Fibrillazione atriale e terapia anticoagulante

Clinica Geriatrica

Centro di Eccellenza Europeo e di Riferimento Regionale per

l’Aterosclerosi, l’Ipertensione Arteriosa e le Dislipidemie

Università “G. d’Annunzio” Chieti

Francesco Cipollone

Global Burden of Disease: Chronic

and Infectious Diseases 2002-2030

Mathers CD, Loncar D, PLoS Med, 2006

Nichols M et al. Eur Heart J 2014

CHD: 20%

Stroke: 13%

Other: 14%

Atrial Fibrillation

Rising prevalence in Europe

• AF is the most common sustained arrhythmia

in the general population1 currently affecting

approximately 1.5-2% of the population

worldwide2

• With an aging population in Europe, the

prevalence of atrial fibrillation is expected to

double (to 3.3%) on the continent

representing an increase from 8.8 to 17.9

million adults aged over 55 years between

2010 and 20602.

• ITALY:

• Prevalence: 600.000-1.200.000

• Incidence: + 120.000/year

Wolf PA et al. Stroke 1991; 22: 983-988

10

8

6

4

2

0 60-69

Pre

vale

nza

(%

)

50-59 70-79

8,8

0,5

Età

1,8

4,8

Età media : 75 anni

Prevalenza di Fibrillazione Atriale nella popolazione generale in base all’età

80-89

The SPAF Investigators. AIM 1992; 116: 1 – 5

Incidenza annuale di stroke:

Pz con FA: 4.5% Pz in ritmo sinusale:0.2%-1.4%

Fibrillazione Atriale: stroke

tromboembolico

L’FA subclinica è associata a un rischio 2,5 volte maggiore di ictus ischemico o embolia sistemica

– 4,2% vs 1,7% senza aritmia (P=0,007)

*Tachiaritmie atriali subcliniche identificate mediante device impiantati (n=2580)

Healey JS et al. N Engl J Med 2012;366:120–9

Rischio di ictus ischemico o embolia sistemica

Anni di follow-up

0.06

0.08

0 0.5 1.0

Ris

ch

io c

um

ula

tiv

o

0.04

0.02

0

1.5 2.0 2.5

Tachiaritmie atriali

subcliniche assenti

Tachiaritmie atriali

subcliniche presenti

Il rischio di Ictus in pazienti con FA subclinica

Strategie Terapeutiche

After an incident in 1951, where a US

Army inductee unsuccessfully attempted

suicide with multiple doses of warfarin in

rodenticide and recovered fully after

presenting to a hospital, and being treated

with vitamin K (by then known as a

specific antidote),studies began in the use

of warfarin as a therapeutic anticoagulant.

It was found to be generally superior to

dicoumarol, and in 1954 was approved for

medical use in humans. A famous early recipient of warfarin was

US president Dwight Eisenhower, who

was prescribed the drug after having a

heart attack in 1955.

Warfarin and anticoagulation

LA DIFFICILE GESTIONE DEL FARMACO

+ ? ?

Warfarin is difficult to monitor

even in the trial setting (SPORTIF II Trial)

Petersen P et al. J Am Coll Cardiol 2003;41:1445-51

44% of time patients were

within therapeutic range

38% of time patients were

at subtherapeutic levels

18% of time above

Pati

en

ts (

%) INR 2.0–3.0

100

80

60

40

20

0 0 0.5 1 2 4 8 12

Weeks on treatment

INR >3.0

INR <2.0

I VKA hanno una finestra terapeutica ristretta

19 ACC/AHA/ESC guidelines: Fuster V et al. Circulation 2006;114:e257–354 & Eur Heart J 2006;27:1979–2030

1

INR

Od

ds

rati

o

2

15

8

10

5

0 1

3 4 5 6 7

Ictus

Emorragia intracranica

Range terapeutico

20

VKA = antagonisti della vitamina K

Cumulative Incidence of Major Bleeding in the First Year

Among Patients Newly Starting Warfarin by Age

Hylek EM et al, Circulation 2007;115(21):2689-2696.

