presentazione di powerpoint · mao-inibitori, etoh) a dosi crescenti i barbiturici danno azione...
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FARMACIFARMACIIPNOTICIIPNOTICI--SEDATIVISEDATIVI
IPNOTICI E SEDATIVIIPNOTICI E SEDATIVI
Sono farmaci che deprimono in modo non-selettivo il S.N.C. producendo, a seconda della dose, un effetto SEDATIVO capace di calmare il paziente senza indurre sonnolenza e a dosi più elevate un effetto IPNOTICOvero e proprio con ottenimento di un sonno il piùpossibile simile a quello fisiologico.
Veglia
Sonno ortodosso (NREM): sonno continuo caratterizzatoda 4 stadi. Profondo nel primo stadio e leggero nel 4°da cui poi si passa al sonno REM (transizione segnalata da una serie di movimenti del corpo).
Sonno paradosso (REM): caratterizzato da intensi Movimenti oculare e attività mentale di sogni.
Durante la notte il sonno NREM e REM si alternanociclicamente, all’inizio della notte prevale il sonno NREMma nell’ultima parte della notte prevale decisamente quello REM
La maggior parte degli ipnotici e dei farmaci che causano dipendenza sopprimono il sonno REM favorendo invece quello NREM.
CLASSIFICAZIONECLASSIFICAZIONE
BarbituriciAnaloghi isostericiIPNOTICI AZOTATI CICLICIBenzodiazepine
CarbammatiIPNOTICI AZOTATI NON CICLICI Amidi, uree
AlcoliIPNOTICI NON AZOTATI
Aldeidi
I TRE PRINCIPALI TIPI DI INSONNIA
- INSONNIA TRANSITORIA: è causata da stress acuto o situazioni stressanti in persone che di solito non hanno problemi con il sonno.
- INSONNIA A BREVE TERMINE: può essere provocata da situazioni di stress di una durata finita. E' spesso dovuta a una situazione conflittuale, ansietà e disturbi nell'umore.
- INSONNIA A LUNGO TERMINE: è causata molto spesso da fattori psicopatologici, malattie psichiatriche, abuso di farmaci o alcool.
IL FARMACO IPNOTICO IDEALE possiede le seguenti caratteristiche:
- Induce il sonno prontamente dopo somministrazione- Mantiene il sonno per un periodo adeguato senza risvegli indesiderati- Promuove uno stato di sonno identico a un sonno senza farmaci o "naturale"- Lascia lo spirito rinnovato e ben riposato al risveglio- Non causa sedazione indesiderata durante il giorno o intontimento- Non causa alcun danneggiamento di coordinazione e della funzione psicomotoria- Non perde efficacia quando preso ripetutamente (per un numero di notti consecutive o per una terapia cronica)- Non si accumula nel corpo durante l'utilizzo cronico- Non conduce a dipendenza- Non è pericoloso se viene presa un overdose- Non causa insonnia "rebound" quando viene improvvisamente interrotto- Non esaspera il sonno in apnea o altre condizioni che contribuiscono ad un sonno disturbato- Non provoca reazioni indesiderate, come disturbi cardiovascolari o gastrointestinali- Non provoca induzione enzimatica, nè partecipa ad altre interazioni clinicamente importanti con farmaci- Non è costoso
NEUROTRASMETTITORI COINVOLTI NEL SONNO
Il GABA è il principale neurotrasmettitore inibitorio del SNC e rappresenta il principale neurotrasmettitore coinvolto nel sonno.
Mentre la maggior parte dei neuroni tendono ad avere un attività minima durante il sonno NREM, i neuroni GABA-ergici sono molto più attivi durante il sonno NREM di quanto non lo siano negli stadi di sonno REM o di veglia.
