YENİ AKS KILAVUZLARINDA YENİ ANTİTROMBOSİT İLAÇLAR VE “GRİ İNDİKASYON ALANLARI ”:

Prof Dr. Rasim ENARİÜ CTF. Kardiyoloji ABD.

Hastane-öncesi:AKS (Primer)AMİ (Mikro/Mako- Mİ, Siklik Reok). Ani Kalp ölümü.

Hastanede:

RP (FLT) yetersizliği. No reflow. Reokluzyon

Hxt sonrası uzun dönemde:

İskeminin tekrarlaması, reMİ. Ani kalp ölümü SV disfonksiyonu(EF<%45).

AKS’DETROMBOSİTLERİNSORUMLU OLDUĞUKORONER OLAYLAR:

Trombus oluşumu, Trombositlerin Rolü ve Antitrombosit edavinin Hedefleri:

AKS tanısı kesinleşmiş (EKG) hastalarda, ASA’ya bir an önce KLOP eklenerek ikili AT tedavi başlanmalıdır.

FAYDANIN KISITLAYICILARI:• ASA, Klopidegrol direnci.• İnkomplet ve geç başlayan AT etki.• Yüksek kanama insidensi,• İlacın kesilmesi ile Trombosit reaktivasyonu ve KV

olaylarda “Rebound fenomeni”.• Hedeflenenden daha yüksek akut- subakut trombotik

okluzyon oranı.

İDEAL ANTİTROMBOSİT İLACIN ÖZELLİKLERİ:

• Farmakodinamik profil öngörülebilmeli ve bireysel farklılık göstermemeli.

• AT etki hızlı başlamalı ve kaybolmalı.• Tedavide kullanılan diğer antitrombotik ilaçlar ile

etkileşmemeli.• Hızlı ve Güçlü antitrombotik etki.• Kanama riski ve fiyatı düşük.

ÖZELLİKLER

Klopidegrol Prasugrel Tikagrelor

Sınıf: Tiyenopiridin Tiyenopiridin Triazolopirimidin

Etkinin Geri-dönüşsüzlüğü/Aktivasyon:

• Geri-dönüşsüz• Ön-ilaç

• Geri-dönüşsüz• Ön-ilaç

• Geri-dönüşlü• Aktif-ilaç

AT etkinin başlaması/Etki süresi:

• 2- saat• 3-10 gün

• 30 dakika• 5- 10 gün

• 30 dakika• 3- 4 gün

Dozu: • YD: 600 mg PKG’de veya öncesinde. FLT’de 300 mg.• İD: 75 mg/gün. • Erken PKG’ye gidenlerde, kanama riski düşük hastalarda 600 mg YD’yi takiben, 7 gün 150 mg/gün.

• YD: 60 mg, koroner anatomi görülüp PKG’ye karar verildikten sonra 1 saat içinde.• İD: 10 mg/gün. <60 kg olanlarda 5 mg/gün.

• YD: 180 mg,PKG’de veya öncesinde.• İD: 90mg, günde iki defa.

Prasugrel- TRITON (TIMI 38):PKG’ye giden AKS’lerde ASA’ya eklenen Prasugrel, KLOP ve

ASA’dan daha üstün bulunmuştur.• Faydası özellikle PKG’ye giden STEMİ’de belirgin.

Tikagrelor- PLATO:PKG’ye giden orta- yüksek riskli NSTE-AKS veya STEMİ’de:

ASA’ya eklenen Tikagrelor KLOP ve ASA’’dan üstün bulunmuştur.

• Tikagrelor ile, kanama olayları KLOP’a kıyasla artmadan KV ölüm, Mİ ve inme anlamlı azalmıştır.

TIMI 38: - KLOP’a göre Prasugrel ile KV ölüm, Mİ veya inmede azalma (A) . Fayda erken oluşmakta (B), >15 ay devam etmekte (C).

(NEJM 2007;357;2001-15)

PLATO: - Tikagrelor ile (KV ölüm,Mİ, inme) KLOP’a kıyasla daha az gelişmiştir ( 12 ayda %9.8 ve %11.7).

(N Engl J Med 2009;361:1045-57.)

GÜLÜN DİKENLERİ: “KANAMA RİSKİ ” - Prasugrel ve Tikagrelor, KLOP’a göre kanama riskini spesifik durumlar ve özel hastalarda artırabilir.

Circulatıon 2010 ;121: 171- 179

YENİ ADPİ’LERİN FAYDASININ MEKANİZMASI (I):• Yeni ADPİ’ler AKS’de , Klopidegrole yerine ASA’ya

kombine edildiğinde, Ölüm, Mİ ve Stent Trombozu risklerini 12 ayda anlamlı azaltmıştır.