0 100 200 300 400

Days on Warfarin

Age < 80 Age > 80

Cum

ula

tive P

roport

ion w

ith M

ajo

r H

em

orr

hage

0.0

0

0.0

2

0

.04

0

.06

0.0

8

0

.10

Risk of Stopping Therapy in the First Year Among

Patients Newly Starting Warfarin by Age

Hylek EM et al, Circulation 2007;115(21):2689-2696.

0 100 200 300 400

Days on Warfarin

Age < 80 Age > 80

Ris

k o

f S

top

pin

g W

arf

arin

0

.00

05

.00

1

.0

01

5

.0

02

consequences…

Warfarin è utilizzato solo in metà dei pazienti con FA

Age (yrs)

Uso d

el w

arf

arin n

ei pazie

nti

ele

ggib

ili (

%)

Utilizzo globale= 55%

100

<55

80

60

40

20

0 55–64 65–74 75–84 85

44%

58% 61%

57%

35%

Go A et al. Ann Intern Med 1999;131:927

Il warfarin è sotto-utilizzato soprattutto nei pazienti anziani che sono quelli a più alto rischio di ictus

Lo scarso impiego della TAO nei

pazienti con FA a rischio elevato è

stato riscontrato nella maggior parte

dei 54 studi (1998-2008)

Ogilvie IM et al. Am J Med 2010;123:638-45

% d

i p

azie

nti a

d a

lto

ris

ch

io in

TA

O

Pazienti ad alto rischio non trattati Pazienti ad alto rischio in TAO

Pazienti con FA e ictus/ TIA pregressi: Percentuale di

TAO in funzione dell’elegibilità dei pazienti

Profilo dell’anticoagulante ideale

Furie & Furie. N Engl J Med 2008;359:938–949

Turpie. Eur Heart J 2007;29:155–165

Ampia

finestra

terapeutica

Somministrazione

orale e dosaggio

fisso

Rapidi onset e

offset d’azione

Dose-risposta

Prevedibile

Assenza di

monitoraggio

esami di

laboratorio

Ridotto rischio

di

sanguinamento

Interazioni

minime con

altri farmaci e

cibo

Reversibile

Stambler. Int Arch Med 2013;6:46

De Caterina et al. Thromb Haemost 2013;109:569–579

Anticoagulanti orali non antagonisti della

vitamina K disponibili (NOAC)

Attivazione superficiale

(aPTT)

Attivazione del fattore

tissutale (PT)

Via intrinseca Via estrinseca

Inibitori diretto del fattore Xa

Edoxaban

Rivaroxaban

Apixaban

Inibitore diretto

della trombina

Dabigatran

XII XIIa

XIa

VIIa VII

VIIIa IXa

Xa

Trombina (IIa)

Fibrina (Ia)

Va

Correlations between edoxaban concentration and anti-

Fxa activity in ENGAGE AF-TIMI 48 trial

Ruff TC et al, Lancet 2015

Pharma profile of direct oral anticoagulants

1.Pradaxa [package insert]. Ridgefield, CT: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2013

