promotoreResponsabile di garantire che lo studio venga prima redatto

e poi condotto in ottemperanza alle normative

• Writing Committee Gruppo di sperimentatori responsabili della stesura del

protocollo in collaborazione al coordinatore dello studio

• BiostatisticoResponsabile del disegno dello studio e dell’analisi dei dati


• Data managerResponsabile della gestione dei dati (creazione e gestione

delle CRF )

Figure coinvolte nella stesura del Protocollo

• Regulatory affairsResponsabile delle pratiche regolatorie a cui dovrà essere

sottoposto lo studio

• Project managerResponsabile di mantenere i

contatti con il coordinatore dellostudio, le altre figure coinvolte (e incaso, con l’azienda farmaceuticafornitrice del farmaco in studio)


Coordinatore dello studio

+Sponsor


1 Introduzione e razionale2 Obiettivi della sperimentazione3 Criteri di selezione dei pazienti4 Disegno dello studio5 Regime terapeutico, tox attese e modifiche dosaggi6 Valutazioni cliniche, test di laboratorio e di follow up7 Criteri per la valutazione della risposta8 Endpoint9 Registrazione dei pazienti

10 CRF e relative procedure11 Segnalazione degli eventi avversi12 Flusso dei dati13 Considerazioni statistiche14 Sottostudi15 Comitato di revisione dei dati16 Assicurazione di qualità17 Considerazioni Etiche18 Responsabilità amministrative19 Assicurazione della sperimentazione20 Procedure per pubblicazione risultati

21 Appendix


Biostatistico +

Coordinatore dello studio




21 Appendix


Project Manager

Data Manager

Regulatory Affairs




21 Appendix


Come si scrive un Protocollo?

… ma come si scrive razionalmente un protocollo?????



Deve essere seguito un procedimentologico che può essere applicato a qualsiasitipo di protocollo sia sperimentale, siaosservazionale, sia per i sottostudi (qualitàdi vita, ricerca traslazionale …)

Aristotele (384‐322 a.C.)



“Rem tene, verba sequentur”

Marco Porcio Catone “Il Censore” (234‐149 a.C.)

Nel processo di stesura di unprotocollo non semprefunziona così …

non solo!


Paragrafi di un protocollo



21 Appendix

NO!!!


21 17 19 1014 1220 16 18 1511

uses uses uses uses uses uses uses uses uses uses

List of addresses

uses

References

Standard Description

libraryStandard

Description


library


library

2 7+8 13bounduses

uses

Protocols

bound

Step 1

3 4uses

WF Libraryequivalence

bound

Step 2

1 9 6 5equivalence

equivalence

knows

knows knows knows

knows

Step 3

Step 4

Procedimentologico

Appendix

Etica Assicurazione CRF

Sottostudi

Flussodati

Pubblicazione Qualità

Resp. Ammin.

Rev. Dati

SAE


List of addresses

uses

References


libraryStandard

Description


library


library

ObiettiviCriteri +endpoint

Statistica

bounduses

uses

Protocols

bound

Step 1

Selezione Disegno

uses


bound

Step 2

Razionale

Registr.pazienti

Test lab

Regime Terap.

equivalenceequivalence

knows

knows knows knows

knows

Step 3

Step 4

Procedimentologico

Legenda: “bound”

Connessione di coerenza logico‐semantica, che lega cioè sezioni che sonostrettamente interdipendenti.

Le sezioni contengono elementi che devono mantenere una coerenza sianei dati che nel contenuto esposto.

Un cambiamento in una sezione comporta obbligatoriamente anche unamodifica all’interno delle sezioni ad essa collegate.

Tra queste sezioni non ci sono sequenze temporali definite e sono scritteda un singolo o da un gruppo che mantiene una stretta collaborazione.

In quest’ultimo caso sarebbe necessario sviluppare un sistema chepermetta una scrittura collaborativa sincrona tra le persone che scrivono lediverse parti e tra chi è incaricato di rivederle.

bound


Legenda: “knows”

Indica, oltre alla connessione di coerenza logico‐semantica, unaconnessione temporale.

Le sezioni devono essere scritte in sequenza, perché le informazionicontenute nella parte precedente influenzano il contenuto della successiva;e la successiva non può essere scritta se non è stata completata laprecedente.

