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Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques
Olivier Lortholary
Université Paris Descartes,
Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants malades, Centre d’Infectiologie Necker-Pasteur
Centre National de Référence Mycologie et Antifongiques, Institut Pasteur, Paris
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Mode d’action sur
Candida albicans
Andes, AAC, 1999, 2000, 2001
Infection à C. albicans , souris neutropénique
Composé Fongicidie Prédicteur etvaleur requise
EPAF
Ampho B Conc.-dep. Pic / CMI = 10* > 24h in vivo
5 FC Temps-dép. T > CMI = 25% > 12 h in vivo
Azolés Temps-dep AUC libre / CMI > 20
> 12 h in vivo
Caspofungine Conc.-dep. Pic / CMI = 10** >12h in vitro
* administration toute les 72h ** HMR3270
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Manavathu, AAC 1998
Ampho B Itraconazole VoriconazoleFongicide Fongistatique Fongistatique
Activité antifongique sur
Candida spp (n=8)
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Mode d’action sur Aspergillus
Wiederhold 2004, 2006
Infection pulmonaire à A. fumigatus ,
souris neutropénique
Composé Fongicidie Prédicteur etvaleur requise
Ampho B Conc.-dep. Pic / CMI = 4*
5 FC
Azolés
Caspofungine Conc.-dep. Pic / CMI = 10 à 20**
* administration toutes les 72h ** administration toutes les 48h
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Manavathu, AAC 1998
Ampho B Itraconazole VoriconazoleTous fongicide
Activité antifongique sur
Aspergillus spp (n=18)
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Antifongiques systémiques (1):
Amphotéricine B et 5 FC
DCI Nom générique
Formes galéniques
Posologie (/j)
Amphotéricine B
Fungizone
injectable 50 mg
1 mg/kg
Ampho B liposomale
AmBisome injectable 50 mg 3 mg/kg
Complexe lipidique d'ampho B
Abelcet injectable 100 mg 5 mg/kg
Flucytosine Ancotil comp 500 mg injectable 2,5 g
100-150 mg/kg
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Antifongiques systémiques (2):
Azolés
DCI Spˇc ialitˇ Formes galˇniques Posologie (/j) *
Kˇtoconazole Nizoral comp. 200 mg susp. buvable
100-400 mg
Itraconazole Sporanox gˇlules 100 mg sol. orale 10 mg/ml
200 600 mg
Fluconazole Triflucan gˇl. 5 0, 100, 200 mg sol. orale 10 mg/ml
inj. 100, 200, 400 mg
50 800 mg
Voriconazole VFend comp 50 et 200 mg injectable 200 mg
200 mg x 2 4 mg/kg x 2
Posaconazole Noxafil Suspension buvable 600-800 mg/j
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Antifongiques systémiques (3):
DCI Nom gˇnˇrique
Formes galˇniques
Posologie (/j)
Terbinafine Lamisil comp 250 mg 250 mg
Caspofungine Cancidas injectable 50 et 70 mg
50 mg
Micafungine
Mycamine Injectable 100 mg 100 mg
Anidulafungine Ecalta Injectable 100 mg 100 mg
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Structure et mécanisme d’action
Composˇ Structure Mˇcanism e d'action
Ampho B Poly¸ne Liaison l'ergostˇ rol membranaire
5 FC Fluocytosine 5FU, inhibition thymydylate synthˇtase
Azolˇs Di ou triazolˇs Inhibition synth¸s e ergostˇr ol
Terbinafine Allylamine Inhibition squal¸n e epoxydase accumulation de squal¸ne toxique
Caspofungine Echinocandine
(lipopeptide)
Inhibition synth¸s e -D-glucane, constituant de la paroi fongique
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ergostérolergostérol
squalènesqualène
lanostérollanostérol
acetyl-Co-Aacetyl-Co-A
KK++KK++
azoléazoléss amphotéricine
B
Synthèse ac nucléiquesSynthèse ac nucléiques
Flucytosine
Synth ß (1,3)-D-glucanes
Synth ß (1,3)-D-glucanes
candinesi.e. caspofungine
Mode d'action des antifongiques
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Liaison aux protéines et
effet du sérum
Composˇ
% Liaison protˇines
Effet du sˇrum sur la
fongicidie
Souches
Ampho B
98, Lipo Dim 24 C.albicans
5 FC
10 dim 24 C.albicans
Fluconazole
10, AGP Augm
