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PHARMACOCINETIQUE DES MEDICAMENTS
ADME
L2 2011-2012 11
ADME
Evelyne Jacqz-AigrainService de Pharmacologie Clinique Pédiatrique et
PharmacogénétiqueHôpital Robert Debré
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MEDICAMENTEfficacité
Toxicité
Dose Concentration Effet
22
Pharmacocinétique
ADME
Pharmacodynamique
Récepteur
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DEFINITIONS� Pharmacocinétique : étude du devenir d’un médicament dans
l’organisme
� Détermination de la meilleure stratégie d’administration d’un médicament (VA, posologie)
� Les 4 étapes du devenir d’un médicament :– Absorption
33
– Absorption– Distribution dans l’organisme– Métabolisme– Elimination
� Index thérapeutique : rapport de la dose de principe actif estimée toxique à la dose active– Plus l’IT est grand, plus le médicament est maniable– IT étroit : dose toxique proche de la dose active chez la plupart des
sujets – adaptation de la posologie avec beaucoup de précision
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CARACTERISTIQUES D’UN MEDICAMENT
� Poids moléculaire :– 250-500– 500-1000– >1000
� Liposolubilité : coefficient de partage eau / lipides, Kp– Gpts lipophiles : CH -, -CH -…
44
– Gpts lipophiles : CH3-, -CH2-…– Gpts hydrophiles : -OH, -COOH…
� Degré d’ionisation– Acides : libèrent un H+ ; bases : captent un H+
– Electrolytes forts : complètement ionisés en solution dans l’eau ; électrolytes faibles : partiellement ionisés en solution dans l’eau, fonction du pKa
– Formes ionisées : solubles dans l’eau – Formes non ionisées : solubles dans les lipides
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TRAJET D’UN MEDICAMENT DANS L’ORGANISME
POUMONS
COEUR
TISSUS
Vers la circulation générale
Sa
ng
art
éri
el S
an
g v
ein
eu
x
Voies SC – IMVoie IA Voie IV
55
REINS
MUQUEUSE INTESTINALE
LUMIERE INTESTINALE
ESTOMAC
FOIE
Sa
ng
art
éri
el S
an
g v
ein
eu
x
Veine Porte
Pylore
Élimination fécale
Voie rectale
ADMINISTRATION ORALE
ABSORPTION
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ABSORPTION
Paramètres PK associés :
66
Paramètres PK associés :� Biodisponibilité : F� Concentration maximale : Cmax
� Temps de la Cmax : Tmax
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ABSORPTION
� Processus de passage du médicament inchangé de l’extérieur à l’interieur de l’organisme - du site d’administration à la circulation générale
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� VA de référence : intra-veineuse
� Passage de barrière (peau, épithélium digestif…)– Diffusion passive– Transport actif
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TRANSPORT D’UN MEDICAMENT
� Diffusion passive– Médicaments
� Non ionisés� Faible PM� Liposolubles� Non liés
� Transport actif– Transporteur membranaire (iode,
thyroïde)� Apport énergétique� Saturable� Bloqué
88
� Non liés
– Gradient de concentration– Vitesse fonction des
caractéristiques du médicament
� Bloqué� Compétition
A B
CA CB
////////////
////////////
/////////////////////
////////////
////////////
////////////
///////
CA > CB
V = K(CA – CB)
� Diffusion facilitée (choline et nerfs) : gradient de concentration
� Pinocytose : passage transcapillaire� Exocytose (Ach, catécholamines et
nerfs)
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ABSORPTIONADMINISTRATION PARENTERALE
� Voie IV– Effet rapide– Effet contrôlable– Possibilité d’effet continu
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� Voie IM– Produits douloureux : pénicillines
� Voie SC– Vasoconstriction
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ADMINISTRATION ORALERESORPTION GASTRIQUE
� pH physiologique : acide 1,2 (sommeil) à 3,5 (après un repas)
� Médicaments concernés– Acides faibles, pKa > 2,5
� Salicylés (pKa = 3,5)� Barbituriques (pKa = 7)
1010
� Barbituriques (pKa = 7)⇒ Importance du coefficient de partage lipides / eau
– Bases très faibles, pKa < 2,5
pKa Kp Absorption
Barbital 7,8 0,7 7
Sécobarbital 7,5 23 25
Thiopental 7,6 100 100
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ADMINISTRATION ORALERESORPTION INTESTINALE
� Médicaments concernés– Acides faibles, pKa > 3– Bases faibles, pKa < 7,8
Bonne résorption AspirineSulfamides
1111
� Facteurs de variabilité– Atrophie villositaire– Anomalies des sels biliaires
SulfamidesBenzodiazépines
Résorption faible DigitaliquesPénicillines
Résorption nulle Aminosides
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ABSORPTIONAUTRES VOIES D’ADMINISTRATION
