Pitanja na koja bi trebali znati

odgovor nakon prezentacije• Kakva je zadaća imunosti, nabrojati

stanice imunosnog sustava

• Navesti neke od bolesti koje nastaju kao

rezultat autoimunonog odgovora

(autoimune bolesti)

1

Patofiziologija

poremećaja

imunosnog sustavaJerko Barbić

2

Zadaća imunosti

• Imunosni sustav predstavlja glavni dio obrane organizma od bolesti.

• Sastoji se od složene mreže stanica i molekula koje imaju sposobnost prepoznavanja tuđeg i pokretanja niza reakcija koje mogu dovesti do uklanjanja mikroba, tumorskih stanica i koji pokreću procese cijeljenja oštećenog tkiva.

• Neodgovarajući i pogrešno usmjereni i odgovor dovodi nastanka bolesti (reakcije preosjetljivosti, autoimune bolesti, pa sve do imunonedostatnosti)

3

Stanice imunosnog sustava

• Imunosni sustav čine antigen specifične

stanice i stanice koje ne pokazuju

specifičnost za pojedine antigene.

• Stanice koje su specifične za antigene

pripadaju stečenoj ili specifičnoj

imunosti (limfociti T i B).

• Stanice koje nisu specifične za antigene

pripadaju tzv prirođenoj imunosti

(fagocitne stanice)4

5

Prirođena imunost Stečena ili specifična imunost

6

Humoralna i stanična imunost

Zapamtiti:

Humoralna imunost

posredovana je protutijelima.

Stanična imunost

posredovana je stanicama

(fagocitoza i direktno uništavanje

stanica).

7

Limfociti T – pomažu ostalim stanicama i mogu

Imati sposobnost uništavanja stanica (citotoksičnost)

CD4 ili CD8 limfociti T

Limfociti B – proizvode protutijela.

Imunosne preosjetljivosti

• Nastaju kad su efektorski mehanizmi previše aktivirani ili kada je regulacija njihove aktivnosti poremećena.

• Alergijske reakcije (ili reakcije preosjetljivosti) izazivaju oštećenja koja mogu biti lokalna, blaga i popravljiva (npr. urtika) ili teža, pa i generalizirana i smrtonosna (npr. generalizirana anafilaksija)

8

Organi imunosnog sustava

• Primarni limfoidni organi u sisavaca su timus i

koštana srž.

– Stanice imunosnog sustava nastaju iz pluripotentnih stanica

koštane srži (limfociti, granulociti, monociti, eritrociti i

megakariociti).

– Limfociti B dozrijevaju u koštanoj srži, a limfociti T u timusu.

• Sekundarni limfoidni organi su limfni čvorovi,

slezena i limfoidno tkivo povezano s crijevima.

Sekundarni limfoidni organi su međusobno povezani

limfnim i krvnim žilama.

9

10

Glavni limfni čvorovi i limfne žile

Glavni imunosni posrednici

• Posrednici ili medijatori nastaju pri

pokretanju imunosnog odgovora, a

imaju ulogu u koridnaciji odgovora.

• Dijelimo ih u dvije glavne skupine:

novosintetizirani i posrednici koji su

pohranjeni u stanicama imunosnog

sustava.

11

Ranije sintetizarni posrednici

• Najvažniji iz ove skupine je histamin.

• Histamin se nalazi u staničnim granulama.

• Nakon oslobađanja veže se za svoje receptore: H1, H

2 i H 3.

• Vezivanjem za H1 receptore uzrokuje kontrakciju

glatkih mišića, vaodilataciju, povećanu propusnost krvnih

žila i povećano lučenje sluznica nosa (važan je

posrednik alergijski rinitisa, astme i anafilaksije)

• Vezivanjem za H2 receptore u želucu uzrokuje

povećano lučenje želučane kiseline.

12

Novosintetizirani posrednici

• Iz ove skupine najvažniji su derivati

arahidonske kiseline koji uključuju

prostaglandine i leukotrijene.

