pemfigus vulgarisli hastalarda kulak, burun ve boğaz tutulumu
TRANSCRIPT
T.C.
SAĞLIK BAKANLIĞI
GÖZTEPE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ
DERİ VE ZÜHREVİ HASTALIKLAR KLİNİĞİ
KLİNİK ŞEFİ: DOÇ. DR. MUKADDES KAVALA
PEMFİGUS VULGARİSLİ HASTALARDA KULAK, BURUN
VE BOĞAZ TUTULUMU
TIPTA UZMANLIK TEZİ
Dr. Sümeyye ALTINTAŞ
Danışman
Doç. Dr. MUKADDES KAVALA
İstanbul-2009
i
TEŞEKKÜR
Asistanlık eğitimim süresince hayranlıkla izlediğim çalışkanlığı, azmi, tecrübesi ve
bilgisi ile örnek almaya çalıştığım, mesleki ve diğer konularda sevgisi ile çalışmalarımda her
zaman desteğini hissettiğim, eğitimim ve tezimin hazırlanmasında büyük emek ve katkıları
olan, önümüzde hep yeni kapılar açarak bizleri cesaretlendiren Sayın hocam, Doç. Dr.
Mukaddes Kavala’ya,
İhtisas sürecimde çalışmalarımızda uygun alt yapıyı sağlayan başhekimimiz Sayın Prof.
Dr. Hamit Okur’a, rotasyonlarımı yaptığım 1. Dahiliye Klinik Şef Yardımcısi Uzm. Dr. Emin
Cengizhan, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Klinik Şefi Doç. Dr. Nail
Özgüneş ve ayrıca yanında gözlemci olarak çalıştığım, bilimsel bakışı yanında kişisel
özellikleri ile de kendime örnek almaya çalıştığım İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Patoloji
A.B.D. öğretim üyelerinden Prof. Dr. Cuyan Demirkesen’e, tezimin hazırlanmasında en az
benim kadar emeği olan hastanemiz KBB doktorlarından başta Dr.İ.Çağatay Ruhi olmak
üzere Dr.Osman Halit Çam’a, tezime ve bana verdiği desteğinden dolayı Dr. Züleyha
Yazıcı’ya,
Mesleki ve sosyal olarak günümü paylaştığım, eğitimime katkıları olan uzmanlarım; Dr.
Sibel Südoğan, Dr. İlkin Zindancı, Dr. Melek Koç, Dr.Burçe Can, Dr. Zafer Türkoğlu ve
Dr.Ö. Emek Kocatürk Göncü’ye, asistanlık eğitiminin zorluklarını birlikte göğüslediğim ve
güzelliklerini paylaştığım hepsini ayrı ayrı tanımış olmaktan çok memnun olduğum asistan
arkadaşlarıma, dermatoloji servisi hemşire ve personeline,
Desteğini, güvenini ve sevgisini her zaman hissettiğim aileme, varlığı ve tüm samimi
desteğinden dolayı Mustafa Kakşi’ye ve üzerimde emeği olan herkese....
Teşekkürlerimi ve şükranlarımı sunarım...
Sümeyye Altıntaş
ii
İÇİNDEKİLER
Sayfa No
TEŞEKKÜR ............................................................................................................ i KISALTMALAR .................................................................................................. iii TABLOLAR LİSTESİ ......................................................................................... iv ŞEKİLLER LİSTESİ ............................................................................................ v ÖZET ..................................................................................................................... vi
İNGİLİZCE ÖZET ............................................................................................. viii GİRİŞ VE AMAÇ .................................................................................................. 1 GENEL BİLGİLER ............................................................................................... 2 TARİHÇE ................................................................................................................. 2
EPİDEMİYOLOJİ ................................................................................................... 3 PATOGENEZ .......................................................................................................... 3 Pemfigustaki patojen antikorlar .......................................................................... 4 Pemfigus antijenleri ............................................................................................ 5 Patofizyoloji ........................................................................................................ 6 Adezyon kaybını oluşturan muhtemel mekanizmalar ........................................ 6 Anormal immün cevap ........................................................................................ 7 ETYOLOJİ ............................................................................................................... 7 Genetik yatkınlık ................................................................................................. 8 Endojen ve eksojen faktörler .............................................................................. 8 KLİNİK .................................................................................................................... 9 PEMFİGUSLA BİRLİKTE GÖRÜLEN HASTALIKLAR .................................. 13 HİSTOPATOLOJİ ................................................................................................. 13 TANI ...................................................................................................................... 15 AYIRICI TANI ...................................................................................................... 18 TEDAVİ ................................................................................................................. 19 PROGNOZ ............................................................................................................. 22
GEREÇ VE YÖNTEM ........................................................................................ 23 BULGULAR ......................................................................................................... 25 TARTIŞMA .......................................................................................................... 41 SONUÇLAR ......................................................................................................... 47 KAYNAKLAR ...................................................................................................... 50 TEZ ONAY SAYFASI ......................................................................................... 56
iii
KISALTMALAR
DİF : Direkt immunfloresan
ENT : Ear-nose-throat
İEN : İntraepidermal nötrofilik
İİF : İndirekt immunfloresan
KBB : Kulak-burun-boğaz
MKPV : Mukokutanöz pemfigus vulgaris
MPV : Mukozal pemfigus vulgaris
PF : Pemfigus Foliaseus
PNP : Paraneoplastik Pemfigus
PV : Pemfigus Vulgaris
SPD : Subkorneal püstüler dermatoz
TPMT : Tiyopürin metiltransferaz
iv
TABLO LİSTESİ
Tablo 1: Pemfigus vulgaris hastalarının dağılımı .................................................... 25
Tablo 2: Endoskopik bulgu varlığına göre yaş, hastalık süresi ve
cinsiyet dağılımı ......................................................................................... 28
Tablo 3: PV tutulum bölgelerinin dağılımı .............................................................. 28
Tablo 4: Orofarenks ve larenks semptom ve endoskopik bulgularının dağılımı ..... 30
Tablo 5: Nazal semptomlar ve endoskopik bulguların dağılımı .............................. 31
Tablo 6: Kulak semptomları ve endoskopik bulgularının dağılımı .......................... 32
Tablo 7: PV hastalarının DİF ve boğaz kültürü pozitifliği ....................................... 33
Tablo 8: PV klinik tutulumuna göre endoskopik bulguların değerlendirilmesi ...... 33
Tablo 9: PV hastalık şiddetine göre endoskopik bulguların değerlendirilmesi ....... 34
Tablo 10: Yeni tanılı ve aktivasyon gösteren PV’li hastalarda endoskopik
bulguların değerlendirilmesi ................................................................... 35
Tablo 11: Boğaz semptomu varlığına göre farenks ve/ veya larenks
endoskopik bulguların değerlendirilmesi ............................................... 36
Tablo 12: Nazal semptomlar ve endoskopik bulgular ............................................ 37
Tablo 13: Kulak semptomları ve endoskopik bulgular .......................................... 38
Tablo 14: Endoskopik bulguların dağılımı ............................................................. 39
Tablo 15: KBB endoskopik bulguları ile klinik tutulum ve DİF ilişkisi ............... 40
v
ŞEKİL LİSTESİ
Şekil 1: Klinik tutulumuna göre PV’li hasta dağılımı .............................................. 26
Şekil 2: Yeni tanı ve eski tanılı aktivasyonlu PV hastalarının dağılımı ................... 26
Şekil 3: PV hastalık şiddeti dağılımı ........................................................................ 27
Şekil 4: PV tutulum bölgelerinin dağılımı ............................................................... 29
Şekil 5: Boğaz semptomları ile orofarenks ve larenks endoskopik
bulgularının dağılımı .................................................................................. 30 Şekil 6: Nazal semptomlar ve endoskopik bulguların dağılımı ............................... 31
Şekil 7: Kulak semptomları ve endoskopik bulgularının dağılımı ........................... 32
Şekil 8: Hastalık süresine göre endoskopik bulgular ............................................... 35
Şekil 9: Semptom varlığına göre farenks ve/ veya larenkste endoskopik bulgular.. 37
Şekil 10: Nazal semptomlar ve endoskopik bulgular .............................................. 37
Şekil 11: Endoskopik bulguların dağılımı ............................................................... 39
vi
PEMFİGUS VULGARİSLİ HASTALARDA KULAK, BURUN
VE BOĞAZ TUTULUMU
ÖZET
Pemfigus vulgaris (PV) pemfigus grubu hastalıkların en sık görülen klinik tipi olarak
deri ve/ veya mukozalarda gevşek, kolay parçalanan büllerle karakterizedir. PV boğaz, nazal
ve kulak mukozası tutulumunun sıklığı tam olarak bilinmemektedir.
Yeni tanı alan ve takip altında iken aktivasyon gösteren pemfigus vulgarisli hastaların
kulak, burun ve boğaz (KBB) mukozalarını endoskopik olarak inceleyerek KBB tutulumunun
sıklığını ve KBB semptomları ile klinik tutulum, hastalık şiddeti ve hastalık süresi arasındaki
ilişkiyi saptamak amacıyla çalışmamızı planladık.
Çalışmaya S.B. Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi Dermatoloji Polikliniği’ne
Ocak 2008-Temmuz 2009 tarihleri arasında başvuran klinik, histopatolojik ve immünfloresan
bulgular ile yeni pemfigus vulgaris tanısı konulan 24 ve tam remisyonda ya da tedavi altında
aktivasyon gösteren 14, toplam 38 (24 kadın, 14 erkek) hasta alındı. Hasta seçiminde yaş,
cinsiyet, meslek, klinik tutulum özelliği ayırımı yapılmadı. Hastaların KBB semptomları
sorgulandı ve hastaların tümünün nazal, farenks, larenks ve kulak mukozaları endoskopik
olarak değerlendirildi. Hastaların boğaz kültürü alındı ve direkt immünfloresan (DİF)
incelemeleri değerlendirildi.
vii
25’inde (%66) farenks, 21’inde (%55) larenks, 4’ünde (%11) kulak, 29’unda (%76)
nazal ve 37’sinde (% 97) oral olmak üzere, hastalarımızın 5’i (%13) hariç 33’ünde (%87)
KBB mukozasının herhangi bir yerinde semptomlu veya semptomsuz PV ‘i destekleyen
endoskopik lezyon izlendi. Boğaz, nazal veya kulak semptomu bulunmayıp endoskopik
muayenede mukozada PV lezyonları saptanan hasta sayısı ise 5 (%13) idi.
Boğaz semptomlarının varlığı ile farenks ve/ veya larenks mukozasının endoskopik
tutulumu, farenks semptomlarının varlığı ile farenks mukozasının tutulumu ve nazal
semptomların varlığı ile nazal mukozasının tutulumu arasında anlamlı bir ilişki bulunurken
aynı ilişki larenks ve kulak için saptanmadı.
PV’in klinik tutulumu (MPV, MKPV) ve hastalık şiddetine göre farenks, larenks, nazal
ve kulak mukozasının endoskopik bulgularının görülme oranları arasında istatistiksel olarak
anlamlı bir farklılık bulunmadı. Nazal ve kulak tutulumunun hastalık süresi ile ilişkili
olmadığı ve farenks ile larenks tutulumunun ise yeni tanılı hastalarda tedavi altındakilere göre
yüksek olduğu saptandı.
Deri lezyonu varlığı, oral mukoza lezyonu varlığı, genital mukoza lezyonu varlığı ve
DİF pozitifliği ile KBB mukozasında endoskopik PV bulgusu görülme oranları arasında
istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmadı. Hastaların tümünde boğaz kültürü steril kaldı.
Sonuç olarak çalışmamız PV’li hastaların büyük bir kısmının aktif KBB lezyonları ile
seyrettiğini, ayrıca boğaz, nazal ve kulak tutulumu olan PV’li hastaların asemptomatik
olabileceğini ve semptomsuz hastalarda da aktif mukoza lezyonlarının bulunabileceğini
göstermektedir. Bu nedenle PV’li hastalarda herhangi bir KBB bulgusunun olabileceği
düşünülmeli ve semptomlu veya semptomsuz tüm hastalara aktif PV lezyonlarının gerçek
boyutunu görebilmek amacıyla endoskopik KBB muayenesi yapılmalıdır.
Anahtar kelimeler: Endoskopik inceleme, KBB tutulumu, pemfigus vulgaris.
viii
EAR, NOSE AND THROAT INVOLVEMENT IN
PATIENTS WITH PEMPHIGUS VULGARIS
ABSTRACT
Pemphigus vulgaris (PV) is the most common clinical form of pemphigus diseases
that is characterized by easily ruptured or loose bulla formation on skin and/ or mucosa. The
frequency of the ear, nose and throat involvement of pemphigus vulgaris is not clearly
defined.
We scheduled our study to find frequency of the involvement of ear, nose and throat
(ENT) mucosa in the patients suffering from pemphigus vulgaris who recently diagnosed or
activated under follow up by endoscopic evaluation of ear, nose and throat mucosa and to
determine association with ENT symptoms, clinical involvement of disease , disease severity
and duration of disease.
24 recently diagnosed new patients and 14 old patients who activated while on
complete remission or under treatment as a total of 38 patients (24 female and 14 male)
presented to dermatology outpatient clinic in Health Ministry Göztepe Training and Research
Hospital between January 2008 and July 2009, diagnosed as pemphigus vulgaris with clinical,
histopathological and immunoflorescent findings were included in the study without making
any distinction with regard to age, sex and clinical properties of the disease. All patients were
asked about ENT symptoms and evaluated for nasal, pharynx, larynx and ear mucosal areas
by endoscopic examination. Throat cultures of patients were done and direct
immunofluorescent (DIF) examinations of patients were evaluated.
