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Speculum - Zeitschrift für Gynäkologie und Geburtshilfe 2009; 27 (4)(Ausgabe für Schweiz), 36-36

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PrämenstruellesSyndrom

Definition des prämenstruellenSyndroms

Das prämenstruelle Syndrom (PMS) istdurch wiederkehrende, zyklusabhängigeVeränderungen mit psychischen, physi-schen und/oder sozialen Symptomen cha-rakterisiert. Die Beschwerden beginnenprämenstruell und verlieren sich mit demMenstruationsbeginn. Es wurden zum Teilbis zu 300 verschiedene Symptome be-schrieben [1]. Die häufigsten sind in Tabel-le 1 dargestellt.

Die International Classification ofDiseases, 10th Revision, fordert mindestensein Symptom für die Erfüllung der Diagno-se PMS [2].

Eine Sonderform stellt die sog. prämens-truelle dysphorische Störung (PMDS = pre-menstrual dysphoric disorder [PMDD]) mitvorwiegend psychischer Komponente dar.

Das prämenstruelle Syndrom (PMS) ist durch wie-derkehrende, zyklusabhängige Veränderungen mitpsychischen, physischen und/oder sozialen Symp-tomen charakterisiert. Eine Sonderform stellt diesog. prämenstruelle dysphorische Störung (PMDS;engl. premenstrual dysphoric disorder [PMDD]) dar.In jedem Zyklus ist eine von vier Frauen von prä-menstruellen Beschwerden betroffen. Die Ätiologieist multifaktoriell.

Die American Psychiatric Association hataufgrund der Schwere der Symptomatik1994 im DSM-IV (Diagnostic and Statis-tical Manual of Mental Disorders, 4th Edi-tion) die Kriterien der PMDS/PMDD festge-legt [3]. Die Bandbreite psychischer Kom-ponenten umfasst (Tab. 2):

Folgende Kriterien erfüllen die DiagnosePMDD

1. PMDD-Symptome sind 1 Woche prämen-struell vorhanden und in der Wochenach der Menstruation nicht vorhan-den. Mindestens 5 Symptome sind wäh-rend der meisten Zyklen für mindestens1 Jahr vorhanden.

2. Die Symptome führen zu einer starkenBeeinträchtigung von sozialen Beziehun-gen, der Leistungsfähigkeit bei der Arbeitbzw. in der Schule oder allgemeinen so-zialen Aktivitäten.

3. Die Störung stellt keine Exazerbationeiner anderen Erkrankung dar.

4. Die Kriterien müssen täglich prospektivüber mindestens 2 aufeinander folgendeZyklen erfasst werden.

Epidemiologie

Die Angaben zur Prävalenz des PMS und derPMDD schwanken aufgrund verschiedenerDiagnostikkriterien und Erfassungsme-thoden. Mehrere epidemiologische Studienschätzen, dass bei 3–9 % der Betroffenendas Beschwerdebild so stark ausgeprägtist, dass fachlicher Rat gesucht wird [4].Andere gehen davon aus, dass etwa 50 %aller Frauen im geschlechtsreifen Alterüber mehr oder weniger stark ausgeprägtepsychische und körperliche Veränderun-gen in der 2. Zyklushälfte berichten [5].Bei Berücksichtigung der o. g. DSM-IV-Kri-terien der PMDD sinkt dieser Anteil jedochauf 3–8 % [4]. Alter, Menstruationszyklus-charakteristika, kognitive Funktion, sozio-

Tabelle 1: Häufige PMS-Beschwerden

Körper Verhalten Psyche● Ödemneigung ● Schlafstörung ● Reizbarkeit● Mastodynie ● Appetitveränderung ● Stimmungs-

schwankungen● Schmerzen ● Konzentrationsstörung ● Ängstlichkeit● Migräne ● Interessensverlust ● Depression● Gewichtszunahme ● Sozialer Rückzug ● Kontrollverlust

Tabelle 2: Psychische Symptome der PMDD

● Depressive Verstimmung● Ängstlichkeit/Angespanntheit● Stimmungsschwankungen● Reizbarkeit● Interessensverlust● Konzentrationsstörung● Müdigkeit● Appetitveränderung/-steigerung● Schlafstörung● Kontrollverlust

● Körperliche Symptome

Pharma-News

Nachdruck mit Genehmigung des Verlages ZeitformatGmbH aus: Stute P. Diagnostik und Therapie bei PMSund PMDS. Gyne 2009; 8: 4–6.