� Voies transmuqueuses– Voie respiratoire
� Alvéoles pulmonaires : vascularisation riche, surface élevée (100 m²)
� Anesthésiques locaux
� Voies locales– Voie cutanée
� Excipient, avec ou sans pouvoir pénétrant
� Lanoline – émulsion H/E
– Voie oculaire
1212
� Anesthésiques locaux (halothane, N2O)
� Aérosols
– Voie perlinguale (trinitrine)
– Voie oculaire– Voie génito-urinaire– Voie intra-pleurale– Voie intra-articulaire– Voie intra-rachidienne– Voie respiratoire
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FACTEURS INFLUENCANT L’ABSORPTION
CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT� Physico-chimiques (pKa/degré d’ionisation)� Hydro ou liposolubilité� Poids moléculaire� Forme galénique (dissolution) : libération immédiate / LP
Aspirine simple Comprimé avec adjuvant inerte Aspirine du Rhône®
1313
Aspirine simple Comprimé avec adjuvant inertePeu soluble
Aspirine du Rhône®
Aspirine Bayer®
Compralgyl®
Aspirine entérique Enrobage neutre gastro-résistantAbsorption intestinale
Aspirine pH8®
Aspirine soluble Sels solublesMeilleure dispersion
Aspégic® (lysine)Catalgine® (sodium)
Aspirine effervescente Meilleure dispersionMeilleure résorption
Aspirine UPSA®
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FACTEURS INFLUENCANT L’ABSORPTION
CARACTERISTIQUES DU PATIENT (1)� Digestives
– pH – alcalinisation : bicarbonates, aliments (graisses, acides gras) et médicaments (parasympatholytiques, IPP)� Absorption des bases faibles� Imperméabilité aux acides (pénicillines, AINS)
– Vidange gastrique : accélérée en cas de repas riches en graisses ou
1414
– Vidange gastrique : accélérée en cas de repas riches en graisses ou avec les médicaments parasympathomimétiques
– Motilité intestinale– Surface d’absorption (estomac vs. intestin)– Effet de premier passage : muqueuse intestinale, métabolisme
hépatique– Mucus : barrière– Substances normalement présentes dans le tube digestif : sels biliaires
créant des complexes insolubles (néomycine, kanamycine)
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FACTEURS INFLUENCANT L’ABSORPTION
CARACTERISTIQUES DU PATIENT (2)� Circulation sanguine et lymphatique
– Flux sanguin porte : petites molécules– Flux lymphatiques : protéines, cholestérol, vitamine A
� Age, sexe� Interactions
– Nourriture : vacuité gastrique → � vitesse d’absorption
1515
– Nourriture : vacuité gastrique → � vitesse d’absorption– Médicaments ex : interactions médicamenteuses avec complexation
� Pansements anti-acides (sels d’aluminium ou de calcium)� Chélateurs du calcium, résorption du calcium
⇒ Respecter une heure de délai
� Pathologies associées (IR, IH, IC…)
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FACTEURS INFLUENCANT L’ABSORPTIONCYP3A ET P-GP DE LA BARRIERE INTESTINALE
� P-gp : glycoprotéine P (MDR1)– Protéine à 12 domaines transmembranaires– Super famille de l’ATP binding cassette (ABC)– Protéine d’efflux : protection de l’organisme
1616
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EVALUATION DE L’ABSORPTIONBIODISPONIBILITE – DEFINITIONS
� Fraction de la dose du médicament qui atteint la circulation systémique et vitesse à laquelle il l’atteint
� Quantité de médicament dans la circulation générale– Dose administrée – passage épithélium digestif– Elimination présystémique
Dégradation – lumière intestinale, entérocytes
1717
� Dégradation – lumière intestinale, entérocytes� Effet de premier passage hépatique
� Biodispobibilité : VA extravasculaire vs. VA de référence– Absolue :
� VA de référence = IV (100% de la dose atteint la circulation systémique)
� Etude de nouveaux médicaments– Relative :
� VA de référence ≠ IV� Comparaison de formes galéniques (nlle forme, générique)
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EVALUATION DE L’ABSORPTIONBIODISPONIBILITE – QUANTITE
� AUC(area under the curve)
– Aire sous la courbe des concentrations en fonction du tempsProportionnelle à la
1818
– Proportionnelle à la quantité de médicament dans la circulation générale
– Calcul de l’AUC par la méthode des trapèzes
– Extrapolation à l’infini : AUC t-∝= Ct/λz
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EVALUATION DE L’ABSORPTIONBIODISPONIBILITE – QUANTITE
� Facteur de biodisponibilité, F :Pour une même dose
Fabs = AUCev
AUCiv
1919
– Dose dans la forme galénique (gél, cp) ≠ dose biodisponible
– Compris entre 0 et 1� 1 : toute la dose administrée PO – absorbée� 0,5 : ½ dose administrée retrouvée dans la circulation
systémique
