peranan hla-g dalam kehamilan - atma jaya

140 Vol. 10, No.3, Oktober 2011

DAMIANUS Journal of Medicine

PERANAN HLA-G DALAM KEHAMILAN

Evelyn Loanda,* Indra G. Mansur**

TINJAUAN PUSTAKA

*Departemen Biokimia - Kimia,Fakultas Kedokteran Unika AtmaJaya, Jl. Pluit Raya No. 2, JakartaUtara 14440.

**Departemen Biologi, FakultasKedokteran Universitas Indonesia,Jl. Salemba Raya No. 6, Jakarta.

ABSTRACTHLA-G is part of a group of non-classical HLA class Ib. This gene is located onchromosome 6. HLA-G is important for regulating the maternal immune system.In fetomaternal tolerance, HLA-G function as ligands for killer inhibitory recep-tors (KIR) maternal Natural Killer cells, thus inhibiting maternal immune re-sponse against the fetus. In the study LeMaoult 2004, regarding the transfectioncell with HLA-G1 indicates that these cells can inhibit the proliferation of CD4+ Tcells, or induces that CD4 + T cells into anergy or non-responsive in a long time.Because HLA-G inhibits Thelper, there is possibility that HLA-G affects the num-ber of Treg at the site of implantation. Some data show that sHLA-G (solubleHLA-G) may be important as regulators of trophoblast invasion and remodelingof spiral arteries. According to the research of Goldman-Wohl et al., 1999, nineout of ten have preeclampsia placental HLA-G expression is lacking or com-pletely absent. Or in other words the expression of HLA-G is less will lead topreeclampsia (lack of invasion). So the HLA-G contribute to the invasion of theuterus with a right (not too much, and not too little)Key words: HLA-G, pregnancy, feto-maternal tolerance

Damianus Journal of Medicine;Vol.10 No.3 Oktober 2011: hlm. 140–148.

ABSTRAKHLA-G merupakan bagian dari kelompok HLA non klasik kelas 1b. Gen initerletak di kromosom 6. HLA-G penting bagi pengaturan sistem imun maternal.Pada toleransi fetomaternal, fungsi HLA-G adalah sebagai ligan bagi killerinhibitory receptor (KIR) sel NAtural Killer maternal, juga menghambat responimun maternal terhadap fetus. Pada penelitian LeMaoult 2004, mengenai selyang ditransfeksikan HLA-G menunjukkan sel i ni dapat menghambat proliferasisel T CD4+, atau menginduksi sel T CD4+ menjadi anergi atau tidak responsifdalam jangka panjang. Karena HLA-G1 menghambat Thelper, kemungkinanHLA-G mempengaruhi jumlah Treg pada situs implantasi. Beberapa datamenunjukkan sHLA-G (soluble HLA-G) sebagai regulator dari invasi trofoblasdan remodeling arteri spiralis. Menurut penelitian Goldman-Wohl dkk tahun1999, 9 dari 10 plasenta yang preeklamsi memiliki ekspresi HLA-G yang kurangatau sama sekali tidak ada. Atau dengan kata lain, ekspresi HLA-G yang kurangakan menyebabkan preeklamsi (kurangnya invasi). Jadi, HLA-G berperan untukinvasi uterus dengan tepat (tidak terlalu banyak dan tidak terlalu sedikit).Kata kunci: HLA-G, kehamilan, toleransi feto-maternal

PENDAHULUAN

Fetus merupakan jaringan semiallogenik, separuh darikromosomnya berasal dari ibu, sedangkan separuh lagiberasal dari ayah. Karena itu ada beberapa kondisiyang harus mendukung, agar fetus dapat ditoleransidengan baik oleh sistem imun ibu.1

Sejak lima puluh tahun lalu, Medawar sudah memikir-kan bahwa adanya toleransi imunologik selama keha-

milan untuk menekan respon imun ibu terhadap anti-gen paternal yang diekspresikan fetus. Terlebih lagiadanya 1-3% pregnancy loss yang tidak diketahui pe-nyebabnya. Salah satu substansi yang penting dalamproses toleransi ibu terhadap fetus adalah Human Leu-kocyte Antigen-G (HLA-G).2

HLA-G merupakan bagian dari kelompok HLA nonklasik kelas Ib. HLA non klasik kelas Ib, terdiri atas