Inoltre, come avviene per “bound”, se cambiamo informazioni in una,dobbiamo cambiare anche alcune informazioni nelle altre.

Se le sezioni vengono scritte da persone differenti, è necessario predisporreun sistema di recupero e diffusione delle sezioni precedenti e successive.

knows


centro dati

Legenda: “equivalence”

Rappresenta una connessione logico‐semantica vaga, caratterizzata dallapresenza degli stessi dati che devono essere riportati in differenti sezionidel documento, ma da un punto di vista differente.

Per esempio, se uno dei criteri di inclusione prevede un esame con unamisurazione, sarà necessario descrivere nella sezione degli esami lemodalità per effettuare quella misurazione; esponiamo quindi sempre lastessa informazione, ma in due sezioni diverse e da due punti di vistadiversi.

equivalence


Legenda: “uses”

Indica la relazione tra una sezione del protocollo e un sistema esterno eche identifica il riferimento a documenti standard pre‐esistenti, chepossono essere riutilizzati, o comunque l’accesso a informazioni giàesistenti su altri sistemi.

• Altri protocolli;• Linee guida;• Database di lavori scientifici;• Pubblicazioni.

uses


Esempio: Studio GIMEMA APL0406

Acido retinoico tutto‐trans (ATRA)+ Triossido d’arsenico (ATO)

Terapia sperimentale

Acido retinoico tutto‐trans (ATRA) + chemioterapia

Terapia standard


Step 1 – Domande fondamentali

2 7+8 13bounduses

uses

Protocols

bound

Step 1

2. Obiettivi dello studioCosa vogliamo dimostrare?

Come lo vogliamo dimostrare? 7. Criteri di risposta8. Endpoint

Quanti pazienti ci servono per dimostrarlo? 13. Considerazioni statistiche


2. Obiettivi dello studio

L’obiettivo primario è uno solo ed è quello sul quale saràsviluppato il calcolo statistico

Cosa vogliamo dimostrare?


2. Obiettivi dello studio

Secondari: alcuni di questi potrebbero dar luogo a deisottostudi (qualità di vita, valutazione economica, ecc … )

Cosa vogliamo dimostrare?


7. Criteri di valutazione

Sono i criteri clinici con i quali saranno valutati gli obiettivi dello studio e devono essere definiti a priori

‐ Cosa si intende per recidiva?

‐ Cosa si intende per risposta alla terapia?

‐ Cosa si intende per tossicità?

Come lo vogliamo dimostrare?



CommonToxicity Criteria for Adverse Events Versione 4



8. Endpoint



8. Endpoint

Gli obiettivi rivelano lo scopo per cuiviene condotto lo studio

Gli endpoint sono i parametri checonsentono di valutare ilraggiungimento dell’obiettivo

Scrivere gli endpoint uguali agli obiettivi è un errore frequente!!!

Un endpoint per ogni obiettivo


13. Considerazioni statistiche

• Sample Size: calcolo della dimensione del campione(numero di pazienti necessari per dimostrare l’ipotesisperimentale)

• Analysis:metodi di analisi statistica per la valutazione degli endpoint

Quanti pazienti ci servono per dimostrarlo?


3 4uses


bound

Step 2

2 7+8 13bounduses

uses

Protocols

bound

Step 1

2. Obiettivi dello studio; 7. Criteri di risposta; 8. Endpoint; 13. Considerazioni statistiche.

Da step 1 a step 2: altre domande importanti

3. Criteri di selezioneChe pazienti ci servono?

Come trattiamo i pazienti? 4. Disegno dello studio


3. Criteri di Selezione

‐ Chiari e ben definiti

Criteri di inclusione e di esclusione

‐ A tutela della sicurezza dei partecipanti allo studio

‐ Giustificati nel caso di popolazioni sensibili (bambini, pazientipsichiatrici o soggetti incapaci di esprimere liberamente il proprioconsenso)

‐ Sufficientemente rappresentativi della popolazione che sarà il targetdel trattamento

Che pazienti ci servono?



Evitare le ripetizioni

3. Criteri di Selezione Seminario Studi Clinici

3. Criteri di Selezione


Differenza tra Efficacy ed Effectiveness

Effectiveness: èl’efficienza delfarmaco nellapratica clinica

Efficacy: è la misuradell’efficacia di untrattamentoall’interno dellostudio

Criteri di selezione sbagliati possono dare risultati non riproducibili poi nella pratica clinica!!!