In 33 (87%) of our patients except 5 (13%) patients, in 25 patients (66%) pharynx
mucosa lesions, in 21 patients, larynx mucosa lesions (55%), in 4 patients, ear mucosa lesions
(11%), in 29 patients, nasal mucosa lesions (76%) and in 37 patients, oral mucosa lesions
(97%), lesions that was supporting PV were observed with regardless of symptoms anywhere
of ENT mucosa by endoscope.
ix
There was a statistically significant association between throat symptoms with
endoscopic involvement of the pharynx and/ or larynx mucosa, symptoms associated with
pharynx with active PV findings of pharynx and nasal symptoms with nasal mucosa PV
lesions. Such association not found for larynx and ear mucosa.
No statistically significant difference was seen in between clinical involvement (MPV,
MCPV) and severity of disease compared with endoscopic findings of pharynx, larynx, nasal
and ear mucosa. Also that was found that nasal and ear involvement was not associated with
duration of disease and pharynx and larynx involvement of new PV patients was higher than
in patients under treatment.
As far as the relation between ENT mucosa endoscopic PV findings and presence of
skin lesions, oral mucosa lesions, genital mucosa lesions, DIF positiveness are concerned, no
statistically significant association was observed. Throat cultures of all patient were sterile.
As a result our study reveals that high number of patients with PV may present with
active ENT lesions, furthermore patients with ear, nose and throat involvement may be
asymptomatic and also active mucosa lesions can be seen in patients without symptoms.
Therefore it should be considered that any findings of ENT mucosa may be found in patients
who suffering from PV and endoscopic ENT evaluation should be done to all active PV
patients with or without symptoms to determine the real extent of active PV lesions.
Key words: Endoscopic examination, ENT involvement, pemphigus vulgaris.
1
GİRİŞ VE AMAÇ
Pemfigus; akantolize bağlı intraepidermal vezikül oluşumu ve keratinositlerin
yüzeyine karşı yönelmiş IgG’lerin epidermiste ve dolaşımda bulunması ile
karakterize bir grup otoimmun büllü hastalığı ifade eder (1).
Pemfigus vulgaris (PV) pemfigus grubu hastalıkların en sık görülen klinik tipi
olarak normal deri ve müköz membranlarda veya eritemli zeminde gevşek, kolay
parçalanan büllerle karakterizedir. PV hastalarının yarısından fazlası oral lezyonlar
ile başvururlar (1). Oral mukoza en sık etkilenen bölge olmakla birlikte çok katlı
yassı epitel bulunan tüm vücut yüzeyleri orofarenks, larenks, nazal mukoza,
özofagus, konjonktiva, vajinal, penil ve anal mukoza tutulabilir (2,3). Pemfigus
vulgarisde nazal, farenks, larenks ve kulak mukozası tutulumunun sıklığı tam olarak
bilinmemektedir. Literatürde kulak, burun ve boğaz tutulumu ile ilgili az sayıda
yayın bildirilmiştir ( 4-11).
Biz de yeni tanı alan ve takip altında iken aktivasyon gösteren pemfigus
vulgarisli hastaların kulak, burun ve boğaz (KBB) mukozalarını endoskopik olarak
inceleyerek KBB tutulumunun sıklığını ve KBB semptomları ile klinik tutulum,
hastalık şiddeti ve hastalık süresi arasındaki ilişkiyi saptamak amacıyla çalışmamızı
planladık.
2
GENEL BİLGİLER
Pemfigus, skuamöz epitelin spesifik desmozomal proteinlerine karşı
otoantikorların gelişmesi sonucu, deri ve mukozalarda intraepitelyal vezikül ve
büllerin görülmesi ile karakterize otoimmün bir hastalıktır (12).
TARİHÇE
Pemfigus terimi, “sulu kabarcık” anlamına gelen Yunanca “Pemphix”
kelimesinden köken almıştır. Pemfigus ilk kez 1791’de Wichmann tarafından kronik
büllöz bir hastalık olarak tanımlanmıştır. Pemfigus vulgaris 1808’de Willan,
pemfigus foliaseus 1844’de Cazenave, pemfigus vejetans 1876’da Neumann ve
pemfigus eritematozus ise 1926’da Senear tarafından tanımlanmıştır (13).
Pemfigus vulgarisli hastaların serumunda keratinosit hücre yüzeyi antijenlerine
karşı dolaşan antikorların varlığı ilk kez Beutner ve Jordon tarafından 1964 yılında
gösterilmiştir (14). Bu keşif sayesinde pemfigus vulgarisin deri ve mukozaların
dokuya özgü bir otoimmün hastalığı olduğu anlaşılmıştır. Bu bilgi ayrıca hastalığın
patogenezinin anlaşılmasında önemli bir adım olmuş, hatta derinin diğer otoimmün
büllöz hastalıklarına ait otoantikorların keşfedilmesinin önünü açmıştır (11).
3
EPİDEMİYOLOJİ
Pemfigus, dünyada yaygın dağılım gösteren bir hastalıktır. Özellikle 40-60 yaş
grubunda sık görülür (16). Kuzey Amerika, Finlandiya, İngiltere, Hindistan, Fransa
ve Bulgaristanda yapılan çalışmalarda her iki cinsi eşit oranda tuttuğu görülmüştür
(17).
Suudi Arabistan’da erkeklerde, İsrail, Rusya, Tayland, Tunus, Mali ve
İtalya’da ise kadınlarda daha sık görüldüğünü bildiren epidemiyolojik çalışmalar
mevcuttur. Yapılan çalışmalarda Pemfigus vulgaris en sık (%87.7) görülen klinik
tiptir. Bununla birlikte Finlandiya’da Pemfigus eritematozus’un, Tunus’ta Pemfigus
foliaseus’un ve Brezilyada pemfigus foliaseus’un (fogo selvagem) en sık görülen tip
olduğu bildirilmiştir (17).
Bazı HLA tiplerinin, özellikle HLA-DR4 ve HLA A10’un pemfigus
hastalarında yüksek sıklıkta görülmesi ve son yıllarda bldirilen ailesel olgular
hastalığın zemininde immunogenetik bir predispozisyonun rolünü düşündürtmektedir
(15).
PATOGENEZ
Çok katlı skuamöz epitelde hücreler arası bağlantıyı sağlayan ana unsur
desmozomlardır. Keratinositler arasında adezyonu sağlayan iki önemli hücresel yapı
tanımlanmıştır, bunlar; adherens bileşkeler ve desmozomlardır. Adherens
bileşkelerin büllöz hastalıkların patogenezinde yeri yoktur ancak desmozomal
proteinler tüm intraepidermal büllü hastalıklarda oluşan otoantikorların hedefidirler.
Desmozomlar, iki komşu hücrenin plazma membranının birbirine tutunduğu
disk benzeri yapılardır ve keratin ara filamanların bağlandığı yoğun sitoplazmik bir
tutunma plağı içerirler. Desmozomal plakların temel proteinleri desmoplakinlerdir.
Plakta en fazla bulunan protein desmoplakin I' dir ve tüm epitelyal desmozomlarda
bulunur. Desmoplakin II ise desmoplakin I geninin ürünü olup, dokularda sınırlı
miktarda yer alır. Plak proteinlerinin en iyi bilinenlerinden biri de plakoglobindir.
4
Desmoglein ve desmokollinler ise desmozomal plaktan plazma membranına
uzanan transmembran glikoproteinlerdir. Bu glikoproteinler, kadherin süpergen
ailesinin (Ca bağımlı hücre adezyon molekülleri) üyeleridirler ve desmozomal
kadherinlerle aralarında oluşan homofilik etkileşim sayesinde adezyonu sağlarlar
(19).
Desmoglein I başlıca epidermisin üst seviyelerinde ve daha az miktarda
mukozada, desmoglein III ise sadece epidermisin bazal tabakasında ve özellikle
mukoza epitelinde yoğun bir şekilde bulunmaktadır (1). Pemfigusta bül,
keratinositler arasında adezyonu sağlayan proteinlere karşı otoantikor gelişmesi
sonucu ortaya çıkar (19). Desmoglein 1 ve 3'e karşı oluşan IgG otoantikorları
patojendir ve pemfigusta bül oluşumunda primer rol oynar.
Pemfigustaki Patojen Otoantikorlar
Pemfigus patogenezinde en önemli bulgu keratinosit yüzeyine karşı oluşan IgG
yapısındaki otoantikorlardır. Hasta serumunda bulunan bu otoantikorlar,
keratinositlerin adezyonunu bozarak bül oluşumuna sebep olurlar. Pemfigus
vulgarisli annelerin plasenta yoluyla maternal IgG’leri bebeğe transfer ederek geçici
de olsa bebekte hastalığı oluşturabilecekleri gösterilmiştir (20). Maternal antikorlar
parçalandığında hastalık geriler. Doku kültürlerinde IgG antikorlarının plazminojen
aktivatörünü açığa çıkararak kompleman ve inflamatuvar hücreler olmaksızın bül
oluşumuna sebep olduğu gösterilmiştir.
Plazminojen aktivatörü baskılanmış farelerde ve normal farelerde IgG ile aynı
derecede bül oluştuğu gözlendiğinden plazminojen aktivatörünün antikora bağlı bül
oluşumunda kesinlikle gerekli olduğu söylenemez (21, 22)
5
Pemfigus Antijenleri
Pemfigus antijenleri desmozomal molekül kompleksleridir. İmmunelektron
mikroskobisi ile PV ve PF antijenlerinin desmozomal birleşim yerlerinde olduğu
saptanmıştır (23). Desmoglein 1 (Dsg 1) ve desmoglein 3 (Dsg 3) adezyon
molekülleri en iyi tanımlanmış olanlardır (24, 25). İmmunblot yöntemiyle pemfigus
foliaseus antijeninin 160 kDa ağırlığındaki transmembran bir glikoprotein olan
desmoglein 1 (Dsg 1) olduğu saptanmıştır (26). Benzer yöntemle PV antijeni başka
bir gen tarafından kodlanan desmoglein 3 (desmozomların 130 kDa ağırlığındaki
transmembran glikoproteini) olarak tanımlanmıştır (26). Pemfigus vulgarisli bütün
hastalarda anti-Dsg 3 antikorları ve bazı hastalarda anti-Dsg 1 antikorları mevcuttur.
Özellikle mükoz membranlara lokalize bir seyir izleyen PV hastalarında genellikle
anti-Dsg3 antikorları, mukokutanöz tutulumu olan PV hastalarında hem anti Dsg3
hem de anti Dsg-1 antikorları gözlenir (26).
Pemfigus foliaseus hastalarında ise sadece anti Dsg 1 antikorları mevcuttur.
Serolojik analizler desmokollinler ve diğer desmozomal transmembranöz
komponentler gibi başka antijenik yapılara karşı da antikorların geliştiğini
göstermektedir (27). Keratinositlerdeki asetil kolin reseptörleri de bu antijenler
arasındadır (28). Son zamanlarda tanımlanan desmoglein 4 ise kısmen Dsg 1 ve Dsg
2 ile özdeşlik göstermektedir ve patolojik rolü netlik kazanmamıştır (29).
Paraneoplastik pemfigusta ise oluşan antikorlar desmozomların hem
intraselüler hem de ekstraselüler alanlarında ve bazal memban zonunun
hemidesmozomlarında birikir. Hücreler arasındaki bağlantıda rol oynayan diğer bir
protein desmoplakinlerdir. Desmoplakinler hücre iskeletinin desmozomlarla olan
bağlantısını sağlarlar.
Paraneoplastik pemfigustaki antijenler plakin protein ailesinden olan
desmoplakin I (250 kDa glikoproein), BPAG1 (230 kDa glikoprotein), envoplakin
(210 kDa glikoprotein) ve periplakin’dir (190kDa glikoprotein) (30).
IgA pemfigusunun antijenleri ise desmokollin 1 (115 kDa) ve desmokollin 2
(105 kDa) dir (11).
6
Patofizyoloji
Desmozomlar epidermiste keratinositler arasındaki bağlantıyı sağlayan
yapılardır. Dsg1 ve Dsg 3’e karşı gelişen antikor üretimi keratinositler arasındaki
adhezyon kaybına sebep olur. Pemfigus’ta otoantijen üretimine yol açan uyarı net
olarak belirlenememiş olmakla birlikte pemfigus antikorlarının patogenezde rol
oynadığı gösterilmiş ve antikor titrasyonu ile hastalık aktivitesi arasındaki ilişki
olduğu saptanmıştır (31).
Dsg 3’e karşı gelişmiş IgG1 antikorlarının sıklığı pemfiguslularda veya
pemfigusu olmayanlarda eşittir (32). Ancak IgG4 antikorları her zaman yalnızca
aktif pemfigus vulgarislilerde saptanmaktadır (33). Dsg 3’ün ekstraselüler kısım 2
(EC2) ye karşı gelişen IgG4 tipi antikorlar akantolizise neden olan ana antikorlardır
(14).
Pemfigus antikorlarının patojenik olduğuna dair çeşitli kanıtlar mevcuttur.
Maternal IgG’lerin plasenta yoluyla geçerek neonatal pemfigusa yol açması
otoantikorların patojenik olduğunun göstergesidir (30). Yenidoğan farelere PV’li
hastaların serumlarından elde edilmiş olan Dsg-3’e karşı yönlenmiş IgG enjekte
edildiğinde suprabazal akantoliz oluştuğu gözlenmiştir (34).
PV otoantikorunun epidermal antijene bağlanmasını takiben görülen
akantolizis mekanizması hala tam olarak açıklığa kavuşmamıştır. Kompleman
komponentleri PV’li hastaların epidermal hücre yüzeylerinde birikerek akantoliziste
rol oynadığı gösterilmiştir. Bununla birlikte organ kültürlerinde yapılan çalışmalarda
otoantikorların kompleman ve inflamatuvar hücreler olmaksızın akantoliz yaptığı
görülmüştür (30).
Adezyon kaybını oluşturan muhtemel mekanizmalar:
• Plazminojen aktivatör gibi preoteazların indüklenmesi (35, 36, 37).
• Hücre içi kalsiyumun gelip geçici artışı ile antikor yoluyla iletilen
sinyalizasyondaki değişiklikler (35, 38).