For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH.

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ökonomischer Status, Lifestyle und Anzahlder Geburten stehen in keinem Zusam-menhang mit der Entwicklung eines PMSbzw. PMDD [6]. Frauen mit PMDD besitzenjedoch ein erhöhtes Lebenszeitrisiko, aneiner Major oder postpartalen Depressionzu erkranken [6]. Ein Vergleich der Symp-tomschweregrade weist darauf hin, dassdie psychosoziale Funktion von Frauen mitPMDD in der 1. Zyklushälfte der des Nor-malkollektivs entspricht, in der 2. Zyklus-hälfte jedoch das Niveau von Frauen mitMajor Depression erreicht, was mit einerdeutlichen Reduktion der Lebensqualitätverbunden ist [4].

Ätiologie und PathogeneseDie Genese des PMS ist multifaktoriell. Alswesentlicher ätiologischer Faktor wird einegenetisch determinierte Prädisposition mitNeigung zur zerebralen Dysregulation undeingeschränkten Anpassungsmechanismendiskutiert. Zyklusbedingte Schwankungender gonadalen Hormone beeinträchtigenmöglicherweise bei präexistenter Vulnera-bilität die zerebrale Homöostase, wobeiauch in anderen Lebensphasen des hormo-nellen Umschwungs (Postpartum, Peri-und Postmenopause) Symptome getriggertwerden können. Neben hormonellen Ver-stärkern können aber auch andere Fakto-ren wie exogene Stressoren, abrupter Medi-kamentenentzug etc. die zerebrale Dysre-gulation und Maladaptation begünstigen.Die hierdurch gestörte zerebrale Homöo-stase führt demnach zu einer Imbalanceverschiedener Neurotransmittersysteme(z. B. Serotonin, Norepinephrin, GABA) und/oder einem gestörten Rückkopplungsme-chanismus zwischen Neurotransmitternund hormonellem System. Diese Imba-lance äußert sich klinisch als PMS-Symp-tomatik, wobei durchaus eine zeitliche Ver-zögerung (Stunden bis Tage?!) zwischendem auslösenden Agens und der klinischenSymptomatik denkbar ist.

Neben der genetischen spielt die phäno-typische Prädisposition eine wichtige Rol-le. Eine Prädisposition für bestimmte Er-krankungen bzw. Symptome aufgrund vonzerebralen Abnormalitäten kann bei ver-schiedenen Menschen ein unterschiedli-ches klinisches Beschwerdemuster aufwei-sen. Es ist noch unklar, inwieweit das ZNS indie Adaptation involviert ist, sodass einebidirektionale Interaktion zwischen derNeigung zur Fehlanpassung und geneti-scher Veränderung denkbar ist. Die prä-

existente Vulnerabilität wird kontinuier-lich durch exogene und endogene Faktorenmoduliert. Hierzu zählen positive wie ne-gative Lebenserfahrungen, Lernmechanis-mus (Internalisieren) durch die Reaktio-nen der Umwelt/Mitmenschen, die Generie-rung einer Erwartungshaltung durch daszyklische Wiederauftreten der Symptomesowie die eigene Fähigkeit, mit dem Be-schwerdebild umzugehen. Ebenso interes-sant wie die Entstehung des PMS ist diegelungene Adaptation an die zerebraleImbalance, ohne die das Verschwindender Symptome nach Menstruationsbeginnnicht zu erklären ist [6].

DifferenzialdiagnosenVom PMS abzugrenzen sind andere Grund-erkrankungen, die prämenstruell eine Inten-sitätszunahme der Symptomatik aufwei-sen können. Aus dem psychiatrischen For-menkreis ist hierbei an die Major Depres-sion, Dysthymie, bipolare Erkrankung, ge-neralisierte Angststörung, Panikstörung,Essstörung und Substanzabusus zu den-ken. Es wird geschätzt, dass bis zu 50 % dermit Verdacht auf PMS/PMDD um Rat su-chenden Frauen eine psychiatrische Er-krankung aufweisen, die prämenstruell exa-zerbiert [7]. Weitere Differenzialdiagnosensind Endometriose, Hypothyreose, Epilep-sie, Autoimmunerkrankung, Allergie, Dys-menorrhö, Perimenopause, Hyperprolak-tinämie, Nebennierenerkrankung, Migräne,Asthma, Reizdarmsyndrom und Diabetesmellitus [8].