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EVALUATION DE L’ABSORPTIONBIODISPONIBILITE – VITESSE
� Vitesse d’absorption– Constante d’absorption : Ka– Concentration maximale : Cmax– Temps pour atteindre Cmax : Tmax
� Vitesse :
2020
� Vitesse :– Délai d’action d’un principe actif– Déterminant pour les médicaments à action rapide (antalgiques)
Médicament A
Tmax < (1 h vs. 2,5 h)Absorption + rapide
Médicament B
Cmax > (2,5 ng/mL vs. 1,7 ng/mL)Absorption + impte
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EVALUATION DE L’ABSORPTIONBIODISPONIBILITE ≠ EFFICACITE
� Effet de 1er passage hépatique : transformation possible en métabolite actif– Propranolol : F = 30% – 4-OH propranolol, activité comparable– Vérapamil : F = 15% – métabolites moins actifs ; 7-10 fois
moins actif PO que IV
2121
� Variabilité : plus F �, plus les variations de F ont un effet sur la PK
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DISTRIBUTION
Paramètre PK associé :
2222
Paramètre PK associé :� Volume apparent de distribution : Vd
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DISTRIBUTION
� Distribution du médicament dans l’organisme à partir de la circulation systémique
� Le médicament peut se distribuer successivement ou simultanément sur plusieurs sites :– Site accepteur (stockage)
2323
– Site accepteur (stockage)– Site récepteur (action – effet thérapeutique ou indésirable)– Site enzymatique (métabolisme)
� Fixation sur les protéines plasmatiques
� Diffusion tissulaire
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DISTRIBUTIONDIFFERENTES PHASES
� Phase initiale– Distribution rapide (qqs minutes)– Tissus richement vascularisés (cœur, foie, cerveau, reins)
� Seconde phaseDistribution plus lente (quelques heures)
2424
– Distribution plus lente (quelques heures)– Muscles, viscères, peau et tissus graisseux
� Troisième phase– Distribution très lente– Tissu graisseux profond (phénomènes de redistribution)
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DISTRIBUTIONPROTEINES PLASMATIQUES
� Liaison réversible et en équilibre(loi d’action de masse)
M libre + P Libre ⇔ Complexe M-P
� Réservoir plasmatique
� Seule la fraction libre du médicament est active
� Protéines :– Albumine, α1 glycoprotéine acide
(AAG) +++– Lipoprotéines, gammaglobulines– Cellules sanguines (GR, PN, λ, Pq)
Type 1 Type 2
Médicament Acide faible Base faible
2525
médicament est active
� La fixation protéique– Limite la diffusion tissulaire et la FG– Ne limite pas les biotransformations
hépatiques– Peut être le siège de compétition
� En pratique :– Equilibre plasma – tissus – E– Significativité
� Fixation > 90% et� Index thérapeutique étroit
Médicament Acide faible Base faibleM non ionisable
Protéine Albumine AlbumineAAG
Affinité Forte Faible
Nb de sites de fixation
Petit Grand
Saturation Oui Non
Interaction Possible Improbable
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DISTRIBUTIONPROTEINES PLASMATIQUES
P% = [F liée/Q totale] x 100
P% Type de liaison Exemple
100% Liaisons fortes PhénylbutazoneDiazépam
2626
Diazépam
>70% Liaisons fortes AspirineErythromycine
30-60% Liaisons faibles BenzylpénicillineMorphine
<30% Non liés MéthotrexateThéophylline
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DISTRIBUTIONDIFFUSION TISSULAIRE
� 2 volumes :– Espace extracellulaire : volume plasmatique + volume intersticiel– Volume cellulaire
� Passage des membranes tissulaires – paroi vasculaire– Capillaires discontinus (ex : foie)– Capillaires continus (ex : BHE)
2727
� Facteurs déterminant la diffusion tissulaire :– Médicament :
� Caractéristiques physico-chimiques (lipophilie ++, PM)� Capacité à franchir les parois vasculaires et cellulaires
– Protéines sanguines et tissulaires : fixation + ou –– Tissus : débit sanguin (foie, rein ++ ; os, peau –)
� En pratique– Forte fixation tissulaire : � concentrations sanguines circulantes, pas de
modification du % de liaison aux protéines plasmatiques– Forte liaison aux protéines plasmatiques : médicament dans l’espace vasculaire
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DISTRIBUTIONRESERVOIRS DE MEDICAMENTS
� Réservoir plasmatique : protéines
� Réservoirs cellulaires– Fixation tissulaire, habituellement réversible : protéines, phospholipides– Tissu adipeux
� Dénutrition : 10% du poids du corps
2828
� Sujets obèses : 50% du poids du corps
– Tissu osseux� Absorption sur la matrice osseuse� Métaux lourds, chélateurs d’ions métalliques, tétracyclines