7
• Fosfolipaz C; adezyon kaybına yol açan transmembran sinyalizasyonunda
rol alması (35, 38).
• Organ spesifik otoimmun yanıt esnasında sitotoksik hücrelerin keratinositlerde
apopitozu indüklemesi (35,39).
• Pemfigus vulgariste hedefin desmoglein olmaması olasılığı (aynı molekül
ağırlıkta başka tanımlanmayan bir molekül) ve otoantikorların asetilkolin
reseptörlerine bağlanarak adezyon kaybına yol açması (38,40).
Büllöz impetigo ve stafilokokal haşlanmış deri sendromuna sebep olan
S.aureus kaynaklı eksfoliyatif toksin de Dsg-1’ i parçalayarak PV’dekine benzer bül
oluşumuna sebep olur (41). Bu bilgi de pemfigusta büllerin desmogleinlerin
inaktivasyonu ile oluştuğuna dair bir başka kanıttır.
Anormal İmmun Cevap
Sağlıklı bireylerle kıyaslandığında PV hastalarının klas II MHC antijenlerine
daha yüksek oranda sahip oldukları görülmüştür. Askenazi Yahudilerinde HLA-DR4
haplotipi, diğer etnik gruptaki PV hastalarında da DQ1 alellinin yaygın olduğu
saptanmıştır. Bu MHC alelleri keratinosit yüzeyinde bulunan proteinlerin
kodlamasını gerçekleştirirler. Hastalıkla ilişilendirilen MHC antijenlerinden sağlıklı
bireylerden farklı olarak pemfigus hastalarında farklı bir-iki aminoasit sırası içeren
proteinler üretilir.
MHC klas II molekülleri desmoglein 3 peptitlerinin T hücrelerine sunulmasını
sağladığı düşünülmektedir. Bu hipotezle uyumlu olarak Dsg 3’ün yapısında yer alan
bazı antijenlerin T hücrelerini uyardığı görülmüştür. Diğer çalışmalar pemfigusta
immun cevabın belirli desmoglein peptitlerine ve antijen sunan molekülleri kodlayan
immun cevap genleri ile sınırlı olduğunu doğrulamıştır. Bütün bu çalışmalar bazı
toplumların immun cevap genlerinin farklılıklarından dolayı PV’e yatkın olduklarını
göstermiştir (30).
ETYOLOJİ
Pemfigusun ortaya çıkmasında bir veya birden fazla eksojen faktörle tetiklenen veya
alevlenen bir genetik yatkınlıktan söz edebiliriz.
8
Genetik Yatkınlık
Pemfigus bazı etnik gruplarda, özellikle Askenazi Yahudileri ve Japonlarda sık
görülmektedir. Bazı HLA haplotipleri ( HLA-A10, A-26, DR4, DR6, DQ) pemfigus
hastalarında yüksek saptanmıştır. Pemfigusun en çok HLA klas II genleri ile ilişkisi
olduğu bildirilmiştir (31). Ailesel pemfigus olguları tanımlanmış, hastaların birinci
derece yakınlarının serumlarında yüksek pemfigus antikor titreleri saptanmıştır (31).
Ayrıca pemfigus’lu hastaların yakınlarında otoimmun hastalıklara karşı yatkınlık
gözlenmiştir. Bu bulguların tümü pemfigusun ortaya çıkmasında genetik bir
yatkınlığı düşündürmektedir.
Endojen ve eksojen faktörler
Pemfigusun ortaya çıkmasında veya tetiklenmesinde rol aldığı düşünülen
ajanlar arasında şu faktörler bulunur:
1. Pestisidler; organokloridler, organofosfatlar (42).
2. Maligniteler: Hodgkin lenfoma, kronik lenfositik lösemi, Castleman hastalığı gibi
lenfoproliferatif hastalıklar (43).
3. İlaçlar:
• Sulfidril grubu içeren ilaçlar; penisilamin, kaptopril, altın, tiamazol, tiopronin,
merkaptopropionilglisin, busilamin, penisilin ve proksikam
• Fenol grubu içeren ilaçlar; sefadroksil, rifampin, levadopa, aspirin, eroin ve
pentaklorofenol ve fenol ve tiyol bileşimi olan piritinol ve 5- tiopridoksin gibi ilaçlar
• Tiyol veya fenol olmayan ilaçlar; kalsiyum kanal blokerleri, ACE inhibitörleri,
NSAII ilaçlar, dipiron ve glibenklamid (44).
4. Hormonlar: Hamilelikte alevlenme, hamilelikte veya postnatal indüklenen herpes
gestasyones hormonal etyolojiyi düşündürmektedir (45).
5. İnfeksiyonlar: HSV, EBV, CMV, HHV-8, S.aureus (41).
6. Yiyecekler:
• Alyum grup sebzeler: sarımsak, soğan, pırasa ve mantar
• Fenol içeren bitkiler: mango, manyok, kaju
• Katkı maddesi içeren fenolik bileşikler (46).
7. UV radyasyon (47).
9
KLİNİK Pemfigus'un klinik beş tipi tanımlanmıştır. Bunlar pemfigus vulgaris,
pemfigus foliaseus, ilaca bağlı pemfigus, IgA pemfigusu ve paraneoplastik
pemfigustur. Pemfigus vejetans PV'nin, pemfigus eritematozus ve fogo selvagem ise
PF'un alt formu olarak tanımlanmıştır (48).
Son yıllarda klinik ve histopatolojik özelliklerin yanısıra immünfloresan
inceleme ile saptanan otoantikor tipi, immünblot ve ELİSA gibi moleküler
yöntemlerle saptanan hedef antijenleri de içeren bir sınıflandırma gündemdedir (48).
Bu sınıflamada PV sadece desmoglein 3’ü hedef alan ve mukozal ağırlıklı tutulumla
giden ve desmoglein 3 ile desmoglein 1’in her ikisini de hedef alarak mukoza ve deri
tutulumu ile giden 2 alt tipe ayrılmıştır (49).
Pemfigus Vulgaris
Pemfigusun en sık görülen klinik tipi pemfigus vulgaristir (PV) ve birçok
şekilde başlayabildiği gibi en sık olarak hastaların %50-70' inde oral mukozada ağrılı
erozyonlarla prezente olur. Lezyonlar tüm oral kaviteyi tutabilmekle birlikte en sık
bukkal, palatin ve gingival mukozada görülür. Oral mukozanın yanı sıra farinks,
larinks, özofagus, konjunktiva, üretra, serviks ve anal mukoza gibi tüm skuamöz
epitelli mukoza yüzeyleri tutulabilir (2). Oral mukoza lezyonları deri belirtilerinin
başlamasından yaklaşık 5 ay önce hastalığın tek belirtisi olabilir. İkinci sıklıkta
kasıklar, saçlı deri, yüz, boyun ve genital bölgeler tutulur (2, 18, 19).
PV'nin tipik lezyonu normal görünümlü veya nadiren eritemli deri veya
mukoza üzerinde gelişen ince duvarlı, gevşek bül veya veziküldür. Bu vezikül veya
büller deride kolayca açılırlar, bu nedenle deri lezyonlarının çoğu yaygın erozyonlar
şeklindedir. Erozyonlar sikatris bırakmadan iyileşirler ancak postinflamatuar
hiperpigmentasyon kalabilir. Oral kavite lezyonları da çok yüzeyel olduklarından
kolayca rüptüre olarak ağrılı, birleşmeye meyilli ülserlere dönüşürler. Hastalar ağrı
nedeniyle beslenemez ve oral bakımlarını yerine getiremezler (15,51).
Bülün kenarına veya normal görünümlü deriye basınç uygulanmasının
epidermisin ayrılmasına neden olması anlamına gelen Nikolsky bulgusu mevcuttur.
Nikolsky bulgusu pemfigus için karakteristiktir ancak diagnostik değildir (2).
Tırnak bozuklukları, akut paronişi ve subungual hematomlar pemfigus
hastalarında gözlenebilir.
10
Pemfigus Vejetans (Neumann tip ve Hallopeau tip)
Pemfigus vejetans, olguların %1-2’sini oluşturan nadir bir pemfigus varyantı
olup özellikle aksilla, fleksural bölgeler ve oral kaviteyi tutar (2,19). Pemfigus
vejetansın karakteristik özellikleri; serebriform dil olarak bilinen dil lezyonları ve
intertriginöz ve fleksural alanlardaki vejetan lezyonlardır (52). Neumann ve
Hallopeau alt tipleri bilinmektedir.
Neumann tipinde, PV'nin erode lezyonları üzerinde hipertrofik granülasyon
dokusu ve vejetasyon gelişir. Hastaların bir çoğunda mukozal tutulum vardır. PV'ye
göre biraz daha erken yaşta ortaya çıkar.
Hallopeau tipinde lezyonlar püstüller şeklinde başlar ve hızla vejetasyonlara
dönüşür, bül görülmez. Vejetatif lezyonlar hastalığın başından beri vardır. Neumann
tipinin aksine PV'nin erode lezyonları üzerinde gelişmezler. Oral mukoza tutulumu
daha nadirdir (53).
Pemfigus Foliaseus (PF) ve Fogo Selvagem
Pemfigusun bu formu epidermisin üst tabakalarında, stratum korneum
tabakası altında veya stratum granulosum tabakası içerisinde oluşan akantoliz ile
karakterizedir (15). PV’ye göre daha benign karakterlidir. Büller kısa sürede rüptüre
olduklarından primer elemanter lezyon, eritematöz zemin üzerinde erozyonlardır. Bu
erozyonların da üzeri kısa sürede krut ve skuamla kaplanır.
Yüz, saçlı deri, göğüs ve sırt gibi seboreik bölgeler hastalığın başlangıç
yerleridir (2). Oral mukoza tutulumu nadirdir, olsa bile PV’ye göre daha hafif
seyreder (52).
Fogo selvagem (endemik pemfigus), PF'nin Güney Amerika'nın kırsal
bölgelerinde görülen bir formudur. PF, tipik olarak çocuklar, adolesanlar ve genç
yetişkinlerde görülen bir hastalıktır (52).
Pemfigus Eritematozus (Senear-Usher Sendromu)
İlk kez Senear-Usher tarafından tanımlanan tablonun, PF'nin bir alt grubu
olduğu ve pemfigusun yanı sıra lupus eritematosusun da bazı klinik, immün
floresan ve serolojk özellikleri bir arada taşıdığı düşünülmektedir (15).
11
Tipik olarak yüzde kelebek şeklinde eritemli skuamlı hiperkeratotik
plaklar şeklinde seyreder. Sırt ve gövdenin üst kısımları, saçlı deri ve gluteal
bölgede de benzer lezyonlar görülebilir. Yıllarca lokalize kalabilir veya
generalize PF'ye dönüşebilir. Oral mukoza tutulumu nadirdir (2). Hastalarda
keratinosit hücre yüzeyine yönelik antikorların yanında dolaşan antinükleer
antikorlar da bulunabilir (51).
IgA Pemfigusu
Klinik olarak anüler ve sirsine dizilim eğilminde olan püstüllerle
karakterize bir pemfigus çeşidi olup adını interselüler aralıkta depolanmış
immünglobülinden alır (54). İntraepidermal nötrofilik (İEN) ve subkorneal
püstüler dermatoz (SPD) olmak üzere iki tipi tanımlanmıştır. Lezyonlar daha çok
gövde ve proksimal ekstremitelerde görülmekle birlikte, saçlı deri ve fleksural
bölgelerde de yerleşebilir.
Kaşıntılı vezikülopüstüler lezyonlar, mukozalar ve palmoplantar bölgelerde
görülmez (55).
Pemfigus Herpetiformis
Pemfigus herpetiformis, dermatitis herpetiformisin klinik özellikleri ile
PV'in immunopatolojik özelliklerini içeren yeni bir pemfigus varyantıdır (2). Klinik
olarak lezyonlar inflamatuar deri üzerinde anüler eritematöz plaklar ve vezikül
kümeleri ile herpetiform karakterdedir. Mukozalar nadiren tutulur (55).
Paraneoplastik Pemfigus
Anhalt ve arkadaşları tarafından 1990 yılında tanımlanan ve “paraneoplastik
otoimmün multiorgan sendromu” olarak da adlandırılan bir pemfigus çeşitidir (43).
Olguların %80’inde non-Hodgkin lenfoma, kronik lenfositik lösemi, Castleman
hastalığı, timoma, sarkoma, Waldenström makroglobulinemisi ve akciğer kanseri
gibi eşlik eden neoplazi vardır. (55). Mukozal tutulum temel bulgu olup PV’ ten
daha şiddetlidir. Stevens-Johnson sendromunda olduğu gibi erozyon ve kabuklanma
gösteren ağrılı, inatçı oral lezyonlar gözlenir. Deride ise büllerden likenoid
lezyonlara kadar uzanan polimorfik bir döküntü olabilir (55).
12
İlaca Bağlı Pemfigus
İlaçlar pemfigusu şiddetlendirebilir veya hastalığın başlamasına sebep
olabilir. Çeşitli ilaçların kullanılmasıyla ilişkili oluşan sporadik pemfigus olguları
bildirilmiş olmasına rağmen penisilamin ve kaptopril ile birlikteliği daha sıktır.
Penisilamin kullananlardaki pemfigus ortaya çıkma oranı %7'dir (15).
Deri lezyonları PV'den çok PF'un tipik lezyonlarına benzer. En erken bulgu
spesifik olmayan morbiliform veya ürtikaryal bir erüpsiyondur. Penisilamin ve
kaptoprilin her ikisi de desmoglein 1 ve 3'deki sülfidril grupları ile etkileşen sülfidril
yapısı içermektedir. Bu adezyon molekülleri ile etkileşerek pemfigus oluşmasına ve
daha büyük olasılıkla onların daha antijenik olmalarına sebep olarak hastalık
oluştururlar. Bu iki ilaç dışında piritinol, tiopronin, penisilin, rifampin,
pirazinolonlar, beta-blokerler, progesteron ve eroinle de pemfigus oluşabildiği
bildirilmiştir. Hastaların çoğu ilaç kesildiğinde remisyona girer (15, 52, 56 ).
