les antifongiques emmanuel forestier service de maladies infectieuses
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LES ANTIFONGIQUESLES ANTIFONGIQUES
Emmanuel FORESTIEREmmanuel FORESTIER
Service de Maladies infectieusesService de Maladies infectieuses
LES CIBLESLES CIBLES LEVURESLEVURES (Candida, (Candida,
Cryptococcose, Cryptococcose, Blastomycoses…)Blastomycoses…)
DERMATOPHYTESDERMATOPHYTES (microsporon, teignes, (microsporon, teignes, onychomycoses…)onychomycoses…)
MOISISSURESMOISISSURES ou ou champignons champignons filamenteux filamenteux (Aspergillus, (Aspergillus, Fusarium, Mucor…)Fusarium, Mucor…)
LES CLASSES LES CLASSES D’ANTIFONGIQUESD’ANTIFONGIQUES
Action sur l’ergostérol ou sa synthèseAction sur l’ergostérol ou sa synthèse POLYENESPOLYENES
Amphotéricine BAmphotéricine B IMIDAZOLESIMIDAZOLES
Fluconazole, Itraconazole, voriconazole, Fluconazole, Itraconazole, voriconazole, posaconazoleposaconazole
FLUCYTOSINEFLUCYTOSINE AutresAutres
Griseofulvine, terbinafine (lamisil)Griseofulvine, terbinafine (lamisil) Action sur la paroiAction sur la paroi
ECHINOCANDINESECHINOCANDINES CaspofongineCaspofongine
INFECTIONS ET INDICATIONSINFECTIONS ET INDICATIONS
Mycoses superficielles = Antifongiques Mycoses superficielles = Antifongiques topiquestopiques Amphotéricine BAmphotéricine B ImidazolésImidazolés GriséofulvineGriséofulvine TerbinafineTerbinafine ……..
Mycoses invasives = Antifungiques Mycoses invasives = Antifungiques systémiquessystémiques AspergillosesAspergilloses CandidosesCandidoses Mycoses exotiquesMycoses exotiques
LES POLYENESLES POLYENES
AMPHOTERICINE BAMPHOTERICINE B
FUNGIZONE ®= CHEF DE FILE= CHEF DE FILE
AMPHOTERICINE BAMPHOTERICINE B
Mode d’actionMode d’action Action directe sur l’ergostérol : Passage à Action directe sur l’ergostérol : Passage à
travers la membrane cellulaire travers la membrane cellulaire Agrégation des molécules entre elles pour Agrégation des molécules entre elles pour former un pore former un pore fuite des éléments fuite des éléments cellulairescellulaires
Dommage oxydatifDommage oxydatif Inhibition d'enzymes membranairesInhibition d'enzymes membranaires
AMPHOTERICINE BAMPHOTERICINE B
Mécanismes de résistanceMécanismes de résistance N’existe pasN’existe pas
Principales propriétés Principales propriétés pharmacologiquespharmacologiques pas d’absorption muqueuse ou cutanéepas d’absorption muqueuse ou cutanée adsorption minime par voie digestiveadsorption minime par voie digestive demi-vie plasmatique : 24hdemi-vie plasmatique : 24h excrétion rénale excrétion rénale
AMPHOTERICINE BAMPHOTERICINE B
Toxicité et effets indésirablesToxicité et effets indésirables insuffisance rénale +++insuffisance rénale +++ hypokaliémiehypokaliémie toxicité veineusetoxicité veineuse allergieallergie anémie, thrombopénieanémie, thrombopénie fièvre, frissons, céphaléesfièvre, frissons, céphalées troubles digestifstroubles digestifs
Associations à éviterAssociations à éviter médicaments hypokalièmiants , digitaliques, médicaments hypokalièmiants , digitaliques,
aminosides, érythomycine IV (torsades de aminosides, érythomycine IV (torsades de pointe)pointe)
AMPHOTERICINE BAMPHOTERICINE B
PrésentationPrésentation Amphotéricine B standardAmphotéricine B standard Amphotéricine B liposomale (AMBISOMEAmphotéricine B liposomale (AMBISOME, ,
ABELCETABELCET) = amphotéricine B complexée à des ) = amphotéricine B complexée à des phospholipides ou sous forme liposomale moindre phospholipides ou sous forme liposomale moindre toxicité rénaletoxicité rénale
IndicationsIndications Candidose oro-pharyngéeCandidose oro-pharyngée
Fungizone POFungizone PO Mycose invasive (candidose, aspergillose)Mycose invasive (candidose, aspergillose)