C. neoformans 24 C.albicans
Keto, itraco
99 0 ou dim 24 C.albicans
Caspofungine 97, Alb dim Candida spp
Nassar 95, Bartizal 97, Zhanel 2001
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Mode d’action et
effet post-antifongique
Andes, AAC, 1999, 2000, 2001
Infection à C. albicans , souris neutropénique
Composé Fongicidie Prédicteur etvaleur requise
EPAF
Ampho B Conc.-dep. Pic / CMI = 10* > 24h in vivo
5 FC Temps-dép. T > CMI = 25% > 12 h in vivo
Azolés Temps-dep AUC libre / CMI > 20
> 12 h in vivo
Caspofungine Conc.-dep. Pic / CMI = 10** >12h in vitro
* administration toute les 72h ** HMR3270
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Facteurs confondants dans la relation PK-PD
Valeur de la CMI (pb de l'amphoB)
Effet du plasma et des composés endogènes
Défenses immunitaires
Etat physiologique du champignon
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Activité sur Candida dans un biofilm sur prothèse
Kuhn, AAC 2002; Schinabeck AAC 2004
Activité
Produit in vitro in vivo*
Fungizone 0 non fait
Ambisome ++ ++
Azolés 0 0
Caspofungine ++ non fait
*Modèle de cathéter infecté par C. albicans, lapin
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Optimisation de l’utilisationde la flucytosine
1. Dosages plasmatiques
(prévention de la toxicité)
2. Perfusion continue ?
(maximiser T > CMI)
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5-Flucytosine: cinétique
• Biodisponibilité orale de 90%
• Peu liée aux protéines plasmatiques.
• Passage dans l’eau totale (SNC, œil, …).
• Non métabolisée, élimination urinaire.
• Demi-vie 3-6 h pour CLcr de 100 ml/min.
• Dialysable
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Toxicités concentration-dépendantes de la 5FC
1. Toxicité digestive (rôle de la flore)
2. Toxicité hépatique*
3. Toxicité hématologique*
*Si C > 100 mg/l, 53 patients en USI,
Vermes et al, Chemotherapy 2000.
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Toxicités concentration-
dépendantes de la 5FC: mécanismes
1. Conversion intracellulaire en 5FU.
2. Apport de 5FU en cas de conservation des flacons à une température > 25 °C .
3. Conversion intestinale en 5FU par la flore, après induction par 5FU (Harris, AAC, 1986)
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Adaptation posologique de la 5FC
1. Zones cibles:
le"pic" (0.5h après perf de 1h): 50 - 100 mg/l
la résiduelle: 25 - 50 mg/l
2. Si Cpic < 50 ou > 100 mg/l:
Maintenir l'intervalle posologique
Modifier la dose unitaire
3. Valeur cible en perfusion continue: 50 mg/l
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5FC: doses recommandées
Clcreat Dose (mg/kg) Intervalle (h)
> 40 25 à 50 6
20 - 40 25 à 50 12
10 - 20 25 à 50 24
< 10 doser
Flacons 250 ml à 1% soit 2.5 g / flacon
![Page 21: Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques Olivier Lortholary Université Paris Descartes, Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022013100/551d9d7f497959293b8b82e5/html5/thumbnails/21.jpg)
Indications du dosage plasmatiquede la flucytosine
1. Patient en hématologie ou cancéreux
2. Patient en USI (épuration extra-rénale)
3. Patients avec IR chronique CLcr < 10 ml/min
4. Association à l’amphotéricine B (néphrotoxicité)
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Optimisation de l’utilisationde l’amphotéricine B
1. Fungizone: perfusion continue
OU Ambisome
(réduction de la toxicité)
2. Ambisome: augmenter la posologie
OU dose de charge
(maximiser pic > CMI)
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Amphotéricine B :Propriétés physico-chimiques
• Très faible solubilité dans l’eau (1 µM), amphotère
• Forme des complexes avec les stérols
• Forme des solutions micellaires avec les sels biliaires
• Fungizone = amphotericine B + desoxycholate
• Monomère (actif), oligomères (toxique), agrégats
(inactif).