• Leukotrijeni imaju značajnu ulogu u

konstrikciji glatkih mišića bronha – astma.

13

14

Citokini -Polipepetidi koje proizvode stanice

Imunosnog sustava.

Prema svojoj funkciji grupiraju se u skupine

(recimo prouplani – protupalni citokini)

15

16

Imunosna rekacija Uklanjanje uzročnika infekcije

Imunosna reakcija može uzrokovati i oštećenje organizma.

Razlikujemo četiri oblika imunosne preosjetljivosti koja su odgovorna za

nastanak različitih poremećaja.

(podjela prema Coombsu i Gellu)

Tbl 15 22

17

Alergije uzrokovane

imunoglobulinom E (reakcije tipa I)

• Nastaju brzo, nekoliko minuta nakon izlaganja

antigenu. (alergijske reakcije a antigeni koji ih

uzrokuju nazivamo alergeni).

• Najčešći alergeni su proteini iz grinja, peludi,

dlake životinja, lijekovi, sastojci hrane, ubodi

insekta.

• Izlaganje alergenima može biti posljedica

udisanja, hranjenja, injekcije ili kontakta s

kožom.

18

Alergijske reakcije – tip 1

preosjetljivosti

• Nastaju kao rezultat prekomjerne i

neodgovarajuće proizvodnje IgE

protutijela.

• Proizvodnju IgE protutijela potiču Th2

citokini (IL-4, IL-13)

19

URTIKARIJAANAFILAKTIČKI URUŠAJ

20

Mehanizmi preosjetljivosti

• Reakcije preosjetljivosti rezultat su

prekomjerne aktivacije imunosnog

sustava.

Stanice

Imunosnog

sustava

aktivacija

PROTUTIJELA

STANICE

Izvršni oblici

imunosti

21

Podjela poremećaja preosjetljivosti

• postoje 4 tipa reakcija (Coombsova i Gellova podjela)

• Tip I: rani tip posredovan IgE protutijelima.

• Tip II: citotoksične reakcije preosjetljivosti ovisne o protutijelima.

• Tip III: reakcije uzrokovane imunokompleksima.

• Tip IV: kasna preosjetljivost posredovana stanicama.

22

TH2 CD4

Antigen

Limfocit

B

PLAZMA

STANICE

IgE protutijela

Mastociti

Vezivanje IgE

na mastocite

IL-3, IL-5

Novačenje

eozinofila

alergen

Degranulacija i

oslobađanje

posrednika

Primarni rani odgovor:

Vazodilatacija

Propusnost krvožilja

Spazam glatkih mišića

Fosfolipidi staničnih membrana

Sinteza prostaglandina i leukotrijena

Sekundarni kasniji odgovor:

Edem sluznica

Izlučivanje sluzi

Infiltracija leukocita

Oštećenje epitela

Bronhospazam

CITOKINI

nakupljanje

upalnih

stanica

Tip I

IgE posredovane

preosjetljivosti

23

Mastociti i bazofili

• Stanice hematopoetskog porijekla koje se

nalaze u tkivima (vezivno tkivo kože i sluznica

dišnog, probavnog i spolnomokraćnog sutstava

te uz krvne žile i limfne čvorove).

• Lokalizacija blizu površine.

• Sadrže granule s posrednicima alergijske

reakcije.

• Bazofili se nalaze u krvi.

24

25

26

Senzitacija mastocita

• Označava vezivanje alergen specifičnih

protutijela razreda IgE na mastocite.

27

Degranulacija mastocita

• Nakon ponovnog izlaganja alergenu, alergen se veže za IgE na mastocitima što dovodi do degranulacije i oslobađanja posrednika (histamin).

28

Sinteza derivata arahidonske

kiseline i citokina

• Mastociti su važan izvor prostaglandina i

leukorijena i citokina koji sudjeluju u

alergijskoj reakciji.