Peranan HLA-G dalam kehamilan

141Vol. 10, No.3, Oktober 2011

HLA MHC Complex

HLA-A

HLA-C

HLA-B

HLA-DR

HLA-DO

HLA-DP

HumanChromosome

6

q

ar m

21 2p

Centromere

P

21 31p

21 32p

HLA-E,G,F. Gen ini terletak di kromosom 6. HLA-Gpenting bagi pengaturan sistem imun ibu. Hal ini jugadiperkuat bahwa pada kondisi pre-eclamsia dan recur-rent spontaneous abortus (RSA), HLA-G solubel lebihsedikit dibandingkan kelompok kontrol.3

PLASENTA SEBAGAI LOKASI IMUNOREGULASI

Dalam kehamilan normal, harus implantasi antara em-brio dan endometrium, pada tempat kontak, endome-trium dan stromanya menjadi jaringan desidua, sedang-kan arteri spiralis maternal mengisi jaringan intervillusdengan darah, sehingga terbentuklah plasenta. Jaringanyang paling terlibat dalam imunoregulasi dari mater-nal-fetus adalah plasenta. Karena plasenta tersusunatas sel-sel maternal dan sel-sel fetus. HLA-G dieks-presikan oleh trofoblas, sedangkan Fas-Ligan dihasilkanoleh sel desidua ibu. Baik HLA-G maupun Fas-Liganmemiliki peranan penting dalam toleransi fetomaternal.1

MEKANISME TOLERANSI FETOMATERNAL

Beberapa mekanisme yang dapat melindungi fetusdari sistem imun ibu, yakni (1) ekspresi HLA-G padasel trofoblas; (2) katabolisme triptofan oleh enzimIndoleamine 2,3-dioxygenase (IDO); (3) apoptosis selT dan sistem komplemen; (4) peranan T regulator(Treg); dan (5) program Death Ligand (PDL1). Di antaramekanisme imun toleransi fetomaternal, HLA-Gmemegang peranan kunci. Pada makalah ini hanyaakan dibahas lebih lanjut mengenai peranan HLA-Gdalam mekanisme perlindungan fetus dari sistem imunibu.1

GEN HLA-G

Gen pengkode HLA ada di kromosom 6p21. Hanyasedikit gen ini yang ditranslasi, kebanyakan gen iniberupa pseudogen atau fragmen gen. Ekspresi gen initerbagi atas kelas Ia (HLA-A, B, C) dan kelas Ib (HLA-E, F, G). Masih ada satu kelas HLA lagi yakni kelasII(HLA D) tapi tidak ditranslasikan pada trofoblasmanusia.4

Gambar 1. Plasenta dan sel-sel yang berperan dalamtoleransi fetomaternal.1

MATERNALSIDE

FETAL SIDE

Treg (PDL1, CTLA-4)

uNK (KIR)

Residua (Treg, uNK, cells, FasL

Extravillous trophoblast (HLA-G, HLA-E, HLA-C, Fast,IDO, PDL1

Column cytotrophoblast(PDL-1)

Chorionic Villi comprises ofs yn c yt i ot r op h ob l as t(Complement regulatoryproteins; DAF and MCPBlood vessels, stroma

MATERNALSIDE

FETAL SIDE

uNK (Ly-49)

Recidua (PDL1, IDO, FasL)

Treg (PDL1, CTLA-4)

Trophoblast cell(FasL, PDL1, Qa-2 (ho-mologue of HLA-G)

Syncytiotrophoblast (IDO,Crry)

Gambar 2. Gen HLA pada kromosom 6.5

142 Vol. 10, No.3, Oktober 2011


Gambar 3. Gen HLA.2

Gen HLA kelas Ib memiliki sifat polimorfis yang lebihsedikit dibandingkan HLA kelas Ia. Perbedaan utama-nya terletak pada glikoprotein, dimana antigen kelasIa terletak pada membran, sedangkan kelas Ib ada yangterikat pada membran dan sebagai protein terlarut(sHLA). sHLA-G merupakan hasil dari splicing alter-native dan pembelahan proteolitik. Sel trofoblas manu-sia mengekspresikan HLA C dan seluruh molekul HLAkelas Ib (HLA-E,F,G).2