� Réservoirs transcellulaires : après avoir traversé les cellules épithéliales (tractus gastro-intestinal ++)
� Phénomènes de redistribution (thiopental)
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FACTEURS PHYSIOPATHOLOGIQUES MODIFIANT LA DISTRIBUTION
� Facteurs vasculaires– Débits sanguins locaux– Perméabilité endothéliale (secteur intersticiel)
� Volumes liquidiens : âge (nourrisson ≠ enfant ≠ adulte), état d’hydratation
� Proportion masse maigre – tissu adipeux : âge, obésité
� Hémodynamique
2929
� Hémodynamique– Insuffisance cardiaque chronique– Etat de choc
� Protéines plasmatiques– � albumine : âge (NN), grossesse, dénutrition, syndrome néphrotique, cirrhose,
grands brûlés– � AAG : âge (NN), grossesse, contraceptifs oraux, cirrhose– � AAG : inflammation, états infectieux sévères, affections rhumatologiques
� Interactions médicamenteuses
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EVALUATION DE LA DISTRIBUTIONVOLUME APPARENT DE DISTRIBUTION� Mesure des concentrations tissulaires impossible ⇒ concentration
sanguine
� Vd : volume non physiologique dans lequel le médicament devrait se répartir pour obtenir une concentration similaire à celle du plasma– Quantification de la répartition tissulaire– Pas de représentation anatomique
3030
– Pas de représentation anatomique– � distribution ⇒ � Vd, � concentrations sanguines
� En pratique :– Pas de valeur prédictive sur l’efficacité ou la toxicité– Calcul de la dose de charge nécessaire pour obtenir rapidement une
concentration sanguine efficace– Intoxications par surdosage : épuration extra-rénale par dialyse inutile
pour les médicaments à grand Vd
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EVALUATION DE LA DISTRIBUTIONVOLUME APPARENT DE DISTRIBUTION� Hypothèse : répartition homogène du médicament
� Calcul :
– D : dose administrée– C0 : concentration à l’origine après injection IV (extrapolation)
0CDVd =
3131
0
� Utilisation de la clairance (Cl) et de la constante d’élimination (ke)
� Exemples– Imipramine : 10-20 L/kg– Ciclosporine : 13 L/kg– Carbamazépine : 0,8-2 L/kg
ekAUCDVd
×=
AUCDCl
VdkCl e
=
×=
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METABOLISME
3232
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METABOLISME� Métabolisme : transformation du médicament, par
réaction enzymatique, en un (des) composé(s) pharmacologiquement actif(s) ou inactif(s)
� Sites du métabolisme– FOIE (enzymes des microsomes hépatiques) : organe épurateur
3333
– FOIE (enzymes des microsomes hépatiques) : organe épurateur� Débit sanguin élevé : 1,5 L/min� Hépatocytes : cytochromes P450 ; enzymes d’oxydation,
oxydoréduction, hydroxylation� Réactions de phase I, réactions de phase II
– Intestin, peau, poumons, reins…
– Métabolisme parfois tissu-spécifiqueEx : AINS – sulindac sulfide, actif, oxydé en sulindac, inactif
(prodrogue), permettant une protection locale du rein
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METABOLISMEREACTIONS DE PHASES I ET II
� Réactions de phase I– Conduisent à des dérivés avec gpts fonctionnels –OH, –NH2, –COOH– Oxydation : cytochromes P450 – consommation d’O2 et de NADPH– Réduction : moins fréquent – foie et intestin (flore bactérienne)– Hydrolyse : estérases, non spécifiques – différents tissus et plasma
� Réactions de phase II
3434
� Réactions de phase II– Conjugaison des gpts fonctionnels issus des réactions de phase I : acide
glucuronique, glycocolle, sulfate, acétyl– Glucuroconjugaison +++
� Enzyme : glucuronyltransférase� Molécules avec gpt –OH, –NH2, –COOH� Glucuronides très hydrosolubles : élimination urinaire ou biliaire� Esters instables : hydrolyse dans l’urine ou le plasma → molécule mère
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METABOLISMELES CYTOCHROMES
� Hémoprotéines enzymatiques impliquées dans le métabolisme oxydatif� Localisation : foie +++, intestin� Fonctions :
– Biosynthèse des acides biliaires– Biosynthèse et métabolisme hormonal (corticoïdes, stéroïdes, vit. D)– Synthèse du thromboxane– Métabolisme des acides gras (prostaglandines, leucotriènes)– Oxydation (xénobiotiques, médicaments, stéroïdes)
3535
– Oxydation (xénobiotiques, médicaments, stéroïdes)� Excrétion� Métabolites muatgènes → cancers
� Classification des cytochromes (plusieurs centaines de protéines)
CYP 2 D 6 *4
Super-familleCytochromes P450
Famille1 à 4
Sous-familleA à F
Isoenzyme (gène)1 à 20
Variant allélique
� Cytochromes les + fréquemment impliqués dans le métabolisme des médicaments : 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 (3A7)