Ampho B standard IV si pas d ’insuffisance rénaleAmpho B standard IV si pas d ’insuffisance rénale Ampho B liposomale IV dans les autres casAmpho B liposomale IV dans les autres cas
IMIDAZOLESIMIDAZOLES
FluconazoleFluconazoleItraconazoleItraconazolevoriconazolevoriconazoleposaconazoleposaconazole
FLUCONAZOLEFLUCONAZOLE TRIFLUCANTRIFLUCAN®®
FLUCONAZOLEFLUCONAZOLE Mécanisme d’actionMécanisme d’action
Inhibe la biosynthèse de l’ergostérol Inhibe la biosynthèse de l’ergostérol Le fluconazole est plus spécifique de la synthèse Le fluconazole est plus spécifique de la synthèse
des stérols des champignons que de celles des des stérols des champignons que de celles des mammifèresmammifères
Mécanisme de résistanceMécanisme de résistance Résistance naturelle de Résistance naturelle de C. krusei C. krusei etet Aspergillus Aspergillus Sensibilité de Sensibilité de C. glabrataC. glabrata est dose-dépendante est dose-dépendante
IndicationsIndications Candidose oro-pharyngéeCandidose oro-pharyngée Candidose invasiveCandidose invasive
FLUCONAZOLEFLUCONAZOLE
Principales propriétés pharmacologiquesPrincipales propriétés pharmacologiques adsorption importante adsorption importante per osper os non modifiée par non modifiée par
alimentationalimentation Diffusion dans le LCR : 60 à 80%Diffusion dans le LCR : 60 à 80% biodisponibilité de 90% biodisponibilité de 90% liaison protéique faible 12 %liaison protéique faible 12 % demi-vie d'élimination : 30hdemi-vie d'élimination : 30h élimination 80 % urinesélimination 80 % urines métabolisation faiblemétabolisation faible Administration PO ou IVAdministration PO ou IV
FLUCONAZOLEFLUCONAZOLE
Toxicité et effets indésirablesToxicité et effets indésirables Si insuffisance rénale (adaptation des doses)Si insuffisance rénale (adaptation des doses) troubles gastro-intestinauxtroubles gastro-intestinaux hématologiqueshématologiques atteintes cutanées bulleuses (cancer et SIDA)atteintes cutanées bulleuses (cancer et SIDA) atteintes hépatiques (cholestase, cytolyse)atteintes hépatiques (cholestase, cytolyse) interactions médicamenteuses : AVK, interactions médicamenteuses : AVK,
rifampicine, cisapride, sulfamides rifampicine, cisapride, sulfamides hypoglycémiants, théophylline,ciclosporinehypoglycémiants, théophylline,ciclosporine
Contre-indiqué chez la femme enceinteContre-indiqué chez la femme enceinte
ITRACONAZOLEITRACONAZOLESPORANOXSPORANOX®®
ITRACONAZOLEITRACONAZOLE Mécanisme d'actionMécanisme d'action
Inhibitionde la synthèse de l’ergostérolInhibitionde la synthèse de l’ergostérol IndicationsIndications
Candidose oro-pharyngée (itra PO)Candidose oro-pharyngée (itra PO) Aspergillose invasive (itra IV)Aspergillose invasive (itra IV)
Principales propriétés Principales propriétés pharmacologiquespharmacologiques Biodisponibilité : 55% (après le repas) à jeun Biodisponibilité : 55% (après le repas) à jeun
baisse de l’absorptionbaisse de l’absorption Demi-vie d'élimination : 20hDemi-vie d'élimination : 20h Elimination : 35% urines, 50 % fecesElimination : 35% urines, 50 % feces
ITRACONAZOLEITRACONAZOLE
Toxicité et effets indésirablesToxicité et effets indésirables nausées, douleurs abdominalesnausées, douleurs abdominales céphaléescéphalées rash cutanés, pruritrash cutanés, prurit hypertension pour les doses importanteshypertension pour les doses importantes hypocalcémie, hypokaliémiehypocalcémie, hypokaliémie élévation transaminasesélévation transaminases attention chez le cirrhotiqueattention chez le cirrhotique associations à surveiller : inducteurs associations à surveiller : inducteurs