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Amphotericine B :Caractéristiques de l’action fongicide
• Très large spectre (levures et filamenteux)
• Fongicide, concentration dépendant (Ralph, AAC, 1991)
• Peu d’effet inoculum (sauf Fusarium)
• Inhibé en présence de sérum
• Actif sur les germes intracellulaires (Van Etten, AAC, 1991)
• Moins actif en anaérobiose (Sokol-Anderson, JID, 1986)
![Page 25: Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques Olivier Lortholary Université Paris Descartes, Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022013100/551d9d7f497959293b8b82e5/html5/thumbnails/25.jpg)
Amphotéricine B :Toxicité clinique de la Fungizone
• Toxicité rénale : limitante, génère hypokaliémie,
hypomagnésémie, augmentation de la créatininémie
• Fièvre et frissons dans 50 % des cas, peut conduire à
l ’arrêt du traitement
• Baisse de l ’hématocrite de 20 à 30 % en quelques
semaines, thrombopénie, granulopénie
![Page 26: Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques Olivier Lortholary Université Paris Descartes, Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022013100/551d9d7f497959293b8b82e5/html5/thumbnails/26.jpg)
Amphotéricine B : mécanisme de la toxicité immédiate
Rogers DA, JID 1998
Au niveau des monocytes:
• Activation de la transcription de IL1 et TNF-:
max en 4h, dose dépendante,
inhibée par hydrocortisone
• Augmentation de la production de PGE2
• Action de IL1, TNF- et PGE2 sur hypothalamus
FIEVRE
![Page 27: Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques Olivier Lortholary Université Paris Descartes, Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022013100/551d9d7f497959293b8b82e5/html5/thumbnails/27.jpg)
Amphotericine B :Mécanisme de la néphrotoxicité
1 - Toxicité glomérulaire :
réduction de la filtration glomérulaire
• Vasoconstriction rénale
• Contraction des cellules mesangiales
2 - Toxicité tubulaire
• Formation de pores membranaires par les oligomères
d ’ampho B, facilitée par cholestérol
![Page 28: Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques Olivier Lortholary Université Paris Descartes, Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022013100/551d9d7f497959293b8b82e5/html5/thumbnails/28.jpg)
Amphotericine B :Conséquences du mécanisme d’action
• La toxicité pour les cellules de l ’hôte dépend du cholestérol et des lipoprotéines
• La toxicité et l ’activité peuvent être modifiées par un excipient lipidique
• L ’activité dépend de l ’état des défenses immunitaires
![Page 29: Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques Olivier Lortholary Université Paris Descartes, Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022013100/551d9d7f497959293b8b82e5/html5/thumbnails/29.jpg)
Cinétique de l’amphotéricine B chez l’homme
Points clés
• Pas d’absorption orale
• Liaison aux lipoprotéines plasmatiques
• Volume de distribution élevé (2 L/kg)
• Cinétique triphasique avec demi-vie terminale
longue (5 jours)
• L’élimination ne dépend pas de la fonction rénale
![Page 30: Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques Olivier Lortholary Université Paris Descartes, Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022013100/551d9d7f497959293b8b82e5/html5/thumbnails/30.jpg)
Cinétique des amphotéricine B lipidiques chez l’homme
• La cinétique est dose-dépendante : les paramètres
varient avec la dose
• Par rapport à la Fungizone, les concentrations
tissulaires sont
- plus élevées dans: foie, rate, poumons
- plus basses dans: reins, cerveau, cœur
• La captation par le SRH est moins importante pour
l ’Ambisome
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Fungizone en perfusion continue (1)
Eriksson
BMJ 2001
0
10
20
30
40
50
60
% P
AT
IEN
TS
24H 48H 72H
TEMPS
Perf Cont
Perf 4h
1 mg /kg/j, 2 groupes de 40 patients, créat < 300 µM, pas de prémédication à J1
*
Réactions immédiates
![Page 32: Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques Olivier Lortholary Université Paris Descartes, Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022013100/551d9d7f497959293b8b82e5/html5/thumbnails/32.jpg)
Fungizone en perfusion continue (2)
Eriksson, BMJ 2001
Perf 4H Perf Cont
Durée ttt (j) 12 (3 - 51) 16 (3 - 89)
Créat.