Besonders die Perimenopause stellt oft-mals differenzialdiagnostisch eine Heraus-forderung dar, da deren Symptomatik demPMS ähneln kann oder aber Perimenopau-se und PMS zeitlich akkumulieren können.Während die Perimenopause häufig durchanovulatorische Zyklen mit schwanken-den, jedoch tendenziell sinkenden ovariellenHormonserumkonzentrationen verbundenist, ist für die PMS-Symptomatik ein ovula-torischer Zyklus mit entsprechendem ova-riellen Hormonprofil charakteristisch.

Diagnostik

Wegweisend für die Diagnose von PMS undPMDD ist die klinische Symptomatik. Esstehen verschiedene Fragebögen zur Verfü-gung, die jedoch zum Großteil nicht für dieErfassung des PMS und/oder in deutscherSprache validiert wurden. Die Steiner Ra-ting Scale [9] wurde speziell für die Erhe-

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bung von PMS-Symptomen und derenSchweregrad entwickelt, ist jedoch nichtfür die Erfassung der PMDD aktualisiert wor-den. Für die Diagnose eines PMDD geltendie o. g. Kriterien.

Das zyklusabhängige Auftreten des PMSund die Abwesenheit der Symptome nachder Menopause oder während anovulatori-scher Zyklen legen die Vermutung nahe,dass auch die peripher im Serum gemesse-nen gonadalen Hormone Auffälligkeitenim Vergleich zu nicht Betroffenen aufwei-sen. Die meisten Studien konnten jedochkeine Unterschiede der absoluten Östrogen-und Progesteronserumkonzentrationen beiFrauen mit PMS im Vergleich zu nicht Be-troffenen zeigen [10]. Es gibt jedoch Hin-weise auf eine veränderte Pulsatilität vonProgesteron und LH in der mittlutealenPhase mit höherer Frequenz und ernied-rigter Amplitude der LH- und Progesteron-sekretion [11, 12]. Andere Autoren konntenkeine Unterschiede in der Pulsatilität vonLH und Progesteron ausmachen, vermutenjedoch stattdessen einen gestörten Rück-kopplungsmechanismus („time lag“) zwi-schen Corpus luteum und Hypophyse [13].Hohe mittzyklische und luteale Östrogen-serumkonzentrationen korrelieren in eini-gen Studien mit einer hohen PMS-Symp-tomintensität [10, 14]. Da allgemein dieinterindividuelle Varianz der peripher ge-messenen Hormone jedoch hoch ist undweniger die absoluten als vielmehr die (ab-rupten) Schwankungen derselben bei gege-bener Vulnerabilität für die Symptomatikausschlaggebend sind, ist die Bestimmungvon Östrogen, Progesteron und LH im Se-rum zur Diagnostik eines PMS bzw. PMDDnicht indiziert [6]. Auch die Bestimmungvon Schilddrüsenhormonen, Kortisol, Pro-laktin, Glukose, Prostaglandinen, β-Endor-phinen, Vitaminen oder Elektrolyten istnicht indiziert. Eine aktuelle Studie konnteerstmals einen Zusammenhang zwischenPMDD und einem Polymorphismus des Östro-genrezeptor-α-Gens aufweisen [15].

Therapie

Die meisten Therapieansätze richten sichauf die Elimination der hormonellen Fluk-tuation oder die „Korrektur“ der Neuro-transmitterdysregulation. Daneben kom-men Phytotherapeutika und nichtpharma-kologische Behandlungen zum Einsatz(Tab. 3). Aufgrund der Ähnlichkeit der Symp-tomatik von PMS und Perimenopause exis-tiert ein Algorithmus zur Differenzierung

und Therapie (Abb. 1) (modifiziert nach[16]).

Orale Kontrazeptiva

Obwohl konventionelle orale Kontrazepti-va (OC) häufig zur Reduktion von PMS-Be-schwerden eingesetzt werden, fehlt der ein-deutige Beweis ihrer Effektivität [Back-strom, Graham, Joffe, Sanders]. Nach derEinführung eines neuen OCs, bestehend aus30 µg Ethinylestradiol (EE) und 3 mgDrospirenon (DRSP), Ende der 1990er-Jah-re, erschienen erste Berichte eines positi-ven Einflusses dieser Präparation auf Stim-mung und Lebensqualität in der Luteal-phase [17, 18]. Eine placebokontrollierteStudie an > 80 Frauen mit PMDD bestätig-te die Überlegenheit von 30 µg EE + 3 mgDRSP zumindest hinsichtlich der Sympto-me Akne und Appetit. Die Reduktion desÖstrogengehalts von 30 auf 20 µg EE sowiedes pillenfreien Intervalls von 7 (21/7) auf 4Tage (24/4) erzielte in 2 randomisiert-place-bokontrollierten Studien die endgültigeÜberlegenheit des Präparats hinsichtlichpsychischer und physischer PMS-Sympto-me [19, 20]. Seit 2006 ist diese Kombinati-