Che pazienti ci servono?Effectiveness

Efficacy

Fasi I e II

Effectiveness

Efficacy

Fase III

3. Criteri di Selezione Seminario Studi Clinici

4. Disegno dello studio

Schema di trattamento

Come trattiamo i pazienti?

Terapia sperimentale Terapia standard


1 9 6 5equivalence

equivalence

knows knows knows

Step 3

Da Step 2 a Step 3: il protocollo prende forma

2Step 1

3 4uses


bound

Step 2

2. Obiettivi; 3. Criteri di selezione; 4. Disegno dello studio


Da Step 2 a Step 3: il protocollo prende forma

1. Introduzione e RazionaleCosa sappiamo già?

Come arruoliamo i pazienti?

9. Registrazione dei pazienti

Come valutiamo i pazienti?

6. Valutazioni cliniche,test di laboratorioe di follow up

5. Regime terapeutico,tox attese emodifiche dosaggi

Che proprietà ha il farmaco sperimentale?


1. Introduzione e Razionale dello studio

• Descrizione della malattia in studio e del gruppo di pazienti

• Stato dell’arte sulle terapie a disposizione

• Descrizione del prodotto in sperimentazione

• Riassunto degli studi pre‐clinicie clinici rilevanti

• Riassunto di rischi e benefici conosciuti per l’uomo

Cosa sappiamo già?


La parte più importante da riportare è l’idea, il fondamentoscientifico che giustifica la sperimentazione clinica

È un capitolo molto importante per la valutazione dei Comitati Etici

1. Introduzione e Razionale dello studio

Cosa sappiamo già?


9. Registrazione dei pazienti

Come arruoliamo i pazienti?


6. Clinica, test di laboratorio e follow‐up

• Elenco dettagliato di tutti gli esami da effettuare nel corso dello studio,inclusi gli accertamenti necessari per valutare l’eleggibilità dei pazienti(“3. Selezione dei pazienti in studio”)

• Devono essere precisi, ed adeguatamente aggiornati rispetto alleconoscenze tecnico‐scientifiche più recenti

• Tabella riassuntiva riportante tutti gli accertamenti e la tempistica

Come valutiamo i pazienti?


6. Clinica, test di laboratorio e follow‐upCome valutiamo i pazienti?


5. Regime terapeutico, tox attese e modifiche dosaggio

Descrizione del trattamento da somministrare

Per ogni prodotto somministrato:• nome del prodotto;• dosaggio;• schema posologico;• via/modalità di somministrazione e durata della terapia.



5. Regime terapeutico, tox attese e modifiche dosaggioChe proprietà ha il farmaco sperimentale?



Tossicità del farmacoattese devono essereelencate in questoparagrafo



Elenco reazioniavverse per lesegnalazioni difarmacovigilanza



Modifiche deldosaggio in risposta adelle tossicità attese



Trattamenti permessi e non, terapie concomitanti, terapie di supporto, ecc.



3 4Step 2

1 9 6 5equivalence

equivalence

knowsknows

Step 3

Step 4

Da step 3 a step 4: ultimi passi

21 17 19 1014 1220 16 18 1511


List of addresses

uses

References


libraryStandard

Description


library


library


11 Segnalazione degli eventi avversi14 Sottostudi17 Considerazioni Etiche20 Procedure per pubblicazione risultati16 Assicurazione di qualità19 Assicurazione della sperimentazione18 Responsabilità amministrative15 Comitato di revisione dei dati12 Flusso dei dati10 CRF e relative procedure21 Appendix

Spesso sono paragrafi standard

Da step 3 a step 4: ultimi passiSeminario Studi Clinici

11. Segnalazione SAE/SUSAR

• Definizioni secondo normativa• Procedura di segnalazione• Modalità di segnalazione• Scadenze per le segnalazioni

È un capitolo standard


14: Sottostudi

Razionale Obiettivi Disegno Analisi statistica Ecc …

È come se fossero altri protocolli all’interno del protocollo

In questa sezione può essere riportato qualsiasi tipo disottostudio (farmacocinetica, farmacoeconomia …).