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METABOLISMEPRINCIPAUX CYTOCHROMES
CYP1A2 CYP2C9* CYP2D6* CYP3A4
Substrat ThéophyllineCaféine
PhénytoïneDiclofénacWarfarine
CodéineCaptoprilImipramineFluoxétineMétoprolol
CiclosporineTacrolimusKétoconazoleMidazolamStatines
3636
Métoprolol Statines
Inhibiteurs CimétidineQuinolonesFluvoxamine
IsoniazideRitonavir
QuinidineFluoxétine
MacrolidesAzolésAntiprotéasesNaringénine
Inducteurs RifampicineOméprazoleCigarette
Rifampicine CarbamazépinePhénytoïnePhénobarbitalMillepertuis
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METABOLISME� Un médicament ⇔ Plusieurs voies métaboliques
� Spécificité des cytochromes pour certains substrats
� Inducteurs et inhibiteurs enzymatiques : modification de l’activitédes enzymes de biotransformation– Induction : CBZ, DPH, RIF, cigarette, millepertuis…– Inhibition : INH, ritonavir, macrolides, azolés, jus de pamplemousse…
3737
– Inhibition : INH, ritonavir, macrolides, azolés, jus de pamplemousse…– Interactions médicamenteuses +++
� Polymorphisme génétique : modification de l’activité métabolique– Métaboliseurs lents, intermédiaires, rapides, ultra-rapides– Variabilité de la réponse aux médicaments
� Forte affinité pour les enzymes hépatiques ⇒ faible biodisponibilté PO (Eh)
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METABOLISMEDROGUES, PRODROGUES, METABOLITES� Métabolites inactifs
� Métabolites actifs et chimiquement stables– Métabolites actifs
� Benzodiazépines ; ex : diazépam → desméthyldiazépam� Allopurinol → oxypurinol� Imipramine → déméthylimipramine
– Réactions de conjugaisons aboutissant à des métabolites actifs
3838
– Réactions de conjugaisons aboutissant à des métabolites actifs� Morphine → morphine-6-glucuronide� Minoxidil → minoxidil sulfate� Procaïnamide → N-acétylprocaïnamide
– Prodrogues� Codéine → morphine� Prednisone → prednisolone� Sulindac → sulindac sulfide
� Métabolites toxiques– Métabolites chimiquement stables et toxiques– Métabolites instables et toxiques (métabolites réactifs) : formation de liaisons
covalentes avec les macromolécules cellulaires
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ELIMINATION
Paramètres PK associés :
3939
Paramètres PK associés :� Clairance : Cl� Demi-vie : t1/2
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ELIMINATION� Elimination = Métabolisme + Excrétion (rénale, hépatique)
� Excrétion hépatique– Système biliaire– Bile → lumière intestinale → possibilité de réabsorption : cycle
entéro-hépatique (glucuronides des médicaments de PM élevé – β-glucuronidase intestinale)
4040
� Excrétion rénale– Filtration glomérulaire– Réabsorption tubulaire– Sécrétion tubulaire
� Autres voies– Le plus souvent négligeables par rapport aux voies rénale et hépatique– Passage de la barrière hémato-lactée : attention lors de l’allaitement –
risques d’intoxication pour le nourrisson
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3 TYPES D’ELIMINATION� Ordre 0
– Vitesse d’élimination constante, ne varie pas avec la concentration
� Ordre 1– Vitesse d’élimination proportionnelle à la concentration plasmatique –
mesurée par la demi-vie d’élimination
4141
� Ordre intermédiaire– Ordre variable en fonction de la concentration– Ex : intoxication par l’aspirine
� Intoxication salicylée entretenue par l’acidose (l’acidose augmente les transferts transmembranaires sous forme non ionisée)
� Prolongée par un métabolisme saturable
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METABOLISME ET ELIMINATIONCLAIRANCE – DEFINITIONS
� Clairance : capacité globale de l’organisme à éliminer une molécule ⇒ volume de plasma totalement épuré par unité de temps = débit (mL/min)= Somme des clairances de chaque organe :– Biotransformation (foie ++, intestin, peau…)
4242
– Biotransformation (foie ++, intestin, peau…)– Excrétion du médicament sous forme inchangée (rein ++,
larmes, air expiré, sueur…)
� Clairance d’un organe : capacité d’un organe à extraire un médicament d’un volume sanguin par unité de temps– Clairance hépatique– Clairance rénale
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METABOLISME ET ELIMINATIONCOEFFICIENT D’EXTRACTION
� E : fraction du flux sanguintraversant un organe complètement épurée du médicament par unité de temps
� Molécule totalement extraite du sang lors de son passage à travers l’organe :
Cv = 0 donc E = 1Cl = Q
4343
� Pour chaque organe : � Ex : ad. 70 kg, QH = 1,5 L/min