Neonatal Pemfigus
Pemfigus vulgarisli anneden doğan bebekler klinik, histolojik ve
immunopatolojik olarak pemfigusun belirtilerini ortaya koyarlar. Bulgular çok az
düzeyden çok yaygın hastalık görüntüsüne kadar değişebilir. Anneden gelen
maternal antikorlar katabolize edilene kadar hastalığın bulguları devam eder.
Pemfigus foliaseuslu annelerin antikorları da çocuğa geçer fakat yukarda ifade
edildiği gibi neonatal PF nadiren ortaya çıkar. Neonatal pemfigus, erişkinlerdeki
otoimmun hastalıkların benzeri olan ve çocuklukta görülen PV ve PF'den ayırt
edilmelidir (57).
13
PEMFİGUSLA BİRLİKTE GÖRÜLEN HASTALIKLAR
Myastenia gravis ve/veya timoma, pemfigus vulgaris ve pemfigus foliaseus ile
ilişkilidir (15). Başka bir hastalıkla birlikte görülen pemfigus olgularının yaklaşık
%50’sini pemfigus vulgaris diğer yarısını ise pemfigus foliaseus ve pemfigus
eritematozus oluşturmaktadır. Bu bilgiler paraneoplastik pemfigus tanımlanmadan
önce bilinenlerdir. Timoma pemfigus vulgaris ve pemfigus foliaseusla ilişkili
olmakla beraber paraneoplastik pemfigusla da birliktelik gösterebilir. Myastenia
gravis pemfigus vulgarisle birlikte görüldüğünde iki hastalığın seyri birbirinden
bağımsız seyreder. Timustaki anormallik pemfigustan önce veya sonrasında ortaya
çıkabilir. Timusta görülen anormal durumlar benign veya malign timomayı ve timus
hiperplazisini içermektedir. Timektomi veya timusa radyoterapi uygulanması
myastenia gravis için etkili bir tedavi iken pemfigus aktivitesini azaltmaz.
Pemfigus vulgaris veya pemfigus foliaseus nadir olarak büllöz pemfigoide
eşlik edebilir (15). Diğer nadir bir durum da pemfigus vulgaris ile pemfigus foliaseus
arasında karşılıklı olarak geçişin görülebilmesidir (15).
HİSTOPATOLOJİ Pemfigusun tüm tiplerinde en karakteristik özellik, interselüler köprülerin
kaybı sonucu epidermal hücrelerin birbirinden ayrılması ile oluşan akantolizistir.
Ardından ayrışma, daha sonra da bül gelişir. Bül kavitesinde akantolitik hücreler
görülebilir.
Pemfigus Vulgaris
Akantoliz ve suprabazal bül oluşumu en karakteristik özelliktir. Bülün
tavanını skuamöz keratinositler, bül tabanını ise bazal keratinositler oluşturur. Bazal
keratinositler bazal membran ile olan bağlantılarını korurlarsa da komşu bazal
hücrelerle bağlantılarını kaybettiklerinden, "mezar taşı" görünümü diye tanımlanan
bir dizilim gösterirler. Bül kavitesinde serbest dolanan akantolitik hücreler görülür.
Akantolitik hücreler intersellüler köprü içermez, koyu boyanan büyük nukleusları
hafif boyalı bir halo ile çevrilidir (15, 58).
14
Pemfigus Vegetans
Pemfigus vejetansta akantoliz ve suprabazal bül oluşumuna ek olarak
eozinofillerden zengin intraepidermal abseler, hiperkeratoz, akantoz ve papillomatoz
görülür (15). Neumann tipinin erken lezyonlarındaki değişiklikler PV ile özdeştir,
Hallopeau tipinin oral püstüler lezyonları akantolizis ve epidermal hücrelerde
dejenerasyon gösterir (19). Tanısal bulgu eozinofil içeren intraepidermal abselerin
epidermal hücrelerin birçok tabakasında dizilim göstermesidir (58).
Pemfigus Foliaseus
Epidermisin alt tabakaları normal olup ayrışma stratum granülozum içerisinde
veya subkorneal tabakada görülür. Stratum granülozum içerisinde diskeratotik
hücreler görülebilir. Erken lezyonlarda eozinofilik spongioz görülebilir (50).
Eskimiş lezyonlarda ise akantoz, parakeratoz, hiperkeratoz olabilir (15).
Pemfigus Eritematozus
Pemfigus foliaseusta da görülen superfisyel akantolize ek olarak bazal
tabakada vakuoler dejenerasyon ve kalın bazal membran zonunda lenfositik
perivasküler infiltrat bulunur (1,15).
Pemfigus Herpetiformis
Biyopsi bulguları lezyonun yaşına göre oldukça değişkendir. Bazı
lezyonlarda eozinofil veya nötrofil içeren akantolitik büller görülürken, bazılarında
sadece eozinofilik spongioz görülebilir (1).
IgA Pemfigusu
İntraepidermal vezikül veya püstül görünümü karakteristik histolojik
bulgudur. Püstül içeriğinde baskın hücreler nötrofillerdir. Akantoliz görülebilir. IgA
pemfigusu intraepidermal püstülün seviyesine göre iki subtipe ayrılır. Subkorneal
püstüler dermatoz tipinde püstüller subkorneal yerleşimli iken, intraepidermal
nötrofilik tipte suprabazal veya epidermisin tümünde yerleşebilirler (50).
15
Paraneoplastik Pemfigus
Paraneoplastik pemfigusun histopatolojik özellikleri PV, eritema multiforme
ve liken planusun kombinasyonu şeklindedir. Suprabazal akantolizis, bazal
hücrelerde vakuolizasyon, diskeratotik keratinositler, likenoid infiltrasyon ve
lenfositik eksositoz en belirgin histolojik bulgulardır. Ek olarak bazal hücre
dejenerasyonu, üst dermiste bant tarzında lenfositik infiltrat görülebilir (50).
İlaca Bağlı Pemfigus
Erken dönem lezyonlarda bulgular nonspesifiktir. Eski lezyonlar ise PV veya
PF'a benzerdir. Eozinofilik spongioz görülebilir (59).
TANI
Perifere yayılma eğilimi gösteren gevşek büller ve oral erozyonlar pemfigus
vulgarisi, özellikle intertriginöz bölgelerde püstül veya bülün ardından verrüköz
vejetasyonların oluşumu pemfigus vejetansı, yüz, boyun ve üst gövdede görülen
kolay rüptüre olan büller pemfigus foliaseusu, yüzde kelebek kanadı dağılım
pemfigus eritematozusu, ilaç alımı sonrası görülen büllöz lezyonlar ilaca bağlı
pemfigusu, ağrılı mukozal erozyonlarla birlikte polimorf deri erupsiyonu PNP'yi
düşündürmelidir. Tanı tipik histopatolojik bulgular, direkt immunfloresan ve indirekt
immunfloresan bulgularla konulur. Bu yöntemlerin yanı sıra immunoenzimatik
yöntemler ve immunoblotting yöntemleri de kesin tanıya ulaştıran etkili ancak pahalı
yöntemlerdir (19). Bül zemininden alınan materyalin mikroskop altında incelenerek
akantolitik hücrelerin tespitine dayanan Tzanck'ın sitodiyagnostik testi, pemfigus
teşhisinde süratli bir yöntemdir (53).
İmmünfloresan testler
İmmünfloresan testler rutinde kullanılan en önemli tanı-ayırıcı tanı
araçlarıdırlar. Spesifik interselüler aralık depolanması tek başına tanı koydurabilir.
Temel olarak iki yöntem söz konusudur. Dokuya fikse otoantikorları göstermeye
yönelik olarak direkt immünfloresan test (DİF) ve serumdaki dolaşan otoantikorları
göstermeye yönelik olarak ise indirekt immünfloresan (İİF) test uygulanır (60).
16
1. Direkt immunfloresan
Direkt immunfloresan (DİF), doğrudan dokuda biriken antikorların
saptanması esasına dayanır. Bu amaçla immünobüllöz hastalıklarda deri veya
mukoza biyopsileri kullanılır. Genel kural olarak lezyonlu bölgeden alınan
biyopsilerde immünoreaktanlar tüketilmiş veya oluşan bül nedeni ile dokunun yapısı
değişmiş olabileceğinden sonuç genellikle tatmin edici değildir. Bu nedenle deri
örneği bülün kenarındaki enflame olmayan, sağlam görünümlü alandan alınır
(59,60). İyi sonuç için biyopsi materyalinin serum fizyolojik ile ıslatılmış gazlı bez
içerisinde laboratuara taşınmalı ve 2 saat içerisinde DIF çalışması yapılmalıdır. Doku
sıvı azot ile dondurularak -40°C'de aylarca, Michel solüsyonunda (tampon içerisinde
amonyum sülfat) ise 6 ay süre ile saklanabilir. Michel solüsyonu içerisinde bekletilen
dokulardan kesit alınmadan önce fosfatla tamponlanmış solüsyon (PBS) ile
yıkanması gereklidir (61).
Kesit işleminden önce dokular gömme solüsyonu içerisine gömülerek tekrar
dondurulur. Daha sonra dondurulan dokular kryotom ile 4-6 ∝m kalınlığında
kesilerek lamlara yerleştirilir. Kurutulduktan sonra floresein izotiyosiyanat (FITC)
ile işaretlenmiş antihuman immunoglobulinler ile 30 dakika oda sıcaklığında ve
nemli bir ortamda inkübe edilir. Rutinde IgG, IgM, IgA, fibrinojen ve kompleman
C3 komponentinin antiserumları çalışılır. Koyun, keçi ve tavşan gibi hayvanlardan
elde edilen ve fluoresein ile bağlanan antikorlar PBS ile değişik dilüsyonlarda
seyreltilerek kullanılırlar. Kesitler enkübasyonun ardından PBS ile 30 dakika yıkanır,
tekrar kurutulur ve %90'lık gliserin ile kapatılarak floresan mikroskobunda incelenir
(61).
DIF bulguları; depolanmanın nerede olduğuna, depolanan immunoglobulin
sınıfı veya immunoreaktanın tipine, immunoreaktanların sayısına, ana bölge dışında
depolanmanın olduğu alanlardaki boyanma paternine göre değerlendirilir (35, 60).
2. İndirekt immünfloresan
İndirekt immünfloresan (İİF), serumda dolanan antikorların saptanması için
kullanılır. Antikoagülan kullanılmadan 10 cc kan bir tüpe alınır ve santrifüj edilerek
17
serumu ayrılır. Bu serumdan PBS ile 1/10'dan başlayarak seri dilüsyonlar hazırlanır.
Substrat olarak kullanılacak dokudan 4 ∝m kalınlığında kriyo kesitler yapılarak lam
üzerine alınır. Kesitler kurutulduktan sonra hazırlanan seri dilüsyonlar sıra ile
damlatılır ve nemli bir ortamda 30 dakika enkübe edilir. Enkübasyon
tamamlandıktan sonra PBS ile 30 dakika boyunca yıkanır ve kurutulur. İkinci
aşamada fluoresan işaretli antihuman immunoglobulinler ile 30 dakika enkübe edilir.
Enkübasyondan sonra 30 dakika boyunca yıkanır ve kurutulur. En son olarak
tamponlanmış gliserin damlatılıp lamelle kapatılarak floresan mikroskopta incelenir.
İdeal olarak serum örnekleri birkaç saat içerisinde kullanılmalıdır.
Değerlendirme; dolanan antikorların sınıfına, bağlanma yerine, boyanma
paternine göre yapılır (60).
Yüksek serum titrasyonları hastalık için kesin göstergedir. Hedef antijenlerin
zayıf olması durumunda, teknik hata sonucunda ve hastalığın çok aktif olduğu
dönemde antijenlerin dolaşımdaki tüm antikorları bağlaması nedeni (prozon) ile
dolanan antikorlar saptanamayabilirler. Normal insanlarda düşük serum
titrasyonlarının bulunabilmesi ve akrabalarında otoimmun hastalığı olanlarda pozitif
sonuçların alınabilmesi gibi durumlar yanıltıcı olabilir. Bu nedenle sonuçların
yorumlanması kişinin öyküsü, yaşı ve birlikte taşıdığı hastalıklar göz önüne alınarak
yapılmalıdır. Ayrıca her çalışmada negatif ve pozitif kontroller de olmalıdır (35).
Pemfigusta immünfloresan testler
Pemfigus vulgaris: DİF yöntemi pemfigus düşünülen tüm hastalara
uygulanmalıdır. Pemfigus tanısında altın standart olan DİF pemfigus için güvenilir
ve sensitif bir yöntemdir. Özellikle oral pemfigus tanısında en sensitif yöntem olup
yalancı pozitiflik görülmez, İİF'den daha önce pozitifleşir ve tanısal değeri İİF'e göre
daha yüksektir. İntersellüler alanda IgG depolanması tüm olgularda saptanır.
Genellikle buna C3 depolanması da eşlik eder (IgA ve IgM daha az). Tüm epidermis
boyunca keratinositlerin çevresinde kesintisiz bir depolanma söz konusudur (balık
ağı görünümü). İnterselüler alanda IgG'nin görülmediği durumlarda tek başına C3
depolanmasının görülmesi pemfigus tanısı için yeterli değildir (55).
Floresan paterni tüm pemfigus formlarında idantik olmakla birlikte bir kısım PV
olgusunda suprabazal, bir kısım PF olgusunda ise üst epidermal depolanma daha
yoğun olabilir. Depolanma bu iki bölgenin birisine sınırlı değilse tanı herhangi bir
18
form belirtmeksizin pemfigustur.
İİF'de dolanan IgG antikorları %80-%90 olguda saptanabilir. Sensitivitesi
doğrudan kullanılan substrata bağlı olup yalancı pozitiflik (yanıklar, toksik
epidermal nekrozis, penisilin alerjisi, vs.) görülebilir. Antikor titrasyonları
genellikle klinik aktivite ile korelasyon gösterebilirlerse de hastalığın şiddetini
yansıtması bakımından güvenilir değildir (58).