29

RANA I KASNA FAZA ALERGIJSKE REAKCIJE TIPA I

Degranulacija

mastocita

Rana faza (5 do 30 minuta

nakon kontakta s alergenom)

HISTAMIN:

Vazodiltacija

Povećana propusnost kapilara i venula

Kontrakcija glatkih mišića (bronhokonsrikcija)

ACETILKOLIN

Vazodilatacija

Bronhokonstrikcija

Enzimi koji aktiviraju kinine

Vazodiltacija

Bronhokonstrikcija

Kasna faza: 2-8 sati nakon

Izlaganja, a traje danima

SINTEZA

PROSTAGLANDINA

I LEUKOTRIJENA

SINTEZA CITOKINA

Djelovanje slično

histaminu i acetilkolinu

ali je produljeno

CITOKINI DJELUJU

NA NAKUPLJANJE

EOZINOFILA I DRUGIH

UPLANIH STANICA

Zaštitni

učinak

kod

infekcije

parazitima 30

Sustavna anafilaktička reakcija

• Anafilaksija je sustavna, po život opasna reakcija preosjetljivosti pri čemu dolazi do sustavne vazodilatacije s padom krvnog tlaka (šok), bronhokonstrikcijom i otežanim disanjem, povećanom propusnošću krvnih žila posljedičnim edemima.

• Može se kontrolirati davanjem adrenalina koji izaziva konstrikciju glatkih mišića krvnih žila i bronhodilataciju.

31

Lokale reakcije

preosjetljivosti• Lokalne reakcije (atopijske) nastaju uglavnom

zbog lokalnog izlaganja alergenu.

• Atopija je posljedica genetski uvjetovanog IgE odgovora na uobičajene alergene koje nalazimo u okolini.

• Relativno su česti poremećaji (SAD 1 od 10 osoba ima atopijsku reakciju).

• Najčešći oblici su: urtikarija, alergijski rinitis, atopijski dermatitis, alergija na hranu i različiti oblici bronhalne astme.

32

Alergijski rinitis (peludna

groznica)• Alergijski rinitis definiran je kao

simptomatski poremećaj nosne sluznice koji se javlja nakon dodira s alergenima iz okoline pri čemu nastaje upalna reakcija.

• Neki ljudi imaju alergijski rinitis samo tijekom određenih razdoblja u godini, primjerice na proljeće ili jesen (sezonski alergijski rinitis, naziva se i peludnom hunjavicom). Drugi ga pak mogu imati u bilo koje doba godine (nesezonski alergijski rinitis).

• Prema podacima Svjetske zdravstvene organizacije 10 do 25% stanovništva u svijetu boluje od nekog oblika alergijskog rinitisa. PELUD

33

Koji su simptomi alergijskog

rinitisa?

• Najčešći simptomi alergijskog rinitisa su:

kihanje, začepljen nos i curenje vodenog

sekreta iz nosa, svrbež i crvenilo nosa i

očiju, osjećaj peckanja i suzenje očiju, te

podražajni kašalj i grebanje u grlu.

34

Što uzrokuje alergijski rinitis?

• Sezonski alergijski rinitis može uzrokovati pelud korova, trava ili stabala.

• Kućna prašina, perje, plijesni, dlake životinja i neki lijekovi (npr. nesteroidni protuupalni lijekovi) mogu izazvati nesezonski alergijski rinitis.

• Iznenadne promjene temperature, fizički napor, duhanski dim te onečišćenost zraka mogu pogoršati simptome.

35

Alergija na hranu

• Alergijske reakcije na hranu posredovane IgE-protutijelima vrlo su raznolike.

• Mogu uzrokovati sustavne reakcije opasne po život (anafilaktički šok) ili zahvatiti jedan ili više organskih sustava.

• Najčešće su kožne reakcije (urtikarija, angioedem, atopijski dermatitis).