EH = 50%, ClH = 1,5 x 0,5 = 0,75 L/min
EH ≈ 0, ClH ≈ 0, le foie ne participe pas à l’élimination du médicamenta
va
CCCE
EQCl−=
×=
Cl : clairanceQ : débit sanguinE : coefficient d’extraction de l’organeCa : concentration sanguine artérielleCv : concentration sanguine veineuse
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METABOLISME ET ELIMINATIONCOEFFICIENT D’EXTRACTION
� 3 groupes de médicaments :
Fortement extraitsE > 0,7
Moyennement extraits0,3 < E < 0,7
Faiblement extraitsE < 0,3
FoieEH
PhénytoïneDiazépam
CodéineNortriptyline
DésipramineMorphine
4444
EH DiazépamThéophylline
NortriptylineQuinidineAspirine
MorphinePropranolol
ReinER
Furosémide Pénicillines Glucuronoconjugués
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METABOLISME ET ELIMINATIONCLAIRANCE HEPATIQUE
� Deux types de clairance :– Clairance métabolique
� Clairance intrinsèque : capacité des enzymes hépatiques à métaboliser le médicament indépendamment des autres facteurs (QH)
� Fraction libre (fixation protéique)
HHH EQCl ×=
4545
� Fraction libre (fixation protéique)– Clairance biliaire
� Capacité du système biliaire à éliminer un médicament� Molécules de bas PM� Sécrétion biliaire active par le biais de transporteurs
� Deux situations :– EH > 0,7 : élimination métabolique débit-dépendantFacteurs influençant le débit sanguin hépatique → modification de l’élimination du
médicament– EH < 0,3 : élimination dépend de la clairance métabolique
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FACTEURS MODIFIANT LA CLAIRANCE HEPATIQUE
� Modification du débit sanguin hépatique– Insuffisance cardiaque– Shunt porto-cave– Repas– Médicaments : β-bloquants, vérapamil…
� Modification de la clairance intrinsèque
4646
� Modification de la clairance intrinsèque– Insuffisance hépato-cellulaire– Hypoxie– Age– Induction et inhibition enzymatique– Polymorphismes génétiques
� Modification de la fraction libre
� Modification de la clairance biliaire : cholestases (intra- et extrahépatique)
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ELIMINATIONEXCRETION RENALE
� Sous forme inchangée ou métabolites
� Filtration glomérulaire– Molécules de petit PM <<5000– Uniquement fraction libre
� Réabsorption tubulaire (tout au long du néphron)
4747
� Réabsorption tubulaire (tout au long du néphron)– Processus passif– Seule la fraction non ionisée au pH urinaire est réabsorbée– En pratique dans certains surdosages : alcalinisation des urines
→ blocage de la réabsorption, accélération de l’élimination du médicament
� Sécrétion active – tubules rénaux– Pour quelques molécules (cations, anions)– Transporteurs spécifiques saturables et consommant de l’énergie– Compétitions
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ELIMINATIONCLAIRANCE RENALE
� Modification du DFG � Modification de la RT
RTSTFGR
RRR
ClClClClEQCl
++=×=
Facteurs modifiant la clairance rénale
4848
� Modification du DFG– Insuffisance rénale– Insuffisance cardiaque– Age
� Modification de la ST– Insuffisance rénale– Insuffisance cardiaque– Age– IAM
� Modification de la RT– pH– Débit fraction filtrée– Age
� Modification de la fraction libre
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METABOLISME ET ELIMINATIONCALCUL DE LA CLAIRANCE
� A partir des concentrations sanguines :– Après injection IV
– Après administration orale
AUCDCl =
DF ×
4949
– Après administration orale
� Clairance hépatique : difficile à évaluer
AUCDFCl PO×=
RH
HNR
NRR
ClClClClCl
ClClCl
−=≈
+=
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DEMI-VIE D’ELIMINATION D’UN MEDICAMENT
� t1/2 : temps nécessaire pour que la concentration sanguine du médicament diminue de moitié, quelle que soit la dose administrée, après avoir atteint le pseudo-équilibre de distribution
� Calculée à partir des concentrations sanguines mesurées pendant la phase d’élimination
5050
e1/2
2/1
121/2
12
2
1
12
21
K0,693
t :soit
2ln :obtient on donc
21
,tpour or
ln donc
lnln
=
=
=
−
=−−=
tK
CC
ttCC
Ktt
CCK
e
ee
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DEMI-VIE D’ELIMINATION D’UN MEDICAMENT
� Dépend de la clairance et du volume de distribution
ClVdt
KVdClK
t ee
×=
×==
693,0 donc
et 693,0
2/1
2/1
5151
� Ex : molécules à petit Vd– Concentrations plasmatiques élevées, clairance élevée– Demi-vie courte
� Dans certaines situations, t½ ne change pas alors que l’élimination du médicament est altéréeCl et Vd ont varié dans le même sens (ex : IR pour certains
médicaments)
Cl
