SEDATIVA-HYPNOTIKA historisch: 1853 Bromide dann Chloralhydrat, Urethan, Paraldehyd, Sulfonal 1903/12 Barbital, Phenobarbital ⇒1930/40 Phenytoin,

Trimethadion 1950er Meprobamat ⇒ Chlorpromazin 1957 Chlorodiazepoxid

SEDATIVA-HYPNOTIKA Substanzklassen:

1) Benzodiazepine & andere Benzodiazepin-Rezeptoragonisten → wichtigste 2) Barbiturate 3) Dicarbamat: Meprobamat 4) Thiazol-Derivat: Clomethiazol [5)Chinazolon-Derivate: Methaqualon] [6) Aldehyde: Paraldehyd, Chloralhydrat] [7) Bromharnstoffderivate: Carbromal, Bromisoval] [8) Piperidindione: Thalidomid, Gluthetimid, Methyprylon] 9) Äthanol

sedierend wirken auch ZNS-gängige H1-Antihistaminika, Neuroleptika, α2-Agonisten u.a.

Am Schlaf primär beteiligt: Formatio reticularis:

rostraler aszendierender Teil→ Wachzustand

Pontine Raphe Kerne: Serotoninerg, projizieren diffus & regulieren Aktivität der Formatio reticularis→ Schlafzustand Limbisches System: Emotionen auf Formatio reticularis Locus coeruleus: Noradrenerg, Beteiligung am REM-Schlaf Suprachiasmatischer Nucleus im Hypo-thalamus → primärer Integrator der biologischen Uhr

Schlafzyklen

Therapeutisches Ziel:

• Verkürzung der Latenz bis zum Einschlafen• Verkürzung der Latenz bis zum Wiederein-schlafen• Durchschlafen• subjektiv erfrischender Schlaf

P ro c e d e re : • D iffe re n tia ld ia g n o s e : In s o m n ia /P s e u d o in s o m n ia ;

P a ra s o m n ie n • A u s s c h lu ß a n d e re r U rs a c h e n (z . B . D e p re s s io n ,

P a rk in s o n , S c h m e rz e n ; U m w e lt /P a tie n te n fa k to re n ) • m ö g lic h s t n ie d r ig e D o s ie ru n g (A n x y o ly s e o ft

a u s re ic h e n d ) • B e g re n z u n g d e r T h e ra p ie a u f 2 -3 W o c h e n • A u s s c h le ic h e n • b e i L a n g z e it-S c h la f lo s ig k e it : S c h la f la b o r S c h la fm itte l n u r je d e 2 ./3 . N a c h t

A u s la ß v e rs u c h n a c h 3 -6 M o n a te n

BENZODIAZEPINE: 1957 Chlorodiazepoxid (Sternbach) Struktur: 1) Benzolring (Substitution an C7 mit Cl, Br, F,NO2 erhöht Potenz) [ auch S-hältiger 5er Ring möglich Clothiazepam, Brotizolam) 2) 7-gliedriger Ring mit 1,4-Stickstoff (1,5-N auch möglich: Clobazam) 3) N1= Alkylrest (meist Methyl) 4) Phenylring an C5 (C2´ halogeniert) durch =O ersetzt: Antagonist Flumazenil andere Strukturen auch möglich: Zolpidem, Zopiclon

Flumazenil

Benzodiazepine: Strukturen

Nitrazepam

Triazolam

Midazolam

Clobazam

Flumazenil

Andere Benzodiazepinagonisten

Zolpidem Zopiclon

BENZODIAZEPINE: Wirkungsmechanismus: GABA= wichtigster inhibitorischer Neurotransmitter GABA-erge Neurone: •inhibitorische Interneurone: z.B. rekurrente Kollateralen, präsynaptische “feed-forward“-Inhibition •projizierende Neurone: cerebell. Purkinje-Zellen striatonigral, stiatothalamisch Benzodiazepin-Agonisten: Bindung an allosterische GABAA-Rezeptoren (Cl-Kanal) α-Untereiheit ⇑ Affinität für GABA an β-Untereinheit Inverse Agonisten (β-Carboline): umgekehrter Effekt Neutrale Agonisten (Flumazenil) hemmen Effekt von Agonisten und Antagonisten