fin. / ini.1.55 1.17
CLcréat
fin. / ini.0.65 0.86
% hypoK 25 10
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Relations entre les caractéristiques physicochimiques du vecteur et la cinétique de
l'amphotéricine B
Nom Forme des particules
Taille des particules
Cholestˇrol dans l'excipient
Stabilitˇ dans
le sang
Captation tissulaire
Ambisome Liposomes 80 nm +
+++ Foie et rate
Abelcet Rubans 1.6 - 11 µm
0
+ Poumon, foie et rate
Amphocil Amphotec
Disques 122 ± 48 nm
+ +++ Foie et rate
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Pharmacocinétique de l'amphotéricine B administrée sous différentes formulations
DCI Dose (mg/kg)
Cmax (mg/l)
AUC 0-24 (mg.h/l)
FungizoneØ 1 1.5 Š 4 (1h)
10 - 40
AmBisomeØ 2.5 5
10
17 7 57 21
120 70 (1h)
65 33 269 96
1062 971
AbelcetØ 2.5 5
1.1 0.2 3.7 2.4
(2h)
8.9 3.9 16 7
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Toxicité de l'Abelcet vs Ambisome
Wingard, CID 2000
Etude randomisée double aveugle. Neutropéniques.
Abelcet 5mg/kg/j (n = 78)Abelcet 5mg/kg/j (n = 78)
AmBisome 5mg/kg/j (n = 81)AmBisome 5mg/kg/j (n = 81)
AmBisome 3mg/kg/j (n = 85)AmBisome 3mg/kg/j (n = 85)
TOLÉRANCE GENERALETOLÉRANCE GENERALE
88,5 %
66,2 %
48,1 % 45 %51,8 % 49,4 %
0%0%10%10%20%20%30%30%40%40%50%50%60%60%70%70%80%80%90%90%100%100%
J1 sans prémédicationJ1 sans prémédicationJ2 à 5 avec prémédicationJ2 à 5 avec prémédication
p < 0,001p < 0,001 p < 0,001p < 0,001
% Réactions liées à la perfusion% Réactions liées à la perfusion
26,9 %
42,3 %
62,8 %
6,2 %
14,8 %
25,9 %
5,9 %
14,1 %
29,4 %
0%0%
10%10%
20%20%
30%30%
40%40%
50%50%
60%60%
70%70%
> 1,5 x base> 1,5 x base > 2 x base> 2 x base > 3 x base> 3 x base
p < 0,001p < 0,001
p < 0,001p < 0,001
p < 0,001p < 0,001
TOLÉRANCE RENALETOLÉRANCE RENALE
![Page 36: Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques Olivier Lortholary Université Paris Descartes, Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022013100/551d9d7f497959293b8b82e5/html5/thumbnails/36.jpg)
Augmentation de posologied’Ambisome: efficacité
Syriopoulou 2003 Sundar 2003
Dose mg/kg/j 4 10 7.5
Durée ttt (j) 5 2 1
Succès J90 90 % 97.5 % 90 %
Taille rate J30 vs J0
- 4.0 cm - 4.5 cm* - 4.7 cm
Fièvre
J2 vs J0- 2 °C - 2.6 °C* ND
Traitement de la leishmaniose viscérale
![Page 37: Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques Olivier Lortholary Université Paris Descartes, Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022013100/551d9d7f497959293b8b82e5/html5/thumbnails/37.jpg)
Augmentation de posologied’Ambisome: tolérance
Walsh, AAC 2001
Walsh Wingard
Dose mg/kg/j 10 3
Durée ttt (j) 17 (3 – 42) 7 (1-28)
R° imméd. 40 % 49 %
Créat x2 30 % 14 %
HypoK 30 % 22 %
Anémie 60 % 37 %
![Page 38: Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques Olivier Lortholary Université Paris Descartes, Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022013100/551d9d7f497959293b8b82e5/html5/thumbnails/38.jpg)
Augmentation de posologied’Ambisome: efficacité ?
Ambiload
Traitement des mycoses
invasives à filamenteux.
Ambisome 3 vs 10
mg/kg/j pendant 10 j
puis 3 mg/kg/j.
