Potenziale d’azione cardiaco: tessuto di lavoro

-100

-80

-60

-40

-20

0

20

40

0 50 100 150 200 250 300

ms

mV

Na+

K+ , corrente transiente

Ca2+ entra

K+ delayedattiva corrente Na+inattiva corrente Na+attiva corrente K+ transiente inattiva corrente K+ transienteattiva corrente Ca2+ Lattiva delayed rectifiersi chiudono i canali Ca2+ tipo Lsi chiudono i canali delayed rectifier

si chiudono i canali Ca2+ tipo L

Caratteristiche particolari: dura circa 200 ms, durante il plateau entra Ca2+ e si inattiva la inward rectifier.

Inward rectifier open Inward rectifier open

Inward rectifier closedInward rectifier closed

Potenziale d’azione e contrazione

-100

-80

-60

-40

-20

0

20

40

0 50 100 150 200 250 300

ms

mV

Ca2+ entra

Contrazione

Potenziale d’azione, contrazione e refrattarietà

-100

-80

-60

-40

-20

0

20

40

0 50 100 150 200 250 300

ms

mV

Na+

K+ , corrente transiente

Ca2+ entra

K+ delayed

Contrazione

Refrattarietà assoluta relativa

Accoppiamento eccitazione-contrazione

• Il potenziale d’azione innesca la contrazione tramite il Ca2+ induced Ca2+ release

Ca2+Ca2+

Ca2+

Ca2+Ca2+ Ca2+

Contrazione

No No

• La forza di contrazione è proporzionale all’ingresso di Ca2+

• Il Ca2+ induced Ca2+ release non è un fenomeno tutto-o-nulla• Il sistema Ca2+ induced Ca2+ release è costituito da sottosistemi di Ca2+ induced

Ca2+ release (canali ionici-store) funzionalmente indipenenti

• L’eliminazione del Ca2+ citosolico pone fine alla contrazione• Il Ca2+ viene riassorbito negli store da una Ca2+-ATPasi di membrana• Il Ca2+ viene estruso da una Ca2+-ATPasi di membrana e da uno scambiatore

Na+/Ca2+

• La forza e la frequenza di contrazione sono modulabili

Propagazione del potenziale d’azione nel miocardio

• Nel miocardio le cellule sono connesse tramite gap junctions•Il PdA si trasmette da una cellula all’altra mediante correnti elettrotoniche che scorrono attraverso le gap junction•il PdA insorge nel nodo seno-atriale e si propaga velocemente ad entrambi gli atrii•Giunto il nodo atrio-ventricolare rallenta ed impiega circa 0.1 s per passare nel vicino fascio di His.• Qui invade rapidamente i ventricoli, tramite i due fasci (Dx e Sx) di His e le fibre del Purkinje.•Note: gli atri sono separati dai ventricoli da tessuto fibroso. Solo attraverso il nodo atrio-ventricolare l’eccitamento può passare dagli atri ai ventricoli

L’eccitamento si propaga alle cellule adiacenti tramite le

Gap junction

+ ++

+++20 mV - 90 mV

- 90 mV

Propagazione del potenziale d’azione nel miocardio

Rosso: veloceGiallo : lento

Ritmicità (insorgenza del PdA)

• La contrazione è innescata dal PdA• Il PdA insorge spontaneamente nel nodo seno-atriale, ad una frequenza di

circa 70 i/min• Il PdaA insorge spontaneamente nel nodo atrio-ventricolaree, ad una

frequenza inferiore• Il PdA insorge spontaneamente nel fascio di His e nelle fibre del Purkinje, ad

una frequenza ancora inferiore• Dominanza del ritmo più frequente • Caratteristiche elettiche delle cellule del nodo seno atriale:

– Basso Vm ≈ -60 mV – Corrente depolarizzante spontanea If

– Insorgenza di una corrente di Ca2+

Potenziale d’azione nel nodo S-A• If: attivata dall’iperpolarizzazione• ICa2+: attivata dalla depolarizzazione, corrente transiente

10 mV

If (cationica)

-60 mV

K+ K+

0.8 s

Ca2+Ca2+

• La funzione meccanica del cuore• La legge di Poiseuille (relazione tra pressione e flusso)• Il flusso F ( volume che passa attraverso una sezione di un tubo) si misura in l/min, ml/ore,

etc• P2-P1= R*F, F=(P2-P1)/R, 1/R=G• Il flusso va da pressione maggiore a pressione minore • R=8ηl/π r4 (esatta in regime di flusso laminare)

