polyen grubu antİfungaller - bamcag.org · % 23’ü hemopoetik kök hücre nakli % 61.5’i...

POLYEN GRUBU

ANTİFUNGALLER

Dr. Gülşen Mermut

İzmir Bozyaka Eğitim ve Araştırma Hastanesi

BAMÇAG Mantar Simpozyumu 12-13 Aralık 2009 Çeşme

Mantarlar

Ökaryot hücre yapısı

Hücre duvarı → kitin

Hücre zarı → ergosterol

Hücre duvarı → % 80 - 90 karbonhidrat

Kapsüllü mantarlar (Criptococcus neoformans,

Trichosporon beigei, Rhodotorula spp.)

Mantar İnfeksiyonlarının Sınıflaması

1. Yüzeyel Mikozlar

2. Subkutan Mikozlar

3. Derin Mikozlar

4. Fırsatçı mantarlar Kandida

Kriptokok

Aspergillus

Jeotrikum

Zigomiçes

Siyah küfler Cornmeal-Tween 80 agar’da

Candida albicans

Fırsatçı Mantar İnfeksiyonları

Özel konakta gelişebilen, morbidite ve

mortalite yönünden önemli enfeksiyon

grubudur

Fırsatçı mantar enfeksiyonlarında:

- Görülme sıklığında artış

- Etken spektrumunda değişim

Özel Konak

Nötropeni

Transplantasyon

HIV infeksiyonu

Diyabet

Alkolizm

Siroz

Splenektomi

Yenidoğan

Yaşlılık

Özel Konakta Etkenler

Kandida

Aspergillus

Zigomiçes

Criptococcus neoformans

Fusarium spp.

Pneumocystis jirovecii

Scedosporium spp.

Antifungal İlaçlar

Polyenler

Azoller

Primidinler

Ekinokandinler

Polyen Grubu Antifungaller

Etki mekanizması: Ergosterole

bağlanma → hücre içeriğinin sızması

→ hücre ölümü (Fungisid)

Hayvan hücresinde ergosterol yerine

kolesterol olduğu için bu ilaçlara daha

az duyarlıdır


Kimyasal yapı

Hidroksillenmiş hidrokarbon iskeletinden

oluşan bir hidrofilik bölge ve 4 - 7 adet

konjuge çift bağ serisi içeren polyen

hidrokarbon zincirinden oluşan lipofilik

bölgeden ibarettir.


Nistatin

Amfoterisin B

Pimarisin (Natamisin)

Nistatin

Mantarlara karşı kullanılan ilk antibiyotik

Streptomyces noursei - 1950

Topikal polyen

Oral→ 100 000 IU/ ml

Lipozomal Nistatin (Nyotran®)

Dimiristol fosfotidil kolin ve Dimiristol

gliserol içeren lipozom

Nistatine benzer etki spektrumu:

Trichosporon Zygomycetes

Candida Fusarium

Aspergillus C.neoformans

Lipozomal Nistatin

0.25 - 4 mg/ kg/ gün

Diğer antifungallere cevap vermeyen kandida ve

aspergillus enfeksiyonlarında 2.- 3. seçenek

Yan etki: Hipokalemi (% 25), nefrotoksisite,

infüzyon ilişkili reaksiyonlar, ateş, döküntü

Geç dönem Faz III çalışmaları devam

Amfoterisin B’ye yanıtsız ya da tolere edemeyen invaziv

aspergillozlu hastalarda liposomal nistatin

Kesin ya da olası invaziv aspergilloz tanılı 26 hasta % 53.8’inde hematolojik malignite

% 23’ü hemopoetik kök hücre nakli

% 61.5’i nötropenikti

% 92.3’ü ortalama 16.5 gün (5- 64 gün) verilen amfoterisin B’ye yanıtsız olgular

Lipozomal nistatin 4 mg/ kg/ gün 7 hastada (% 28) yanıt (1’inde tam, 6’sında kısmi yanıt)

En sık görülen yan etkiler; üşüme, titreme, ateş 10 hastada (% 30,3) böbreklerde Grade 1 bozulma (2 hastada tedaviyi kesmeye

götüren)

13 hastada (% 39.4) hipokalemi

Sonuç: İnvaziv aspergilloz kurtarma tedavisinde etkili olabilir. Ancak yan etkileri takip edilmeli

Offer F et al.Antimicrob Agents Chemother. 2004 Dec;48(12):4808-12

Amfoterisin B

1955 - Streptomyces nodosus

1956 - Antifungal aktivite

1960 - Sistemik fungal enfeksiyon tedavisi

Amfoterisin B

Etki Mekanizması

Ergosterole bağlanma ve porların açılması

Membran bütünlüğünde bozulma

ve geçirgenliğinde artma

Hücre içi K, Mg, şeker ve metabolitlerin

hücre dışına çıkışı

Mantar hücresi ölümü

Amfoterisin B

Amfoterisin B

En geniş spektrumlu antifungal

Candida spp.