Tabelle 3: Therapie des PMS und der PMDD

Antidepressiva (kontinuierlich oder luteal)● Fluoxetin (SSRI) (10–20 mg/d)● Sertralin (SSRI) (50–150 mg/d)● Paroxetin (SSRI) (12,5–25 mg/d)● Clomipramin (TCA) (25–75 mg/d)● Citalopram (SSRI) (20–40 mg/d)● Escitalopram (SSRI) (10–20 mg/d)● Venlafaxin (SNRI) (50–200 mg/d)

Ovulationssuppression● Orale Kontrazeptiva (21/7 oder 24/4 oder kontinuierlich)● GnRH-Analoga (+ „add-back“)● Danazol 200–400 mg/d

OvarektomieAnxiolytika und andere Medikamente (luteal)● Alprazolam (Benzodiazepin) 0,75–1,0 mg/d● Buspiron 20 mg/d● Bromocriptin (Dopaminagonist) bei Mastodynie● Spironolakton (Diuretikum) 25–200 mg/d bei geblähtem Abdomen● NSAR bei Schmerzen

Nichtpharmakologische Behandlung● Kognitive Therapie ● Entspannung● Diät/Ernährung ● Gruppentherapie● Sport ● Lichttherapie

Vitamine, Mineralien, Phytotherapeutika● Kalzium 600 mg 2×/Tag ● Vitamin B6 50–100 mg/Tag● Isoflavone ● Vitamin E 400 IE/Tag (?)● Agnus castus 40 mg/d ● Magnesium 200 mg/Tag (?)

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on in den USA von der Food And DrugAdministration (FDA) für die Behandlungvon Frauen mit PMDD und Wunsch nachKontrazeption zugelassen. Die Effektivitätdes Präparats wird einerseits auf die Re-duktion des pillenfreien Intervalls und so-mit der hormonellen Schwankungen undandererseits auf die besonderen antimine-ralokortikoiden und antiandrogenen Eigen-schaften des Gestagens DRSP zurückge-führt. Die Kontrazeptiva Hormonpflasterund Vaginalring sind im Hinblick aufPMS/PMDD nicht ausreichend untersucht[21].

Andere Ovulationshemmer

GnRH-Analoga (GnRHA) können suffizientkörperliche und psychische PMS- und PMDS-Beschwerden reduzieren. Zu diesem Schlusskommt eine Metaanalyse von 5 randomi-siert-placebokontrollierten Studien. Um kurz-und langfristige Östrogenmangelerschei-nungen zu verhindern, ist die Add-back-Gabe von Östrogenen und Progesteronsinnvoll, auch wenn bei einem Teil der be-handelten Frauen dadurch erneut (mög-licherweise in abgeschwächter Form)PMS- bzw. PMDD-Beschwerden auftretenkönnen [22]. Es gibt kein optimales Add-

back-Regime; für die tägliche Gabe von0,625 mg oralen konjugierten Östrogenenoder 2 mg oralem Östradiolvalerat oder0,05 mg transdermalem Östrogen in konti-nuierlicher Kombination mit 5–10 mgMedroxyprogesteronazetat täglich wird eineffektiver Schutz vor dem GnRHA-indu-zierten Knochenmasseverlust berichtet. Aufeine ausreichende Kalzium- und VitaminD-Zufuhr sollte geachtet werden und prä-therapeutisch eine Knochendichtemes-sung mittels DXA erfolgen [21]. Die bila-terale Ovarektomie, die kontinuierlicheGabe von Danazol oder Östrogen bzw. Pro-gesteron alleine sind nicht Therapie der ers-ten Wahl. Danazol führt in der kontinuier-lichen Gabe von 200–400 mg/Tag zur An-ovulation und damit zur Reduktion vonPMS-Beschwerden [23]. Die rein lutealeGabe von Danazol vermindert lediglich dieMastodynie [24]. Allerdings wird Danazolaufgrund seines Nebenwirkungsprofils(Virilisierung, Einfluss auf den Leber-stoffwechsel, Ödemneigung, negativer Af-fekt) seltener eingesetzt. Die Östrogen-oder Progesteronmonotherapie währenddes gesamten Zyklus erbrachte keine ein-deutige Überlegenheit. Die bilaterale Ovar-ektomie stellt die letzte Therapieoptiondar.