Pemfigus vegetansın DİF ve İİF bulguları PV ile idantiktir. Paraneoplastik
pemfigusda DİF'de intersellüler alanda IgG (C3 de eşlik edebilir) ve bazal membran
zonunda (BMZ) lineer IgG ve/veya C3 depolanması gözlenir. Olguların % 75'inde
İİF'de sıçan mesanesi epiteline karşı dolanan antikorlar saptanır. Pemfigus
foliaseusda DİF olguların tümünde intersellüler alanda IgG depolanması ile
karakterizedir. Genellikle C3 depolanması, daha az oranda da IgA ve IgM
depolanması eşlik edebilir. İndirekt immunfloresanda %80-90 olguda dolanan IgG
antikorları saptanabilir (60).
Pemfigus eritematozusdaki DİF bulguları paraneoplastik pemfigus ile
benzerlik gösterir. Yani intersellüler alanda IgG ve genellikle C3, buna eşlik eden
BMZ' de lineer IgG ve/veya C3 gözlenir. Olguların %80'inde lupus bant testi
pozitiftir. İİF' de % 80 olguda dolanan IgG antikorları saptanır. IgA Pemfigusunda
DİF'de %50 olguda intersellüler IgA depolanması gözlenir.
Bazı çalışmalarda DIF yönteminin pemfigustaki diagnostik öneminin yanı
sıra pemfigusun immunolojik aktivitesinin ve pemfigusta tedavi takibinin bir
indikatörü olduğu belirtilmektedir (60).
AYIRICI TANI
Ağız içi lezyonları akut herpetik stomatit, rekürren aftöz stomatit, Stevens-
Johnson sendromu, ülsere liken planus, sistemik lupus eritematozus, sikatrisyel
pemfigoid, nekrotizan jinjivostomatit ile karıştırılabilir. Bu dönemde Tzanck testi
yardımcı olursa da kesin tanı için histopatolojik inceleme gerekir (36). Pemfigus
foliaseusun deri lezyonları büllöz impetigo, subkorneal püstüler dermatoz, diskoid
lupus eritematozus, seboreik dermatit ve lineer IgA dermatozundan ayırt edilmelidir.
Histopatolojik olarak akantolizis ve epidermal yarık görülmesi tanı için
yeterlidir (36).
19
Paraneoplastik pemfigusun başlıca ayırıcı tanısı eritema multiforme ile
yapılmalıdır. Akut eritema multiforme kısa süren bir hastalıktır ve yaklaşık 3 haftada
iyileşir. Klinik ve histopatolojik olarak kolayca ayırt edilebilir. PE’da seboreik
dermatit ve lupus eritematozus ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Pemfigoid genellikle
yaşlılarda görülür. Mukozaları tutmaz ve büller subepidermal yerleşimlidir.
TEDAVİ
1- Kortikosteroid Tedavisi: Pemfigus tedavisinde temel ilaçlardır.
Topikal kortikosteroid kullanımı: Hafif pemfigus olgularında güçlü topikal
kortikosteroidler yararlı olabilir. Pemfigus foliaseus ve pemfigus eritematozusta
sistemik kortikosteroidlerin yan etkilerinden korunmak amacıyla %0.005 klobetazol
propiyanat gibi potent kortikosteroidler kullanılabilir (62). Sistemik otoimmun bir
hastalık olan pemfigusta dolaşan antikorlar deriye bağlandığı sürece lezyon oluşumu
devam edeceğinden topikal kortikosteroidlerin tek başlarına kullanımı hastalık
kontrolü açısından yetersiz kalır.
İntralezyonel kortikosteroid: Az sayıda lezyonu olan hastalarda yada inatçı
lezyonlarda sistemik steroid tedavisinin dozunu düşük tutmak amacıyla uygulanabilir
(62).
Sistemik steroid tedavisi: Sistemik kortikosteroid tedavisi için birçok tedavi
protokolü bulunmaktadır. Bazı otörler aktif ve yaygın hastalığı olanlarda hastalık
aktivitesi suprese olana kadar yüksek doz prednizolon vermeyi önermektedir.
Bazıları da orta ve düşük doz prednizolon ile birlikte immunsupresiflerin
kullanılmasının komplikasyon ve mortalite oranını düşüreceğini savunmuşlardır. (63)
Genellikle önerilen yöntem 100 mg/gün’den düşük dozla tedaviye başlanması bir
hafta içinde yanıt alınırsa tam remisyona kadar tedaviye devam edilmesi daha sonra
kademeli bir şekilde haftada veya 15 günde bir doz azaltılması şeklindedir. Başlangıç
tedavisine yanıt alınamazsa doz artırımı yapılması yine yanıt alınamıyorsa
infeksiyonun ekarte edilmesi eğer infeksiyon yoksa ek tedavi olarak
immunsupresiflerin eklenmesi uygun olacaktır (62).
Pulse intravenöz kortikosteroidler: Pulse tedavi bir ilacın yüksek dozda aralıksız
olarak verilmesidir. Genellikle metilprednizolon 1gr/gün 5 gün üst üste verilir. Bu
20
tedavinin amacı oral tedaviye göre daha hızlı ve etkili hastalık kontrolüdür. Böylece
kortikosteroidlerin uzun süre kullanımına bağlı oluşan yan etkiler azaltılmış olur.
Ciddi ve dirençli pemfiguslu hastalarda remisyon sağlanmasında kullanılabilir (62).
2-Adjuvan Tedavi: Adjuvan tedavideki amaç kortikosteroid dozunu azaltarak olası
kortikosteroidlerin yan etkilerinden korunmak, mortalite oranını düşürmek ve
remisyon oranını arttırmaktır (63).
A-İmmunsupresif ajanlar:
Azatiyopurin: Azatiyopurin bir purin antagonistidir. Etki mekanizması
steroidlere benzediği düşünülse
de net değildir. Tedavi öncesi ideal olan hastanın tiyopurin metiltransferaz (TPMT)
aktivitesinin belirlenmesidir. TMPT seviyesi düşük olan olgularda 0.5mg/kg gibi
düşük dozda kullanılmalıdır. Doz klinik yanıt ve yan etkilere göre ayarlanmalıdır. 2.5
mg/kg dozunda immunsupresyon yapmamakta ve sadece antikor aracılı doku
hasarını önlemektedir (63). Etkisi 3-5 haftada başlar.
Siklofosfamid: Tedavide tek başına etkisiz olup kombinasyon tedavisinde
prednizolonla birlikte 1-3 mg/kg dozunda kullanıldığında etkilidir. Siklofosfamid-
prednizolon kombinasyonu tek başına prednizolon tedavisine göre daha etkilidir.
Aylık intravenöz siklofosfamid pulse tedavisi ile birlikte deksametazon
kombinasyonu ve günlük oral siklofosfamid tedavisi ile başarılı sonuçlar alınmıştır.
İdame tedavisinde oral siklofosfamid ile tedaviye devam edilir (63).
Siklosporin: Azathiopurinden daha hızlı etki etmekle beraber tek başına
tedavide kullanılmaz. 5 mg/kg/gün dozunda siklosporin steroidlerle kombine
edilerek tedavi verilebilir. Özellikle hematolojik hastalığı olan azathiopurine veya
diğer adjuvan tedavileri alamayan hastalarda bu kombinasyon uygulanabilir (62).
Metotreksat: Yapılan çalışmalarda metotreksat kullanımının mortalitesi ve
morbiditesi yüksek oranlarda bildirilmiştir. Bu yüzden pemfigus tedavisinde
kullanımı önerilmemektedir (62).
Mikofenolat mofetil: Zayıf organik bir asittir ve inozin monofosfat
dehidrogenaz kompetatif inhibitörüdür. Purin sentezini inhibe ederek T ve B lenfosit
fonksiyonlarını baskılar. Günlük 2-2.5 gr dozunda ikiye bölünmüş dozlarda
21
prednizolon ile beraber kullanılabilir. Remisyon için en az 8 hafta gereklidir.
Monoterapi olarak başarılı olduğu bildirilen 2 olgu mevcuttur (63).
B-Antiinflamatuvar ajanlarla adjuvan tedavi:
Altın: Altın (sodyum tiyomalat) 50 mg/hafta dozunda oral veya intra müsküler
olarak steroidlerle kombine olarak kullanılabilir. Oral formlarında alerjik
reaksiyonlar, parenteral formlarında renal, karaciğer ve kemik iliği toksisitesi
görülebilir (62).
Monoterapi ile başarı sağlanan birkaç vaka bildirilmesine rağmen
kombinasyon tedavisinde kullanılmaktadır (62)
Dapson: Steroidlerle beraber veya idame tedavisinde kullanılabilir. Muhtemel
etki mekanizması B hücrelerinden IgG üretimini azaltmasıdır. Dapson kullanımına
ilişkin az sayıda çalışma mevcuttur. Etkili doz 200-300 mg/gündür (63)
Antimalaryal ilaçlar: 200 mg 2x1 dozunda yüzeyel form pemfiguslarda
adjuvan tedavide etkili olduğu bildirilmiştir.
Tetrasiklin ve nikotinamid: Pemfigus tedavisinde tetrasiklinin
immunmodülatör etkisinden yararlanılmaktadır. 1.5 gr/gün nikotinamid ve 2 gr/gün
tetrasiklin kombinasyonu hafif vakalarda kullanılabilir (63).
C-İmmünmodulatör Yöntemler:
Plazmaferez: Plazmaferez otoantikor içeren plazmanın izotonik albumin
solüsyonuna karşı değiştirilmesidir. Antikor titresindeki rebound artışı önlemek için
steroid veya siklofosfamid ile immunsupresyon gereklidir. En ciddi komplikasyon
sepsistir. Şiddetli olgularda kombinasyon tedavisi şeklinde kullanılabilir (63).
İntravenöz İmmunglobulin: Otoantikor üretimini baskılamak için kullanılan
intravenöz gamma globulindir. Toplam 1.2-2 gr/kg, 3-5 güne bölünmüş dozlarda her
2-4 haftada bir infuzyon, 1-34 siklus şeklinde kullanılabilmektedir. Klinik iyileşme
hızlı olmakla beraber tedaviye devam edilmezse etki geçicidir. Konvansiyonel
tedavilere cevapsız olgularda adjuvan tedavi olarak faydalı olabilir (63).
22
Ekstrakorporeal fotoferez: Fotoferez, lökositlerin vücut dışında psoralen
varlığında UVA ışınları ile irradyasyonu işlemidir. Uygulamadan 2 saat önce ışığa
duyarlandırıcı bir ajan olan 8 metoksipsoralen 0.6 mg/gün oral olarak verilir. 2-4
haftada bir, 2 gün olmak üzere minimum 2 siklus uygulanır. Konvansiyonel
tedavilerin başarısız olduğu olgularda kullanılabilir (63).
PROGNOZ
Kortikosteroidlerin keşfinden önce pemfigus vulgaris ve pemfigus foliaseus %60
oranında ölümle seyreden bir seyir izlerdi. Özellikle başka hastalıklarında görüldüğü
yaşlı popülasyonunda pemfigus foliaseus genellikle ölümcül seyretmekteydi (15).
Kortikosteroid ilaçlarının keşfiyle pemfigusta mortalite büyük oranda
azaltılmıştır. Bununla birlikte hastalarda steroidlerin yan etkilerine bağlı morbidite
oluşmaktadır. Birçok steroid tedavi şeması (ve/veya adjuvan immunsüpresiflerle)
önerilmekle beraber hastalığın nadir görülmesi sebebiyle çok fazla kontrollü çalışma
bulunmadığından tedavi konusunda uzlaşmaya varılmış tek bir seçenek mevcut
değildir. Özellikle hastalığın aktif fazlarında verilen immunsupresif tedavi sonucu
gelişen infeksiyonlar en önemli ölüm sebebidir (62).
Kortikosteroid ve immunsüpresif ilaçların kullanılmasıyla birlikte 4 ile 10 yıl
arasında takip edilen pemfigus vulgaris hastalarının mortalitesi %10’unun altına,
pemfigus foliaseusta ise daha düşük rakamlara inmiştir. Pemfigus vulgariste hastalık
çok lokalize kalsa da daha sonra jeneralize olabileceğinden tedavinin hemen
verilmesi, tedavisiz kaldığında kötü prognozla seyreden bu hastalıkta önemlidir.
Tedavinin gecikmesiyle hastalığın kontrolü zorlaşmakta, jeneralize olma riski ve
mortalite oranı artmaktadır (15).
Sadece oral tutulum ve sınırlı deri tutulumu ile başvuran hastalar lokalize
tutulumla aylarca kalabilirler. Yaygın tutulumu olan ve immunosüpresif tedavi alan
hastalarda fırsatçı enfeksiyonlar en sık ölüm nedenidir. Potasyum permanganat
banyoları, topikal antiseptikler kutane infeksiyon riskini azaltırlar. Topikal nistatin
gibi antifungallerin kullanımı oral kandidayı önlemekte gereklidir (62).
23
GEREÇ VE YÖNTEM
Çalışmaya S.B. Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi Dermatoloji Kliniği
Büllü Hastalıklar Polikliniği’ne Ocak 2008-Temmuz 2009 tarihleri arasında başvuran
klinik, histopatolojik ve immünfloresan bulgular ile pemfigus vulgaris tanısı konulan
toplam 38 (24 kadın,14 erkek) hasta alındı. Bu hastaların 24’ü tedavi almamış yeni
tanılı hasta iken 14’ü tam remisyonda veya tedavi altında aktivasyon gösteren
hastalardı. Çalışmaya alınan hastaların demografik özellikleri, hastalık süresi,
hastalık şiddeti sorgulandı. Hasta seçiminde yaş, cinsiyet, meslek, klinik tutulum
özelliği ayırımı yapılmadı.