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DEMI-VIE EN PRATIQUERYTHME D’ADMINISTRATION
� La demi-vie permet de déterminer le temps nécessaire pour atteindre l’équilibre (5t1/2)
Administration chronique d’un
1 t1/2 50% dose éliminée
2 t1/2 75% dose éliminée
3 t1/2 87,5% dose éliminée
5252
� Administration chronique d’un médicament : variation des concentrations fonction– De la demi-vie– De l’intervalle entre 2
administrations (τ)
3 t1/2 87,5% dose éliminée
4 t1/2 90% dose éliminée
5 t1/2 97% dose éliminée
6 t1/2 99% dose éliminée
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DEMI-VIE EN PRATIQUERYTHME D’ADMINISTRATION
� Facteurs pris en compte pour déterminer le rythme d’administration– t1/2– Existence d’une relation PK/PD ?– Pics sériques, taux résiduels (ex : aminosides, glycopeptides)– Facteurs physiopathologiques influençant la PK
5353
– Facteurs physiopathologiques influençant la PK– Durée du traitement, observance prévisible
� Rythme d’administration / demi-vie :– Si τ > (5 à 7) t1/2 : succession de prises uniques– Si τ < 5 t1/2 : accumulation du médicament jusqu’à obtention
d’un plateau d’équilibre ⇒ quantité administrée = quantité éliminée entre 2 prises
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Plan
� Facteurs de variabilité pharmacocinétique
Pathologie : insuffisance rénaleinsuffisance hépatiqueinteractions médicamenteusesinteractions médicamenteuses
PharmacogénétiqueAge : enfant
sujet agé•Monitoring des médicaments
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Facteurs de variabilité des effets pharmacologiques des médicaments
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FACTEURS DE VARIABILITE DE LA PKINSUFFISANCE RENALE
� Modification des compartiments liquidiens : rétention hydrosodée, � concentrations plasmatiques des substances qui diffusent dans le secteur extracellulaire
� Modification de la structure des protéines, hypoalbuminémie, compétition avec les molécules endogènes → � fixation protéique
5656
protéique
� � FG → � élimination urinaire
� Adaptation de posologie pour les médicaments à élimination rénale majoritaire– � dose, même τ : � PS, � TR– Même dose, � τ
� Estimation de la ClCr – équation de Cockroft et GaultClCr = [(140 – âge) x poids (kg)]/SCr x 1,03 (♀♀♀♀) ou 1,24 (♂♂♂♂)
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FACTEURS DE VARIABILITE DE LA PKINSUFFISANCE HEPATIQUE
� Conséquences plus complexes à évaluer que l’IR– Sévérité de la maladie difficile à appréhender (clairance
intrinsèque)– Excrétion biliaire difficile à quantifier
� Conséquences attendues
5757
� Conséquences attendues– Perturbation de la synthèse protéique, � fixation protéique– � EH donc � F, � élimination
� PK peu modifiée pour– Médicaments à élimination rénale prédominante– Médicaments biotransformés par des voies peu touchées par
atteinte hépatique (glucuroconjugaison)
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FACTEURS DE VARIABILITE DE LA PKINSUFFISANCE CARDIAQUE
� Modification de QH
� Modification de QR et de FG, donc de ClR� Modification de F :
– Injection IM : � débit sanguin musculaire, �
5858
– Injection IM : � débit sanguin musculaire, �résorption
– Absorption PO : � débit sanguin mésentérique et intestinal, � vitesse de résorption (ex : digoxine –chien)
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FACTEURS DE VARIABILITE DE LA PKAGE – ENFANT
� Résorption per os– Hypochlorhydrie néonatale– Vidange gastrique prolongée (normalisation à 6 mois)– Résorption intestinale diminuée– Faible quantité d’acide biliaire⇒⇒⇒⇒ Diminution de la résorption : acides biliaires, vitamines
liposolubles
5959
liposolubles
� IM : vitesse de résorption aléatoire et réduite– Faible masse musculaire– Rareté des contractions musculaires⇒⇒⇒⇒ Préférer voie orale ou rectale
� Voie percutanée– Moindre épaisseur de la couche cornée– Rapport élevé surface cutanée / poids du corps⇒⇒⇒⇒ Absorption majorée
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FACTEURS DE VARIABILITE DE LA PKAGE – ENFANT
� Distribution– Vd plus élevé que chez l’adulte– Hypoalbuminémie et moindre affinité de l’albumine,
hyperbilirubinémie⇒⇒⇒⇒ augmentation de la fraction libre (normalisation
6060
⇒⇒⇒⇒ augmentation de la fraction libre (normalisation entre 6 mois et 1 an)
– BHE + perméable⇒⇒⇒⇒ Risques d’effets centraux
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FACTEURS DE VARIABILITE DE LA PKAGE – ENFANT
� Métabolisme– Nouveau-né (naissance – J30)
� Métabolisme hépatique diminué, augmentation de la demi-vie