1:PMS undPerimenopause.HT = Hormon-therapie; COC =kombinierte oraleKontrazeptiva,LNG-IUD = Levonor-gestrelhaltige Spirale;EPT = Estrogen-Progestin-Therapie,17OH-P-Derivate =17-Hydroxyprogeste-ron-Derivate

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Progesteron

Die Gabe von oralem oder vaginalem mikro-nisiertem Progesteron während der Luteal-phase ist ein klassischer Therapieansatzdes PMS und PMDD. Allerdings konnte eineaktuelle Cochrane-Analyse den Benefit nichtobjektivieren [25].

Antidepressiva

Folgende Substanzklassen stehen zur Ver-fügung: selektive Serotonin-Reuptakehem-mer (SSRI) (Paroxetin, Fluoxetin, Citalo-pram, Sertralin), selektive Serotonin- undNoradrenalin-Reuptakehemmer (SNRI) (Ven-lafaxin) und trizyklische Antidepressivamit serotonerger Partialwirkung (Clomi-pramin). Antidepressiva ohne serotonergePartialwirkung bewirken keine eindeutigeReduktion von PMS- bzw. PMDD-Beschwer-den. Sowohl die kontinuierliche als auchdie luteale (Ovulation bis erster Zyklustag)Gabe von Antidepressiva reduziert PMS-und PMDD-Beschwerden [26, 27]. Voraus-setzung für eine intermittierende Gabe vonAntidepressiva sind regelmäßige Zyklen.Die kontinuierliche ist der lutealen Gabeüberlegen [28]. Die intermittierende Gabevermag zwar psychische Symptome zuvermindern, ist jedoch der kontinuierli-chen in der Reduktion von körperlichenBeschwerden unterlegen. Das abrupte Ab-setzen der SSRI Paroxetin, Fluoxetin undSertralin am 1. Zyklustag während der in-termittierenden Applikation ist nicht mitEntzugserscheinungen assoziiert. Sowohldie kontinuierliche als auch die intermit-tierende Gabe von SSRI ist in der o. g. Do-sierung von der FDA für die Behandlungder PMDD zugelassen. Die Wirkung derSSRI setzt im Gegensatz zur Therapie derMajor Depression zügig ein. Eine Redukti-on der Applikationsdauer der SSRI in derLutealphase, z. B. nur 1 Woche prämen-struell, konnte keinen eindeutigen Benefitaufweisen. Die Dauer der meisten Studienbeträgt nicht mehr als 3 Monate, obwohleinige wenige „offene“ Studien einen Wir-kungsnachweis auch noch nach 1–2 Jah-ren aufweisen. Es existiert jedoch keineevidenzbasierte Empfehlung zur Langzeit-behandlung. Somit ist auch die Frage nacheiner Toleranzentwicklung, Langzeitrisi-ken und Remission nach Absetzen momen-tan nicht zu beantworten. Einige Frauenberichten von Gewichtszunahme und sexuel-ler Dysfunktion. Möglicherweise ist hierdie intermittierende Einnahme nebenwir-kungsärmer. Frauen mit psychiatrischer

Grunderkrankung (Depression, Angststö-rung) bedürfen eventuell einer Dosissteige-rung prämenstruell.

Andere Medikamente

Die luteale Applikation des BenzodiazpinsAlprazolam 0,25 mg 1–2× täglich war in ei-nigen Studien Placebo überlegen [29–31]. Esreduziert vorwiegend psychische Symptomewie Reizbarkeit und Anspannung, ist je-doch weniger effektiv im Vergleich zu SSRI.Wenn Alprazolam länger als eine Luteal-woche verabreicht wird, muss es währendder 1. Zyklustage ausgeschlichen werden.Auch für das Anxiolytikum Buspiron konnteein positiver Effekt nachgewiesen werden[32]. Der Dopaminagonist Bromocriptinvermag eine Mastodynie zu reduzieren[33], und für das Diuretikum Spironolak-ton wurde in der Dosierung 50–200 mgtäglich sowohl eine Reduktion von psychi-schen als auch von körperlichen Sympto-men gezeigt [34]. Während einer Behand-lung mit Spironolakton sollte intermittie-rend ein Monitoring des Serumkaliums er-folgen.