γ-AminobuttersäureGABA

GABA (log Konzentration)

Anio

nens

trom

(%)

0

20

40

60

80

100

GABA alleine oder mit Antagonist

GABA mit Agonist

GABA mit inversem Agonist

Agonist (log Konzentration)

Anio

nens

trom

(%)

0

20

40

60

80

100

GABA

Barbiturat

Meprobamat

GABA-A Rezeptor Modulation

GABA-Rezeptor: 6 α-, 4 β-,3γ, δ, 2ρ-Untereinheiten:

→ Basis für Selektivität (Clonazepam, Clobazam ?; Zolpidem):z.B. γ2-Voraussetzung für Benzodiazepinbindung z.B. α4 & α6 –Benzodiazepin-resistentz.B. α5 Zolpidem-insensitiv)

GABA-A Rezeptoren

BENZODIAZEPINE: Pharmakologische Wirkungen: 1. anxyolytisch → limbisches System 2. zentral-muskelrelaxierend 3. antikonvulsiv → Paroxysmen von Schrittmacherneuronen↓ 4. sedativ-hypnotisch (-Sopor mit anterograder Amnesie) (bedingt durch receptor-occupancy: Reversion des Effektes durch Flumazenil in umgekehrter Reihenfolge) ad 4) Verkürzung der Latenz (evtl. Abnahme der Phase 1), Verminderung der Phase 4, Verkürzung der Zeit in REM (meist Zunahme der REM-Phasen), Zunahme der Phase 2 → Nettoeffekt als erfrischender Schlaf erlebt Nach Absetzen REM- und Phase 4-Rebound (bizarre Träume)

Agonisten-D

osis

Sedation

Muskelrelaxation

Anxiolyse

Antikonvulsion

Narkose

Benzodiazepine: Wirkungen

Schlafinduktion,anterogradeA

mnesie

Ant

agon

iste

n-D

osis

Benzodiazepine: unerwünschte Wirkungen

Agonisten-D

osis

Paradoxe Reaktionen

Reaktionsminderung

Schläfrigkeit, Apathie

Atemdepression

Abhängigkeit

Keine Effekte außerhalb des ZNS, geringe ToxizitätUnspezifisch: Kopfschmerzen, Schwindel, Nausea, Tachykardie,

Mundtrockenheit, Leberfunktionsstörungen, allergische Reaktionen

Toleranz

BENZODIAZEPINE: Pharmakokinetik: lipophil: • meist gute orale Resorption: rasch z.B. Diazepam, Triazolam intermediär: Lorazepam, Alprazolam, Chlordiazepoxid, langsam: Clorazepam, Oxazepam, Prazepam im.: variable Resorption außer Midazolam, Lorazepam • Proteinbindung 70-90%, • großes Verteilungsvolumen - komplexe Verteilungskinetik Umverteilung z.T. wichtiger für Dauer der Wirkung als Metabolismus aktive Metaboliten bei vielen Vertretern z.B. Diazepam → N-Desmethyldiazepam (=Nordazepam)→ Oxazepam ↓CH3 ↑OH daher Einteilung nach t/2 evtl. irreführend: kurz <6h: Clorazepat, Flurazepam, Prazepam, Midazolam, Triazolam intermediär 6-20 h: Alprazolam, Chlordiazepoxid, Lorazepam, Oxazepam, Temazepam lang>20h: Demoxepam, Diazepam, Norazepam

HWZ (h) Metabolit HWZ (h) Wirkdauer Gruppe Zolpidem 2 - - < 4 ultrakurz Triazolam 2-4 α-Hydroxytriazolam 2 < 6 Midazolam 2-4 α-Hydroxymidazolam 2 < 6 Oxazepam 8 - - < 16 kurz Temazepam 11 - - < 20 Lorazepam 14 - - < 24 Alprazolam 12 α Hydroxyalprazolam 6 < 30 mittel Nitrazepam 20 - - < 35 Clonazepam 23 - - < 40 Diazepam 43 Nordazepam, Oxazepam 60 > 48 lang Flurazepam 1 Hydroxyethylflurazepam, 60 > 48 Desalkylflurazepam