HLA kelas Ia dan II tidak diekspresikan pada trofoblas,kecuali HLA-C yang dieskpresikan dengan lemah. Jadisel trofoblas hanya mengekspresikan HLA-E,F,G,C. Se-hingga kondisi semiallogenik dari fetus tidak akan lang-

sung berkontak dengan sistem imun ibu. Walaupunsudah tidak mengekspresikan HLA-HLA yang klasik(terhindar dari sel T sitotoksik), tetap saja ada sel NKyang harus dihindari. Ekspresi molekul HLA-G yangkuat dan sel sitotrofoblas yang invasif ditambah ekspre-si HLA E dan F pada plasenta akan menghambat selNK.2

Gen HLA G mengkode protein yang cukup berbeda di-bandingkan HLA kelas I, karena ekspresinya jauh lebihterbatas. Walaupun diekspresikan sebagai protein ter-ikat membran, tetapi selain pada sel extravillous trop-hoblas (EVT), ada juga pada arteri spiralis, sel endoteldari pembuluh darah fetus, sel amnion, timus, dan mo-nosit yang distimulasi Interferon-. Protein HLA-G me-miliki kemiripan 86% dengan HLA kelas I lainnya tetapimemiliki massa yang lebih rendah (37-39 kDA) karenastop kodon pada exon 6 mengakibatkan delesi sekitar6 asam amino pada ekor sitoplasmik.6

HLA-G memiliki 7 isoform, karena ada 7 alternatif splic-ing dari gen HLA-G, HLAG1, G2, G3, dan G4 merupakanHLA-G yang terikat membran, sedangkan HLA G5, G6,G7 merupakan bentuk sekresi(soluble).6

DP DQ DR B C E A G F

class II class III class I

HLA

HLA-G DAN SITOKIN

HLA-G juga dapat dimodulasi oleh sitokin tertentu,seperti yang telah kita ketahui bahwa respon Th1dibantu oleh sel T CD4+ akan menghasilkan sitokin-sitokin proinflamatori seperti interferon- (IFN-),interleukin-2 (IL-2) dan tumour necrosis factor- (TNF-). Sedangkan Th2 akan mensekresikan IL-10, IL-3dan IL-4. Sitokin Th2 akan menstimulasi sel B untukmemproduksi antibodi. Pada kehamilan sendiri perlu-

Gambar 4. Isoform HLA-G .7

nya fenomena Th2, sitokin-sitokin Th2 lebih dominan.Apabila hal ini tidak terjadi komplikasi-komplikasikehamilan seperti recurrent spontaneous abortus(RSA) dan preeklamsia dapat timbul.2,8

IL-10, salah satu sitokin dari Th2 dapat mengaktifkanekspresi HLA-G, di sisi lain adanya HLA-G terikat mem-bran dan SHLA-G akan menginduksi perubahan sekresisitokin dari allo-CTL-activated peripheral blood mono-nuclear cells (PBMCs).9



Pada kultur sel desidua, protein HLA-G dideteksi de-ngan flow sitometri, mikroskop imunofluoresen, danWestern blot. mRNA HLA-G dideteksi dengan RT-PCR. Ekspresi HLA-G ditingkatkan oleh IL-10, IFN,dan progesteron ditambah cAMP, tetapi tidak diting-katkan oleh IL-2. Pada manusia defisiensi IL-10 akan

menyebabkan preeklamsia, dan missed abortion. Ke-nyataan bahwa IL-10 memodulasi peningkatan ekspresiHLA-G pada DSC, secara tidak langsung IL-10 jugamenghambat sitotoksisitas sel dNK dan sel T.10

Menurut Rajagopalan et al tahun 2005 HLA-G yangterikat pada sel NK akan mengaktifkan sejumlah

Gambar 5. Peranan Sitokin terhadap ekspresi HLA-G.10

reseptor sel NK dan sel endotel melalui reseptorKIR2DL4, dan ILT-2, GPI-anchored receptor, CD160.Ikatan HLA-G pada uNK akan memodulasi sekresisitokin sel NK.11