I neuroni GABA-ergici (situati nella corteccia antero-basale e nell’ipotalamo anteriore) inducono il sonno mediante una inibizione dei neuroni tipicamenticoinvolti nello stato di veglia, quali ad esempio:• i neuroni colinergici della corteccia frontale, che sono principalmente coinvolti nel risveglio, • i neuroni istaminergici dell’ipotalamo posteriore, coinvolti nel mantenimento dello stato di veglia, e la cui inattivazione è responsabile della perdita di coscienza durante il sonno.• i neuroni adrenergici del locus ceruleus, la cui inattivazione determina la perdita del tono muscolare durante il sonno.• i neurono serotoninergici del nucleo del rafe, anch’essi coinvolti nel risveglio e nella regolazione del tono muscolare
NEUROTRASMETTITORIE SONNO REM NEGLI ANIMALI
CH2 CH NH2
COOH
CH2 CH NH2
COOHHO
CH2 CH NH2
COOH
HO
HO CH2 CH2 NH2
HO
CH2 CH2 NH2
HO
HO CH CH2 NH2
HOOH
CH CH2 NH2
HOOH
HO
CH CH2 NH
HO
OH
HO CH3
Fenilalanina
Tirosina
Dopa Tiramina
Dopamina Octopamina
Norepinefrina
Epinefrina
Fenilalanina idrossilasi
Tirosina idrossilasi L-aminoacidi aromaticidecarbossilasi
Dopa decarbossilasi Tiramina idrossilasiTiramina β-ossidasi
Dopamina β-idrossilasi
Feniletanolammina-N-metiltransferasi
α-Metil-dopaα-Metil-meta
tiramina
α-Metilp-tirosina
Disulfiram
FLA-63
Octopamina idrossilasi
NEUROTRASMETTITORIE SONNO NREM NEGLI ANIMALI
Triptofano
Triptofano idrossilasip-Clorofenilalanina
NH
CH2 CH NH2
COOH
NH
CH2 CH NH2
COOH
HO
5-Idrossitriptofano(5-HTP)
NH
CH2 CH2 NH2HO
Serotonina(5-Idrossitriptamina: 5-HT)
NH
CH2 CH2OOHHO
Acido 5-idrossi-indolacetico
5-Idrossitriptofano decarbossilasi
MAOMAO inibitori
FATTORI ENDOGENI DEL SONNO
Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-GluDelta-Sleep-Inducing-Peptide
(DSIP)1971-1975
O
OH
OH
HO NH
O
O
H HN
O
NH
OH
H
O
O
H NH2
OMuramil Dipeptide
(MDP)1974-1975
H2N
O
H3CO
N
H
N
CH3H
O
Melatonina1958
La Melatonina è un ormone a struttura indolica, prodotto dallaghiandola pineale dei vertebrati, la cui secrezione è regolata daritmi circadiani con picchi secretivi durante la notte o in condizioni di buio. Il ritmo di secrezione è regolato dal SNC (ipotalamo). Haquindi funzioni di regolazione del ritmo circadiano e, inoltre,controlla la pigmentazione.Agisce:- su recettori specifici- come antagonista del complesso Ca++-Calmodulina- come 'radical scavenger'- come immunostimolante (antitumorale?)
cis-9,10-Octadecenoamide1995
Si trova nel fluidocerebrospinale
N
MeO
H
NHCOCH3
N
H3CO
H
NHCOCH3
N
H3CO
H
NHCOCH3
N
H3CO
H
NHCOCH3
N
H3CO
H
NHCOCH3
RECETTORI DELLA MELATONINA Ipotalamo Nomenclatura MEL1A MEL1B Altri nomi ML1A/Mel1a ML1B/Mel1b Antagonisti selettivi - 4P-CADOT Luzindolo* Radioligandi [3H]mel1 [3H]mel1 [125I]2-iodo-mel [125I]2-iodo-mel Proteina G effettore Gi/o Gi/o Meccanismo di ?cAMP ?cAMP trasduzione Struttura-7TM h350 P48039 h362 P49286 m353 U52222 * Il Luzindolo è un antagonista del recettore MEL con moderata selettività per i recettori MEL1B rispetto ai recettori MEL1A LIGANDI ENDOGENI: Melatonina (mel); N-acetil-5-idrossitriptamina (NAS) COMMENTI: mel, 2-iodo-mel, S20098 e GR196429 sono agonisti non selettivi per i recettori MEL1A e MEL1B ALTRI RECETTORI O SITI DI LEGAME: Un recettore accoppiato alla stimolazione dell’idrolisi del fosfoinositide è stato riportato nelle cellule di melanoma di criceto RPMI 1846 e nel cervello di pulcino. Di questo recettore (provvisoriamente chiamato ML2), NAS e 5MCA-NAT sono considerati agonisti selettivi e il Prazosin un antagonista. Questo recettore può essere marcato sia con 2-[125I]mel che con il ligando selettivo 2-[125I]5-MCA-NAT. Un sito di legame nel cervello di criceto mostra farmacologia simile, ma non è ancora dimostrata una correlazione funzionale. I melanofori di Xenopus e il cervello di pulcino esprimono un recettore distinto (x420, P49219; c346, P49288, provvisoriamente chiamato MEL1C) accoppiato alla famiglia Gi/o di proteine G, per il quale non è stata ancora definita una controparte a livello delle cellule di mammiferi.