201 patients
Cornely, CID 2007
![Page 39: Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques Olivier Lortholary Université Paris Descartes, Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022013100/551d9d7f497959293b8b82e5/html5/thumbnails/39.jpg)
Conclusions sur les formes lipidiques d’amphotéricine B
• Moindre toxicité que Fungizone (surtout Ambisome)
• Améliorent l ’index thérapeutique dans certains cas
• L’activité de l’Ambisome augmente avec la dose
jusqu ’à 10 mg/kg/j
• Fungizone en perf continue : tox similaire à
Ambisome
• Pas d’indication au dosage plasmatique
![Page 40: Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques Olivier Lortholary Université Paris Descartes, Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022013100/551d9d7f497959293b8b82e5/html5/thumbnails/40.jpg)
Optimisation de l’utilisation
des azolés
Dosages plasmatiques de:
Itraconazole
Voriconazole
Posaconazole
Fluconazole
![Page 41: Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques Olivier Lortholary Université Paris Descartes, Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022013100/551d9d7f497959293b8b82e5/html5/thumbnails/41.jpg)
Structure des azolés
N
Ketoconazole
Itraconazole
Fluconazole
Voriconazole
RavuconazolePosaconazole
*
**
*
R R
![Page 42: Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques Olivier Lortholary Université Paris Descartes, Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022013100/551d9d7f497959293b8b82e5/html5/thumbnails/42.jpg)
Mode d’action et effet post-
antifongique des azolés
Andes, AAC, 1999, 2003, 2004
Infection à C. albicans , souris neutropénique:
effet fongistatique
Composé Liaison prot. Prédicteur etvaleur requise
EPAF
Fluconazole 10 % AUC / CMI= 12 à 25
4 à 20h in vivo
Voriconazole 50 % AUCfree / CMI= 11 à 58
ND
Ravuconazole 96 % AUCfree / CMI= 10 à 36*
> 12 h in vivo
Posaconazole 99 % AUCfree / CMI= 6 à 26
> 12 h in vivo
* Dont 3 souches Flu-R
![Page 43: Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques Olivier Lortholary Université Paris Descartes, Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022013100/551d9d7f497959293b8b82e5/html5/thumbnails/43.jpg)
CMI critique des azolés pour C. albicans
ComposéFree AUCmg.h / L
CMI critiquemg / L
CMI90mg / L
Fluconazole 400 mg OD
350 16 (SDD: ≥ 16*) 0.5
Itraconazole 200 mg BID
4.2*0.25 (SDD: ≥
0.25*)0.12
Voriconazole 200 mg BID
20 1 (S: ≤ 1**) 0.015
Posaconazole400 mg BID
0.5 0.031 0.063
* ITZ + OH-ITZ, fu = 0.06
CMI critique = free AUC / 20
*Rex, CID 2002; **Pfaller, AAC 2006
![Page 44: Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques Olivier Lortholary Université Paris Descartes, Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022013100/551d9d7f497959293b8b82e5/html5/thumbnails/44.jpg)
Cmin plasmatique des azolés correspondant à la CMI critique
ComposéCMI critique
mg / LCmin critique
mg / LZone actuelle
mg / L
Fluconazole 400 mg OD 16 11 (24 h) 6 - 12
Itraconazole 200 mg BID 0.25 3* (12 h) > 0.5**
Voriconazole 200 mg BID 1 0.85 (12 h) 0.8 – 2.5
•ITZ + OH-ITZ, fu = 0.06 ** candidose oro-pharyngée, Groll 2002
et prophylaxie, Glasmacher 1999
Cmin critique = C plasmatique résiduelle totale pour avoir AUC libre / CMI = 20 à la CMI critique
![Page 45: Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques Olivier Lortholary Université Paris Descartes, Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022013100/551d9d7f497959293b8b82e5/html5/thumbnails/45.jpg)
Bilan du suivi thérapeutique du voriconazole sur 26 mois
Padoin C, 2004
Médiane, [interquartile]
Voie IV (mg / L) Voie orale (mg / L)
Pic Résiduelle Pic Résiduelle
3.2 2.6 2.2 1.3
[2.0 – 5.9] [1.0 – 4.2] [1.2 – 3.3] [0.7 – 2.6]
126 patients, 203 résiduelles, 137 pics, age 1 – 85
ans, poso IV 40 – 400 mg bid, VO 50 – 500 mg bid
25 % de résiduelles trop basses !