• Nerijetko se alergija na hranu očituje samo tzv. oralnim alergijskim sindromom, odnosno osjećajem pečenja ili svrbeža jezika, otokom jezika, usnica, nepca ili ždrijela.

• Zahvaćenost dišnog sustava može se očitovati simptomima astme i alergijskog rinitisa.

• Simptomi alergije na hranu u probavnom sustavu su grčevi, mučnina, povraćanje i proljev. Grčevi su čest simptom alergije na hranu u dojenačkoj dobi.

36

Tip II preosjetljivosti

• Posredovane su IgG ili IgM protutijelima specifičnim za antigene na površini stanica ili drugih sastojaka tkiva.

• Primjeri tipa II reakcije su transfuzijske reakcije, hemolitičke bolesti novorođenčadi (Rh inkompatibilnost) i reakcije na neke lijekove

protutijela

Uništavanje

stanica

posredovano

protutijelima

Aktivacija

komplementa

Opsonizacija

i fagocitoza

37

Tip III preosjetljivosti

• Posredovana netopljivim imuno kompleksima antigena- protutijela, aktivacijom komplementa i upalnom reakcijom.

• Imuni kompleksi nastali u cirkulaciji izazivaju oštećenja kada se nađu u dodiru s stjenkom krvnih žila ili kada se nakupljaju u tkivima (glomeruli bubrega, krvne žile kože ili sinovija zglobova)

38

Posljedice i bolesti izazvane tipom

III

• Vakulitisi (upale krvnih

žila) koje se mogu naći u

sklopu sustavnog lupusa i

akutni glomerulonefritisi.

• Oštećenje je rezultat

indirektnog djelovanja

aktiviranog komplementa.

• Osim lokalnog učinka

mogu biti prisutni i

sustavni simptomi

(serumska bolest)

Upalne

stanice

Imuni

kompleksi

39

Sustavni poremećaji imunih

kompleksa (IK)

• Serumska bolest je sustavni poremećaj imunih kompleksa koji nastaje kao posljedica nakupljanja imunih kompleksa u krvnim žilama, zglobovima i bubrezima.

• Istaloženi IK aktiviraju komplement, aktivirani komplement povećava propusnost krvnih žila i izaziva nakupljanje upalnih stanica (rezultat nastanak edema i oštećenje tkiva).

• Naziv serumska bolest je prvi put uveden za stanje koje nastaje 7 dana nakon davanja antitetanus konjskog seruma, a koje karakterizira osip, limfadenopatija, artralgija i ponekad neurološki ispadi.

40

Lokalni poremećaji

• Arthusova reakcija je

lokalizirana nekroza kože

izazvana imunim

kompleksima.

41

Tip IV preosjetljivost posredovana

stanicama

• Stanična imunost a ne imunost

posredovana protutijelima.

• Stanična imunost je nužna za uništavanje

mikroba, a patološka može biti u različitim

autoimunim bolestima i kontaktnim

dermatitisma.

42

ANTIGEN

IMUNOPREDOČNE

STANICE

CD4 LIMFOCITI

T

CD8 LIMFOCITI

T

CILJNA

STANICA

AKTIVIRANI

CD4 LIMFOCITI

T

CITOKINI

KOJI

POTIČU

STANIČNU

IMUNOST

TIP IV

STANICAMA

POSREDOVANA

PREOSJTELJIVOST

43

TURBEKULINSKI TEST

Lokalno nakupljanje

Th1 limfocita i

makrofaga

nakon davanje

turbekuloznog antigena

44

Zaključak

• Reakcije preosjetljivosti i alergijski poremećaji

nastaju kao odgovor na antigene u okolini kao

što su hrana, lijekovi koji zapravo ne izazivaju

odgovor u većine ljudi.

• Th2 pomočnički limfociti važni su tip I odgovoru

ili odgovoru posredovanom IgE protutijelima koji

je karakterističan za atopijske bolesti (anfilaksija,

peludna groznica).