H3CO
NHCOCH3
N
H3CO
H
NHCOCH3
H3CO
NHCOCH3
O RRO
NHCOCH3
OCH3
R = Et, Pr, Bu, Benzile
Affinità per MT1 e MT2 maggiore della melatonina
La presenza di OCH3 in posizione 2 aumenta di 10 volte l'affinità.
R = Me attivitàR = Et, Pr attività (sacca limitata)
Importanti:- NHCOCH3- OCH3
Attività = Melatonina
MCA-NAT5-metossicarbonilamino
N-acetiltriptamina
NH
NH CH3NO
CH3
O
HO
Luzindolo2-benzil
N-acetiltriptamina
NH
NH CH3
O
Antagonista competitivo
N-acetiltriptamina
NH
NH CH3
O
Agonista parziale
OH3C
NH
CH2
CH3
O
8-M-PDOT8-metossi-2-propionamido
tetralina
Agonista
Agonista
MNEAN[2-(7-metossi-1-naftalenil)etil]
acetamide
O
CH3 NH
CH3
O
Agonista MT1
NH
C2H5
O
OS
RAMELTEON (ROZEREM)
Agonista MT1/MT2Approvato nel 2005 da FDA perl'insonnia
SINTESI DI (S)-(-)-RAMELTEON
Concentrazioni ioniche e potenziali ionici di equilibrio in cellule eccitabili
Ione
Na+
K+
Ca2+
Cl-
145
4
1.5
123
[X]ext [X]intmM mM
Equil. Pot.mV
12
155
<10-4
4
+67
-98
>+120
-90
Trasformazioni biochimiche, meccanismi di trasportoe recettori ad una sinapsi asso-somatica del GABA
HOOC CH2 CH2 C COONH2H
HOOC CH2 CH2 CH2 NH2
Acido (S)-glutammico Acido γ-aminobutirrico(GABA)
GAD
GAD: (S)-glutamato decarbossilasiGABA-T: 2-oxoglutarato amino transferasiSSA: semi-aldeide dell'acido succinico
Ionoforocloruro
-Agonisti (picrotossina,pentilenetetrazolo)
-Agonisti (pentobarbitale)
Sito dellaPicrotossina
Sito deiBarbiturici
Sitodell'etanolo
Recettore delleBenzodiazepine
RecettoreGABA-A
-Agonisti (etanolo)-Agonisti inversi (Ro 15-4513)
-Agonisti (diazepam)-Antagonisti (Ro 15-1788)-Agonisti inversi (β-carboline)-Inibitori del legame del diazepam
(Effetti indiretti mediati dal recettore del GABA)
-Agonisti (muscimolo)-Antagonisti (bicucullina)
Complesso recettoriale GABAComplesso recettoriale GABA--AA
Illustrazione schematica del complesso recettoriale GABAIllustrazione schematica del complesso recettoriale GABA--A che indica la A che indica la molteplicitmolteplicitàà dei siti di legame del GABA, il canale ionico del cloro, e gli dei siti di legame del GABA, il canale ionico del cloro, e gli addizionali siti di legame che possono avere funzioni fisiologicaddizionali siti di legame che possono avere funzioni fisiologiche he modulatoriemodulatorie. . Questa rappresentazione farmacologica del complesso recettorialeQuesta rappresentazione farmacologica del complesso recettoriale GABAGABA--A A non indica la composizione in subunitnon indica la composizione in subunitàà di questo complesso.di questo complesso.
Sono derivati dall'acido barbiturico che non deprime il S.N.C.
N N
O O
O
H H
Acido barbiturico
Il primo barbiturico che ha trovato applicazioni terapeutiche come sonnifero è stato il Barbitale.