2. Xarelto [package insert]. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc. 2011

3. Weinz et al. Drug Dispos Metab 2009;37:1056–1064

4. ELIQUIS Summary of Product Characteristics. Bristol Myers Squibb/Pfizer EEIG, UK

5. Matsushima et al. Am Assoc Pharm Sci 2011; abstract; 6. Ogata et al. J Clin Pharmacol 2010;50:743–753

7. Mendell et al. Am J Cardiovasc Drugs 2013;13:331–342; 8. Bathala et al. Drug Metab Dispos 2012;40:2250–

2255

Dabigatran1 Rivaroxaban2,3 Apixaban4 Edoxaban5–8

Target IIa (thrombin) Xa Xa Xa

Bioavailability, % 3–7 80 50 62

Hours to Cmax 1–3 2–4 3–4 1–2

Half-life, h 12–17 5–13 12 10-14

Renal clearance, % 80 33 27 50*

Protein binding, % 35 92–95 87 40–59

Transporters P-gp P-gp P-gp P-gp

CYP-metabolism, % None 32% <32% <4%

Dosing regimen BID BID/QD BID QD

DOAC dosing in CKD

Heidbuchel H. et al, EHRA Update, Europace 2015

Drug-drug interactions of DOAC: CV

Not recommended/

contraindicated

Reduce dose

No data yet

Reduce dose if 2

yellow factors or more

Heidbuchel H. et al, EHRA recommendations Europace Update 2015

Efficacia e sicurezza

I quattro studi clinici randomizzati sui NAO nella prevenzione dell’ictus nella fibrillazione atriale

1. Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-1151; 2. Granger CB et al. N Engl J Med. 2011;365(11):981-992; 3. Patel MR et al. N Engl J Med. 2011;365(10):883-891; 4. Giugliano RP et al. N Engl J Med. 2013;369(22):2093-2104

1 2

3 4

Tempo al primo ictus/ embolismo sistemico

Warfarin

Anni

RRR 35%

Haz

ard

rat

es

cum

ula

tivo

0

0.01

0.02

0.03

0.05

0.04

0.0

0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

RR 0.90 (95% IC: 0.74–1.10) P<0.001 (NI) P=0.30 (Sup)

RR 0.65 (95% IC: 0.52–0.81) P<0.001 (NI) P<0.001 (Sup)

Dabigatran 150 mg BID Dabigatran 110 mg BID

3.0

Connolly SJ. N Engl J Med 2010;369(19):1876-5.

D = dabigatran; RR = rischio relativo; RRR = riduzione rischio relativo ; SSE= embolismo sistemico Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso nella pratica clinica nella prevenzione dell’ictus nei pazienti con FA

Outcome primario di efficacia Ictus ed embolismo non-CNS

Tasso di eventi per 100 anni-paziente Basato sul protocollo della popolazione in trattamento ROCKET AF Study investigators: Am Heart J. 2010 Mar;159(3):340-347

0

1

2

3

4

5

6

0 120 240 360 480 600 720 840 960

Warfarin

HR (95% IC): 0.79 (0.66, 0.96)

p di non-Inferiorità: <0.001

Giorni dalla randomizzazione

Eve

nti

: tas

so c

um

ula

tivo

(%

)

Rivaroxaban

Rivaroxaban Warfarin

Tasso

eventi 1.71 2.16

ARISTOTLES: primary end point

ENGAGE-AF: Kaplan-Meier of primary efficacy outcome ITT population

Warfarin Edoxaban 60/30 mg (HR=0.87, 0.73–1.04)

8

6

4

2

0 Stro

ke o

r sy

stem

ic e

mb

olic

eve

nt

(%)

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5

No.at risk Warfarin 7036 6798 6615 6406 6225 4593 2333 536 Edoxaban 7035 6816 6650 6480 6283 4659 2401 551

Years

Median TTR=68.4%

Giugliano et al. N Engl J Med 2013;369:2093–2104

60/30 mg

Allocation to a new oral anticoagulant significantly reduced the composite of stroke or systemic embolic events by 19% compared with warfarin.

Stroke or systemic embolism

The benefit of NOACs compared with warfarin in reducing stroke or systemic embolic events was consistent across all subgroups examined.

NOAC AF Studies: Baseline characteristics

RE-LY (Dabigatran)

ROCKET-AF (Rivaroxaban)

ARISTOTLE (Apixaban)

ENGAGE AF (Edoxaban)

Randomized, n 18,113 14,264 18,201 21,105

Age, years 72 ± 9 73 [65-78] 70 [63-76] 72 [64-78]

Female, % 37 40 36 39

Ø CHADS2 score 2.1 3.5 2.1 2.8

Paroxysmal AF, % 32 18 15 25

Prior stroke/TIA, % 20 55 19 28

VKA naïve, % 50 38 43 41

Aspirin use, % 40 36 31 29

Median follow-up, years

2.0 1.9 1.8 2.8

Median TTR, % 66 58 66 68

32

35

33 13

87 47 53

34

36

30

CHADS2

2 3-6

0-1

1. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151; 2. Patel MR et al. N Engl J Med

2011;365:883-891;

3. Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365:981-992; 4. Giugliano RP et al. N Engl J Med

2013;369:2093-2104.