45

Autoimune bolesti

• Autoimunost je stanje u kojemu organizam

zatajuje u razlikovanju vlastitoga i tuđega;

pritom on vlastito zamjenjuje tuđim i na

njega imunosno reagira.

• Autoimune bolesti mogu zahvaćati gotovo

sve stanice ili tkiva u organizmu (sustavni

lupus) ili pak pojedine stanice ili tkiva.

46

Tbl 15-18

47

Izostanak imunotolerancije

• Tolerancija na vlastito.

• Sustav ljudskih leukocitnih antigena (HLA, skraćeno od engl human leukocyte antigens) čine biljege vlastitog.

• U pokretanju specifične imunosne reakcije, nakon preradbe antigena nastali antigenski peptidi spontano se vežu na HLA izražene u imunopredočnoj stanici.

• Tim vezivanjem antigenskih peptida na HLA-molekule, oblikuje se imunogenični sklop koji pokreće limfocitne reakcije stečene imunosti.

48

ANTIGENSKI

RECEPTOR LIMFOCITA

T PREPOZNAJE

SKLOP

ANTIGENIČNOG

PEPTIDA I MOLEKULE

HLA

49

Mehanizmi imunotolerancije

• Centralna tolerancija: eliminacija

limfocita T i limfocita B rekativnih na

vlastito u timusu i koštanoj srži.

• Periferna tolerancija označava uklanjanje

ili inaktivaciju u perifernim tkivima

potencijalno autoreaktivnih limfocita.

50

51

Mehanizmi nastanka autoimunih

bolesti

• Nasljedni čimbenici, geni koji kontroliraju toleranciju i izvanjski čimbenici (infekcija) koji mogu potaknuti aktivaciju autoreaktivnih limfocita.

• Spol odnosno spolni hormoni (primjer sustavni eritematozni lupus koji je daleko češći u žena).

• Estrogeni stimuliraju imunosni odgovor a androgeni inhibiraju.

52

Genetski čimbenici

• Određeni HLA genotipovi se češće javljaju kod pojedinih bolesti.

• U gotovo 90% bolesnika s ankiloznim spondilitisom nalazimo HLA-B27.

• Ankilozantni spondilitis (AS) ili Bechterevljeva bolest je kronična i često progresivna bolest koja je u prvom redu karakterizirana bolovima i upalom zglobova kralježnice.

• Ankilozantni spondilitis pogađa zglobove između kralježaka i sakroilijakalne zglobove (područje gdje se kralježnica spaja sa zdjelicom).

53

Okolišni čimbenici

• Okolišni čimbenici (infekcije) mogu

dovesti do autoimunosti.

• Pretpostavljeni mehanizmi su: gubitak

tolerancije, otpuštanje sekvestriranih

antigena, molekularna mimikrija i

superantigeni.

54

Gubitak periferne tolerancije

(anergije na vlastito)

• Za potpunu aktivaciju limfocita T potrebna su dva signala (signal 2 kostimulacijski signal).

• Većina normalnog tkiva nema izražaj receptora signala 2.

• Signal 2 u tkivu može nastati nakon infekcije, nekroze ili upale tkiva.

55

Opuštanje odijeljenih

autoantigena

• Normalno tijelo ne proizvodi protutijela

protiv vlastitih antigena.

• Vlastiti antigeni koji su odvojeni od

imunosnog sutava tijekom razvitka mogu

izazvati imunosnu rekaciju ako dođu u

konatakt s istim.

• Primjer su antigeni oka ili sperme.

56

Molekularna mimikrija

• Križna reaktivnost nastaje zato što neke

tjelesne tvorbe i hemolitički streptokoki

skupine A imaju istovjetne neke

antigenske epitope.

• Primjerice, reumatska vrućica nastaje u

povodu infekcije hemolitičkim

streptokokom grupe A.

57

Superantigeni

• Predstavljaju molekule

nekih mikroba (streptokoka

i stafilokoka) koji imaju

sposobnost aktivacije

velikog broja limfocita T

CD4+.