N N
O O
O
H H
C2H5C2H5
12
34
56
Barbitale (Veronal)Fisher e Von Mering 1903
Secondo Sandberg (1951) un barbiturico per essere unbuon ipnotico deve:1 - essere un acido debole2 - avere un coefficiente di partizione entro limiti ben definiti
BARBITURICI
N N
O O
O
R3 R4
R2R1
Percentuale dei vari Acidi Barbiturici indissociati a pH fisiologico (7.4)
Composto R1 R2 R3 R4 pKa% di forma indissociata
Acido barbiturico
Acido 5-fenilbarbiturico
Acido 5-etil-5-fenilbarbiturico
Acido 1-metil-5-etil-5-fenilbarbiturico
Acido 1,3-dietil-5-etil-5-fenilbarbiturico
H H H H 4.12 0.05
H H HPh 3.75 0.02
Et Ph H H 7.29 43.00
Et Ph Me H 7.80 61.50
Et EtEt Ph 0 100
12
34
56
RELAZIONI STRUTTURA-ATTIVITA'
- Sostituzioni sul Carbonio in 5
Il carattere lipofilo e quindi l'attività aumenta parallelamente alla lunghezza della catena. Migliora se sonopresenti ramificazioni, insaturazioni, alogeni, gruppi aromatici o aliciclici.Non si devono superare certi valori di lipofilia!
- Modificazioni all'AzotoLa sostituzione di un H imminico con gruppi alchilici aumenta la lipofilia; azione più rapida, ma di breve durata.Nella serie da N-Me, N-Et a N-Pr, l'idrofilia scende a limiti inaccettabili.L'alchilazione di entrambi gli atomi di azoto annulla l'attività.
- Modificazioni all'Ossigeno in 2
La sostituzione di O con S aumenta sensibilmente la lipofiliaconsentendo al tiobarbiturico di raggiungere rapidamente concentrazioni elevate nel S.N.C.
- I barbiturici ad azione prolungata e media vengono utilizzati come IPNOTICI E SEDATIVI. Alcuni (Fenobarbitale, Mefobarbitale) come ANTIEPILETTICI.
- I barbiturici ad azione breve vengono utilizzati perindurre il sonno che poi prosegue naturalmente.
- I barbiturici ad azione brevissima sono utilizzati come preanestetici.
L'uso di barbiturici come farmaci Ipnotico-Sedativiè diminuito enormemente per i seguenti motivi:- mancanza di specificità- basso indice terapeutico (in confronto alle BDZ)- tolleranza (dosi maggiori per uguali effetti)- interazioni con altri farmaci (antiistaminici, MAO-inibitori, EtOH)
A dosi crescenti i barbiturici danno azionesedativa, ipnosi fino al coma e alla morte percollasso cardio-circolatorio e paralisi del centro respiratorio.
N N
O O
O
R1 H
R3R2
In base alla durata d'azione i barbiturici si dividono in:
Azioneprolungata
> 6h
Media3 - 6h
Breve< 3h
Brevissima
R1 R2 R3
H C2H5 C2H5
C2H5
C2H5
C2H5
C2H5
C6H5
C6H5
H
CH3
CH3
H
H
H
C2H5
C2H5
CH2-CH2-CHCH3
CH3
CH2-CH2-CH2-CH3
H
H
H
C2H5
C2H5
CH-CH2-CH2-CH3CH3
CH-CH2-CH2-CH3CH3
CH3 CH3
Tiobarbiturici TiopentaleTioaminale
Barbitale
Metabarbitale
Fenobarbitale
Mefobarbitale
Allobarbitale
Amobarbitale
Butobarbitale
Pentobarbitale
Secobarbitale
Ciclobarbitale
Esobarbitale
12
34
56
CH2-CH=CH2 CH2-CH=CH2
CH2-CH=CH2
N N
O O
O
R R
RR
12
34
56
IPNOTICI INATTIVI
- barbiturici 5,5-disostituiti- tiobarbiturici 5,5-disostituiti- barbiturici 1,5,5-trisostituiti
Acidi barbiturici:
I derivati 1,3,5,5-tetrasostituiti sono inattivi, ma in vivo vengono metabolizzati a derivati 1,5,5-trisostituiti che sono attivi.