Secondary efficacy and safety outcomes

Rischio relativo (IC 95%) NOAC eventi

Warfarin eventi Outcome

Rischio relativo (IC 95%)

Emorragia intracranica

0,48 (0,39–0,59) P<0,0001

204/29.287 425/29.211

Sanguinamento gastrointestinale

1,25 (1,01–1,55) P=0,043

751/29.287 591/29.211

Outcome di efficacia secondari: NOAC aggregati vs warfarin aggregati

0,0 1,0 2,0 1,5 0,5

In favore di NOAC In favore di warfarin

Meta-analysis of data from RE-LY®, ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE AF-TIMI 48

Ruff et al. Lancet 2013

NOAC innovation: synthesis from the meta-analysis of

randomized trials

ALL-CAUSE

MORTALITY

10%

STROKE/SE

19%

INTRACRANIAL

BLEEDING

52% MAJOR

BLEEDING

No significant

difference

GI

BLEEDING

25%

HAEMORRHAGIC

STROKE

51%

Cosa dicono le linee guida?

Stratificazione del Rischio di ictus sulla base dello score CHADS2-VASc

Fattori di Rischio Score

C Congestive HF (Scompenso cardiaco) 1

H Hypertension (Ipertensione) 1

A Age ≥75 yrs (Età) 1

D Diabetes mellitus (Diabete) 1

S2 Stroke or TIA (Ictus o TIA pregresso) 2

V Vascular disease (pregresso IM, PAD, placca aortica) 1

A Age 65-74 yrs 1

Sc Sex category (genere femminile) 1

European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehq278

NB: Le linee guida pongono la FA parossistica allo stesso livello di rischio della

FA permanente

Tot 9

Choice of anticoagulant

Camm AJ et al. Eur Heart J doi:10.1093/eurheartj/ehs253

•Valvular AF includes rheumatic valvular disease and prosthetic valves

Colour CHA2DS2-VASc: green = 0, blue = 1, red ≥2; line: solid = best option; dashed = alternative option

Adjusted stroke rate according to CHADS2-VASc score

European Heart Journal 2010; 31: 2369-2429

Di Pasquale G, et al., The ATA AF study, Int J Cardiol (2012)

patients

patients

ATA AF Study: Distribuzione % dei pazienti per punteggio CHADS2

… ed invece il mondo reale

EUROPE: Treatment used for the prevention of thromboembolic events

PREFER in AF registry: Presented at ESC Congress 2013 in Amsterdam

I dati Italia 2015

•37% dei pazienti con FA in terapia con

ASA.

•17% dei pazienti senza alcuna terapia

anticoagulante o antiaggregante.

I (falsi) luoghi comuni

•Evidenze non ancora sufficienti.

Pivotal Warfarin-Controlled Trials

Stroke Prevention in AF

6 Trial of Warfarin vs. Placebo

1989-1993

RE-LY

(Dabigatran)

2009

ROCKET AF

(Rivaroxaban)

2010

ARISTOTLE

(Apixaban)

2011

ENGAGE AF-TIMI 48

(Edoxaban)

2013

Warfarin vs. Placebo

2,900 Patients

NOACs vs. Warfarin

71,683 Patients

I (falsi) luoghi comuni

•Dati derivati solo da trials e non dal

mondo reale.