Çalışmaya alınan hastalar klinik tutulumuna göre sadece mukoza tutulumu
olanlar mukozal pemfigus vulgaris (MPV) ve mukoza ile birlikte deri tutulumu
olanlar mukokutane pemfigus vulgaris (MKPV) olarak iki gruba ayrıldı. Oral
lezyonları ön planda olan ve deride her biri 5cm’den küçük, 5 veya 6 tane dağınık ya
da izole erozyon veya bülle sınırlı tutulum gösteren hastalar MPV olarak kabul
edildi. Oral tutulumun yanı sıra deride yaygın şekilde 5cm’den büyük, 6’dan fazla
erozyon ya da bül formasyonu gösteren olgular MKPV olarak değerlendirildi (50).
Hastalığın şiddeti değerlendirilirken vücut saçlı deri, yüz/boyun, gövde üst
yarısı, gövde alt yarısı, kollar, bacaklar, oral mukoza ve genital bölge şeklinde 8
yüzey alanına bölündü ve hastalık tutulan bölge sayısına göre hafif, orta ve şiddetli
olarak skorlandı.
24
≤ 3 = HAFİF
4-6 = ORTA
≥ 7 = ŞİDDETLİ
Tüm hastalar kliniğimize ilk başvuruları sırasında kulak-burun-boğaz
semptomları açısından sorgulandı ve semptomlarının olup olmamasına bakılmaksızın
kulak, burun ve boğaz bulgularını değerlendirmek amacıyla aynı KBB hekimi
tarafından nazal, oral, farenks, larenks ve kulak mukozaları Karl Storz marka
endoskop ve 0, 30 ve 70 derece teleskoplar ile endoskopik muayene uygulandı.
Hastaların tümünden boğaz kültürü incelemesi yapıldı.
Bir yıldır sistemik tedavi almayan lezyonsuz hastalar tam remisyonda kabul
edildi (64). Tedavi altındaki hastalar tek başına günde 10 mg prednizolon veya 50
mg azotiopurin ya da 5-60 mg arası prednizolon ve 50-150 mg arası azotiopurin veya
1440 mg mikofenolat sodyum kullanan hastalardı. Tam remisyonda 2, tedavi altında
12 hasta vardı. Bu hastalarda oral mukoza ve deride yeni büllerin görülmesi
aktivasyon olarak kabul edildi.
Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için
NCSS (Number Cruncher Statistical System) 2007&PASS 2008 Statistical Software
(Utah, USA) programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı
istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma, frekans) yanısıra niteliksel
verilerin karşılaştırılmasında Ki-Kare testi ve Fisher’s Exact Ki-Kare testi kullanıldı.
Sonuçlar %95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi.
25
BULGULAR
Çalışmaya yaşları 28 ile 84 arasında değişen, 24’ü (%63.2) kadın, 14’ü
(%36.8) erkek toplam 38 PV’li hasta alındı. Hastaların ortalama yaşları 53.13±12.70
idi. Hastalık süresi 1 ay ile 192 ay arasında değişmekte olup, ortalama 32.60±50.14,
medyanı 9 ay olarak bulundu. Hastaların 33’ünün (%86.8) MKPV iken, 5’inin
(%13.2) MPV olduğu ve 24’ünün (%63.2) yeni tanılı PV hastası iken, 14’ünün
(%36.8) eski tanılı aktivasyonlu hasta olduğu saptandı (Tablo 1, Şekil 1,2).
Tablo 1: Pemfigus vulgaris hastalarının dağılımı
N %
PV klinik
tutulum
MKPV 33 86,8
MPV 5 13,2
PV tanısı Yeni tanı 24 63,2
Eski tanı aktivasyonlu 14 36,8
PV şiddeti
Hafif 6 15,8
Orta 22 57,9
Şiddetli 10 26,3
26
Şekil 1: Klinik tutuluma göre PV’li hasta dağılımı
Şekil 2: Yeni tanı ve eski tanı aktivasyonlu PV hastalarının dağılımı
MKPV86,8%
MPV13,2%
Yeni Tanılı 63,2%
Eski Tanılı Aktivasyonlu
36,8%
27
Hastalık şiddetinin dağılımına bakıldığında, hastalığın 6 (%15.8) hastada
hafif, 22 (%57.9) hastada orta ve 10 (%26.3) hastada şiddetli olduğu görüldü (Şekil
3).
Hafif15,8%
Orta57,9%
Şiddetli 26,3%
Şekil 3: PV hastalık şiddeti dağılımı
Kulak-burun-boğaz mukozasının endoskopik muayenesinde 33 hastada PV
bulgusu görüldü. Bu hastaların 20’si (%60.6) kadın, 13’ü (%39.4) erkekti.
Hastaların yaşları 28 ile 84 arasında değişmekte olup, ortalama yaş 53.88±13.25 idi.
Hastalık süreleri 1 ay ile 180 ay arasında değişiyordu ve ortalama hastalık süresi
28.21±45.12 ay, medyanı 7 ay olarak bulundu (Tablo 2).
Kulak-burun-boğaz mukozasında endoskopik PV bulgusu görülmeyen 5
hastanın 4’ü (%80) kadın, 1’i (%20) erkek idi ve yaşları 41 ile 58 arasında
değişmekte olup, ortalama yaş 48.20±7.26 idi. Hastalık süreleri 5 ay ile 192 ay
arasında olup; ortalama hastalık süresi 61.60±75.89 ay, medyanı 36 ay olarak
bulundu (Tablo 2).
28
Tablo 2: Endoskopik bulgu varlığına göre yaş, hastalık süresi ve cinsiyet
dağılımı
Kulak-burun-boğaz mukozasında
endoskopik PV bulgusu
Var Yok
Ort±SD (Min-Max) Ort±SD (Min-Max)
Yaş 53,88±13,25 (28-84) 48,20±7,26 (41-58)
PV süresi (ay) 28,21±45,12 (1-180) 61,60±75,89 (5-192)
Cinsiyet Kadın 20 (%60,6) 4 (%80)
Erkek 13 (%39,4) 1 (%20)
Hastaların 20’sinin (%52.6) saçlı derisinde, 24’ünün (%63.2) yüz/boyun
bölgesinde, 30’unun (%78.9) gövde üst yarısında, 24’ünün (%63.2) gövde alt
yarısında, 17’sinin (%44.7) kollarında ve 12’sinin (%31.6) bacaklarında deri lezyonu
görüldü. Hastaların 37’sinde (%97.4) oral mukoza lezyonu ve 7’sinde (%18.4)
genital mukoza lezyonu saptandı (Tablo 3, Şekil 4).
Tablo 3: PV tutulum bölgelerinin dağılımı
n %
Der
i Lez
yonu
Saçlı deri 20 52,6
Yüz/boyun 24 63,2
Gövde üst yarısı 30 78,9
Gövde alt yarısı 24 63,2
Kollar 17 44,7
Bacaklar 12 31,6
Oral Mukoza Lezyonu 37 97,4
Genital Mukoza Lezyonu 7 18,4
29
52,663,2
78,9
63,2
44,7
31,6
97,4
18,4
0102030405060708090
100
Saçlı d
eri
Yüz/
boyu
n
Göv
de ü
st y
arısı
Göv
de a
lt ya
rısı
Kolla
r
Baca
klar
Ora
l Muk
oza
Lezy
onu
Gen
ital M
ukoz
a Le
zyon
u
Oran (%)
Şekil 4: PV tutulum bölgelerinin dağılımı
Hastaların 31’inde (%81.6) boğaz semptomları görüldü. Boğaz semptomları
görülen 31 hastanın tümünde farenks semptomları (%81.6) da mevcuttu. Hastaların
27’sinde (%87.1) ağrı, 22’sinde (%71) hassasiyet, 20’sinde (%64.5) ağrılı yutma
(odinofaji) şeklinde farenks semptomları görülürken 12’sinde (%38.7) ses kısıklığı
şeklinde larenks semptomu görüldü. Ağrı veya batma şeklinde oral semptomlar
hastaların tümünde (%100) görüldü ( Tablo 4).
Hastaların 25’inde (%65.8) farenks, 21’inde (%55.3) larenks ve 37’sinde
(%97.4) oral endoskopik PV bulgusu saptandı (Şekil 5). Farenks semptomlarının
varlığı ile farenks mukozasının endoskopik bulguları arasında anlamlı ilişki bulundu
(p<0.01). Larenks semptomları ile larenks mukozasının tutulumu arasında ise
anlamlı bir ilişki bulunmadı (p>0.05) (Tablo 4).
30
Tablo 4: Orofarenks ve larenks semptom ve endoskopik bulgularının dağılımı
N %
Boğaz semptomları
Farenks semptomları
31
31
81,6
81,6
Ağrı 27 87,1
Hassasiyet 22 71,0
Ağrılı yutma 20 64,5
Farenkste endoskopik bulgu 25 65,8
Larenks semptomları
Ses kısıklığı
Larenkste endoskopik bulgu
12
12
21
38,7
38,7
55,3
Oral semptomlar
Ağrı
Batma
Oral endoskopik bulgu
38
31
33
37
100
81,6
86.8
97,4
81,6
65,8
55,3
97.4
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
100
Boğaz Semptomu Farenks EndoskopikBulgu
Larenks EndoskopikBulgu
Oral Endoskopik Bulgu
Oran (%)
Şekil 5: Boğaz semptomu ile orofarenks ve larenks endoskopik bulgularının
dağılımı
31
Hastaların 31’inde (%81.6) nazal semptomlar bildirildi. Nazal semptom
görülen 31 olgunun 20’sinde (%64.5) nazal tıkanıklık, 25’inde (%80.6) krutlanma,
16’sında (%51.6) kanama ve 18’inde (%58.1) kanlı mukuslu akıntı saptandı (Tablo
5). Hastaların 29’unda (%76.3) nazal endoskopik PV bulgusu görüldü (Tablo 5,
Şekil 6).
Tablo 5: Nazal semptomlar ve endoskopik bulguların dağılımı
n %
Nazal semptomlar 31 81,6
Nazal tıkanıklık 20 64,5
Krutlanma 25 80,6
Kanama 16 51,6
Kanlı mukuslu akıntı 18 58,1
Nazal endoskopik bulgu 29 76,3
Şekil 6: Nazal semptomlar ve endoskopik bulguların dağılımı
81,676,3
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Nazal Semptomlar Nazal Endoskopik Bulgular
Oran (%)
32
Sadece 1 (%2.6) hastada tıkanıklık ve akıntı şeklinde kulak semptomları
bildirildi (Tablo 6). Hastaların 4’ünde (%10.5) kulakta endoskopik PV bulgusu
görüldü (Tablo 6, Şekil 7).
Tablo 6: Kulak semptomları ve endoskopik bulgularının dağılımı
N %
Kulak semptomları 1 2,6
Ağrı - -
Tıkanıklık 1 100
Akıntı 1 100
Kulakta endoskopik bulgu 4 10,5
2,6
10,5
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Kulak Semptomu Kulak Endoskopik Bulgusu
Oran (%)
Şekil 7: Kulak semptomları ve endoskopik bulgularının dağılımı
33
Hastaların 37’sinde (%97.4) DİF pozitif bulundu ve hastaların tümünde boğaz
kültürü steril kaldı ( Tablo 7).
Tablo 7: PV hastalarının DİF ve boğaz kültürü pozitifliği
N %
DİF 37 97,4
Boğaz Kültürü - -
PV’in klinik tutulumuna göre farenks, larenks, nazal ve kulak mukozasının
endoskopik bulgularının görülme oranları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir
farklılık bulunmadı (p>0.05) (Tablo 8).
Tablo 8: PV klinik tutulumuna göre endoskopik bulguların değerlendirilmesi
PV klinik tutulum
p MKPV MPV
n (%) n (%)
Farenkste endoskopik bulgu 20 (%60,6) 5 (%100) 0,144
Larenkste endoskopik bulgu 17 (%51,5) 4 (%80,0) 0,355
Nazal endoskopik bulgu 26 (%78,8) 3 (%60,0) 0,357
Kulakta endoskopik bulgu 4 (%12,1) 0 (%0) 1,000
Ki-kare veya Fisher’s Exact ki-kare testi kullanıldı.
Hastalık şiddetine göre farenks ve larenks mukozasında endoskopik bulgu
görülme oranları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmadı
(p>0.05). Yine hastalık şiddetine göre nazal mukozda endoskopik bulgu görülme
oranları arasında anlamlılığa yakın olmakla birlikte istatistiksel olarak anlamlı bir
34
farklılık görülmedi (p>0.05). Ancak hastalığı orta ve şiddetli olan hastalarda nazal
mukozada endoskopik bulgu görülme oranının, hastalığı hafif olanlardan daha
yüksek olduğu görüldü (Tablo 9).
Hastalık şiddetine göre kulak mukozasında da endoskopik bulgu görülme
oranları arasında anlamlılığa yakın olmakla birlikte istatistiksel olarak anlamlı bir
farklılık bulunmadı (p>0.05). Anlamlı bir farklılık bulunmamakla birlikte hastalığı
şiddetli olan hastalarda bu oranın hastalığı hafif ve orta şiddetli olan hastalardan daha
yüksek olduğu dikkat çekti (Tablo 9).
Tablo 9: PV hastalık şiddetine göre endoskopik bulguların değerlendirilmesi
PV hastalık şiddeti
p Hafif Orta Şiddetli
n (%) n (%) n (%)
Farenks endoskopik bulgu 3 (%50,0) 15 (%68,2) 7 (%70,0) 0,671
Larenks endoskopik bulgu 1 (%16,7) 13 (%59,1) 7 (%70,0) 0,100
Nazal endoskopik bulgu 3 (%50,0) 16 (%72,7) 10 (%100) 0,062
Kulak endoskopik bulgu 0 (%0) 1 (%4,5) 3 (%30,0) 0,062
Ki-kare testi kullanıldı.