PERANAN HLA-G DALAM TOLERANSIFETOMATERNAL

A. HLA-G sebagai ligan bagi Killer InhibitoryReceptor (KIR) sel Natural Killer maternal

Untuk mengetahui fungsi HLA-G, beberapa penelitiantelah dilakukan secara in vitro, ternyata HLA-G dapatmenghambat lisis sel akibat kerja dari sel NK dan selT. Penghambatan ini dilakukan melalui interaksi lang-

sung antara HLA-G dengan killer Ig-like receptor 2 DL4 (reseptor KIR2DL4).2

HLA-G paling banyak diekspresikan oleh trofoblas padavillus dan EVT, tetapi tidak diekspresikan oleh sinsitio-trofoblas. Selain itu juga diekspresikan dalam jumlahkecil oleh DSC. Menurut Blanco et al tahun 2008, seldesidua dari plasenta, yang merupakan jaringan mater-nal yang paling dekat dengan trofoblas berperan dalamhubungan imunologis fetus dengan maternal. Sel-selstroma desidua (DSC) adalah komponen selular utamadari desidua. Sel-sel ini terdiri dari kelompok yang ber-beda yang sampai saat ini asalnya tidak diketahui.

144 Vol. 10, No.3, Oktober 2011


Peranan DSC akan berpengaruh terhadap kehamilanbaik mengarah ke abortus ataupun kehamilan normal.9

Walaupun hanya sedikit tetapi peranan HLA-G padaDSC penting, selain itu ekspresinya dapat dimodulasioleh sitokin dan desidualisasi. Potensi sitotoksik natu-ral killer desidua (dNK) dihambat oleh ligan dari HLA-G yang terikat pada killer inhibitor receptor (KIR) daridNK. Potensi sitotoksik dari sel NK melawan trofoblasdihambat oleh terikatnya KIR terhadap HLA-G. Selaindiekspresikan oleh trofoblas, HLA-G juga diekspresikandalam konsentrasi rendah oleh jaringan lain. Hal iniberhubungan dengan imunotoleran. HLA-G dapat me-lakukan fungsi penghambatan imun melalui 3 jenisreseptor, yaitu ILT2, ILT4, KIR2DL4.9

HLA-G yang diekspresikan oleh ekstravillous trofoblas(EVT) memainkan peranan penting dalam toleransifetomaternal. HLA-G pada EVT akan terikat pada KIRsel dNK dan sel T, sehingga potensi sitotoksisitasterhadap jaringan fetus dihambat. Sedangkan HLA-Gpada DSC meningkatkan mekanisme inhibisi selsitotoksik ini. Jadi dalam mekanisme ini HLA-G akanmemberikan proteksi terhadap jaringan fetus.

Dalam penelitian Emmer et al tahun 2002 menunjuk-kan bahwa protein HLA-G diekspresikan pada per-mukaan sel dari EVT baik pada abortus berulang dankehamilan ektopik. Jadi abnormalitas kehamilan bisadisebabkan oleh hal lain, selain HLA-G.7

B. HLA-G mempengaruhi jumlah sel T CD4+

Karena HLA-G menghambat Thelper, kemungkinanHLA-G mempengaruhi jumlah Treg pada situsimplantasi.

Pada penelitian LeMaoult tahun 2004, mengenai selyang ditransfeksikan HLA-G1 menunjukkan bahwa selini dapat menghambat proliferasi sel T CD4+, molekulHLA-G1 mungkin memberikan sinyal non-antigenik se-hingga memberikan sinyal inhibisi atau proapoptosisbagi sel T CD4+, ataupun menginduksi agar sel T CD4+menjadi anergi atau tidak responsif dalam jangkapanjang.14

HLA-G1+ APCs yang digunakan sebagai sel stimula-tor menghambat respon alloproliferatif dari PMBC dansel T CD4+. Padahal dalam respon imun interaksi APCdan sel T CD4+ sangat penting, untuk akan mengarah-kan aktivasi dan proliferasi dari sel T CD4+. Sehinggainhibisi ini akan mengarah pada penekanan respon imundan mengganggu generasi CTL. Anehnya tidak ada ILT2yang terdeteksi pada permukaan sel T CD4+, padahalselama ini diketahui bahwa ILT2 adalah satu-satunyareseptor HLA-G pada sel T CD4+.14

Hal ini mungkin mengindikasikan adanya reseptor lainpada sel T CD4+, atau HLA-G1 memiliki efek padaAPC melalui reseptor APC. Sesungguhnya pada modelmurin, bahwa melalui reseptor ILT4, HLA-G akan

