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Síndromes hereditarios de cáncer de mama y ovario
Gemma Llort Pursals
Unidad de Consejo Genético Servicio de Oncología Médica
Corporación Sanitaria Parc Taulí/Consorcio Sanitario de Terrassa
1. ¿Genes de predisposición hereditaria al CMOH?
2. ¿Hemos de modificar los criterios de selección de estudio de los genes BRCA1/2?
3. ¿Cribado en portadores de mutación BRCA?
4. ¿Impacto en la supervivencia del cribado y de las cirugías reductoras de riesgo?
5. Paneles de genes. ¿Estamos Preparados?
Contenido
Cáncer de mama hereditario. Modelo antiguo
CM Esporádico 75-80%
Cáncer de mama hereditario. Modelo antiguo
CM Esporádico 75-80%
Agregación Familiar 15-20%
Cáncer de mama hereditario. Modelo antiguo
Hereditario 5-10%
BRCA1/BRCA2
CM Esporádico 75-80%
Agregación Familiar 15-20%
Predisposición hereditaria al CM. Modelo actual
Couch, Science 2014
Predisposición hereditaria al CO. Modelo antiguo
Walsh, PNAS 2011
Predisposición hereditaria al CO. Modelo actual
1. ¿Genes de predisposición hereditaria al CMOH?
2. ¿Hemos de modificar los criterios de selección de estudio de los genes BRCA1/2?
3. ¿Cribado en portadores de mutación BRCA?
4. ¿Impacto en la supervivencia del cribado y de las cirugías reductoras de riesgo?
5. Paneles de genes. ¿Estamos Preparados?
Contenido
Criterios de selección para estudio genético
3 o más familiares directos con CM y/o CO
2 o más familiares directos con una combinación de cualquiera de las siguientes características de alto riesgo:
CM bilateral CM < 35 a. CM en el varón 2 CO a cualquier edad Ambos casos diagnosticados antes de los 50 a.
Independientemente de la Hª familiar si:
Mujer con CM y CO sincrónico o metacrónico CM < 35 a. o CM bilateral < 40 a.
N= 403 mujeres CMTN
Cáncer de mama triple negativo
16% BRCA1+
Cáncer de mama triple negativo
Diagnosticado < 50 años Independientemente de la edad al diagnóstico: Si historia familiar de CM/CO Si histología de Ca Medular
Cáncer de mama triple negativo
Prevalencia de mutaciones BRCA en CO
Histología
CO 14% BRCA+ CO seroso 17% BRCA+
CO seroso alto grado 23% BRCA+
Edad
CO < 50a 22% BRCA+ CO > 50a 12% BRCA+
35% mujeres con COH diagnosticadas > 60a
Hª familiar
1/3 no tienen historia familiar
Alsop, JCO 2012
ESTUDIO GENETICO A CO EPITELIAL, TROMPA, PERITONEO
NCCN 2014; www. sgo.2014; Alsop, JCO 2012
Criterios de selección estudio genético
Independientemente de la Hª familiar si: Mujer con CM y CO sincrónico o metacrónico CM < 30 a CM bilateral < 40 a CO epitelial de alto grado (o Trompa o Primario Peritoneo) 2 o más familiares directos con una combinación de cualquiera de las siguientes características de alto riesgo:
CM bilateral + otro CM <50 a CM < 30 a. CM en el varón CM + CO o Ca Trompa Falopio o Primario Peritoneo 2 CO a cualquier edad Ambos casos diagnosticados antes de los 50 años
3 o más familiares directos con CM y/o CO: ≥ 3 CM + CO ≥ 3 CM Cáncer de mama triple negativo: Diagnosticado < 50 años Independientemente de la edad al diagnóstico: *Si historia familiar de CM/CO y/o *Si histología de Ca Medular
1. ¿Genes de predisposición hereditaria al CMOH?
2. ¿Hemos de modificar los criterios de selección de estudio de los genes BRCA1/2?
3. ¿Cribado en portadores de mutación BRCA?
4. ¿Impacto en la supervivencia del cribado y de las cirugías reductoras de riesgo?
5. Paneles de genes. ¿Estamos Preparados?
Contenido
• Autoexploración mamaria mensual • Exploración clínica c/ 6-12 m • Mamografía anual a partir de los 25-30a • Ecografía transvaginal y Ca 125 c/ 6-12 m a partir de los 30-35a
Seguimiento portadoras de mutación BRCA1/2
Elevada incidencia de CM, edad joven
Características CM: 40-78% T > 1 cm
20-56% N+
Alta tasa de CM Intervalo: 35-50%
Scheuer et al, J Clin Oncol 2002; Brekelmans et al. , J Clin Onco 2001; Tilanus-Linthorst M et al. Int J Cancer, 2002
Baja sensibilidad de la Mamografía (33-50%)
Resultados del screening con mamografía en BRCA1/2
RMI mamaria Anual a partir 25 años
Estadio más precoz
Disminución Ca Intervalo
CDIS
Kuhl et al, 2005; Kriege et al, 2004; Leach et al, 2005; Warner et al, 2004; Trecate et al, 2006; Hartman et al, 2004; Lehman et al, 2007; Sardanelli et al, 2007; Hagen et al, 2007
S= 37-40% S= 88-100%
Mamografía anual a partir 25 años
Resultados cribado en mujeres portadoras de mutación en BRCA y en mujeres de alto riesgo
• Autoexploración mamaria mensual • Exploración clínica c/ 6-12 m • Mamografía anual a partir de los 25-30a • Resonancia Magnética Mamaria anual a partir de los 25 años y hasta (?) • Ecografía transvaginal y Ca 125 c/ 6-12 m a partir de los 30-35a
Seguimiento portadoras de mutación BRCA1/2
¿Riesgo de irradiación en BRCA?