• Vasi in serie: RT=R1+R2

• Vasi in parallelo

1 2

1/RT=1/R1+1/R2FT=F1+F2

F2

F1FTFT

P1 P2

lF

• Vasi in serie: il flusso è uguale nei due vasi• Vasi in parallelo: la differenza di pressione (∆P) è identica ai due capi• Nei singoli vasi in parallelo il flusso è inversamente proporzionale ad R1, R2,..• Vasi in parallelo: maggiore è il loro numero, minore la RT

• Caduta di pressione– Procedendo lungo un vaso, la pressione scende (l aumenta)– Lungo il vaso, la caduta di pressione è proporzionale alla R di quel pezzo di vaso

P1 R1 P2 R2 P3 R3 P4

F

Il ciclo cardiaco

• Il ciclo cardiaco dura, a riposo, 0.8 s: 0.1 sistole atriale, 0.3 sistole ventricolare e diastole atriale, 0.4 diastole atriale e ventricolare. Frequenza= 60 s/0.8s=70 b/m

• La gettata sistolica è di circa 80 ml, circa 70 ml restano nel ventricolo (volume telesistolico

• Volume telediastolico=150 ml• Riempimento Ventricolare

– 70 ml circa sono residui dalla sistole precedente– 60 ml affluiscono durante la diastole– 20 ml affluiscono durante la sistole atriale

• Sistole ventricolare• Alla fine della sistole atriale si chiudono le valvole atrio-ventricolari• Sistole isometrica, finchè P≤80 mm/Hg (pressione arteriosa-aortica minima)• Quando la P ventricolare è maggiore di quella aortica si apre la valvola aortica. • Efflusso, rapido, poi lento, Pmax 120 mm/Hg • Quando la P ventricolare è minore di quella aortica si chiude la valvola aortica

(all’incirca, alla fine della sistole).• Diastole isometrica• Riempimento• Il flusso è regolato (on-off) da valvole unidiraezionali aperte o chiuse a seconda

della ∆P. Funzione dei muscoli papillari

(Casella-Taglietti)

• Pressioni nel ventricolo Dx: stesso andamento temporale, ma minore ampiezza (0-30 mm/Hg)• Pressioni atriali (v. figura)• Pressione arteriosa grande circolo (90-130 mm/Hg); pressione ventricolo SX: 0-130 mm/Hg• Pressione arteriosa massima piccolo circolo (circa 30 mm/Hg)

La gettata cardiaca (GC)

• GC= gettata sistolicaxfrequenza cardiaca= 70 mlx 70 b/min= 4900 ml≈ 5 l• La gettata sistolica può circa triplicare• La frequenza cardiaca può circa triplicare• La GC aumenta 9 volte ≈ 45 l (aumenta ovviamente anche la ventilazione polmonare)• La Gc aumenta

– durante l’esercizio fisico– quando fa caldo

• Controllo della gettata sistolica : la legge di Starling (regolazione intrinseca)• Volgarmente, più sangue arriva, più sangue esce

00 50 100 150 200 250 300 350

Volume (ml), lunghezza fibre cardiaca, P diastolica

F, P

sis

tolic

a

• Controllo della gettata sistolica: ortosimpatico (regolazione estrinseca)

Sinapsi, Ach

Sinapsi, NA

NeuroneMidollo spinale

Neuronegangliare

Miocita ventricolare• Sinapsi gangliare, Ach, recettore nicotinico• Sinapsi neurone-miocita, noradrenalina, recettore ß adrenergico• G protein, attiva adenilato ciclasi, aumenta AMP ciclico, aumenta PKA, aumenta ICa2+,

aumenta la forza di contrazione

• Controllo della gettata sistolica: midollare del surrene • L’ortosimpatico innerva la midollare: sinapsi neurone-cellula midollare (Ach)• La midollaresecerne Adrenalina, che va in circolo e raggiunge tutte le varie parti del corpo,

cuore incluso• Stesso meccanismo molecolare: G protein, attiva adenilato ciclasi, aumenta AMP ciclico,

aumenta PKA, aumenta ICa2+, aumenta la forza di contrazione

Controllo della frequenza: problema complesso• Legge del ritmo dominante• La frequenza max è circa 200 b/min• La frequenza viene controllata agendo sulle cellule del nodo seno-atriale• L’ortosimpatico (NA) e la midollare del surrene (adrenalina) aumentano la frequenza• Parasimpatico diminuisce la frequenza: proteina Gi, inibisce Adenilato Ciclasi