Gambar 6. Peranan HLA-G dalam toleransi fetomaternal.2



Gambar 8. Status imun pada wanita RSA dan wanita hamil normal.13

menghambat maturasi APC sehingga respon imun se-lular menurun. Pada sistem ini, mungkin HLA-G1 jugaberperan demikian, dimana kemampuan APC merang-sang sel T CD4+ dihambat, sehingga proliferasi sel TCD4+ dihambat.14

sHLA-G1 menginduksi apoptosis dari sel NK dan selT. sHLA-G1 akan berpengaruh pada sel T CD8+ tanpamelalui HLA-G1 APC. Menurut penelitian Le Maoultsel T CD4+ yang disensitisasi dengan HLA-G1 APCselama 12 jam, mengalami penurunan kapabilitas terha-

Gambar 7. Reseptor pada HLA-G.12

146 Vol. 10, No.3, Oktober 2011


dap stimulasi allogenik sebanyak 19-35%. Setelah 9hari bahkan dapat berkurang 35-55%. Hal ini menunjuk-kan bahwa HLA-G1 APC tidak hanya berperan sebagaiinhibitor aktivasi sel T CD4+.14

Maturasi sel T CD4+, disensitisasi oleh APC HLA-G1selama 12 jam memiliki fungsi supresif yang lebih se-dikit atau tidak ada. Tetapi apabila telah disensitisasiselama 9 hari, APC HLA-G1 akan menghambat responallogenik dari sel T CD4+. Hal ini menunjukkan bahwastimulasi sel T CD 4+ oleh HLA-G1 akan menginduksidiferensiasi sel T menjadi sel immunosupresif. Mekanis-me pasti hal ini masih memerlukan penelitian lebihlanjut.14

Rekombinan sHLA-G yang dikultur bersama denganIL-15 menstimulasi sel-sel mononuklear uterus, meng-inhibisi proliferasi sel T CD4+, tetapi interferondanTNF yang diproduksi oleh sel NK meningkat. sHLA-G tidak mempengaruhi sifat alamiah sitolotik dari selmononuklear uterus, tetapi menekan aktibitas fungsio-nal dari sel NK dan menghambat NK cell-mediatedcytotoxixity. Rekombinan sHLA-G meningkatkanproduksi TGF-1 dengan mengaktifkan APC.6

C. Peranan HLA-G dalam invasi trofoblas

Menurut Anin et al, tahun 2004, invasi trofoblas yangkurang pada uterus akan menimbulkan gangguankehamilan seperti keguguran, preeklamsia, IUGR,

sedangkan invasi yang berlebihan dapat menyebabkanplasenta akreta atau penyakit trofoblastik.15

Ekspresi HLA-G baik pada endovaskular dan EVT in-terstitial meningkat sewaktu bermigrasi ke vaskular.Dalam penelitian in vitro, sHLA-G akan menginduksiapoptosis pada sel endotel, sel NK, dan CTL yang allo-reaktif. HLA-G5 juga ditemukan menghambat pem-bentukan growth factor-induced capillary secara invitro.15

EVT akan membuat arteri uterina maternal mengalamiremodelling sehingga memiliki diameter yang lebih be-sar dan low-resistance. Hal ini diikuti oleh hilangnyalamina elastika interna dan musculo elastik media, de-komposisi dari material fibrinoid. Pada penelitianMcCormick et al tahun 2009 menunjukkan bahwasHLA-G memodulasi motilitas dan invasi dari EVT. Ber-beda dengan efek sHLA-G pada sel endotel, ternyataEVT resisten terhadap apoptosis yang diinduksi olehsHLA-G. Sedangkan pada cell line yang diberikansHLA-G berlebihan terjadi hambatan terhadap HumanGrowth Factor (HGF). HGF akan menginduksi invasitrofoblas. Jadi sHLA-G menghambat invasi berlebihan.Data-data mereka menunjukkan bahwa sHLA-G mung-kin penting sebagai regulator dari invasi trofoblas danremodelling arteri spiralis.15

Menurut penelitian Goldman-Wohl et al tahun 1999sembilan dari sepuluh plasenta yang preeklamsia me-

Gambar 9. Invasi trofoblas normal dan pada preeklamsia.16

miliki ekspresi HLA-G yang kurang atau sama sekalitidak ada. Atau dengan kata lain ekspresi HLA-G yangkurang akan menyebabkan preeklamsia (kurangnyainvasi). Jadi HLA-G berperan untuk invasi uterus dengantepat (tidak terlalu banyak, dan tidak terlalu sedikit).16