Growing body of real-world experience from >250 000

patients confirms safety and efficacy profile of dabigatran

RE-LY (n>18 000)

Real-world: (n>250 000 OAC-naïve patients)

FDA Medicare

study

(n>134 000)1

2 US insurance

databases

(n>38 000)3

US Dept of

Defense

database

(n>25 000)2

US insurance

database

(n>64 000)6

Hong-Kong

hospital study

(n>8 000)7

Danish

observational

studies

(n>21 000)4,5

In the USA, the licensed doses for Pradaxa® are:

150 mg BID and 75 mg BID for the prevention of stroke

and systemic embolism in adult patients with NVAF

1. Graham et al. Circulation 2015; 2. Villines et al. Presented at AHA 2014; 3. Seeger et al. Presented at AHA 2014; 4. Larsen et al. Am J Med 2014a; 5. Larsen et al. Am J Med 2014b; 6. Lauffenburger JC et al. J Am Heart Assoc. 2015; 7. Ho CW et al. Stroke. 2015

0

1

2

3

4

5

Mortality Major GI bleeding Acute MI Ischaemic stroke ICH

Inci

dence

rate

per

100 p

ers

on-y

ears

Warfarin

D150 & D75 BID combined

0

1

2

3

4

5

Mortality GI bleeding MI Ischaemic stroke ICH

Event

rate

(% p

er

year)

Warfarin

D150 BID

RE-LY®2–4 >18 000 patients

Medicare1 >134 000 patients

0.86 1.28

0.92 0.80

0.34

0.88

1.48

1.27 0.75

0.41

Independent FDA Medicare analysis findings are consistent with findings from RE-LY®

In the USA, the licensed doses for Pradaxa ® are: Pradaxa® 150 mg BID and Pradaxa ® 75 mg BID for the prevention of stroke and systemic embolism in adult patients with nonvalvular AF Numbers on bars denote HRs vs warfarin. D75 = dabigatran 75 mg; D150 = dabigatran 150 mg 1. Available at http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm396470.htm; accessed September 2014; 2. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; 3. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6; 4. Pradaxa®: EU SPC, 2014

Independent FDA analysis confirmed the favourable benefit–risk profile of dabigatran in clinical practice

I (falsi) luoghi comuni

•I NOACs non hanno antidoto, il

warfarin si.

•L’unico anticoagulante che ha un vero

antidoto (solfato di protamina) è l’eparina

sodica.

•La vitamina K NON è un antidoto per il

warfarin.

•I NOACs hanno una emivita di 12-14 ore

circa, il warfarin di 120 ore.

•Sono ora disponibli antidoti per i NOACs.

Idarucizumab is currently in development and is not approved for use in any country. The information presented

here is intended for medical education purposes only

Schiele et al. Blood 2013; Stangier et al. OR 320; presented at ISTH 2015

Idarucizumab was designed as a specific reversal agent

for anticoagulant activity of dabigatran

Dabigatran

Idarucizumab

Humanized Fab fragment

IV dosing by bolus or rapid

infusion, immediate onset of action

Binding affinity ~350× higher

than dabigatran to thrombin

No intrinsic procoagulant or

anticoagulant activity

Short half-life

1. Glund et al. Lancet 2015; 2. Glund et al. abstr. 344; presented at ASH 2014

Idarucizumab provided immediate, complete, and sustained reversal

of dabigatran anticoagulation in human volunteers

Dabigatran + placebo (n=9)

–2

Time after end of infusion (hours)

dT

T (

s)

70

65

60

55

50

45

40

35

30

0 2 4 6 8 10 12 24 36 48 72 60

End of idarucizumab

(5-min infusion)

Dabigatran + 4 g idarucizumab (day 4) (n=8)

Immediate, complete, and

sustained reversal1

• Consistent pattern in elderly

patients and patients with moderate

renal impairment2

• No serious adverse events reported2

Dato particolarmente significativo per

rivaroxan con netta riduzione del tempo

di trombina

Lo studio non ha mostrato efficacia nei

pazienti in trattamento con dabigatran

Circulation. 2011;124:1573-1579.