Cryptococcus neoformans

Aspergillus spp.

Zygomycetes

Hystoplasma capsulatum

Blastomyces dermatitidis

Coccidioides immitis

Paracoccidioides brasiliens

Amfoterisin B

Direnç ya da azalmış duyarlılık

Candida lusitaniae

Candida crusei

Candida guillermondii

Candida glabrata

Candida rugosa

Aspergillus terreus

Aspergillus untus

Aspergillus lentulus

Fonsecaea pedrosoi

Amfoterisin B

Dirençli mantarlar

Fusarium

Pseudallesheria boydi

Sporothrix schenckii

Amfoterisin B

Direnç Testi: CLSI referans mikrodilüsyon yöntemi Duyarlı suşları dirençlilerden ayırmada yetersiz

MİK ve MFK değerlerinin birbirine yakın olması

İnvitro sonuçlarla invivo sonuçların uyumsuzluğu

Amfoterisin B

Oral ve intramüsküler emilim yetersiz

→ intravenöz kullanım

Plazmada proteinlere (lipoprotein)

bağlanma

Elektrolitten zengin sıvılarla çökelti →

% 5 Dekstroz 2 - 4 saatlik infüzyon

Amfoterisin B ve Lipid Formülasyonları

Amfoterisin B deoksikolat(Fungisone®)

Amfoterisin B lipid kompleks(Abelcet®)

Amfoterisin B kolloidal

dispersiyon(Amphocil ®, Amphotec ®)

Lipozomal Amfoterisin B(Ambisome ®)

yegdhdsdhdhjdkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkk

kkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkk

kkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkk

kkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkk

AMFOTERİSİN B

PREPARATLARI

Amfoterisin B Deoksikolat

50 mg amfoterisin B, 41 mg Na deoksikolat ve 25,2 mg Na fosfat buffer

0,5 - 1,5 mg/ kg/ gün, 2 - 4 saatte infüzyon

Karaciğere → % 14 - 41

Akciğere → % 1 - 6

Böbreklere → % 0,3 - 2

Plevra, periton, eklem sıvısı ve humor aköze geçiş az

SSS, vitreus ve amniyon sıvısına minimal


Klinik kullanım

İnvaziv Aspergilloz

Kandidemi ve diğer sistemik kandida infeksiyonları

Febril nötropeni ampirik tedavisi

Kriptokok menenjiti

Zigomikoz

Histoplazmoz

Blastomikoz

Layşmanyaz


Özofajiyal kandidoz→ 0.3 mg/ kg/ gün

Blastomikoz

Dissemine histoplazmoz

Ekstrakutanöz sporotrikoz

Kriptokok menenjiti→ 0.6 - 0.8 mg/ kg/ gün

0.5 mg/ kg/ gün


Mukormikoz

İnvaziv aspergilloz

Nötropenik hasta ampirik antifungal

tedavisi → 0.5 - 1 mg/ kg/ gün

1 - 1.5 mg/ kg/ gün


Fungal endoftalmit → 10 μg intraoküler

Fungal keratit → 1 mg/ mL steril su

içinde kornea banyosu

Kandida sistiti → 50 μg/ mL steril su içinde

mesane irrigasyonu

Koksidioidal menenjit → İntratekal,

nörotoksisite nedeniyle kullanımı kısıtlı

Gebelik ve Çocukta Kullanım

FDA→ Kategori B

Collaborative Perinatal Projesi:

50.282 anne - bebek / retrospektif

9 kadın ilk trimestır - Amfoterisin B

Herhangi bir anomali izlenmemiş

Anne sütüne geçiş ???