Benzodiazepine: Einteilung

BENZODIAZEPINE: UEW: sichere Arzneimittelgruppe selten fatale Intoxikationen • Benommenheit, Ataxie, Sprachstörungen, anterograde Amnesie, Ver-

wirrtheit, Mundtrockenheit, (Kopfschmerz, Bauchschmerzen, Schwindel) • selten paradoxe Reaktionen: Alpträume; Enthemmung mit Agression vor

allem bei älteren Patienten Euphorie, Agitiertheit, Halluzinationen • sehr selten allergische Reaktionen • cave Atemdepression bei chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen • Atem- und Kreislaufdepression bei Intoxikationen→ supportive Therapie Abhänigkeitspotential: • Entzugssymptomatik meist mild vor allem bei langer t/2: Schlaflosigkeit,

Reizbarkeit, Dysphorie, Schwitzen, Alpträume, Tremor • geringe Tendenz zur eigenmächtigen Dosiserhöhung/“drug-seeking

behaviour“ meist bei Polytoxikomanen • bei Anwendung hoher Dosen über längere Zeit - aggravierter Entzug:

Agitiertheit, Depressionen, Paranoia, Muskelschmerzen, Krampfanfälle

Benzodiazepine: Interaktionen

Myasthenia gravis, kardiorespiratorischeInsuffizienz, Abhängigkeitsanamnese, Intoxikation

mit zentral dämpfenden Substanzen

Benzodiazepine: Kontraindikationen

Die Wirkung aller Sedativa wird durch alle anderen zentral dämpfenden Substanzen (z.B. Ethanol) potenziert. Benzodiazepinesind alleine verabreicht ungefährlich, können in Kombination mit

anderen Sedativa aber zu einer Atemlähmung führen.Benzodiazepine werden durch CYP3A4 und CYP2C19 metabolisiert.

Vorsicht mit Hemmern der CYP3A4 (z.B. Erythromycin, Clarithromycin, Ciprofloxacin, Ketoconazol, Grapefruitsaft) und CYP2C19 (z.B. Omeprazol, Ticlopidin, Ketoconazol, Fluoxetin,

Felbamat, Topiramat).

BENZODIAZEPINE therapeutische Anwendung:

• Schlafstörungen (1*/d): cave Gewöhnung→ Abhängigkeit

• Sedation: z.B. prä-/postoperativ, Vigilanzreduktion bei kleinen Eingriffen,

• agitierter Patient (“acute crisis management“)

• Anxyolyse: Panikattacken (3-4*/d)

• Antikonvulsiv: Status epilepticus i.v.; (kindl. Epilepsieformen)

• supportive Therapie

bei Depressionen (Alprazolam): cave Anxyolyse→Suizid bei psychosomatischen Reaktionen

Die Therapie sollte mit einer ausreichenden, aber möglichst niedrigen Dosierung erfolgen.

Die Arzneimittel sollten nur für begrenzte Zeit (bis zu zwei, maximal vier Wochen) verabreicht werden.

Schon in oder wenigstens nach der ersten Therapiewoche sollte man eine Dosisreduktion in Erwägung ziehen.

Patienten mit einer Abhängigkeitsanamnese sollten von einer Therapie ausgeschlossen werden.

Bei mangelnder Compliance (z.B. eigenmächtige Dosisüberschreitung) sollte die Therapie schnellst möglich beendet werden.

Nach länger dauernder Therapie (> 4 Wochen) ist dieselbe immer ausschleichend zu beenden: Je länger die Therapie, desto länger die Ausschleichphase.

Benzodiazepine: Vorsichtsmaßnahmen

Flumazenil (Imidabenzodiazepin) Pharmakologische Wirkungen: hebt die Effekte von Agonisten (Benzodiazepinen) in der folgenden Reihenfolge auf 1. sedativ-hypnotisch (-Stupor mit anterograder Amnesie), 2. zentral-muskelrelaxierend, 3. antikonvulsiv 4. anxyolytisch orale Bioverfügbarkeit gering (20%) kurze t/2 (Esterspaltung=Inaktivierung): 1h (→ cave Resedierung) therapeutische Verwendung p.o.; i.v. hepatisches Koma i.v. 1-10 mg: Benzodizaepin-Intoxikation