Yeni tanılı hastalarda farenks ve larenks mukozasında endoskopik bulgu
görülme oranları eski tanılı aktivasyon gösteren hastalardan istatistiksel olarak
anlamlı derecede yüksek bulunurken (p<0.05) iki grup arasında nazal ve kulak
endoskopik bulguların görülme oranları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir
farklılık bulunmadı (p>0.05) (Tablo 10, Şekil 8).
35
Tablo 10: Yeni tanılı ve aktivasyon gösteren PV’li hastalarda endoskopik
bulguların değerlendirilmesi
PV
p Yeni tanı
Eski tanı
aktivasyon
gösteren
n (%) n (%)
Farenks endoskopik bulgu 19 (%79,2) 6 (%42,9) 0,023*
Larenks endoskopik bulgu 17 (%70,8) 4 (%28,6) 0,011*
Nazal endoskopik bulgu 20 (%83,3) 9 (%64,3) 0,183
Kulak endoskopik bulgu 4 (%16,7) 0 (%0) 0,276
Ki-kare veya Fisher’s Exact ki-kare testi kullanıldı. * p<0.05
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
100
Farenks Endoskopik Bulgusu Larenks Endoskopik Bulgusu
Yeni Tanılı Eski Tanılı Aktivasyonlu
Oran (%)
Şekil 8: Hastalık süresine göre endoskopik bulgular
36
Boğaz semptomu varlığı ile farenks ve/ veya larenks mukozasında
endoskopik bulgu görülme oranı arasında istatistiksel olarak ileri derecede anlamlı
bir ilişki görüldü (p<0.01). Boğaz semptomu görülen hastaların %87.1’inde farenks
ve/ veya larenksde endoskopik bulgu görülürken; boğaz semptomu görülmeyen 1
(%14.3) hastada farenks ve/ veya larenks mukozasında PV lezyonu görüldü (Tablo
11, Şekil 9).
Tablo 11: Boğaz semptomu varlığına göre farenks ve/ veya larenks endoskopik
bulguların değerlendirilmesi
Boğaz Semptomu
p Var Yok
n (%) n (%)
Farenks ve/ veya
larenkste
endoskopik bulgu
Var 27 (%87,1) 1 (%14,3)
0,001** Yok 4 (%12,9) 6 (%85,7)
Ki-kare testi kullanıldı. ** p<0.01
0 10
2030
4050
607080
90100
Var Yok
Boğaz semptomu
Var Yok
Oran (%)
Farenks ve/ veya larenkste endoskopik bulgu
37
Şekil 9: Semptom varlığına göre farenks ve/ veya larenkste endoskopik bulgular
Nazal semptom varlığı ile nazal mukozada endoskopik bulgu görülme oranı
arasında istatistiksel olarak ileri derecede anlamlı bir ilişki bulundu (p<0.01). Nazal
semptomu olan hastaların %90.3’ünde endoskopik bulgular görülürken; nazal
semptomu olmayan 1 (%14.3) hastada endoskopik tutulum görüldü (Tablo 12, Şekil
10).
Tablo 12: Nazal semptomlar ve endoskopik bulgular
Nazal semptomlar
p Var Yok
n (%) n (%)
Nazal endoskopik
bulgu
Var 28 (%90,3) 1 (%14,3) 0,001**
Yok 3 (%9,7) 6 (%85,7)
Ki-kare testi kullanıldı. ** p<0.01
Şekil 10: Nazal semptomlar ve endoskopik bulgular
0102030405060708090
100
Var Yok
Nazal semptom
Var Yok
Oran (%)
Nazal Endoskopik Bulgu
38
Kulak semptomu ile kulak mukozasında endoskopik bulgu görülme oranı
arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki görülmedi (p>0.05). Kulak semptomu
görülen 1 hastada endoskopik bulgu da görülürken, kulak semptomu görülmeyen 3
(%8.1) hastada kulak mukozasında endoskopik bulgu görüldü (Tablo 13).
Tablo 13: Kulak semptomları ve endoskopik bulgular
Kulak Semptomları
P Var Yok
n (%) n (%)
Kulakta
endoskopik bulgu
Var 1 (%100) 3 (%8,1) 0,105
Yok 0 (%0) 34 (%91,9)
Fisher’s exact -kare testi kullanıldı.
Hastaların 4’ünde (%10.5) farenks, larenks, nazal ve kulak, 11’inde (%28.9)
farenks, larenks ve nazal, 3’ünde (%7.9) farenks ve larenks, 6’sında (%15.8) farenks
ve nazal, 3’ünde (%7.9) larenks ve nazal, 1’inde (%2.6) sadece farenks, 5’inde
(%13.2) sadece nazal mukozada endoskopik bulgu görülürken, 5 (%13.2) hastada
endoskopik mukozal tutulum görülmedi (Tablo 14, Şekil 11).
39
Tablo 14: Endoskopik bulguların dağılımı
Endoskopik Bulgular n %
Farenks+Larenks+Nazal+Kulak 4 10,5
Farenks+Larenks+Nazal 11 28,9
Farenks+Larenks 3 7,9
Farenks+Nazal 6 15,8
Larenks+Nazal 3 7,9
Farenks 1 2,6
Nazal 5 13,2
Yok 5 13,2
05
101520253035404550
Fare
nks+
Lare
nks+
Buru
n+Ku
lak
Fare
nks+
Lare
nks+
Buru
n
Fare
nks+
Lare
nks
Fare
nks+
Buru
n
Lare
nks+
Buru
n
Fare
nks
Buru
n
Yok
Endoskopik BulgularOran (%)
Şekil 11: Endoskopik bulguların dağılımı
40
Deri lezyonu varlığı, oral mukoza lezyonu varlığı, genital mukoza lezyonu
varlığı ve DİF pozitifliği ile kulak-burun-boğaz mukozasında endoskopik PV
bulgusu görülme oranları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmadı
(p>0.05)(Tablo 15).
Tablo 15: KBB endoskopik bulguları ile klinik tutulum ve DİF ilişkisi
Kulak-burun-boğaz mukozasında
endoskopik PV bulgusu
P Var Yok
n (%) n (%)
Deri lezyonu Var 28 (%87,5) 4 (%12,5)
1,000 Yok 5 (%83,3) 1 (%16,7)
Oral mukoza
lezyonu
Var 32 (%86,5) 5 (%13,5) 1,000
Yok 1 (%100) 0 (%0)
Genital mukoza
lezyonu
Var 7 (%100) 0 (%0) 0,561
Yok 26 (%83,9) 5 (%16,1)
DİF Var 33 (%89,2) 4 (%10,8)
0,132 Yok 0 (%0) 1 (%100)
Fisher’s Exact ki-kare testi kullanıldı.
41
TARTIŞMA
Pemfigus deri ve müköz membranlarda bül oluşumu ve keratinosit adezyon
moleküllerine karşı otoantikor gelişmesi sonucu hücreler arası adezyon kaybıyla
seyreden otoimmun nadir bir hastalıktır (1).
PV’li hastaların yarısından çoğunda hastalık müköz membran tutulumu ile
başlar. Birçok PV hastasında hastalığın seyri boyunca tutulum müköz membranlarla
sınırlı kalabilir. Oral mukoza en sık etkilenen bölge olmakla birlikte çok katlı yassı
epitel bulunan tüm vücut yüzeyleri orofarenks, larenks, nazal mukoza, özofagus,
konjonktiva ile vajinal, penil ve anal mukoza tutulabilir (2). PV’li hastalarda tutulan
mükoz membran alanları ile ilişkili olarak ses kısıklığı, dispne (larenks tutulumu),
odinofaji, disfaji ve retrosternal ağrı (farinks ve ösefagus tutulumu), nazal konjesyon,
epistaksis ve sabahları müköz burun akıntısı (nazal kavite tutulumu), kanlı pürulan
genital akıntı, Papanicaloaou yaymasında akantolitik hücreler (vajina ve serviks
tutulumu), hematokezya (anorektal tutulum) gibi şikayet ve bulgular gözlenebilir.
Hastalık nadir de olsa doğrudan bu alanların birinden başlayabilir, hatta sadece
buraya sınırlı kalabilir. İzole subglottik laringeal tutulumlu olgularda olduğu gibi
yıllar süren tanı gecikmelerine neden olabilir. Bu çeşit müköz membran tutulumları
sanıldığından daha yüksek sıklıkta görülür (3).
PV’de kulak, burun ve larenks tutulum ile ilgili çoğu bilgi olgu sunumlarına
dayanmakta ve çoğunlukla KBB literatüründe yer almaktadır. Pemfigusda boğaz
tutulumu ilk kez 1909 yılında Hurd tarafından bildirilmiş ve 1957 yılında Obregon
larenks belirti ve bulgularıyla başvuran ve pemfigus tanısı alan bir hasta
tanımlamıştır (9).
42
PV’de KBB mukozası tutulumunda çeşitli belirti ve semptomlar görülür.
Oral mukozada dilin basınç etkisiyle genellikle sağlam büller bulunmaz. Yaygın
yüzeyel erozyonlar sert damak, bukkal mukoza, dilin alt kısmı ve ağız tabanında
izlenebilir. Yüzeyel ülserler herpes lezyonlarını taklit edebilir. Oral lezyonlar kirli
beyaz eksuda ile kaplı olup eritemle çevrelenebilir. Nazal tutulum semptomları
sıklıkla persiste eden tıkanıklık, kabuklanma, kanama veya sabahları burun temizliği
sırasında kanla karışık mukus akıntısı olarak tanımlanır. Nazal bölgede vestibülit
yaygındır ve septum mukozasının yüzeyel erozyonu görülebilir. Larenks
mukozasının tutulumunda çoğu olguda ses kısıklığı ilk şikayettir (10). Farenks
tutulumunda boğazda ağrı yada hassasiyet ve yutma güçlüğü şeklinde kendini
gösterir (5). Larenks muayenesinde aritenoidlerin ödemi ve kalınlaşması, aritenoid
kıvrımlarda beyaz eksuda ile örtülü küçük ülserler görülür. Kronik formda epiglotun
kalınlaşması ve düzensiz ince granülasyonlar bulunabilir. Vokal kordlar şişkin ve
kalınlaşmıştır. Sesin kalınlaşması deri lezyonlarının kaybolmasından sonra da devam
edebilir. Ayrıca subglottik ve trakeal ülserler de tanımlanmıştır. Pemfigus vejetansta
müköz membranda verrü benzeri vejetasyonlar görülebilir (10).
Larenks ve nazal belirtilerin ayırıcı tanısında viral, bakteriyel ve fungal
enfeksiyonlar, herpetik ve sifilitik larenjit, difteri, sikatrisyel pemfigoid, spesifik
olmayan membranöz larenjit ya da mukozit ve Wegener granulomatozisin laryngeal
tutulumu yeralır. PV’de larenks ya da nazal tutulumun KBB hekiminin
laryngoskopik muayenesi ile konfirme edilmesi gerekliliği olgu bildirimlerinde
vurgulanmaktadır (10). Literatürde nadir de olsa PV’in dış kulak yolunda erozyon
şeklinde kulak tutulumuna neden olduğu bildirilmektedir (4,11).
Kulak, burun ve boğaz tutulumu olan PV'li hastalar asemptomatik olabilirler.
Şikayetleri olmayan hastalara genellikle endoskopik KBB mukoza muayenesi
yapılmadığı için çoğu kulak, burun ve boğaz mukozasındaki lezyonların tespit
edilemediği düşünülmektedir (5). Şeremet ve arkadaşlarının PV’li hastalarda
özefagus tutulumunun sıklığını saptamak için yaptıkları 30 hastalık bir çalışmada
özefagoskopi sırasında makroskopik olarak 9 hastada PV’i destekleyen bulgu, 28
hastada ösefagus mukozasında DİF pozitifliği saptanmış ve GİS semptomu olmayan
hastalara, oral mukoza tutulumuna bakılmaksızın endoskopik özofagus
incelenmesinin yapılmasının yararlı ve gerekli olduğu bildirilmiştir (65).
43
Dermatoloji literatüründe PV’de larenks ve nazal mukoza tutulumu ile ilgili
ilk çalışma Hale ve arkadaşları tarafından yapılmıştır. Ancak bu çalışmada 53
hastanın sadece 11’ine endoskopik KBB muayenesi uygulanmıştır. Hastaların
12’sinde (%23) burunda tıkanıklık, kabuklanma, kanama ve kanlı mukus şeklinde
nazal semptomlar bildirilmiş ve endoskopik muayene yapılan 4 hastanın 3’ünde
(%75) nazal mukozada aktif PV lezyonu gözlenmiştir. Aynı çalışmada hastaların
21’inde (%40) boğazda ağrı, hassasiyet, yutmada ağrı veya ses kısıklığı şeklinde
larenks semptomları saptanmış ve bu hastaların sadece 7’sine endoskopik muayene
yapılarak 4 hastada (%57) aktif larenks lezyonları görülmüştür. Yazarlar
çalışmalarında larenks semptomları ve aktif PV lezyonları arasındaki farklılığın
larenksin etkilenen alanı ile ilişkili olabileceğini bildirmişlerdir (4).
Espana ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada ise 16 PV’li hastanın KBB
semptomlarının varlığına bakılmaksızın endoskopik muayeneleri yapılmış ve PV’li
hastalarda KBB mukoza tutulumlarının yüksek oranda görülebileceği bildirilmiştir
(5). Bu çalışmada hastaların 6’sında (%38) nazal semptomlar görülürken 10’unda
(%62) kabuklanma ve erozyonlar şeklinde aktif mukoza lezyonları görülmüştür.