La lipofilia assicura ai barbiturici la capacità di superare la barriera emato-encefalica; se è troppo elevata mancaquel grado di idrofilia che permette al farmaco diraggiungere detta barriera.
- Induttori di enzimi microsomiali epatici (tolleranza, attività anticoagulanti, corticosteroidi, antidepressevi
triciclici ...)- Sinergia con C2H5OH e farmaci deprimenti il SNC- Riduzione fase REM- Effetto rebound su REM quando cessa l'assunzione. Si hanno incubi e frequenti risvegli.
- 1-sostituiti- 5-sostituiti- 1,3-disostituiti- 1,5-disostituiti- 1,3,5,5-tetrasostituiti
Acidi:
N NH H
O O
O
N N
HO OH
OH
N NH H
O O
O
R1 R
N NHH
O O
OH
R1 R
CCOOC2H5
COOC2H5
R1
R2
H2N C NH2
S
H2N C NH2
O
H2N C NH2
O
H2N C NHCH3
O
N
N
O
O S
H
H
R2
R1
N
N
O
O O
H
H
R2
R1
N
N
O
O O
CH3
H
R2
R1
Sintesi
Sintesi Ciclobarbitale
O H2CCN
COOC2H5
baseCN
COOC2H5
+
Chimica
CCN
COOC2H5C2H5
C2H5Br
EtO-Na+
1- urea/base2- H2O Ciclobarbitale
ANALOGHI ISOSTERICI DEI BARBITURICI
HN
NH
O
O O
Derivatopirimidinico
NH
O
O
2,4-dichetopiperidina
NH
O
2,6-dichetopiperidina
O NH
HN
O
2,6-dichetopiperazina
O
N
NH
O
4-chetochinazolina
NH
O O
NH
O
O
R
C2H5
C2H5
R = H DiipriloneR = CH3 Metiprilone
Diiprilone, Metiprilone e Glutetimide sono meno attivi deibarbiturici e meno tossici (assuefazione, dipendenza).La Talidomide è stata ritirata dal commercio perchè il distomero S-(-) è teratogeno. R-(+) è l'eutomero ma racemizza rapidamente in vivo.
NH
OO
C2H5
Glutetimide
NH
OO
Talidomide
2,5-dichetopirrolidina
(Succinimide)
O
O
*
N
C2H5
CH3
H
O ONH
HN
O O
C2H5
Generalmente le succinimidi hanno prevalentemente azione anticonvulsivante.La Fenimide è usata comeipnotico
N
N
CH3
O
R
R = CH3 MetaqualoneR = C2H5 Etinazone
Fenimide Iminofenimide
N
N
O
CH3
CH3
N
N
O
CH3
CH3
BENZODIAZEPINEBENZODIAZEPINE
N
HN
R1
O
R2
1 23
456
7
8
9
1, 4 - Benzodiazepin - 2 - one
Le Benzodiazepine (BDZ) hanno attività tranquillante, miorilassante, anticonvulsivante e sedativa. Numerose BDZ sono specifici induttori del sonno.Per queste caratteristiche trovano un vasto impiego clinico.Vengono prevalentemente impiegate come farmaci ansiolitici (tranquillanti minori) e curano stati d’ansia, squilibri emotivi, distonie neurovegetative.Taluni termini hanno attività sedativa e ipnotica che prevale sull’effetto ansiolitico e miorilassante. Vengono utilizzati, in alternativa ai barbiturici, nell’insonnia e alcuni come anestetici di base.
CLORDIAZEPOSSIDO (Librium) (Sternbach, 1955)
Il Clordiazepossido è il capostipite di questa classe. Ha proprietàsedative, muscolo-rilassanti ed anticonvulsivanti. E' entrato interapia come agente ansiolitico (tranquillante minore) nel 1960.
N
N
Cl
CH2Cl
ONH2CH3..
N
HN
Cl
NHCH3
O
CH2-Cl
..