BARBITURATE: Struktur: Kondensationsprodukt von (Thio)Harnstoff + Malonsäure C5: substituiert 2*Alkyl → sedativ/hypnotisch 1*Alkyl+1*Phenyl → Phenobarbital =antikonvulsiv Methylphenobarbital: 1 Isomer - excitatorisch Pharmakologische Wirkungen: hemmen die Aktivität aller erregbaren Zellen: • in therapeutischen Dosen - Nervenzellen (Sedation-

Schlaf - Narkose- Koma) • keine Analgesie - Hyperalgesie!! (paradoxe Unruhe &

Exzitation möglich) • 3*therapeutische Dosis: massive Hemmung der

Atmungsregulation (zuletzt nur noch von pO2-Chemorezeptoren getrieben)

in toxischen Dosen: massive cardiovaskuläre Depression

BARBITURATE: Wirkungsmechanismus: • GABAA-Rezeptor→ potenzieren GABA-

Wirkung/Benzodiazepinbindung (verlängerte Öffnung des Kanals auch ohne GABA)

• Hemmung der Glutamat-induzierten Depolarisation • bei höheren Konzentrationen: ↓Ca2+-abhängige

Aktionspotentiale & Transmitterfreisetzung; dann Na+- und später K+-Kanäle

potente Induktoren von mikrosomalen Enzymen (aber auch andere z.B. δ-Aminolävulinsäure-Synthetase → cave akute intermittierende Porphyrie)

B A R B IT U R A T E : P h a rm a k o k in e tik : je n a c h p K a u n te rs c h ie d lic h lip o p h il • g u te o ra le R e s o rp tio n • k u rze t/2 < 6 h : M e th o h e x ita l, H e x o b a rb ita l,

T h io p e n ta l • la n g e t/2 > 2 0 h : S e c o b a rb ita l, P e n to b a rb ita l,

P h e n o b a rb ita l, B a rb ita l (u .a . vo n In d u k tio n a b h ä n g ig ) P h e n o b a rb ita l re la tiv w e n ig m e ta b lo s ie rt & p K a 7 .3 : A lk a lis ie re n d e s H a rn e s - A u s s c h e id u n g ↑ • P ro te in b in d u n g ≤ 7 0 % • A rzn e im itte lin d u k tio n (A b b a u ↑ z .B . A n tie p ile p tik a ,

C u m a rin e n , V itK , V itD , S te ro id → K o n tra z e p tiva !) • K o n k u rre n z u m h e p a tis c h e n A b b a u : tr iz y k lis c h e

A n td e p re s s iva

BARBITURATE: therapeutische Anwendung: geringe therapeutische Breite • i.v. Kurznarkose, Krampfanfälle; Phenobarbital: Antiepileptikum • (Induktion von microsomalen Enzymen bei Neugeborenem-Ikterus) • Sedation/Schlafmittel heute nicht mehr, da: Toleranz, lange Wirkung mit Hangover, REM-

rebound, Abhängigkeitspotential ad Toleranz: pharmakokinetische: Enzyminduktion beschleunigt Abbau: ∼2-fach

(Maximum innerhalb von 3-7d) pharmakodynamische: sedativ-hypnotischer Effekt nimmt über Wochen ab (antikonvulsiv & atemdepressorischer nicht → the-rapeutische Breite ↓) UEW: • Benommenheit, Ataxie, Sprachstörungen, Verwirrtheit, Hangover mit Reizbarkeit • bei manchen Patienten: Euphorie → Abhängigkeit • cave Atemdepression: chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen = KI • selten allergische Reaktionen (Exantheme, Urticaria) Interaktionen: Verstärkung der Wirkung durch Äthanol& andere sedierend wirkende Pharmaka→ cave Auto, Beruf Intoxikation: ∼10*therapeutische Dosis = potentiell letal Koma, Atemdepression, Blutdruckabfall - Schock, Drucknekrosen

M e p ro b a m a t: B is c a rb a m a t • e rs te s A n x yo lytik u m (Z ä h m u n g s e ffe k t);

p h a rm a k o lo g is c h e W irk u n g e n ä h n lic h w ie B e n z o d ia z e p in e , s tä rk e re s A b h ä n g ig k e its p o te n tia l