enzymatiques, ciclosporine, digoxine(enzymatiques, ciclosporine, digoxine(), AVK(), AVK())
VORICONAZOLEVORICONAZOLEVFEND®
VORICONAZOLEVORICONAZOLE
Mécanisme d’actionMécanisme d’action Inhibe la synthèse de l’ergostérolInhibe la synthèse de l’ergostérol
Mécanismes de résistanceMécanismes de résistance Peu connu Peu connu in vivoin vivo actuellement, n’agit pas sur actuellement, n’agit pas sur
mucormucor Spectre très large Spectre très large in vitro, in vitro, même sur les même sur les
champignons rares type fusariumchampignons rares type fusarium IndicationsIndications
Candidose oro-pharyngée résistante au TFCCandidose oro-pharyngée résistante au TFC Mycose invasive (candidose, aspergillose +++)Mycose invasive (candidose, aspergillose +++) Autre mycoses raresAutre mycoses rares
VORICONAZOLEVORICONAZOLE
Principales propriétés Principales propriétés pharmacologiquespharmacologiques adsorption importante 90 à 95 % (attention adsorption importante 90 à 95 % (attention
repas riche en graisse repas riche en graisse )) Diffusion dans le LCR oui mais ? Diffusion dans le LCR oui mais ? Biodisponibilité de 96% Biodisponibilité de 96% liaison protéique faible 58 %liaison protéique faible 58 % demi-vie d'élimination : 6hdemi-vie d'élimination : 6h élimination 98 % par métabolisation hépatiqueélimination 98 % par métabolisation hépatique Administration PO ou IVAdministration PO ou IV
VORICONAZOLEVORICONAZOLE
Toxicité et effets secondairesToxicité et effets secondaires Réactions cutanées dont hypersensibilitéRéactions cutanées dont hypersensibilité Troubles digestifsTroubles digestifs Toxicité hépatique (cytolyse, cholestase)Toxicité hépatique (cytolyse, cholestase) Troubles de la vision Troubles de la vision Dépression, hallucinations, confusionDépression, hallucinations, confusion Céphalées, fièvre, œdèmesCéphalées, fièvre, œdèmes ThrombophlébitesThrombophlébites Thrombocytopénies, anémieThrombocytopénies, anémie
POSACONAZOLEPOSACONAZOLE
Mécanisme d’actionMécanisme d’action Inhibe la synthèse de l’ergostérol Inhibe la synthèse de l’ergostérol Spectre le plus large Spectre le plus large in vitro in vitro ((FusariumFusarium,, Mucor Mucor,,
RhizopusRhizopus,, Scedosporium Scedosporium…)…) Mécanismes de résistanceMécanismes de résistance
Peu connu Peu connu in vivoin vivo actuellement actuellement Mutation de la protéine cibleMutation de la protéine cible
IndicationsIndications Candidose oro-pharyngée résistante au TFCCandidose oro-pharyngée résistante au TFC Aspergillose invasiveAspergillose invasive Autre mycoses rares (fusariose,…)Autre mycoses rares (fusariose,…)
NOXAFIL®
POSACONAZOLEPOSACONAZOLE
Principales propriétés Principales propriétés pharmacologiquespharmacologiques adsorption importante (attention repas riche adsorption importante (attention repas riche
en graisse en graisse )) demi-vie d'élimination : 35hdemi-vie d'élimination : 35h élimination 77 % par métabolisation hépatiqueélimination 77 % par métabolisation hépatique Administration PO uniquementAdministration PO uniquement
POSACONAZOLEPOSACONAZOLE
Toxicité et effets secondairesToxicité et effets secondaires Toxicité hématologique: neutropénieToxicité hématologique: neutropénie Troubles digestifsTroubles digestifs Troubles neurologiques: vertiges, céphalées, Troubles neurologiques: vertiges, céphalées,
somnolence somnolence Allongement du QTAllongement du QT Toxicité hépatique (cytolyse, cholestase)Toxicité hépatique (cytolyse, cholestase)
FLUCYTOSINEFLUCYTOSINE5-fluoro cytosine => 5 fluoro uracile5-fluoro cytosine => 5 fluoro uracile Ancotil®Ancotil®,,
FLUCYTOSINEFLUCYTOSINE
Mode d’actionMode d’action Blocage de la synthèse protéique Blocage de la synthèse protéique La spécificité d'action sur les cellules fongiques La spécificité d'action sur les cellules fongiques