� Modification des voies métaboliques au cours de la
6161
� Modification des voies métaboliques au cours de la maturation
� NN de mère ayant reçu des inducteurs enzymatiques : clairance augmentée
– Nourrisson, jeune enfant (1 an – 3 ans)� Métabolisme accru, diminution de la demi-vie
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FACTEURS DE VARIABILITE DE LA PKAGE – ENFANT
� Elimination– FG à la naissance : 30% FG adulte– Normalisation à 2 semaines de vie⇒⇒⇒⇒ Adaptation de l’intervalle entre les doses (aminosides,
digoxine…)
6262
� L’enfant en pratique– Nouveau-né : absorption et capacités d’élimination diminuées,
Vd augmenté⇒⇒⇒⇒ Dose unitaire proche de l’adulte, espacement des doses
– Nourrisson et jeune enfant : métabolisme et Vd augmentés⇒⇒⇒⇒ Dose unitaire >> adulte, espacement des doses
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Metabolism
Elimination
6363
Developmental Pharmacolgy
Absorption
Distribution
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Pre-Term New-Born Infants
< 36 weeks of gestation
Term New-Born-
Infants
0-27 days
Infants and Toddlers
28 days to 23 months
Children
2 to 11 years
Adolescents
12 to 17 years
ICH Classification of children by age
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FACTEURS DE VARIABILITE DE LA PKAGE – PERSONNE AGEE
� Absorption– Fréquente achlorhydrie– Diminution de la motricité gastrique– Chute des débits sanguins régionaux⇒⇒⇒⇒ Absorption + lente, quantité résorbée peu modifiée
6565
⇒⇒⇒⇒ Absorption + lente, quantité résorbée peu modifiée
� Distribution– Diminution fréquente de l’albuminémie– Majoration du rapport masse grasse / masse maigre⇒⇒⇒⇒ Augmentation des concentrations des médicaments
⇒⇒⇒⇒ Risque d’accumulation de médicaments liposolubles
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FACTEURS DE VARIABILITE DE LA PKAGE – PERSONNE AGEE
� Métabolisme– Réduction des fonctions métaboliques du foie– Diminution du débit sanguin hépatique⇒⇒⇒⇒ Demi-vie prolongée pour les médicaments à élimination
hépatique préférentielle
6666
� Excrétion– « A partir de 30 ans, les fonctions rénales diminuent »– A 80 ans, clairance de la créatinine divisée par 2⇒⇒⇒⇒ Risque d’accumulation
⇒⇒⇒⇒ Risque d’accumulation de médicaments liposolubles
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FACTEURS DE VARIABILITE DE LA PK
Adaptation de posologie de la
6767
Adaptation de posologie de la théophylline en fonction de l’âge
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POLYMORPHISME GENETIQUE� Variants alléliques stables transmis selon le mode autosomique récessif ou
codominant
� Atteint au moins 1% de la population
� Silencieux en l’absence de prise médicamenteuse
6868
� Métabolisme : altération de la synthèse enzymatique « normale » responsable d’un phénotype « déficitaire » ou « lent »
– Absence d’enzyme– Enzyme modifiée (instable, non fonctionnelle…)
� Transport des médicaments� Cibles des médicaments
– Récepteur β-adrénergique et réponse aux agonistes β (asthme)– Enzyme de conversion de l’ATII et réponse aux IEC– Récepteur à la 5-OH tryptamine et réponse aux neuroleptiques
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METABOLISMEREACTIONS DE PHASES I ET II
6969
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METABOLISMEPOLYMORPHISME GENETIQUE
� Groupe des métaboliseurs lents– Minoritaire– Homogène– Absence de métabolisme : surdosage, toxicité
Groupe des métaboliseurs rapides
7070
� Groupe des métaboliseurs rapides– Majoritaire– Inhomogène– Risque d’inefficacité thérapeutique– Déséquilibre métabolique et risque toxique, de cancer, de
malformation
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CONCLUSION
� Développement de nouveaux médicaments (posologie, rythme d’administration, VA)
� STP, adaptations de posologies� Détermination de populations spécifiques
Compréhension et prévision des interactions
7171
� Compréhension et prévision des interactions médicamenteuses de type PK– Complexations– Fixation aux protéines plasmatiques– Transporteurs, induction & inhibition enzymatique
� Interactions avec la nourriture (graisses, jus de pamplemousse…)
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Arguments justifiant le monitoring d’un médicament
� Relation concentration – effet positive� Fourchette thérapeutique étroite� Variabilité pharmacocinétique élevée� Variabilité pharmacocinétique élevée� Méthode de dosage validée� Paramètre validé � Valeur cible définie