Sintesi
N
N
Cl
NHCH3
O
H
Cl
N
NCH2
O
N
R1
R2
N
N
Cl
NHCH3
O
Clordiazepossido
N
N
Cl
Derivati del Diazepam
OR
1 23
456
78
9
N
N
Cl
OCH2-CH2-N
F
C2H5
C2H5
N
N
O2N
OH
R = CH3 DIAZEPAMR = H NORDIAZEPAM
(Madar, Madar notte)
FLURAZEPAM(Dalmadorm,Felison, Flumox,Remdue, Valdorm)
NITRAZEPAM(Mitidin, Mogadon,Noctem, Prosonno, Sonnolin, Tri)
Derivati dell'Ossazepam
N
N
Cl
OH
OH
X
X = H OSSAZEPAMX = Cl LORAZEPAM
(Control, Tavor)
N
N
Cl
OH3C
OH
TEMAZEPAM(Restoril, Levanxol)
Proprietà farmacologiche delle Benzodiazepine
ANSIOLITICIANTICONVULSIVANTI
MUSCOLO RILASSANTIAMNESICI
GABAMINERGICI
ANSIOGENICONVULSIVANTI
SPASMOGENIPROMNESICI
GABA ANTAGONISTI
Agonisti pieniDiazepam, Triazolam
Agonisti inversi pieniRo 19-4603
Agonisti inversi parzialiRo 15-4513Ro 15-3505
Agonisti parzialiRo 16-6028Ro 17-1812
AntagonistiFlumazenilRo 15-1788
N
N
R8
R7CH3O
N
O Et
O
A B
C
N
N
CH3O
N
O t-Bu
O
A B
C
S
N
N
Br O
N
O t-Bu
O
A B
C
DN
N
Cl O
N
O
O
A B
C
1 3
4
6
9
1 3
4
6
9
7
3 1
6
10 128
3 1
6
10
12
8
Ro 15-4513: R7 = H, R6 = N3Ro 15-3505: R7 = Cl, R6 = HRo 15-1788: R7 = H, R6 = F
Ro 19-4603
Ro 17-1812 Ro 16-6028
Recettore delleBenzodiazepine
Recettoredel GABA
N
NH3C
O
Cl
DiazepamAgonista
N
NN
F
CONH2
Br
ImidazenilAgonista parziale
N
N
FCH3O
NO C2H5
O
FlumazenilAntagonista
N
N
N3CH3O
NO C2H5
O
RO 15-4513Agonista parziale
inverso
NN
H3CO
H3CO
H
CH3
O CH3
O
DMCMAgonista inverso
Attività intrinseca
1.0 +0.5 0 -0.5 -1.0
Relazioni tra l'interazione del ligando con il recettoredelle benzodiazepine e gli effetti modulatori positivi e
negativi sul recettore del GABA.
N
N
O2N
H3C
F
O
N
N
CH2CONPr2
Cl
Cl
Flunitrazepam Alpidem(Ipnotico) (Ansiolitico)
Affinità di binding relativa
ω1 2.5
ω2 1.4
ω3 234
ω1 7
ω2 303
ω3 1
NOMENCLATURA
Precedente Attuale
BZ1
BZ2
BZp(periferico)
ω1
ω2
ω3
N
N
O2N
Cl
NO
HN
N CH3
N
HN
Br
N
O
N
NSBr
NNH3C
Cl
Loprazolam Bromazepam Brotizolam
N
N
Cl
F
NH3C
Midazolam
N
N
Cl
Y
NNX
EstazolamTriazolo-benzodiazepine
TriazolamX = H, Y = H
X = CH3, Y = Cl
Le BENZODIAZEPINE possono essere suddivise in tre classi in base alle loro caratteristiche farmacocinetiche:
1. Farmaci a breve emivita, come Triazolam,
Midazolam, e Brotizolam, con emivita di eliminazione di circa sei ore.