est due à la spécificité de la cytosine perméase est due à la spécificité de la cytosine perméase qui n'existe pas chez les mammifèresqui n'existe pas chez les mammifères
Action synergique avec l'amphotéricine B (lyse Action synergique avec l'amphotéricine B (lyse membranaire qui augmente la pénétration membranaire qui augmente la pénétration cellulaire de la flucytosine d'où réduction des cellulaire de la flucytosine d'où réduction des résistances)résistances)
IndicationsIndications Toujours en associationToujours en association Mycoses neurologiques (cryptococcose)Mycoses neurologiques (cryptococcose)
FLUCYTOSINEFLUCYTOSINE Principales propriétés Principales propriétés
pharmacologiquespharmacologiques voie orale: résorption à 90 %, voie orale: résorption à 90 %, faible fixation aux protéines sériques 10 % faible fixation aux protéines sériques 10 % large diffusion y compris dans le LCR large diffusion y compris dans le LCR demi-vie plasmatique: 4 à 6 heuresdemi-vie plasmatique: 4 à 6 heures élimination rénale rapideélimination rénale rapide
FLUCYTOSINEFLUCYTOSINE
Toxicité et effets indésirablesToxicité et effets indésirables nausées, diarrhéenausées, diarrhée altération de la formule sanguine altération de la formule sanguine
(thrombocytopénie, leucocytopénie) (thrombocytopénie, leucocytopénie) élévation du taux des transaminases élévation du taux des transaminases contrôler hémogramme et fonction rénalecontrôler hémogramme et fonction rénale CI : insuffisance rénale et hépatique sévèreCI : insuffisance rénale et hépatique sévère
ECHINOCANDINESECHINOCANDINES
caspofunginecaspofungine
CASPOFUNGINECASPOFUNGINECANCIDAS®
CASPOFUNGINECASPOFUNGINE
Mécanisme d’actionMécanisme d’action Inhibition de la synthèse du Inhibition de la synthèse du (1,3)-D-glucane (1,3)-D-glucane
constituant essentiel de la paroi cellulaire des constituant essentiel de la paroi cellulaire des champignons.champignons.
Le Le (1,3)-D-glucane n’est pas présent dans la (1,3)-D-glucane n’est pas présent dans la cellule des mammifèrescellule des mammifères
IndicationsIndications Mycose invasive (candidose +++, aspergillose)Mycose invasive (candidose +++, aspergillose)
ACTION DE LA CASPOFUNGINEACTION DE LA CASPOFUNGINE
CASPOFUNGINECASPOFUNGINE
Principales propriétés Principales propriétés pharmacologiquespharmacologiques Absorption digestive peu importanteAbsorption digestive peu importante Diffusion dans le LCR ? Diffusion dans le LCR ? liaison protéique à l’albumine 97 %liaison protéique à l’albumine 97 % demi-vie d'élimination : 11 à 45 hdemi-vie d'élimination : 11 à 45 h élimination 50 % par métabolisation hépatique élimination 50 % par métabolisation hépatique
et 50 % par élimination urinaireet 50 % par élimination urinaire Administration IV uniquementAdministration IV uniquement
CASPOFUNGINECASPOFUNGINE
Toxicité et effets secondairesToxicité et effets secondaires Attention avec la ciclosporineAttention avec la ciclosporine Troubles digestifsTroubles digestifs Fièvre, céphaléesFièvre, céphalées Élévation des enzymes hépatiquesÉlévation des enzymes hépatiques AnémieAnémie Veinite, rash cutanéVeinite, rash cutané oedemeoedeme
CONCLUSIONCONCLUSION
Révolution depuis - de 10 ans dans le Révolution depuis - de 10 ans dans le domaine de l’infectiologie et de domaine de l’infectiologie et de l’hématologiel’hématologie
Transformation du pronostic de certaines Transformation du pronostic de certaines infections gravissimesinfections gravissimes
Quid des associations?Quid des associations? Problème du coût des traitementsProblème du coût des traitements