Emzirme sonlandırılır ya da ilaç kesilir

Çocukta erişkin dozunda kullanım güvenli


Yan etkiler

Akut reaksiyonlar

Nefrotoksik yan etkiler

Kronik toksik yan etkiler


Akut reaksiyonlar: Sitokin salınımı Ateş, titreme, hipotansiyon, taşikardi,

takipne

KVS, akciğer hastalığı varlığında hipoksemi

İlacın verilmesini etkiliyorsa premedikasyon; 30 dk önce 25 - 50 mg fenoksibenzamin/ 25 - 50 mg hidrokortizon/ 25 - 50 mg meperidin

Ciddi allerjik reaksiyonlar çok nadir


Nefrotoksik yan etkiler: % 30 - 50

Afferent renal arteriyol üzerine direk

vazokonstrüktif → glomerül ve tubuler

kan akımında azalma

K, Mg ve HCO3 kaybı

Eritropoetin üretiminde azalma


Nefrotoksisite Risk Faktörleri Erkek cinsiyet

Kilo ≥ 90 kg

Yüksek doz Amfoterisin B (≥ 35 mg/gün)

Diüretik kullanımı

Nefrotoksik ilaç kullanımı

Renal fonksiyon bozukluğu

2 risk faktörü varsa nefrotoksisite insidansı ↑

Kontrendikasyon yoksa tedavi öncesi ve sırasında oral veya IV % 0.9 NaCl kullanımı nefrotoksisiteyi ↓

Fisher MA, Talbot GH, Maislin G, McKeon BP, Tynan KP, Strom BL. Risk factors for amphotericin B-

associated nephrotoxicity. Am J Med. 1989;87:547–52.


Nefrotoksik yan etkiler:

Aminoglikozidler

Vankomisin

Sisplatin

Siklosporin

Takrolimus ile artar



Böbrek tranplantasyonu

Böbrek hastalığı

Hipotansiyon

İntravasküler volüm açığı ile artar



Hipopotasemi → K replasmanı

Böbrek yetmezliği → Kreatinin 2 - 3 mg/

dL’nin üstünde ise tedaviye ara ver, 3

mg/ dL’nin altına inince ilk dozun % 50-

75’i ile devam


Kronik toksik yan etkiler

Bulantı, kusma, iştahsızlık

Periferik ven kateteri varlığında flebit

Anemi, lökopeni, trombositopeni, hemoliz

Aritmi

Koagülopati

Hemorajik enterit

Kulak çınlaması, vertigo

Ensefalopati, konvülsiyonlar


Doz ve Uygulama

0.5 - 1.5 mg/ kg/ gün %5 dekstroz içinde

2 - 4 saatlik infüzyon

Böbrek yetmezliğinde hızlı infüzyon,

ciddi hiperkalemi ve ventriküler fibrilasyon

Amfoterisin B Lipid Kompleks

Amfoterisin B’nin dimiristoylfosfatidilkolin ve dimiristoylfosfatidilgliserol ile şeritler şeklinde oluşturduğu kompleks bileşik

5 mg/ kg/ gün dozunda İV

Doz artınca karaciğer,dalak ve böbrek konsantrasyonu artar ancak serum düzeyi etkilenmez

Amfoterisin B Lipid Kompleks

Yan etki: İnfüzyona bağlı ve

nefrotoksik yan etkiler → amfoterisin B

deoksikolattan anlamlı şekilde daha

düşüktür

Amfoterisin B Kolloidal Dispersiyon

Amfoterisin B’nin Kolesterol sülfat ile 1/1 oranındaki disk benzeri kompleksi (122 ± 48 nm çapında)

İnfüzyon ilişkili reaksiyonlar ↑

Kandidoz → 3 mg/ kg/ gün

Aspergilloz → 4 - 6 mg/ kg/ gün

Lipozomal Amfoterisin B

Amfoterisin B’nin soy fosfatidilkolin ve

distearoyl fosfatidilgliserol ile uniform

ve sferik yapıda bileşiği

55 - 75 nm çapında unilameller

veziküllerden oluşur


Farmakokinetik özellikler:

Küçük partikül yapısı nedeniyle dolaşımda uzun süre kalarak yüksek plazma konsantrasyonu oluşturur

Lipozomal AmB’nin tepe konsantrasyonu (Cmax) çok yüksek

(diğer lipid bileşiklerin Cmax AmB deoksikolata benzer)


