Ponente: Dr. Carlos Álvarez Fernández (MIR 4)

Moderadora: Dra. Paula Jiménez Fonseca

Servicio de Oncología Médica.

Hospital Universitario Central de Asturias.

Oviedo, 22 de enero de 2013

Vía PI3K - Akt - mTORVía PI3K - Akt - mTOR

Mammalian target of rapamycin (mTOR)

Rapamicina: macrólido producido por Streptomyces hygroscopicus.

Actividad antifúngica y antiproliferativa.

Rapa-nui, Isla de Pascua

Cell 2012;149:274-293.

“mechanistic

” targ

et of r

apamycin

Vía de señalización de mTOR

Cell 2012;149:274-293.

Cell 2012;149:274-293. / Cell 2011;144:646-674.

Relación de mTOR con el cáncer

Timeline del estudio y tratamiento de mTOR

Nat Rev Drug Disc 2011;10:868-880.

Posibilidades de actuación sobre la vía PI3K-Akt-mTOR

- Inhibición de mTOR rapamicina, temsirolimus, everolimus, ridaforolimus

- Inhibición competitiva con el ATP (análogos de ATP)

- Inhibición dual mTOR/PI3K NVPBEZ235, BKM120, GSK2126458, X2765, SF1126

- Inhibición pan-mTOR (mTORC1/2) PP242, AZD8055, AZD2014, OSI027

Rutas alternativas de inhibición de mTOR:-activación de AMPK (metformina)-descomposición proteica de mTORC1/2-bloqueo de RHEB

Inhibidores de mTOR

Rapamicina

Indicación:Profilaxis del rechazo de órganos en pacientes sometidos a trasplante renal. Inicialmente en combinación con ciclosporina y CC, posteriormente como mantenimiento con CC.

Dosis:Dosis de carga: 6 mg vo.Valle en sangre total: 4-12 ng/ml (en torno a 2 mg/24h vo).

Transplant Proc. 1996;28(2):985-6.

Temsirolimus

Indicación 1:Tratamiento de primera línea de carcinoma de células renales avanzado con al menos tres de seis factores de riesgo pronósticos.Dosis:25 mg iv perfundidos entre 30-60 minutos semanalmente.Premedicación: 25-50 mg difenhidramina iv 30 minutos antes.

Indicación 2:Tratamiento del linfoma de células del manto en recaída y/o resistente al tratamiento.Dosis:175 mg iv perfundidos entre 30-60 minutos una vez a la semana durante 3 semanas, seguidos por dosis de 75 mg iv semanales.

N Engl J Med. 2007;356(22):2271-81.

J Clin Oncol. 2009; 27(23):3822-9.

Everolimus

Indicación:-Tratamiento del carcinoma de células renales avanzado, en progresión al tratamiento con una terapia dirigida al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF).

-Tratamiento de tumores neuroendocrinos de origen pancreático no resecables o metastásicos, bien o moderadamente diferenciados, con enfermedad en progresión.

-Tratamiento del cáncer de mama avanzado, con receptor hormonal positivo, HER2/neu negativo, en combinación con exemestano, en mujeres postmenopáusicas que no tengan una enfermedad visceral sintomática, después de recurrencia o progresión a un inhibidor de la aromatasa no esteroideo.

-Tratamiento del angiomiolipoma renal asociado con esclerosis tuberosa, que presente riesgo de complicaciones (basado en el tamaño del tumor, la presencia de aneurisma o la presencia de tumores múltiples o bilaterales) pero que no requieren cirugía inmediata.

Dosis: 10 mg/24h vo

-Tratamiento del astrocitoma subependimario de células gigantes (SEGA) asociado con esclerosis tuberosa que requiere intervención terapéutica pero no es susceptible a cirugía (la evidencia está basada en el cambio de volumen de SEGA, no en beneficio clínico). Dosis (dependiente del área de superficie corporal): ≤1,2 m2: 2,5 mg/24h vo.

1,3 a 2,1 m2: 5,0 mg/24h vo.≥2,2 m2: 7,5 mg/24h vo.

Lancet. 2008;372(9637):449-56.

N Engl J Med. 2011;364(6):514-23.

N Engl J Med. 2012;366(6):520-9.

N Engl J Med. 2010;363(19):1801-11.

ClinicalTrials.gov: NCT00790400

Curr Oncol Rep 2012;14:129-138.

Ensayos clínicos fase I con inhibidores de mTOR, PI3K y duales en monoterapia

Curr Oncol Rep 2012;14:129-138.

Ensayos clínicos con inhibidores de mTOR y PI3K en asociación

Oviedo, Asturias

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