• Faydanın mekanizması: Ağırlıklı olarak stent trombozunda azalmadır.

Prasugrel:• Fayda ağırlıklı olarak non-fatal Mİ’de düşüş ile olmuştur• Major ve Fatal kanama riski daha yüksek. Daha az net klinik faydalı veya daha zararlı olduğu

hastalar: Geçmişte SVO, ≥ 75 yaş, ağırlığı <60 kg. PKG’ye giden, diyabetik, STEMİ ve stentleme veya

tedavi altında KV olayları tekrarlayanlarda daha etkilidir.

YENİ ADPİ’LERİN FAYDASININ MEKANİZMASI (II):

Tikagrelor : 12 ayda Toplanmış KV ölüm, Mİ veya İnmeyi (Primer etkinlik) azalmıştır.

• Fayda ağırlıklı olarak cTn ↑ hastalarda olmuştur.• Net-fayda ölüm ve Mİ’deki düşüş ile sağlanmıştır.

Birlikte kullanılan Aspirin dozu >100 mg/gün olmalı, yüksek dozlar Tikagrelorun etkinliğini azaltır (FDA).

Yan Etkileri: Dispne, AV uzamış AV pause (≥ 3sn) sıklığı (noktürnal SA pause) ve Ürik asitte asemptomatik artışı.

Kılavuzlarda- AKUT STEMİ’DE:

1. Primer PKG’ye giden akut STEMİ ‘de:• Lezyon görülüp de PKG kararı verilen naif hastalara, Kİ

değilse Prasugrel verilmeli. • Prasugrel Kİ ise , alternatifi sırası ile Tikagrelor veya

KLOP verilmeli.

2. FLT verilen veya hiçbir RPT uygulanmayanlarda,• KLOP ASA’ya eklenmeli. • Prasugrel veya Tikagrelor Fibrinolitik ajanlar ile akut

olarak kullanılmamalı.

Kılavuzlarda- AKUT NSTE- AKS’DE:

1. İNVS ile orta- yüksek riskli hastalarda:• Birinci tercih Tikagrelordur, alternatifi sırası ile Kİ değilse

Prasugrel ,veya Klopidegrol verilmeli.

• Tikagrelorun uzun dönemde SEK etkisi KLOP’a göre daha iyi görünmektedir.

Akut KV olay riski erken dönemde düşük, uzun dönemde yüksek olan NSTEMİ’de avantajlı olabilir.

2. KONS ile gidilen ve stentleme yapılmayanlarda: • KLOP veya iskemik olay riski yüksek olanlara Tikagrelor

verilmeli.

AKS TEDAVİSİNDE “GRİ ALANLAR ” VE YENİ ADPİ’LER:

1. STEMİ ve NSTE-AKS ‘de anjiyografiden önce rutin Prasugrel verilmesi önerilmemeli.

2. Yüksek riskli NSTE-AKS’de İTT’de önce Klopidogrel alsa dahi, PKG gidenlerde Klopidegrol kesilip Tikagrelor başlanabilir.

3. Aspirin alamayanlarda yerine İTT’de Klopidegrol veya özellikle yüksek-riskli (c Tn↑) NSTE-AKS’deTikagrelor verilmesi düşünülmeli ; iki P2Y12 inhibitörü birlikte verilmemeli.

4. Klopidegrol direncinde Tikagrelor verilmeli.

5. STEMİ’de geç gelen veya RPT’ye uygun olmayanlarda ASA ve Heparin ile tedavide KLOP yerine Prasugrel verilmemeli.

SONUÇ:

ADPİ’lerin birbirlerine klinik üstünlüğü net değildir (AHA -2013).

Heriki yeni ADPİ’nin AT etkisi Klopidogrele göre daha hızlı, güçlü ve öngörülebilir olduğundan, klinik faydası daha fazladır, buna karşılık kanama riski daha yüksektir.

1. AKS’lerde Aspirin bazal AT tedavi olarak kalmalı ve2. ASA’ya ADPİ’lerden biri eklenmeli, PKG’ye

gidenlerde STEMİ’de Kİ değilse Prasugrel, NSTEMİ’de Tikagrelor KLOP’un yerine geçmesi önerilmelidir.

AKS’DE İKİLİ ATT CEVAPSIZ SORULAR:

İkili AT Tedavi alırken AKS gelişen hastalarda PKG’ye gitsin, gitmesin yeni ATT stratejisi?.

STEMİ’de FLT+ İATT ile başarısız RP’de veya erken iskemi tekrarı ve ReMİ’de “kurtarıcı ve acil” PKG’ye gidenlerde İATT stratejisi?.