![Page 46: Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques Olivier Lortholary Université Paris Descartes, Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022013100/551d9d7f497959293b8b82e5/html5/thumbnails/46.jpg)
Antifongiques azolés : toxicitéliée à une exposition excessive
1. Tous:
• Cytolyse hépatique, cholestase
dose dépendante
plus fréquente après 1 mois de ttt
plus fréquente si pathologie hépatique
2. Voriconazole:
• Troubles de la vision, transitoires, réversibles
• Tox rénale de l’excipient de la forme IV
![Page 47: Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques Olivier Lortholary Université Paris Descartes, Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022013100/551d9d7f497959293b8b82e5/html5/thumbnails/47.jpg)
Linéarité en dose unique per os
Kétoco-, Itraco-, Vorico- nazole cinétique non linéaire
AUC (h.ng/ml)
B
J
J
J
J0
100
200
300
0 50 100 150 200 B
J
J
J
J0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
50 100 200
Cmax (ng/ml)
dose (mg) dose (mg)
Mécanisme : saturation de l'effet de premier passage hépatique
Itraconazole
![Page 48: Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques Olivier Lortholary Université Paris Descartes, Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022013100/551d9d7f497959293b8b82e5/html5/thumbnails/48.jpg)
• aliments
• pH
• inducteurs enzymatiques
• neutropénie
• SIDA
Facteurs modifiant l'absorption des azolés
![Page 49: Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques Olivier Lortholary Université Paris Descartes, Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022013100/551d9d7f497959293b8b82e5/html5/thumbnails/49.jpg)
Facteurs de variation de l'absorption des azolés
Une réponse aux problèmes d'absorption de l'itraconazole :
• a une biodisponibilité supérieure de 30% à la gélule
• restaure une biodisponibilité élevée dans
- le SIDA (indication approuvée)- les hémopathies malignes
la solution d'Itraconazole - cyclodextrine
Barone 1998; Groll 2002; Boogaerts 2001; Schmitt 2001
![Page 50: Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques Olivier Lortholary Université Paris Descartes, Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022013100/551d9d7f497959293b8b82e5/html5/thumbnails/50.jpg)
Voies d’élimination et demi-vie
Fluco Itraco Vorico Posaco
Métabolisme 10 à 25 % 95 % 95 % 14 %
Effet de 1er passage 0 +++ + 0
% élimination rénale 70 à 90 < 5 < 5 biliaire
t1/2 ( h ) 30 - 35 34 - 72 6 25 - 30
Délai équi-libration ( j ) 6 - 10 14 - 15 6 5
Dose de charge oui oui oui oui
![Page 51: Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques Olivier Lortholary Université Paris Descartes, Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022013100/551d9d7f497959293b8b82e5/html5/thumbnails/51.jpg)
• Fluconazole : 2 fois la dose d'entretien à J1
• Itraconazole : la dose d'entretien, toutes les
8h
pendant 3 jours
• Voriconazole : IV 1,5 fois la dose d'entretien à J1
PO 2 fois la dose d'entretien à J1
• Posaconazole: Pas de dose de charge mais
fractionnement 200 mg x 4 à J1 et J2
Dose de charge des azolés
![Page 52: Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques Olivier Lortholary Université Paris Descartes, Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022013100/551d9d7f497959293b8b82e5/html5/thumbnails/52.jpg)
Facteurs de variation de la cinétique des azolés
• insuffisance rénale
• insuffisance hépatique
• age
• polymorphisme génétique
![Page 53: Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques Olivier Lortholary Université Paris Descartes, Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022013100/551d9d7f497959293b8b82e5/html5/thumbnails/53.jpg)
Facteurs de variation: insuffisance rénale
Voriconazole Itraconazole Fluconazole
Cmax 0 20 % 0 (à J1)
AUC 0 15 - 20 % t1/2ß 0 0 x 2 ( CLcr: 20-
70 )
x 3 ( CLcr < 20 )
Adaptation Non Non Oui*
posologique
Suivi thérap. 0 Oui Oui
comparaison au sujet sain
* Diviser la dose unitaire par 2 ou 3
![Page 54: Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques Olivier Lortholary Université Paris Descartes, Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022013100/551d9d7f497959293b8b82e5/html5/thumbnails/54.jpg)
Facteurs de variation: insuffisance hépatique
ItracoVorico Fluco
Cmax x 2 (à jeun) x 2ND
t1/2ß x 1.5 à 2 x 2ND
AUC 0- x 2 x 2 ND
Adaptation poso. Oui* Oui* Non
Suivi thérap. Oui Oui Non * Diviser la dose unitaire par 2
comparaison au sujet sain
![Page 55: Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques Olivier Lortholary Université Paris Descartes, Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022013100/551d9d7f497959293b8b82e5/html5/thumbnails/55.jpg)
Facteurs de variation: Polymorphisme génétique
Homozygote Hétérozygote Homozygote
rapide lent
t1/2ß 1 x 2 x 4AUCt 1 x 2 x 4Posologie 200 mg bid x 1/2 x 1/4
Proportions :Asiatiques 15 à 20 %Caucasiens 3 à 5 %
Voriconazole et statut CYP 2C19
![Page 56: Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques Olivier Lortholary Université Paris Descartes, Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022013100/551d9d7f497959293b8b82e5/html5/thumbnails/56.jpg)
Itraco- vorico- : principales interactions médicamenteuses
• Les azolés sont inhibiteurs de la PGP et du CYP450:
Fluconazole: 2C9
Itraconazole: 3A
Voriconazole: 2C19, 2C9, 3A4.