D. Aplikasi klinis

HLA-G dapat diaplikasikan untuk diagnosis dan terapi,karena ekspresi dari HLA-G meminkan peranan pentingdalam perkembangan kehamilan. Ternyata individu yanghamil dan tidak mengalami fetal loss, memiliki saudara

fetal blood vessel

syncyt iot ropho-blastHLA-G negativetrophoblast

NK celltrophoblast tysis

HLA-Gpositivetropho-

blast

spiralartery

Normal Pre-eclampsia



HLA-G positif dibandingkan pasien yang tidak mengan-dung, Hal ini menunjukkan adanya protein dan mRNAdari HLA-G dari oosit sampai sadium blastosit. Padamencit yang diberikan Qa-2(HLA-G homolog) ternyatamengalami perkembangan embrio yang lebih cepat danimplantasi yang lebih baik.6

Pada manusia, hilangnya sHLA-G dari kultur embrio(dalam proses IVD) akan mengurangi perkembanganembrio dan tingkat kehamilan. Semua pasien yangmenjadi hamil akibat IVF, memiliki konsentrasi sHLA-G > 2 U/ml pada kultur embrionya sebelum ditransfer,sedangkan pada konsentrasi < 2 U/ ml tidak ada yangmenjadi hamil.6

Mutasi dari gen HLA-G juga dapat dianalisis untukpasien yang mengalami keguguran berulang. Jadi HLA-G dapat menjadi bahan diagnostik untuk infertilitas aki-bat sistem imun, sebagai bahan terapeutik untuk me-ningkatkan keberhasilan IVF (meningkatkan perkem-bangan embrio, seleksi embrio yang ditransfer untukmengurangi risiko kehamilan multiple dan meningkat-kan keberhasilan implantasi). Lebih jauh lagi HLA-Gdapat menjadi marker bagi situasi patologis dalam rep-roduksi.6

KESIMPULAN

HLA-G merupakan bagian yang tidak terpisahkan dariproses kehamilan. Sifatnya yang unik dengan sedikitpolimorfisme, menyebabkan HLA ini berbeda denganHLA klasik yang justru dapat menyebabkan sitolitikdari sel. HLA-G juga memiliki 7 isoform yang berbeda.Saat ini banyak diteliti mengenai sHLA-G yang ternyatajuga berperan penting dalam invasi trofoblas.

Karena itu HLA-G merupakan bagian yang sangatpenting dalam mekanisme toleransi fetomaternal,kelainan pada HLA-G akan menyebabkan timbulnyagangguan-gangguan pada kehamilan, seperti abortus,preeklamsia, plasenta akreta, IUGR, abruptio plasenta,dan mungkin masih banyak kelainan lainnya yangbelum terungkap.

Beberapa fungsi HLA-G telah diuraikan pada makalahini, secara singkat HLA-G berperan baik menghambatefek sitolitik dari sistem imun maternal, membantuproses switching sitokin dari profil sitokin Th1 yangbersifat proinflamatori menjadi Th2 yang antiinflamatoriproses implantasi yang optimal (tidak berlebihan dantidak kurang), sampai potensi HLA-G sebagai alat diag-nostik dan terapi.

Diharapkan penemuan-penemuan dari peranan HLA-G dapat membantu mengatasi masalah-masalah ke-

hamilan dari infertilitas imunologis yang mungkin akibatpregnancy loss yang tidak disadari, abortus berulang,kelainan pada implantasi plasenta (abruptio plasentamplasenta akreta), preeklamsia, sampai IUGR. Mungkinjuga bisa dipikirkan potensi HLA-G sebagai bahanuntuk kontrasepsi.

DAFTAR PUSTAKA

1. Guleria I, Sayegh MH. Maternal Acceptance of theFetus: True Human Tolerance. The Journal of Immu-nology, 2007, 178: 3345-51. [cited : 2011 Mei 11]. Avail-able from: http://www.jimmunol.org/content/178/6/3345.full

2. Hvid TVF. HLA-G in human reproduction : aspects ofgenetics function and pregnancy complication. Hu-man reproduction update. 2006;12(3):209-32. [cited:2011 Mei 11]. Available from: http://humupd.oxfordjournals.org/content/12/3/209.long

3. Yie SM, Taylor RN, Clifford L. Low plasma HLA-Gprotein concentration in early gestation indicate thedevelopment of preeclampsia later in pregnancy.American Journal of Obstetrics and Gynecology.2005;193:204-8.