Sinapsi, Ach Sinapsi, NA Miocita nodo seno-atriale

NeuroneMidollo spinale

Neuronegangliare

Sinapsi, Ach Sinapsi, Ach

Nervo vagoMiocita nodo SA

NeuroneGangliareNel cuore

Neuronevagale

• If: attivata dall’iperpolarizzazione• ICa2+: attivata dalla depolarizzazione, corrente transiente

Ca2+ Ca2+

10 mV

If (cationica)

-60 mV

K+ K+

0.8 s

• Ach diminuisce If ed iperpolarizza (apre canali al potassio tramite Gßγ)• NA ed Adrenalina aumenta If

Ca2+ Ca2+

10 mV

If (cationica)

-60 mV

K+ K+

0.8 s

Ach

NA, A soglia

Controllo della frequenza: che cosa succede alla diastole

• 180 b/min, il ciclo dura 0.33 s : 0.1 sistole atriale, 0.3 sistole ventricolare ???• Durante la diastole avviene il riempimento dei ventricoli e l’irrorazione del ventricolo Sx• Diminuisce la durata del PdA e della sistole• SNO aumenta la forza di contrazione, aumenta la frequenza, accorcia la durata del PdA e della

sistole, aumentando l’attività della SERCA (fosfolambano)

• C’è un tono basale sia per il SNO che per il SNP, evidenziabile con il taglio della rispettiva innervazione

• Effetti del SNO– Cronotropo positivo– Inotropo positivo– Dromotropo positivo

• Effetti del SNP– Cronotropo negativo– Inotropo negativo, ma assai scarso– Dromotropo negativo

• Parasimpatico agisce prevalentemente tramite una Gi, quindi può solo inibire l’attività dell’adenilato ciclasi

Organizzazione schematica del sistema circolatorio• E’ un sistema ramificato e de-

ramificato di vasi, chiuso • Interposto tra i vasi (in serie) vi

è una pompa muscolare, il cuore

• Tipi di vasi• Vasi di accumulo a bassa complianza (aorta)• Vasi di trasporto: arterie• Vasi di resistenza (variabile): arteriole• Vasi di scambio: capillari• Vasi di trasporto:vene• Vasi di accumulo ad alta complianza (2 litri, costituiscono una riserva di sangue):

grosse vene• Complianza : ∆V/∆P• Le vene hanno una complianza>> delle arterie

Dimensione e struttura dei vasi

• La legge di Poiseuille (relazione tra pressione e flusso)• Il flusso F ( volume che passa attraverso una sezione di un tubo) si misura in l/min, ml/ore,

etc• P2-P1= R*F, F=(P2-P1)/R, 1/R=G• Il flusso va da pressione maggiore a pressione minore • R=8ηl/π r4 (esatta in regime di flusso laminare)

• Vasi in serie: RT=R1+R2

• Vasi in parallelo

1 2

P1 P2

F

F1FTFT

F21/RT=1/R1+1/R2FT=F1+F2

l

• Vasi in serie: il flusso è uguale nei due vasi• Vasi in parallelo: la differenza di pressione (∆P) è identica ai due capi• Nei singoli vasi in parallelo il flusso è inversamente proporzionale ad R1, R2,..• Vasi in parallelo: maggiore è il loro numero, minore la RT

• Caduta di pressione– Procedendo lungo un vaso, la pressione scende (la lunghezza l aumenta)– Lungo il vaso, la caduta di pressione è proporzionale alla R di quel pezzo di vaso

P1 R1 P2 R2 P3 R3 P4

F

- La pressione è oscillatoria nel sistema arterioso.- La pressione tende a scendere man mano ci si allontana dal ventricolo- La pressione scende poco ai capi del sistema arterioso, molto aicapi delle arteriole, non molto ai capi dei capillari, molto poco ai capi delle vene, che sfociano negli atrii.Le cadute di pressione sono proporzionali alla resistenza globaledel letto arterioso, arteriolare, capillare e venoso.Riguardare il concetto di vasi in serie ed in parallelo.