Recommendations .... (8) Screening MX should not be performed in high risk women below 35 years as there is no evidence that the benefits outweigh the risk At this young age (EPO). (9) Annual MX may be considered for high-risk women from age 35 (LoE2-3,DoR-B)
• Autoexploración mamaria mensual • Exploración clínica c/ 6-12 m • Mamografía anual a partir de los 35a • Resonancia Magnética Mamaria anual a partir de los 25 años y hasta los 70a • Ecografía transvaginal y Ca 125 c/ 6-12 m a partir de los 30-35a
Seguimiento portadoras de mutación BRCA1/2. Modelo actual
Cuestiones pendientes
¿Protocolo óptimo?
Evitar sobre-screenning y F+
¿Protocolo BRCA1 ≠ BRCA2?
¿Mamografía y RMI alternas cada 6 m o concomitantes?
¿RMI post-mastectomía reductora de riesgo? ¿Sanas o CM?
Fast RMI
RMI sin contraste
Tomosíntesis 3D
Mamografía digital contraste (CEDM)
Futuro del cribado del CM
1. ¿Genes de predisposición hereditaria al CMOH?
2. ¿Hemos de modificar los criterios de selección de estudio de los genes BRCA1/2?
3. ¿Cribado en portadores de mutación BRCA?
4. ¿Impacto en la supervivencia del cribado y de las cirugías reductoras de riesgo?
5. ¿Debemos modificar el tratamiento en BRCA?
6. Paneles de genes. ¿Estamos Preparados?
Contenido
392 CM
23% CM N+ 45% T ≤ 1 cm
95%
87%
73%
SALPINGO OOFORECTOMIA BILATERAL
BRCA SANAS BRCA SANAS BRCA CON CM BRCA CON CM
ESTADIO I/II
HEEMSKERK-GERRITSEN
Ann Oncol 2013
HEEMSKERK-GERRITSEN
IJC 2014 FINCH, JCO 2014
METCALFE, ASCO 2014
METCALFE, BMJ 2014
DOBLE MASTECTOMIA PROFILACTICA
Cirugías reductoras de riesgo. Impacto en la mortalidad
Título de prueba bastante largo para ver cómo quedaría
1. ¿Genes de predisposición hereditaria al CMOH?
2. ¿Hemos de modificar los criterios de selección de estudio de los genes BRCA1/2?
3. ¿Cribado en portadores de mutación BRCA?
4. ¿Impacto en la supervivencia del cribado y de las cirugías reductoras de riesgo?
5. Paneles de genes. ¿Estamos Preparados?
Contenido
Multiplex gene panels
GUIAS CLÍNICAS DISPONIBLES
RIESGO CM Y PENETRANCIA CONTROVERTIDO. NO GUIAS CLINICAS
RIESGO DE CM POCO CLARO/CONTROVERTIDO RIESGOS Y GUIAS CLINICAS ESTABLECIDOS PARA OTRAS NEOPLASIAS.
Riesgo CM desconocido
APC, CDK4, MEN1, MET, PALLD, PMS2, PTCH1, SPINK1, SMAD4, RET, VHL
Asociados con CM
ATM, BLM, BMPR1A, BRIP1, CDH1, CDKN2A, EPCAM, FANCA, FANCB, FANCC, FNCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCL, LIG4, MLH1, MSH2, MSH6, MYH, NBN, PALB2, PRSS1, PTEN, RAD51C, SLX4, STK11, TP53
N=141 CM BRCA NI
PANEL 42 GENES
141 CM BRCA NI
PANEL 42 GENES
15 MUT PA POTENC ACCIONABLES (10.6%)
RECOMENDACIONES N=6: ATM, SLX4, BLM, NBN, CDH1 Seguimiento mamario más intensivo (RMI)
N=6: MLH1, MYTH, CDH1 Seguimiento GI
N=1: MLH1 (Hª FAM CO) SOBP
648 pacientes con CO/CT/CPP
MYRISK
Panel de 25 genes con fuerte evidencia de asociación al cáncer:
BRCA, PALB2, CHEK2, SMAD4, RAD51C, RAD51D, MMR, APC, MYH, CDKN2A, CDK5, BMPR1A, STK11, P53, CDH1, PTEN, ATM, NBN, BARD1, BRIP1
Mutaciones en genes no esperables clínicamente.
Incremento detección mutaciones en un 67%
24% (n=85)
N=360 pacientes CO/CT/CPP
Walsh, PNAS 2011
BROCA PANEL: BRCA1, BRCA2, BRIP1, BARD1, CHEK2,
MRE11A, NBN, RAD50, RAD51C, PALB2, TP53, PTEN, STK11,
CDH1, ATM, MLH1,MSH2, MSH6, PMS1, PMS2 and MUTYH.
WALSH
LANGER APC
Paneles CMOH
UTILIDAD CLINICA
VSI
SELECCION DE GENES DEL PANEL
MODERADA
PENETRANCIA
PACIENTES
CANDIDATOS
PANELES
HALLAZGOS NO
ANTICIPADOS
FUTURO
SENSIBILIDAD QT/IPARPS
COMPLEXO
ENIGMA