17. Considerazione etiche

Nel protocollo devonoessere riportati tutti glielementi che possonoavere un significato inmerito all’accettabilitàdella ricerca dal puntodi vista dell’etica, qualiad esempio, le modalitàdi acquisizione delconsenso informato,ecc…



20.Criteri per la pubblicazione



20.Criteri per la pubblicazioneSeminario Studi Clinici

16. Assicurazione di Qualità

Al fine di garantire la qualità dei dati raccolti e, diconseguenza, dei risultati ottenuti, è opportuno che sianopreviste e descritte nel protocollo adeguate procedure dicontrollo, quali ad esempio:• Visite di monitoraggio da parte di personale estraneo alla

conduzione della ricerca• Investigator’s meeting• Distribuzione di apposite IstruzioniOperative• …..



19. Polizza assicurativa

DECRETO 14 luglio 2009Requisiti minimi per le polizze assicurative a tutela dei soggetti partecipanti alle sperimentazioni cliniche dei

medicinali



18. Responsabilità amministrative

Chi fa cosa?

Di cosa è responsabile il coordinatore dello studio?

Di cosa è responsabile lo Sponsor?

C’è unaCRO delegata?


18. Responsabilità amministrativeSeminario Studi Clinici

15.Comitato per il monitoraggio dei dati

• Specificare i parametri di monitoraggio dei dati: sicurezza, attività, ecc …

• Pianificazione di eventuale analisi ad interim

• Membri del comitato

• Tempistica del monitoraggio


Elenco dettagliato dei documenti necessari per autorizzareun centro all’arruolamento dei pazienti:


12. Flusso dei dati


Fare attenzione che all’elenco riportato nel protocollocorrispondano le CRF che poi vengono distribuite.

10. CRF e relative procedureSeminario Studi Clinici

10. CRF e relative procedure



21.Appendix

Bibliografiarecente!

Senza partiredagli albori


22.Appendix

Appendix I: IMP Management


Cover sheet

Titolo del protocollo

Codice identificativo dello Studio

Data e numero della versionedel documento (da aggiornarein caso di emendamento)

Codice EudraCT


Sinossi

Breve sunto delle partiprincipali del protocollo


Sinossi

Documento molto utileper il Comitato Etico.Se il protocollo è scrittoin inglese, la sinossi deveessere TRADOTTA inITALIANO


Carrellata di errori


GIMEMA Centro Dati

PDN

g 38

g 31

Carrellata di erroriSchema di trattamento


GIMEMA Centro Dati


Sinossi

Protocollo


GIMEMA Centro Dati



GIMEMA Centro Dati

Carrellata di erroriSinossi

Protocollo


GIMEMA Centro Dati



GIMEMA Centro Dati


Titolo dello studio


Consigli

Un protocollo contiene tutte le informazioni necessarie sesoddisfa le richieste obbligatorie dell’OsSC (√).


Consigli

La scrittura di un protocollo è un processo multidisciplinare in cuisono coinvolte diverse figure: clinici, statistici, affari regolatori,data managers, quality assurance …

• Necessità di avere una risorsa dedicata che coordini e gestisca icontatti con tutte le figure assicurandosi che venganorispettati i ruoli e i tempi previsti

• È consigliabile creare unmodello standard di protocollo


Consigli

http://www.nidcr.nih.gov/ClinicalTrials/ToolkitClinicalResearchers/ClinicalTrialsProtocolTemplate/

Dei buoni template e dei buoni consigli su come scrivere unprotocollo possono essere reperiti sul sito del NIH (NationalInsitute of Health)


Cosa portare a casa

b) perché è importante un protocollo: paziente, ricerca …

c) il procedimento logico che portaalla stesura di un protocollo siaesso sperimentale o osservazionale.

a) cosa è un protocollo: D.lgs. 211/2003 …


Conclusioni

UN PROTOCOLLO SCRITTO BENE È UN VANTAGGIO, INTERMINI DI TEMPO E FRUIBILITÀ, PERSPERIMENTATORE, SPONSOR, COMITATO ETICO ESOPRATTUTTO PAZIENTE.


????????????Domande?


Info

Per ulteriori informazioni:

Enrico Crea

Project and IMP ManagerCentral OfficeFondazione GIMEMA – Franco Mandelli OnlusVia Casilina, 500182 Roma

T: +39 0670390514F: +39 0670390540W: www.gimema.it


Grazie per la vostra attenzione!


progettazione e realizzazione di un protocollo di sperimentazione...

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