Il reversal per gli

inibitori del Xa

Conclusioni

Profilo dell’anticoagulante ideale:

i NAO quali punti soddisfano?

Furie & Furie. N Engl J Med 2008;359:938–949

Turpie. Eur Heart J 2007;29:155–165

Ampia

finestra

terapeutica

Somministrazione

orale e dosaggio

fisso

Rapidi onset e

offset d’azione

Dose-risposta

Prevedibile

Assenza di

monitoraggio

esami di

laboratorio

Ridotto rischio

di

sanguinamento

Interazioni

minime con

altri farmaci e

cibo

Reversibile

Grazie

“Quando penso ad una malattia, non è per trovarvi rimedio, ma, invece, per prevenirla” L. Pasteur

NAO – Unmet needs • Penetrazione nel mercato degli anticoagulanti ancora

incompleta (30%)

• Necessità di conoscere i dati nazionali italiani sui pazienti trattati (PT-AIFA, big data)

• Utilizzo in sottogruppi di pazienti (anziani, fragili, rischio cadute, alto rischio emorragico, SCC, TTR ↓)

• Utilizzo bassi dosaggi (40-50%) (a fronte di una indicazione <1/3 dei casi)

• Follow-up pazienti (ruolo MMG, equilibrio tra presa in carico intensiva e gestione «come qualsiasi farmaco»)

L’unico rischio da evitare

Trasformare la facilità d’impiego dei NOACs (pregio) in una banalizzazione d’impiego (difetto).

ESC AF GUIDELINES 2010

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

Condizioni di ingresso Paziente con

Fibrillazione Atriale

Non Valvolare (FANV)

Età >18 anni

Paziente con

Fibrillazione Atriale

Non Valvolare (FANV)

Età >18 anni

Paziente con

Fibrillazione Atriale

Non Valvolare (FANV)

Età ≥18 anni

Ai fini dell'eleggibilità bisogna rientrare in una delle seguenti

condizioni (1, 2 o 3)

Gruppo 1 CHA2DS2-VASc ≥1

e HAS-BLED >3

CHA2DS2-VASc >3

e HAS-BLED >3

CHA2DS2-VASc ≥1

e HAS-BLED >3

Gruppo 2 TTR negli ultimi 6

mesi ≤70

TTR negli ultimi 6

mesi ≤60

TTR negli ultimi 6

mesi ≤70

Gruppo 3 Il trattamento

anticoagulante non è

attuabile per difficoltà

oggettive ad eseguire i

controlli di INR.

Il trattamento

anticoagulante non è

attuabile per difficoltà

oggettive ad eseguire i

controlli di INR.

Il trattamento

anticoagulante non è

attuabile per difficoltà

oggettive ad eseguire i

controlli di INR.

Piani terapeutici AIFA a confronto: 2 luglio 2014

• Andexanat alfa (PRT4445 ) è un fattore Xa

ricombinante che ha la potenzialità di essere il

primo antidoto universale per rendere reversibili gli

effetti degli inibitori del fattore Xa.

•La molecola è simile al fattore Xa nativo, ma è

stato modificato per limitarne l’attività biologica,

come la capacità di scindere la trombina.

•Agisce come un finto fattore Xa che lega e

sequestra direttamente gli inibitori del fattore Xa

nel sangue. Una volta legati ad andexanet alfa,

questi farmaci non sono più in grado di legare e

inibire il fattore Xa nativo, che può partecipare

nuovamente al processo di coagulazione e

restaurare l’emostasi.

Reversal: Andexanet alfa

Adattato da Granger et al, 2011 and Camm AJ et al, Eur Heart J 2011

Distribuzione % pazienti per CHADS2

Non inteso come confronto indiretto

Adattato da Patel et al, 2011; Camm AJ et al, Eur Heart J 201; Granger et al 2011

Distribuzione % pazienti per CHADS2

Non inteso come confronto indiretto

… ed invece il mondo reale

(eminence-based medicine)