Lifestyle und Psychotherapie

Sport, Ernährungsumstellung und Psycho-therapie können einen positiven Einflussauf die PMS- bzw. PMDD-Symptomatik ha-ben und daher Teil der Therapie sein. DieErnährung sollte möglichst komplexe Koh-lenhydrate und keinen raffinierten Zuckeroder Süßstoff enthalten. Der Kaffeekon-sum sollte gering gehalten und die Nah-rung auf mehrere kleine Portionen aufge-teilt werden [21].

Mineralien, Vitamine und Phyto-therapeutika

Kalzium 600 mg 2× täglich zeigt einen po-sitiven Einfluss sowohl auf körperliche alsauch psychische PMS- bzw. PMDD-Be-schwerden und bedarf weiterer Studien.Eine Metaanalyse zu Vitamin B6 50–100 mg/Tag erbrachte nur einen schwa-chen Therapienachweis [35]. Um eine pe-riphere Neuropathie zu vermeiden, sollteeine Dosis von Vitamin B6 über 100 mg/Tag gemieden werden! Auch für Ginkgobiloba, Nachtkerzenöl und homöopathi-sche Präparate existieren keine eindeuti-gen Effizienznachweise. Vielversprechendscheinen Agnus castus, Fischöl, Isoflavone,Massage, Biofeedback, Akupunktur, Visua-

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lisierung, Yoga, Hypericum und Lichtthe-rapie zu sein [8].

Für das Phytotherapeutikum Agnus castus(Mönchspfeffer) existieren sowohl rando-misiert-kontrollierte als auch Beobach-tungsstudien, die eine Reduktion von PMS-Beschwerden zeigen konnten (Agnus CastusESCOP Monographs [36, 37]). Der genaueWirkmechanismus von Mönchspfefferfrüchte-Extrakten ist nicht abschließend geklärt.Es wird ein Einfluss auf die zerebrale Regu-lation vermutet (u. a. Dopamin- und GABA-System). Die allgemeine Dosisempfehlungbeträgt 40 mg täglich über 3 Monate, dannsollte eine Therapieevaluierung erfolgenmit eventueller Limitierung der Gabe aufdie Lutealphase [38].

Fazit für die Praxis

5 % der Frauen erfüllen die Kriterienvon PMDD, und etwa 20 % haben schwe-re PMS-Beschwerden. Pro Zyklus leidetsomit eine von 4–5 Frauen an psychi-schen und/oder körperlichen prämen-struellen Beschwerden. Abgesehen vompersönlichen Leidensdruck ist auch ausökonomischer Sicht (Fehltage, keinevolle Funktionsfähigkeit am Arbeitsplatz)eine effiziente Therapie sinnvoll. Wenndie Diagnosekriterien PMS bzw. PMDDerfüllt sind, ist zunächst eine nicht-pharmakologische Therapie zu empfeh-len. Wenn eine medikamentöse Be-handlung indiziert ist, so stehen SSRI,kontinuierlich oder intermittierend,zur Verfügung. Wenn parallel ein Kon-trazeptionswunsch besteht, so kann al-ternativ primär ein Therapieversuchmit dem OC 20–30 µg EE + 3 mg DRSPerfolgen. Sollte dies nicht zum ge-wünschten Erfolg führen, so sind imnächsten Schritt ein Wechsel des SSRI,sekundärer Wechsel zum OC 20–30 µgEE + 3 mg DRSP, OC im Langzyklus(kein pillenfreies Intervall), GnRH-Ana-loga oder die additive Gabe von Anxio-lytika bzw. andere symptomorientierteMedikamente zu erwägen. Die sichereBehandlungsdauer der zur Verfügungstehenden Medikamente muss in zu-künftigen Studien evaluiert werden.

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36. Schellenberg R. Treatment for the premen-strual syndrome with agnus castus fruit extract:prospective, randomized, placebo-controlled study.BMJ 2001; 322: 134–7.

37. Berger D, Schaffner W, Schrader E, Meier B,Brattström A. Efficacy of Vitex agnus castus L. ex-tract Ze 440 in patients with pre-menstrual syn-drome (PMS). Arch Gynecol Obstet 2000; 264: 150–3.