2. Farmaci con media emivita, come Temazepam, Lormetazepam, e Loprazolam, con emivita da sei a dodici ore.
3. Farmaci a lunga azione, come Nitrazepam, Flurazepam, e Flunitrazepam, con emivita superiore a dodici ore.
Emivita di eliminazione di alcune Benzodiazepine e dei loro metaboliti
Farmaco Emivita (ore) Metabolita attivo Emivita (ore)
Emivita breve
Brotizolam 5.0 (3-5) 1-Metilidrossi derivato Breve
Triazolam 2.3 (1.4-3.3) 1-Metilidrossi derivato Breve
Midazolam 2.5 (1-3) 1-Metilidrossiderivato Breve
Emivita intermedia
Loprazolam 6.3 (4-8) Nessuno
Lormetazepam 9.9 (7-12) Nessuno
Temazepam 12.0 (8-21) Nessuno
Estazolam 12.00 Nessuno
Emivita lunga
Flunitrazepam 15.0 (9-25) 7-Amino derivato 23
Flurazepam Molto breve N-desalchil-flurazepam 87
Nitrazepam 28 (20-34) Nessuno
Clorazepato 1 (0.6-1.2) Nordazepam 64
(Desmetildiazepam)
Quazepam Oxoquazepam 40
N-Desalchilflurazepam 87
Strutture delle Benzodiazepine
N
N
R5
R4 R3
H
R2
R1
Benzodiazepine R1 R2 R3 R4 R5
CinolazepamDelorazepamDoxefazepamFlunitrazepamFlurazepamFosazepam
LorazepamLormetazepamNimetazepamNitrazepamNordiazepamPotassium clorazepatoQuazepamTemazepam
F OH O (CH2)2CN Cl
Cl H O H Cl
F OH O (CH2)2OH Cl
F H O CH3 NO2
F H O (CH2)2N(C2H5)2 Cl
H H O (CH2)P(CH3)2 Cl
OCl OH O H Cl
Cl OH O CH3 Cl
H H O CH3 NO2
H H O H NO2
H H O H Cl
H COOK OH H ClOK
F H S CH2CF3 Cl
H OH O CH3 Cl
Composti Eterociclici
Struttura Nome chimico Nome generico
NH
C6H5
C2H5
O O
N
S
CH3
CH2CH2Cl
N
NN
O
O
N
Cl
C NO
N CH3
N
N
H3C
CH3
CH2 CO
N(CH3)2
N
N N
NH3C
CH3O
N
3-Etil-3-fenil-2,6-piperidin-dione
Glutetimide
5-(2-Cloroetil)-4-metiltiazolo
Clometiazolo
Acido 4-metil-1-piperazinocarbossilico estere di 6-(5-cloro-2-piridil)-6,7-diidro-7-idrossi-5H-pirrolo(3,4-b)pirazin-5-one
Zopiclone
Imidazo(1,2-α)piridina-3-acetamide,N,N,6-trimetil-2-(4-metilfenil)-,(R-(R*,R*))-2,3-diidrossibutanodioato (2:1)
Zolpidem
N-(3-(3-Cianopirazolo(1,5-α)pirimidin-7-ilfenil))-N-etilacetamide
Zaleplone
Zaleplon (Sonata)
N
N
N
CN
N CH3
CH3
O
E' stato lanciatoin Germania e in USA per la curadell'insonnia.
E' un composto agonista delle benzodiazepine al sottotipo recettoriale ω1.Presenta minori effetti collaterali:- Effetti amnesici- Potenziamento neurotossicità da EtOHNon provoca invece:- fenomeni di insonnia 'rebound',- disfunzioni psicomotorie e- sedazione il giorno successivo all'assunzione.Non modifica il sonno REM ed inoltre questo farmaco vieneantagonizzato dal Flumazenil.
Sintesi Nitrazepam
O2N
NH2
OClCOCH2Br
O2N
NH
O
CCH2Br
O
+
N
HN
O2N
O
NH3liq.
Sintesi Flunitrazepam
N
HN
H
O
F
(CH3)2SO4
N
N
H
O
F
CH3
HNO3
H2SO4 N
N
O2N
O
F
CH3
Ipnotico Dose equivalente(mgr)
Flurazepam 30Nitrazepam 10Pentobarbitale 100Glutetimide 500Metaqualone 300Cloralio.H2O 1000
Derivati 3-IdrossiSono composti poco tossici e non danno accumulo in quanto il gruppo OH in posizione 3 permette una più rapidametabolizzazione.
Ossazepam
N
N
Cl
H
OH
OE' un metabolita del Diazepam.Possiede un'attività ansioliticapari al Clordiazepossido, ma hauna minor attività miorilassante.