4. Hunt JS, Petroff MG, McIntire RH, Ober C. HLA-G andimmune tolerance in pregnancy. The FASEB Jour-nal. 2005;19:681-93. [cited : 2011 Mei 11]. Availablefrom: http://www.fasebj.org/content/19/7/681.long

5. Human Leukocyte antigene. [cited : 2011 Mei 11].Available from: http://psychology.wikia.com/wiki/Human_leukocyte_antigen

6. Roumen GS, Coulam CN. HLA-G and its role inimplantataion . J Assit Reprod genet. 2007;24:288-95.

7. LeMaoult J, Carosella ED, Favier B, Freiss NR,Moreau P. Beyond the increasing complexity of theimmunomodulatory HLA-G molecule.Blood.2007;10(11). [cited : 2011 Mei 11]. Available from: http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/111/10/4862.full

8. Emmer PM, Steegers EA, Kerstens HM, Bulten J,Nelen WL, Boer K, Joosten I. Altered phenotype ofHLA-G expressing trophoblast and decidual naturalkiller cells in pathological pregnancies. Hum. Reprod.2002; 17 (4): 1072-80

9. Chaouat G, Ledee-Bataille N, Dubanchet S, ZourbasS, Sandra O. Martal J. TH1/TH2 paradigm in preg-nancy: paradigm lost? Cytokines in pregnancy/earlyabortion: reexamining the TH1/TH2 paradigm. IntArch Allergy Immunol. 2004; 134:93-119. [cited : 2011Mei 11]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15153791?dopt=Abstract

10. Blanco O, Tirado I, Muñoz-Fernández R, Abadía-Molina AC, García-Pacheco JM, Peña J, Olivares EG.Human decidual stromal cells express HLA-G Ef-fects of cytokines and decidualization. Hum. Reprod.2008; 23 (1): 144-52.

148 Vol. 10, No.3, Oktober 2011


11. Sumati R, Yenan TB, Shanmuga PK, Daniel EG,Arnold M, Irma J, Eric OL. Activation of NK cells by anendocytosed receptor for soluble HLA-G.11 2005.Plos Biology;4(1);e9. [cited: 2011 Mei 15]. Availablefrom: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1318474/pdf/pbio.0040009.pdf

12. Menier C, Rouas-Freiss N, Carosella ED . The HLA-G non classical MHC class I molecule is expressedin cancer with poor prognosis. Implications in tu-mour escape from immune system and clinical ap-plications. Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol.2008 . [cited 2011 April 2]. Available from: http://A t l a s G e n e t i c s O n c o l o g y . o r g / D e e p /HLAinCancerID20070.html

13. Pandey MK , Rani R, Agrawal S. An update in recur-rent spontaneous abortion. 2003;272(2):95-108.[cited 2011 April 2]. Available from: http://w w w . s p r i n g e r l i n k . c o m / c o n t e n t /m5tnw4476w3u7628/

14. LeMaoult J, Krawice-Radanne I, Dausset J, CarosellaED. HLA-G1-expressing antigen-presenting cellsinduce immunosuppressive CD4+ T cells. Proc NatlAcad Sci USA 2004;101:7064-9.

15. McCormick J, Whitley GSJ, Bouteiller PL, Cartwright,JE. Soluble HLA-G regulates motility and invasion ofthe trophoblast-derived cell line SGHPL-4. Hum.Reprod. 2009;24 (6):1339-45. [cited: 2011 Mei 15].Available from: http://humrep.oxfordjournals.org/con-tent/24/6/1339.full

16. Goldman-Wohl DS, Ariel I, Greenfield C, Hochner-Celnikier D, Cross J, Fisher S, Yagel S., Lack of hu-man leukocyte antigen-G expression in extravilloustrophoblasts is associated with pre-eclampsia. Hum.Reprod. 2000; 6 (1): 88-95. [cited : 2011 Mei 15]. Avail-able from: http://molehr.oxfordjournals.org/content/6/1/88.full

peranan hla-g dalam kehamilan - atma jaya

Documents