38. Falch B. Mönchspfeffer in der Frauenheilkunde.Ars Medici 2005; 15: 698–703.

Korrespondenzadresse:Priv. Doz.Dr. med. Petra StuteFrauenklinik MaternitéUniversitätsklinik Bern,CH-3010 Bern,Effingerstraße 102E-Mail:petra.stute@insel.ch

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Qlaira® – Die neueQlasse in der Verhütung

Qlaira® ist ein neues orales Kontrazeptivum mitden Wirkstoffen Estradiolvalerat (E2V) und Dienogest(DNG) auf der Grundlage eines dynamischen Ein-nahmeschemas [1].

Die Herausforderung der vergangenen Jahre an dieklinische Forschung im Bereich der Kontrazeptionwar es, eine estradiolhaltige Pille zu entwickelnund dabei gleichzeitig die bisher bereits bekanntenSchwierigkeiten der Zwischenblutungen bei derVerwendung von Estradiol (E2) zu umgehen [2].

Das 28-tägige dynamische Dosierungsschema beiQlaira®, bestehend aus 26 hormonhaltigen Tablet-ten, gefolgt von 2 Placebotabletten, wurde in lang-jährigen und extensiven Dosisfindungsstudien eva-luiert (Abb. 1), und führte zum innovativen Prinzipder schrittweisen Verringerung der Östrogen- undschrittweisen Erhöhung der Gestagendosis („estrogenstep-down“ und „progestin step-up“), welches miteiner guten Zykluskontrolle einhergeht [2, 3].

Pharma-News

Estradiolvalerat

Estradiolvalerat (E2V), der Östrogenbestandteil in Qlaira®,ist ein Valeratester des natürlichen humanen 17β-Estradiols[4]. E2V weist eine ähnliche Pharmakokinetik und Pharma-kodynamik wie E2 auf [5]. Nach oraler Einnahme wird E2V

rasch resorbiert und durch die Darmschleim-haut oder während der ersten Leberpassagepraktisch vollständig zu 17β-Estradiol und Va-leriansäure hydrolysiert. Hierdurch entstehenE2 und die Metabolite E1 und E3 [7]. 1 mg E2Ventspricht 0,76 mg 17β-Estradiol, die östrogeneWirkung von E2V und 17β-Estradiol sind qua-litativ und quantitativ vergleichbar [5]. DieDosis von 2 mg Estradiolvalerat entsprichtdabei ca. 20 µg herkömmlichen Ethinylestra-diols – in Abhängigkeit vom Zielorgan [1].

Dienogest

DNG gehört zu einer Reihe neuer Gestagene,die in den vergangenen 20 Jahren entwickeltwurden. Für Dienogest liegen bereits umfas-sende Erfahrungswerte aus mehr als 8 Millio-nen Frauenjahren klinischer Praxis vor(Valette® 2 mg DNG/30 μg EE, in D erhältlich)[8].

Dienogest ist ein Hybridgestagen der C-19-Nortestosteronklasse, das Eigenschaften derProgesteron- und Nortestosteronderivate ver-bindet [1]. Es besitzt eine stark ausgeprägteWirkung am Endometrium, geht also mit ei-ner antiproliferativen Wirkung an Stromazel-len des menschlichen Endometriums einher,weshalb es sich als passender Partner fürEstradiolvalerat bei der klinischen Entwick-lung von Qlaira® erwiesen hat [1]. Dienogestist weiterhin charakterisiert durch eine kurzePlasmahalbwertszeit (11 h) [7], wodurch eineAkkumulation verhindert wird, sowie eine anti-androgene Partialwirkung, welche ca. 40 % dervon Cyproteronacetat entspricht [6].

Klinische Daten

Blutungsprofil [3]

Die verfügbaren Daten zum Blutungsmustervon Qlaira® stammen aus klinischen Studien,in denen das Auftreten und die Art der Blutun-

1:DynamischesDosierungs-schema von Qlaira®.Mod. nach [2].

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gen täglich mithilfe von Tagebüchern der An-wenderinnen bewertet wurden. Dabei wurdensowohl die Zykluskontrolle als auch verschie-dene Blutungsparameter untersucht. Hierzugehörten die Inzidenz und die Eigenschaften(Dauer, Intensität und Beginn) der geplantenEntzugsblutungen wie auch der nicht geplan-ten Zwischenblutungen (Dauer und Intensität)pro 28-tägigem Zyklus [3].