Sintesi dell'Ossazepam
N
N
Cl
H O
Nordiazepam
N
N
Cl
H O
OCl
N
N CH2Cl
O
H2O2 OH-
N
N
Cl
H
H
O
O C CH3
O
CH3COO-
CH3COO
CH3CO
N
N
Cl
H
O
O
CO
CH3-H+
Trasposizione di Polonowski
Idrolisi
Ossazepam
Sintesi dello Zaleplon
CH3
NH
CH3
O
O
CH3
NCH3
OH3C
OH3C
∆ NH
CH3
O
O
CH3
NCH3
N CH3
O
O
CH3
NCH3
CH3
N NH
CN
NH2+NaHEtI
AcOH
∆
N
N
N
CN
N CH3
CH3
O
IPNOTICI AZOTATI NON CICLICI
- Carbammati
Sono utilizzati per curare casi lievi di insonnia. Possono dare dipendenza come i barbiturici.
CH2
C
OCONH2
CH2 OCONH2
CH3
CH2CH2CH3
C OCONH2HC H2C OCONH2
C CH
Meprobamato(Edenal, Perequil,Selem, Stensolo)
Etinamato Esapropimato(Merinax)
Il Meprobamato ha proprietà miorilassanti ed ètalvolta usato nel piccolo male. L'Esapropimato viene utilizzato nell'insonnia da stati iperemotivi.
Sintesi del Meprobamato
COOC2H5
CH2
COOC2H5
COOC2H5
CH
COOC2H5
CH3
COOC2H5
C
COOC2H5
CH3
CH2 CH2 CH3
CH2OH
C
CH2OH
CH3
CH2 CH2 CH3
CH3I
C2H5O-Na+
C3H7I
C2H5O-Na+
LiAlH4
Zn(OCOCH3)2
H2N C NH2
O
Meprobamato
- Amidi e uree
C2H5 CH CH
CH3
CONH2
C2H5
H3C CH C
CH3
CONH2
C2H5
Ibrotamide
Br
Vengono utilizzate negli stati ansiosi e nell'insonnia.
C2H5C
C2H5
CO
Br
NHCONH R
R = HR = COCH3 Acetilcarbromale
Carbromale
H3C CH C CO
C2H5
NHCONH2
Ectilurea
Sono sedativi ipnotici di breve durata.
L'attività ipnotica è dovuta alla presenza del bromo che è pure causa della tossicità.
Valnoctamide
IPNOTICI NON AZOTATI (alcoli, aldeidi)
- AlcoliGli alcoli ad azione ipnotica sono terziari caratterizzatidalla presenza di un alogeno e/o di un gruppo acetilenico.
Cl3C C CH3
CH3
OH
Cloretone(Clorbutanolo)
C2H5 C C
CH3
OH
CH
Metilpentinolo
Ha anche un'azione anestetica sfruttata in odontoiatria.
Sedativo-tranquillante più rapido e intenso del Meprobamato
- Aldeidi
O
O
O
CH3
H3C CH3
ParacetaldeideE' il composto più attivo e meno tossico. Ha un odore
sgradevole ed irrita le mucose.
Cl C C
Cl
Cl
O
HCl C CH
Cl
Cl
OH
OH
Cloralio idratoE' un potente ipnotico.
La sua azione è dovuta al suo metabolita che potenzia la
durata d'azione dell'aldeide.
Cloralio idrato reduttasiin vivo
Cl C CH2OH
Cl
Cl
Odore sgradevole ed irritante le
mucose.
NN
H3C
H3C
N(CH3)2
O
Dicloralfenazone(Samiclor)
Simile al Cloralio ma meno irritante la mucosa gastrica. Ha lieve azione analgesica
. (CCl3.CH(OH)2)2
. H2O
ESTRATTI DALLE PIANTEDiversi estratti dalle piante, quali Radix valerianae, Glandulae lupuli, Rauwolfia serpentina, Passiflora incarnata, e Avana sativa,mostrano proprietà ipnotiche-sedative.
NH
COCH3
α-Metil-pirrilchetone
- Radix valerianaeCH3
CH3
CHCCH3
HOOC
Acido valerenico
OO
CH3COOCH2
H OCOCH2CH(CH3)2H H OCOCH2CH(CH3)2
- Glandulae lupuliO
CHCH2 COCH2CH(CH3)2
HO OH
HO CH2CH
(CH3)2C
C(CH3)2
OH
CHCH2 COCH2CH(CH3)2
O OH
CH2CH
(CH3)2C
C(CH3)2CHCH2(CH3)2C
Valepotriato
Humulon(Acido α-lupulinico)
Lupulon(Acido β-lupulinico)