• Leurs concentrations sont diminuées par:
Phénytoïne et autres anticonvulsivants (x 2 à 5)
Rifampicine (x 2 à 5), Névirapine, Efavirenz
Antiacides (itraconazole gélule)
![Page 57: Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques Olivier Lortholary Université Paris Descartes, Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022013100/551d9d7f497959293b8b82e5/html5/thumbnails/57.jpg)
Itraco- vorico- : principales interactions médicamenteuses
• Les concentrations de itra. sont augmentées par:
IP-VIH (rito > indi > ampré, nelfi > saqui, ataza) x 2 à 3
• Les concentrations de vori. sont augmentées par:
IP-VIH ?? (indinavir : pas d’interaction)
Oméprazole x 1.5
Groll 2002; Purkins 2003; Wood 2003
![Page 58: Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques Olivier Lortholary Université Paris Descartes, Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022013100/551d9d7f497959293b8b82e5/html5/thumbnails/58.jpg)
Modification deModification deposologie du VCZ : posologie du VCZ :
- rifabutine- rifabutine
- phénytoine- phénytoine
Modification de posologie Modification de posologie ou surveillance avec VCZ :ou surveillance avec VCZ :
- ciclosporine
- tacrolimus
- oméprazole
- statines
- benzodiazépines
- sulphonylurées - sulphonylurées
- warfarine - warfarine
- alcaloïdes pervenche- alcaloïdes pervenche
- anti-protéases - anti-protéases (Indi)
- inh non nucléosidiques- inh non nucléosidiques
Contre-indication avec VCZ :Contre-indication avec VCZ :
- astémizole- astémizole
- phénobarbital- phénobarbital
- carbamazépine- carbamazépine
- cisapride- cisapride
- pimozide- pimozide
- quinidine- quinidine
- rifampicine- rifampicine
- sirolimus- sirolimus
- terfénadine- terfénadine
Voriconazole : Interactions médicamenteuses
![Page 59: Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques Olivier Lortholary Université Paris Descartes, Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022013100/551d9d7f497959293b8b82e5/html5/thumbnails/59.jpg)
Indications du dosage plasmatiquedes azolés
1. Itraconazole: contrôle de l’absorption
interaction médicamenteuse
changement de posologie
2. Voriconazole: enfant, brulé
interaction médicamenteuse
métaboliseur lent CYP2C19
relation
concentration/efficacité
![Page 60: Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques Olivier Lortholary Université Paris Descartes, Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022013100/551d9d7f497959293b8b82e5/html5/thumbnails/60.jpg)
Variations de la biodisponibilité du posaconazole (Noxafil)
• L’absorption est proportionnelle à la dose jusqu’à
800 mg
• Le fractionnement de la dose augmente l’AUC
• Le repas (gras) augmente l’absorption
• L’exposition n’est pas modifiée par un traitement
anti acide (sauf cimétidine)
Courtney R, 2003, 2004
![Page 61: Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques Olivier Lortholary Université Paris Descartes, Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022013100/551d9d7f497959293b8b82e5/html5/thumbnails/61.jpg)
Posaconazole chez l’insuffisant rénal
Courtney et al. J Clin Pharmacol. 2005
Temps (hr)0 20 40 60 80 100 120 140
Po
sac
on
azo
le (
ng
/mL
)
0
200
400
600
800
1000
Groupe 2 (Minime, 50-80 mL/min)
Groupe 1 (Normal, >80 mL/min)
Groupe 4 (Sévère, <20 mL/min)
Groupe 3 (Modéré, 20-49 mL/min)
![Page 62: Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques Olivier Lortholary Université Paris Descartes, Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022013100/551d9d7f497959293b8b82e5/html5/thumbnails/62.jpg)
Posaconazole chez l’insuffisant hépatique
Courtney et al. AAPS 2000. Abstract 3495.