• Superantigeni su

uključeni u nastanku neki

bolesti (trovanje hranom i

toksični šok sindrom)

58

Zaključak

• Autoimune bolesti predstavljaju stanja u kojima je poremećena tolerancija na vlastito zbog čega dolazi do aktivacije imunosti i oštećenja vlastitih stanica i tkiva.

• Tolerancija na vlastito rezultat je centralne i periferne tolerancije.

• Okidači autoimunosti nisu poznati ali čini se da genetski čimbenici (HLA) i okolišni čimbenici (infekcije) mogu imati ključnu ulogu.

• Spol ima značajnu ulogu.

59

Upalne reumatske bolesti

• Mogu imati različitu kliničku sliku.

• Zajedničko ovim bolestima je lokalizirana i

sustavna upala koja uzrokuje oštećenje

vezivnog tkiva i unutarnjih organa.

• Mogu nastupiti kao akutne bolesti i

kronične bolesti.

60

Urični artritis (podagra, GIHT)

• Urični artritis je akutna upala zglobova

uzrokovana kristalima urične kiseline.

• Javlja se u 4% američke populacije, a češći je

kod muškaraca (3x).

• Kristali urata uzrokuju upalu zglobova (najčešće

je zahvaćen korijen nožnog palca).

• Bolest može napredovati u kronični oblik koji

dovodi do kroničnog oštećenja zglobova.

61

62

Kristali

urične

kiseline

Aktiviraju

upalne posrednike – sustav komplementa,

kinine

Fagocitoza

aktivacija imfalamasoma i

proizvodnja proupalnih citokina IL-1, IL-18

Imunosni vaskulitisi• Iumuni kompleksi mogu uzrokovati akutni

vaskulitis malih krvnih žila.

• Promjene mogu zahvatiti kožu

(leukocitoklastični vaskulitični osip),

zglobove (mali i srednje veliki zglobovi) i

bubrege (glomerulonefritis posredovan

imunim kompleksima).

• Osim imunih kompleksa postoji još

granulomatozni vaskulitis - Wegener,

polyarteritis nodosa). 63

Sustavni eritetematozni lupus

(SLE)• Primjer sustavne autoimune upalne

bolesti;

• Bolest ima razdoblja egzacerbacije i

remisije.

• Zahvaćena je koža, zglobovi, bubrezi,

mozak, krvne stanice.

• Prevalencija je 30 na 100000 stanovnika.

64

Etiologija

• Kompleksna bolest u kojoj genetski i

okolišni čimbenici imaju ulogu u nastanku

bolesti.

• Okolišni čimbenici kao što su virusi i neki

lijekovi mogu potaknuti nastanak ove

bolesti.

• U ovoj bolesti se stvaraju autoantitijela

protiv autoantigena (autoantigeni jezgre –

posebno su izraženi pri apoptozi stanica). 65

Sindrom Sjögren

• Kronična autoimuna bolest koja zahvaća

egzokrine žlijezde.

• Karakterizira je suhoća očiju i usta.

66

Upalne miopatije

• Ovdje spadaju polimiozitis i dermatomiozitis.

• Karakterizira ih progresivna mišićna slabost koja

zahvaća ruke, noge i mišiće trupa.

• Bolesnici imaju poteškoće pri ustajanju, hodanju

po stepenicama, teško se mogu počešljati.

• Uznapredovali i posebno teški oblici ove bolesti

imaju poteškoće pri gutanju.

67

Reumatoidni artritis

• RA je kronična sustavna upalna bolest koji

karakterizira simetrična upala brojnih

perifernih zglobova.

• Jedna je od najčešćih upalnih reumatskih

bolesti koju karakterizira kronična upalna

proliferacija sinovijalne membrane

zglobova, koja dovodi do oštećenja

zglobne hrskavice i nastanka koštanih

erozija. 68