ST- Elevasyonsuz ST-

Elevasyonlu

Akut Koroner Sendromlar

USAP – YÜKSEK RİSK NQMI Q MI

NSTEMI

MİYOKARD INFARKTÜSÜ

Yüzeyel Erozyon

Yırtılmış Fibröz Kapsül

cTn↑CK/-MB↑

C-MB↓cTn↑

CK-MBcTn↓

Total okluzyon

Nonokluzif Kritik darlık

2’li ATT, +PPKG/FLT.

3’lü ATT,+ AT Erken PKG

Trombosit-zenginTrombus

Fibrin-zenginTrombus

KILAVUZLARDA İATT; NSTE-AKS İNVS’DE:2011- ESC: • İskemik olay riski orta- yüksek (cTn ) hastalarda, baştaki tedavi stratejisi ne ↗

olursa olsun, KLOP verilse dahi kesilip Tikagrelor başlanmalıdır.

• Prasugrel, kontrindikasyonu bulunmamadığında, koroner anatomisi görülüp PKG’ye gidenlerde verilmelidir.

• KLOP, Tikagrelor veya Prasugrel verilemeyenlerde tavsiye edilmiştir.

2012- AHA/ACC : • İNV stratejiye seçilmiş orta- yüksek riskli hastalarda İATT hemen başlanmalıdır.• ASA’ya eklenecek ikinci ATT; PKG öncesi : KLOP veya Tikagrelordan; PKG

sırasında: KLOP, Prasugrel ve Tikagrelordan birisi seçilmeli.

2013- CCS:• Acil, Erken (<48 h), Selektif veya Gecikmiş yaklaşımda Tikagrelor veya KLOP.

Yeni AKS kılavuzlarınına zemin oluşturan kanıtlar:

1. Yeni P2Y12 İnhibitörlerinin ikiside Klopidogrele göre daha güçlü ve öngörülebilir AT etkiye sahiptir. PKG’ye giden AKS hastalarında ağırlıklı olarak stent trombozu ve mortaliteyi anlamlı azaltmışlardır.

2. Prasugrelin Klopidogrele göre faydalı etkileri STEMİ’de, özellikle akut fazda daha erken görülmekte ve daha fazladır.

3. Tikagrelor uzun süreli sekonder korunmada daha etkili görünmüştür, özellikle NSTE- AKS’lerde Klopidegrole göre avantajlı olabilir ; olay riski akut olarak düşük, uzun-dönemde yüksek .

Biotransformation and Mode of Action of Clopidogrel, Prasugrel, and Ticagrelor.Ticagrelor, a cyclopentyl triazolopyrimidine, is rapidly absorbed in the intestine. The absorbed drug does not require further biotransformationfor activation. It directly and reversibly binds to the platelet adenosine diphosphate (ADP) receptor P2Y12. The half-life of ticagreloris 7 to 8 hours. The thienopyridines prasugrel and clopidogrel are prodrugs. Their active metabolites irreversibly bind to P2Y12 for theplatelet’s life span. After intestinal absorption of clopidogrel, it requires two cytochrome P-450 (CYP)–dependent oxidation steps to generateits active compound. After intestinal absorption of prasugrel, it is rapidly hydrolyzed, by means of esterases, to an intermediate metaboliteand requires one further CYP-dependent oxidation step to generate its active compound. Most of the CYP-dependent activationoccurs in the liver. Relevant CYP isoenzymes involved in the activation of both clopidogrel and prasugrel are also shown. Their activitymay be affected by genetic polymorphisms.

• İskemik risk: GRACE skoru (kısa dönem, 6 ay).• Kanama risk: CRUSADE skoru (kısa dönem).

Yükselmiş KV olay riskinin Markerleri: KLİNİK:• Devam edenveya tekrarlayan GA epizodları.• Taşikardi.• Hipotansiyon.• Kalp yetersizliği.• + İleri yaş, DM, böbrek yet.

• Genç hasta larda kokain kullanımı.

ELEKTROKARDİYOGRAM:• Gelişte ST-segment ↓. Veya T-dalga inversiyonu,• Göğüs –D’de derin T-dalga inversiyonu.• ≥2 komşu derivasyonda ≥1 mm veya ≥ 0.5 mm ST-segment ↓.• aVR’de ≥ 1 mm ST-segment ↑.• Dinamik ST-T değişiklikleri.

Yükselmiş cTn düzeyi+ +

Risk Calculator for 6-Month Postdischarge Mortality After Hospitalization for Acute Coronary Syndrome Record the points for each variable at the bottom left and sum the points to calculate the total risk score