Konvansiyonel amfoterisin B’e göre

daha güçlü invivo etki → RES

hücrelerine giren lipozomal amfoterisin

B’nin makrofajlardan sürekli ve yavaş

salınımı


Lipozomal amfoterisin B immunomodülatör etkili → Mekanizması tam anlaşılamamış

Yarılanma ömrü 7 saat

Yaşla veya renal bozuklukta doz ayarı gerekmez

AİDS hastalarında dissemine histoplazmoz tedavisinde amfoterisin B deoksikolattan çok

daha etkin (% 88 - % 64)

Moen MD,et al.Drugs 2009;69(3):361-92


Febril nötropeni ampirik tedavisinde → 3

mg/ kg/ gün

HIV infekte hastada kriptokok menenjitinde

→ 4 - 6 mg/ kg/ gün

Aspergilloz

Kandidoz 3 - 5 mg/ kg/ gün

Kriptokokkoz

Visseral layşmanyazda → 3 - 4 mg/ kg/ gün


Yan etki:

Yan etkiler konvansiyonel amfoterisin B’den

düşük

İnfüzyona bağlı yan etki

Nefrotoksisite

Hipokalemi

10 mg/ kg/ gün dozunda tedavi etkinliğinde

artış olmadığı halde nefrotoksisite artmıştır

Moen MD,et al.Drugs 2009;69(3):361-92

Kombine Antifungal Tedavi

Sinerjik etki elde etmek

Antifungal etki spektrumunu

genişletmek

İlaç toksisitesini azaltmak

Direnç gelişimini önlemek

Kombine Antifungal Tedavi

1970’ lerde kriptokok menenjiti

tedavisinde kullanılmış

Özellikle hematolojik maligniteli

hastalar ve Kİ alıcılarında monoterapi

ile yanıtsızlık oranlarında artış

İnvaziv Aspergilloz tanılı hematolojik maligniteli hastaların

başlangıç ve kurtarma tedavisinde lipozomal amfoterisin B ve

kaspofungin kombinasyonun etkinlik ve toksisitesi

Retrospektif, karşılaştırmasız

N= 48 (23’ü kesin, 25’i olası İA)

% 65’i kurtarma tedavisi

Toplam yanıt → % 42

Önemli toksik etki Ø

İlerleyici İA’da başarı oranı ↓ (% 18)

Kontoyiannis DP, Hachem R, Lewis RE, et al.Efficacy and toxicity of caspofungin in combination with

liposomal amphotericin B as primary or salvage treatment of invasive aspergillosis in patients with

hematologic malignancies. Cancer2003 Jul 15;98(2):292-9

Gelecekteki Alternatifler

Oral biyoyararlanımı artmış yeni

formulasyonlar*

Başarılı hayvan deneyleri**

Nanosfer / mikrosfer ile

KC ve dalakta ↑

Böbrek ve AC’de ↓ konsantrasyon

*Thornton SJ, Wasan KM. The reformulation of amphotericin B for oral administration to treat systemic fungal infections and

visceral leishmaniasis. Expert Opin Drug Deliv. 2009;6:271–84.

**Wasan EK, et al.Development and characterization of oral lipid-based Amphotericin B formulations with enhanced drug

solubility,stability and antifungal activity in rats infected with Aspergillus fumigatus or Candida albicans.

Int.J.Pharm.2009;372: 76–84.

Gelecekteki Alternatifler

Nanosfer ve mikrosfer formunda serbest ilaç

halinde ulaşılamayan organ ve dokulara (Kİ)

ulaşma kolaylığı*

ABLC’nin rekombinant insan Apolipoprotein

A-1 ile enkübasyonu ile ABLC’nin

çözünürlüğünün ↑ (biyolojik aktivite ve ↓

nefrotoksisite korunarak)**

*Torrado JJ, Espada R, Ballesteros MP, Torrado-Santiago S. Amphotericin B formulations and drug targeting. J.

Pharm Sci. 2008;97:2405–25.

**Tufteland M, Ren G, Ryan RO. Nanodisks derived from amphotericin B lipid complex. J. Pharm Sci.

2008;97:4425–32.

SONUÇ

Polyen grubu antifungaller fungisidal

etkilidir ve geniş antifungal etki

spektrumuna sahiptir

Lipozomal amfoterisin B güvenlik ve

tolerabilite açısından diğer lipid

bileşiklerden ve konvansiyonel

amfoterisin B’den üstündür

Uzun ince bir yoldayım…Aşık Veysel

polyen grubu antİfungaller - bamcag.org · % 23’ü hemopoetik kök hücre nakli % 61.5’i...

Documents