Temps (h)
00
24 48 72 96 120
100
200
300
400
500
600
Po
sac
on
azo
le (
ng
/mL
)
Fonction hépatique
Insuffisance minime
Normale
Insuffisance modérée
Insuffisance sévère
(n = 4 dans chaque groupe)
![Page 63: Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques Olivier Lortholary Université Paris Descartes, Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022013100/551d9d7f497959293b8b82e5/html5/thumbnails/63.jpg)
Réponse thérapeutique et concentration de posaconazole
Quartile N Cmax (ng/ml)
Réponse
1 17 142 24%
2 17 467 53%
3 17 852 53%
4 16 1480 75%
Walsh et al. CID 2007
![Page 64: Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques Olivier Lortholary Université Paris Descartes, Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022013100/551d9d7f497959293b8b82e5/html5/thumbnails/64.jpg)
PK du posaconazole chez les allogreffés avec GVH
Krishna Pharmacotherapy 2007;12
246 patients inclus dans le protocole prophylaxie5 infections émergeantes
• Les patients avec diarrhée ont une diminution de concentrationde 40%
• Concentrations médianes-Patients infectés: Cmax 635 g/ml-Patients non infectés: Cmax 1360 g/ml
![Page 65: Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques Olivier Lortholary Université Paris Descartes, Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022013100/551d9d7f497959293b8b82e5/html5/thumbnails/65.jpg)
Caspofungine: cinétique (1)
• Non absorbée par voie orale.
• Perfusion IV de 1h, toutes les 24h, 70 puis 50 mg/j.
• Demi-vie terminale 40-50 h.
• Cinétique linéaire entre 5 et 100 mg.
• Liaison plasmatique 97% (albumine).
• Faible concentration dans le SNC.
• Elimination par métabolisme hépatique,
métabolites inactifs.
![Page 66: Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques Olivier Lortholary Université Paris Descartes, Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022013100/551d9d7f497959293b8b82e5/html5/thumbnails/66.jpg)
Caspofungine: cinétique (2)
Insuffisance hépatique
Child-Pugh 5 – 6 7 – 9
AUC + 55 % + 76 %
Dose* (mg) 35 35
* Dose d’entretien
![Page 67: Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques Olivier Lortholary Université Paris Descartes, Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022013100/551d9d7f497959293b8b82e5/html5/thumbnails/67.jpg)
Caspofungine: cinétique (3)
Interactions médicamenteuses
Les inducteurs enzymatiques:
rifampicine, névirapine, efavirenz, phénytoïne,
carbamazépine, dexaméthasone,
diminuent l’AUC de la caspofungine de 30 %.
Augmenter la dose d’entretien à 70 mg/j
![Page 68: Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques Olivier Lortholary Université Paris Descartes, Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022013100/551d9d7f497959293b8b82e5/html5/thumbnails/68.jpg)
Caspofungine: cinétique (4)
Interactions médicamenteuses
Variation des concentrations
Caspofungine Ciclosporine
Caspofungine Tacrolimus
+ 30 % 0
0 - 20 %
![Page 69: Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques Olivier Lortholary Université Paris Descartes, Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022013100/551d9d7f497959293b8b82e5/html5/thumbnails/69.jpg)
Caspofungine chez
l’enfant
• Etude Walsh, AAC 2005
• 29 enfants et ado de 2 à 17 ans, neutropéniques
• Comparaison de 3 posologies de caspofungine:
1mg/kg/j vs 50 mg/m2/j vs 70 mg/m2/j
• Etude cinétique à J1 et J4
50 mg/m2/j = exposition similaire à l’adulte
![Page 70: Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques Olivier Lortholary Université Paris Descartes, Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022013100/551d9d7f497959293b8b82e5/html5/thumbnails/70.jpg)
Pharmacokinetics of echinocandins
Caspofungin Micafungin Anidulafungin
Cmax 70-75 mg/d g/ml 12.1 10.9 3.44
Beta t1/2 (h) 10.6 11-17 18.1
VD (L/kg) Under Invest 0.26 0.57
t1/2 hepatic impairt (h) NA 14.4 34-42
t1/2 maj renal impairt (h) NA 14.2 33-42
Protein binding 96% 99.8% 84%
Urinary conc % plasma 1.4 0.7 < 0.1
CSF conc % plasma NA NA < 0.1
Denning, Lancet 2003Intravenous use only !Linear kinetics