Die Dauer der Entzugsblutung betrug beiQlaira® im Median 4 Tage und beim Ver-gleichspräparat mit 20 µg EE/100 µg LNG 5Tage. Auch war die Intensität der Entzugsblu-tung bei Qlaira® verringert. Bei signifikantmehr Frauen traten lediglich sehr leichte oderleichtere Blutungen auf (p < 0,0001) (Abb. 2).

Ausbleibende Entzugsblutungen (so ge-nannte „silent menstruation“) finden sichhäufiger bei Qlaira®-Anwenderinnen. Pro Zy-klus betrug der Anteil in der Qlaira®-Gruppe16,8–22,3 % und in der 20 µg EE/100 µg LNG-Gruppe 6,2–10,5 % [3]. Im Hinblick auf dieCompliance der Anwenderin erscheint eine ex-plizite Aufklärung über die Möglichkeit der„silent menstruation“ bei Qlaira® empfehlens-wert. In klinischen Studien wurde mit Qlaira®

eine gute Compliance von 97 % erreicht [3].

Zuverlässigkeit und Zufriedenheit

Der Pearl-Index (Anwenderinnen 18–50 Jahre)beträgt 0,42 (korrigiert) und 0,79 (unkorri-giert). Damit bietet Qlaira® als erstes weltwei-tes orales Kontrazeptivum mit der Wirkungdes natürlichen Estradiols eine hohe Zuverläs-sigkeit [7]. Die Anwenderinnen (n = 1377) dereuropäischen Pearl-Index-Studie waren in einemhohen Masse zufrieden bis sehr zufrieden [9].

Zusammenfassung

Qlaira® ist das erste orale Kontrazeptivum mitder Wirkung des natürlichen Estradiols und desbewährten Dienogests. Das dynamische Dosie-rungsschema gewährleistet – abgestimmt aufden weiblichen Zyklus – eine hohe kontrazep-tive Zuverlässigkeit und eine gute Zyklus-kontrolle [1, 2, 9].

Qlaira® geht mit einer hohen Anwender-innenzufriedenheit einher. Qlaira® ist seit Ok-tober 2009 in der Schweiz in der Indikation„orale Kontrazeption“ erhältlich [7].

LITERATUR:

1. Mueck A. The long road to a contraceptive pill withestradiol. Gynaecology Forum 2009; 14: 3–4.

2. Endrikat J et al. Ovulation inhibition with four varia-tions of a four-phasic estradiol valerates/dienogest com-bined oral contraceptive: results of two prospective,randomized, open-label studies. Contraception 2008; 78:218–25.

3. Ahrendt HJ et al. Bleeding pattern and cycle controlwith an estradiol-based oral contraceptive: a seven-cycle,randomized comparative trial of estradiol valerate/dienogest and ethinyl estradiol/levonorgestrel. Contracep-tion 2009; 80: 436–44.

4. Düsterberg B. Pharmacokinetic and pharmacologicalfeatures of estradiol valerate. Maturitas 1982; 4: 315–24.

5. Timmer CJ, Geurts TB. Bioequivalence assessment ofthree different estradiol formulations in postmenopausalwomen in an open, randomized, single-dose, 3-waycross-over study. Eur J Drug Metab Pharmacokinet1999; 24: 47–53.

6. Wiegratz I et al. Metabolic and clinical effects ofprogestogens. Eur J Contracept Reprod Health Care2006; 11: 153–61.

7. Fachinformation Qlaira, Arnzeimittelkompendiumder Schweiz, Stand September 2009.

8. Palombo-Kinne E et al. Efficacy of a combined oralcontraceptive containing 0.030 mg ethinylestradiol/2mgdienogest of the treatment of papulopostular acne incomparison with placebo and 0.035 mg ethinylestradiol/2 mg cyproterone acetate. Contraception 2009; 79:282–9.

9. Nahum H et al. Efficacy and tolerability of a new oralcontraceptive containing estradiol and dienogest.Obstet Gynecol 2008; 111 (Suppl 4): S15.

Weitere Informationen:

Bayer (Schweiz) AGBayer Schering PharmaDr. med. Laura BergerMedical Advisor Women’s HealthCareGrubenstrasse 6CH-8045 ZürichTel.: +41 44 465 8375E-Mail: laura.berger.lb@bayer.ch

2: Vergleich der Intensität der Entzugsblutung unter Qlaira® vs. EE/LNGüber 7 Zyklen. Mod. nach [3]. Dr. med. Laura Berger

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