• E n z ym in d u k to r g u te R e s o rp tio n ; t/2 4 0 0 m g = 6 -1 7 h ; d o s is a b h ä n g ig (2 4 -4 8 h ) In to x ik a tio n : w ie B a rb itu ra tin to x ik a tio n ; B e z o a r a u s u n a u fg e lö s te n T a b le tte n a u s d e m M a g e n e n tfe rn e n

C h lo ra lh y d ra t: A c e ta l d e s T r ic h lo ra c e ta ld e h d G a b e p .o .: lo k a l re iz e n d → M a g e n s c h m e rz e n (c a v e U lc u s ) n a c h A u fn a h m e ra s c h ( t /2 = 1 0 m in ) v o n A lk o h o ld e h y d ro g e n a s e n z u T r ic h lo rä th a n o l re d u z ie r t→ K o n ju g a tio n z u G lu c u ro n id ( t /2 = 4 -1 0 h ) p h a rm a k o lo g is c h e W irk u n g e n /In to x ik a t io n /A b h ä n g ig k e it w ie B a rb itu ra te , g e r in g e re T e n d e n z z u H a n g o v e r a b e r : k e in e U n te rd rü c k u n g d e s R E M -S c h la fe s z u s ä tz lic h S e n s ib il i ie ru n g d e s M y o k a rd s g e g e n C a te c h o la m in e K i: e in g e s c h rä n k te L e b e r u n d N ie re n e rk ra n k u n g e n , H e rz rh y th m u s s tö ru n g e n , U lc u s

Clomethiazol (Distraneurin): Thiazol-derivat sedativ, hypnotisch, antikonvulsiv verwendet primär bei Alkoholdelir/entzug, Eklampsie, Schlafmittel bei älteren Patienten, Sedativum für institutionalisierte Patienten p.o.; i.v. cave rasche Infusion Atemstillstand/Kreislaufkollaps t/2:3-5h (hepatisch metabolisiert, durch Cimetidin gehemmt, cave Cirrhose)

Anxiety - Angsterkrankungen

Pharmakologie der Angsterkrankungen

akut - Benzodiazepine chronisch - Azaspirone, SSRIs, Mianserin, Mirtazapin, [Nefazodon]

A zaspirone B uspiron: (a ls A ntipsychotikum entw ickelt) Ipsaspiron, G epiron, Tandospiron selektive partielle A gonisten an 5H T 1A-R ezeptor D 2-D opam inrezeptorblockade m it geringerer A ffin ität (→ extrapyram idale Sym ptom e) geringe Sedation, kein A bhängigkeitspotential (→ eher dysphorisch) lipophil → oral gute R esorption aber extensiver first-pass Effekt: 4% bioverfügbar; 95% Plasm aproteinbindung t/2= 2-3h

Azaspironetherapeutische Anwendung:· bei Angstneurosen: Latenz bis zum Eintreten der Wirkung mehrere Tage

bis 2 Wochen & geringere Wirkungsstärke als Benzodiazepine wirkungslos bei Panikattacken

· bei Depressionen

UEW:Schwindel, Kopfschmerz, Übelkeit, Sedierung, Benommenheit, Diarrhoe; selten: Erregung, Tachykardie, Parästhesien, Schlafstörungenbei hoher Dosierung (>75 mg/d): Rigidität, Akathisie, Spätdyskinesien

β-Blocker:reduzieren körperliche Symptome, durchbrechen damit positive Rückkopplung → Lampenfieber

[Zusätzlich Wirkung auf Serotoninrezeptoren im ZNS →?]

AntihistaminikaÄltere Vertreter mit ausreichender ZNS-Penetration:

z.B. Clemastin, Diphenhydramin, Dimenhydrinat, Hydroxyzin,Meclozin, Promethazin, Doxepin

diese Substanzen vereinen H1-, Muskarin-, und D2-Rezeptor blockierende Eigenschaften

daher neben sedativ/hypnotischer auch antiemetische Wirkung

aber keine Muskelrelaxation

UAW: Übelkeit, Schwindel, Müdigkeit, Reaktionsverzögerung, selten paradoxe Reaktionen

Keine Abhängigkeit oder Entzug, aber Potenzierung der Ethanolwirkung