Controllo riflesso della pressione arteriosa.Vi sono delle cellule specializzate che “misurano” la pressione arteriosa (sono dette recettori per la pressione o pressocettori). Se la pressione scende, 1) viene attivato il Sistema Nervoso Ortosimpatico, chea) Aumenta la forza di contrazione del miocordiob) Aumenta la frequenza di contrazionec) Causa veno-costrizione. Questa aumenta il ritorno venoso, quindi la gettata sistolica. Tutto questo aumenta la forza di contrazione del ventricolo e la gettata cardiaca2) viene inibito il Sistema Nervoso Parasimpatico, il che aumenta la frequenza cardiaca.

Il SNO agisce anche sui vasi, favorendo la contrazione delle fibre muscolari lisce dei vasi del distretto splancnico (stomaco, intestino), renale e cutaneo, e favorendo l’afflusso di sangue al cuore ed al Sistema Nervoso Centrale.

Aggiustamenti cardiovascolari in caso di emorragia: vengono privilegiati il cuore e l’encefalo. La freccia verso l’alto significa “aumento”

Uno stimolo emotivo può inibire il SNO ed attivare il SNP.La freccia verso l’alto significa “aumento”

Passando dalla posizione orizzontale a quella eretta, il peso della colonna di sangue tende a distendere le pareti delle vene degli arti inferiori, il sague si accumula nelle vene ed i ritorno venoso tende a diminuire. Il riempimento cardiaco diminuisce e diminuisce la pressione. Questo può cusare un leggero svenimento. Normalmente, passare dalla posizione orizzontale a quella eretta attiva il SNO, che causa una venocostrizione che impedisce l’accumulo d sangue nelle vene.

• La pressione arteriosa tende a dimunuire con l’emorragia• Compliance delle arterie: se le arterie hanno maggire compliance, diminuisce la

massima• La pressione arteriosa aumenta con l’aumentare dellle R periferiche• La pressione arteriosa può aumentare con l’aumento della GC

• Le arteriole ottimizzano la distribuzione del flusso sanguigno• La resistenza delle arteriole (cioè il loro calibro) è controllata dalle cellule

muscolari liscie • I capillari consentono gli scambi e consentono il passaggio di tutte le molecole,

proteine escluse. Le poche proteine che filtrano sono riassorbite dai vasi linfatici. Eccezioni: 1) nei capillari cerebrali l’endotelio controlla in modo attivo la permeabilità degli ioni, costituendo la BLOOD-BRAIN BARRIER (veicolazione farmaci al SNCentrale); nei capillari epatici la permeabilità alle proteine è rimarchevole.

• STRUTTURA del circolo capillare: minidomini irrorati da una arteriola, con sfinteri precapillari e shunt artero-venoso. La circolazione nei capillari in condizioni basali è alternata. La massima irrorazione si ottiene aprendo tutti gli sfinteri e chiudendo lo shunt.

Elasticità dele arterie

• La gettata sistolica in parte procede, in parte si accumula nell’aorta ascendente• L’elasticità delle arterie, principalmente l’aorta ascendente, fa sì che P ed F non

vadano a zero durante la diastole• Il polso arterioso è la deformazione elastica dell’aorta ascendente che si trasmette a

tutto l’albero arterioso (e torna anche indietro)• Maggiore è la rigidità delle arterie, maggiore è la velocità di propagazione• Polso arterioso: fasi anacrotica, catacrotica, onda dicrota (incisura aortica• Polso : frequenza cardiaca• Polso ampio e celere: insufficienza• Polso piccolo e tardo: stenosi

P=120

P=90

Scambi a livello dei capillari

• I capillari sono molto vicini alle cellule: nel cuore 1 capillare ogni cardiocita• La diffusione è perciò efficiente Q=∆C x tempo x (K x superficie di scambio)• K elevata poiché i capillari sono costituiti dal solo endotelio• Superficie di scambio≈1000 m2

• La pressione osmotica è dovuta alle proteine del sangue, principalmente albumine• Trasporto di massa (pressione idraulica): Psanguigna-Posmotica (Pinterstizio≈0)

– Lato arteriolare 32 -25≈+7– Lato venulare 17-25≈-8 (valori nel circolo sistemico)

• Esce più liquido di quanto ne rientri: ci pensano i vasi linfatici• Edema: accumulo di liquidi nell’interstizio

H2O+ soluti H2O+ soluti