Ayrıca nazal semptomu olmayan 2 (%13) hastada endoskopik muayenede aktif
lezyonlar saptanmıştır. Nazal semptomlar hastaların %38’inde kanama, %19’unda
kanlı mukus ve %25’inde tıkanıklık şeklinde izlenmiştir. Bizim çalışmamızda 38
hastanın tümüne endoskopik muayene yapılmış olup, hastaların 31’inde (%82) nazal
semptomlar, 29’unda (%76) nazal mukozada aktif PV lezyonları görüldü ve
literatürden farklı olarak nazal semptom varlığı ile nazal mukoza tutulumu arasında
anlamlı ilişki saptandı. Nazal semptomu olmayan 1 (%14) hastada da nazal
mukozada PV lezyonları gözlendi. Hastalarımızın %52’sinde kanama, %58’inde
kanlı mukus, %65’inde burunda tıkanıklık ve %81’inde krutlanma şeklinde nazal
semptomlar görüldü ve bulgularımız literatür ile uyumlu bulundu.
Espana ve arkadaşları PV’li 16 hastanın 13’ünde (%81) farenks ve/ veya
larenks semptomları, 14’ünde (%88) de farenks ve/ veya larenkste endoskopik aktif
mukoza lezyonları saptamışlardır. PV’li hastalarda farenks semptomlarının boğazda
hassasiyet veya yutmada ağrı şeklinde olduğu ve hastaların 12’sinde (%75) bu iki
semptomun birlikte görüldüğü bildirilmiştir. Hastaların 10’unda (%62) ise farenks
mukozasında erozyon ve büller şeklinde PV lezyonları izlenmiştir. Bizim
çalışmamızda da hastaların 31’inde (%82) farenks ve/ veya larenksi içeren boğaz
44
semptomları ile 28’inde (%74) endoskopik muayenede erozyon ve büller şeklinde
PV bulgusu saptandı ve bulgularımız literatür ile uyumlu bulundu. Boğaz
semptomları olan 31 (%82) hastamızın tümünde, farenks semptomları da görüldü.
Hastalarımızın 25’inde (%66) farenks mukozasında aktif lezyon saptandı ve
literatüre benzer şekilde farenks semptomlarının varlığı ile farenks mukozasının
tutulumu arasında anlamlı ilişki bulundu. Farenks semptomlarının 27 (%87) hastada
boğaz ağrısı, 22 (%71) hastada hassasiyet ve 20 (%65) hastada yutmada ağrı şeklinde
olduğu görüldü. Espana ve arkadaşları PV’li 16 hastanın 7’sinde (%44) ses kısıklığı veya
disfoni şeklinde larenks semptomları, hastaların 12’sinde (%75) de larenks
mukozasında aktif PV lezyonları bildirmişlerdir. Ayrıca larenks semptomu olmayan
3 (%19) hastada larenks mukozasında aktif lezyonlar saptamışlardır. Hale ve
arkadaşları da 53 PV’li hastanın 14’ünde (%26) larenks semptomları saptamışlardır
(4). Bizim çalışmamızda da hastaların 12’sinde (%39) ses kısıklığı şeklinde larenks
semptomları, hastaların 21’inde (%55) ise larenks mukozasında endoskopik bulgular
gözlendi ve literatüre benzer şekilde larenks semptomlarının varlığı ile larenks
mukozasının tutulumu arasında bir ilişki görülmedi. Farenks ve/ veya larenks
semptomu görülmeyen 1 (%14) hastamızda ise endoskopik PV lezyonu saptandı.
Espana ve arkadaşları PV’li 16 hastanın 3’ünde (%19) ağrı ve tıkanıklık
şeklinde semptomlar ile birlikte kulakta endoskopik PV bulgularının görüldüğünü
bildirmişlerdir. Çalışmamızda 1 (%3) hastada tıkanıklık ve akıntı şeklinde kulak
semptomları, 4 (%11) hastada da kulak mukozasında PV lezyonları görüldü ve
literatürden farklı olarak kulak semptomları ile kulak mukozasının tutulumu arasında
ilişki bulunmadı. Literatürde PV’de oral semptomlar ve oral lezyonların en sık
görülen KBB bulgusu olduğu bildirilmiştir (5). Bizim de hastalarımızın tümünde
(%100) oral semptomlar, 37’sinde (%97) oral mukozada erozyon görüldü ve
sonuçlarımız literatür ile uyumlu bulundu.
Hastalarımızın 5’i (%13) hariç 33’ünde (%87) KBB mukozasının herhangi
bir yerinde semptomlu veya semtomsuz aktif PV lezyonu izlendi. Bu bulgumuz
PV’li hastaların %94’ünde KBB mukozasında aktif lezyonların görüldüğünü bildiren
literatür ile uyumlu bulundu (5). Her ne kadar PV’li hastalarda hastalıkları sırasında
KBB semptomları görülse de çalışmamızda semptomsuz hastalarda da mukozanın
tutulabileceği görülmüş ve boğaz, nazal veya kulak semptomu bulunmayan 5 (%13)
hastada endoskopik muayenede mukozada PV lezyonları saptanmıştır. Semptomlar
45
ile endoskopik muayene arasındaki bu fark en çok kulak ve larenks tutulumunda
görülmüştür. Hastalarımızın %3’ünde tıkanıklık ve akıntı şeklinde kulak
semptomları görülürken %11’inde aktif mukoza lezyonları saptanmış, yine hastaların
%39’unda ses kısıklığı şeklinde larenks semptomu izlenirken, %55’inde larenks
mukozasında PV lezyonları görülmüştür. Bu bulgularımız literatürde herhangi bir
KBB semptomu olmayan PV’li hastaların %31’inde mukozada aktif lezyonların
görüldüğünü bildiren bulguları desteklemektedir (5). Çalışmamızda literatür ile
uyumlu olarak boğaz (farenks ve/ veya larenks) semptomu olan hastaların %87’sinde
endoskopik bulgu görüldü. Literatürden farklı olarak nazal semptomu olan hastaların
%90’ında nazal mukozada PV lezyonu izlendi (5). Bulgularımız KBB mukozası
tutulumunun hastalık şiddeti ile ilişkili olmadığını göstermiştir. Literatürde buna ait
bilgiye rastlanmamıştır. Yine çalışmamızda nazal ve kulak tutulumunun hastalık
süresi ile ilişkili olmadığı, oysa farenks ve larenks tutulumunun yeni tanılı hastalarda
tedavi altındakilere göre yüksek olduğu bulunmuştur. Literatürde KBB tutulumu ile
hastalık süresi arasındaki ilişkiyi bildiren herhangi bir çalışmaya rastlanmamıştır.
Espana ve arkadaşları nazal mukoza tutulumunun MPV’li hastaların
%60’ında, MKPV’li hastaların ise %67’sinde, yine farenks tutulumunun MKPV’li
hastaların %60’ında, MPV’li hastaların ise %67’sinde görüldüğünü bildirmişlerdir
(5). Bizim çalışmamızda da MPV ve MKPV’de nazal ve farenks mukozası tutulumu
açısından bir fark görülmedi. Elde ettiğimiz sonuçlar bu bulguları desteklemektedir.
Oysa aynı yazarlar larenks tutulumu olan hastaların %100’ünün MPV’li hastalar
olduğunu, kulak tutulumu olan hastalarında tümünün MKPV’li olduğunu
bildirmişlerdir (5). Bizim çalışmamızda ise MPV ve MKPV’li hastalarda larenks ve
kulak tutulumu açısından bir fark bulunmadı. Çalışmamızda boğaz semptomu
görülen hastaların tümünde farenks semptomları da görülmüştür. Epiglottaki aktif
lezyonlar boğazda ağrı, hassasiyet ile yutmada ağrıya neden olurken, vokal korddaki
erozyonlar disfoniye yol açarlar (5). Genellikle PV’de bu tarz semptomlar PV
lezyonlarının alevlenmesi ile ilgilidir. Bizim hastalarımızın da tümü aktif PV’li
hastalardan oluşmakta idi.
KBB semptomları bazen bakteri veya kandidal infeksiyonlara bağlı olabilir.
Larenks mukozasındaki kandida infeksiyonunun ses kısıklığına neden olabilecği
bildirilmiştir (5,10). Espana ve arkadaşları hastalarının %4’ünde nazal mukozada
Staphylococcus aureus infeksiyonunun görüldüğünü bildirmişlerdir (5). Bizim
hastalarımızda ise hiçbirisinde bakteriyel infeksiyona rastlanmadı. Çalışmamızda
46
deri lezyonu, oral mukoza lezyonu, genital mukoza lezyonu varlığı ve DİF
pozitifliği ile KBB mukozasında endoskopik bulgu görülmesi arasında ilişki
saptanmadı.
PV’li hastaların çoğunda nazal veya boğaz semptomları ve bulguları görülür.
Her ne kadar bu belirtilerin birçok nedeni olabilirse de genellikle bu durum KBB
mukozasının hastalık tarafından tutulumu sonucu gelişir ve kortikosteroid tedavisinin
artırılması ile düzelir (4). Hastalarımızın tümü klinik, histolojik ve immünfloresan
incelemeler ile PV tanısı alan hastalardı ve tümünde yüksek doz kortikosteroid
tedavisi ile semptomların ve lezyonların düzeldiği saptandı.
Literatürde larenks ve nazal tutulumu olan PV’li hastalara yoğun tedavi
gerektiği ve tedavisiz bırakılan olgularda larenks ve nazal mukozada oluşan fibröz
yapışıklıkların havayolu tıkanıklığına neden olarak trakeostomiye gidecek
komplikasyonlara yol açabileceği bildirilmiştir (4). PV’de KBB mukozasının
tutulabileceği şüphesiyle kortikosteroid dozunu artırmak ise hastayı potansiyel yan
etkilerle karşı karşıya bırakmak olacağından daha geniş alanlarda detaylı mukoza
değerlendirmesini sağlayan endoskopik KBB muayenesinin yapılması önerilmektedir
(4,5).
Sonuç olarak çalışmamız PV’li hastaların büyük bir kısmının aktif KBB
lezyonları ile seyrettiğini, ayrıca boğaz, nazal ve kulak tutulumu olan PV’li
hastaların asemptomatik olabileceğini ve semptomsuz hastalarda da aktif mukoza
lezyonlarının bulunabileceğini göstermektedir. Bu nedenle PV’li hastalarda herhangi
bir KBB bulgusunun olabileceği düşünülmeli ve semptomlu veya semptomsuz tüm
hastalara aktif PV lezyonlarının gerçek boyutunu görebilmek amacıyla endoskopik
KBB muayenesi yapılmalıdır.
47
SONUÇLAR
• Çalışmaya yaşları 28 ile 84 arasında değişen, 24’ü (%63.2) kadın, 14’ü
(%36.8) erkek toplam 38 PV’li hasta alındı. Hastaların ortalama yaşları
53.13±12.70 idi. Hastalık süresi 1 ay ile 192 ay arasında değişmekte olup,
ortalama 32.60±50.14, medyanı 9 ay olarak bulundu. Hastaların 33’ünün
(%86.8) MKPV iken, 5’inin (%13.2) MPV olduğu ve 24’ünün (%63.2) yeni
tanılı PV hastası iken, 14’ünün (%36.8) eski tanılı aktivasyonlu hasta olduğu
saptandı.
• Hastaların tümüne semptomdan bağımsız olarak aynı KBB hekimi tarafından
endoskopik KBB mukozal incelemesi yapıldı.
• 29’unda (%76.3) nazal, 25’inde (%65.8) farenks, 21’inde (%55.3) larenks,
4’ünde (%10.5) kulak ve 37’sinde (%97.4) oral olmak üzere hastaların
toplam 33’ünde (%87) PV’i destekleyen endoskopik bulgu saptandı.
• Boğaz semptomu varlığı ile farenks ve/ veya larenks mukozasında
endoskopik bulgu görülme oranı arasında istatistiksel olarak ileri derecede
anlamlı bir ilişki görüldü (p<0.01). Hastaların 27’sinde (%87.1) ağrı,
22’sinde (%71) hassasiyet, 20’sinde (%64.5) ağrılı yutma (odinofaji) şeklinde
farenks semptomları görülürken 12’sinde (%38.7) ses kısıklığı şeklinde
larenks semptomu görüldü. Ağrı veya batma şeklinde oral semptomlar ise
hastaların tümünde (%100) saptandı.
48
• Farenks semptomlarının varlığı ile farenks mukozasının endoskopik bulguları
arasında anlamlı ilişki bulunurken (p<0.01), larenks semptomları ile larenks
mukozasının tutulumu arasında ise anlamlı bir ilişki bulunmadı (p>0.05).
• Hastaların 31’inde (%81.6) nazal semptomlar bildirildi. Nazal semptom
görülen 31 olgunun 20’sinde (%64.5) nazal tıkanıklık, 25’inde (%80.6)
krutlanma, 16’sında (%51.6) kanama ve 18’inde (%58.1) kanlı mukuslu
akıntı saptandı. Hastaların 29’unda (%76.3) nazal endoskopik PV bulgusu
görüldü. Nazal semptom varlığı ile nazal mukozada endoskopik bulgu
görülme oranı arasında istatistiksel olarak ileri derecede anlamlı bir ilişki
bulundu (p<0.01).
• Sadece 1 (%2.6) hastada tıkanıklık ve akıntı şeklinde kulak semptomları
bildirildi. Hastaların 4’ünde (%10.5) kulakta endoskopik PV bulgusu
görüldü. Kulak semptomu varlığı ile kulak endoskopik bulgusu görülme oranı
arasında anlamlı bir ilişki bulunmadı.
• Hastaların 37’sinde (%97.4) DİF pozitif bulundu ve hastaların tümünde
boğaz kültürü steril kaldı.
• Hastalık şiddetinin dağılımına bakıldığında, hastalığın 6 (%15.8) hastada
hafif, 22 (%57.9) hastada orta ve 10 (%26.3) hastada şiddetli olduğu görüldü.
Bulgularımız KBB mukozası tutulumunun hastalık şiddeti ile ilişkili
olmadığını gösterdi (p>0.05).
• Çalışmamızda nazal ve kulak tutulumunun hastalık süresi ile ilişkili olmadığı
(p>0.05), oysa farenks ve larenks tutulumunun yeni tanılı hastalarda tedavi
altındakilere göre yüksek olduğu (p<0.05)bulundu.
• Ayrıca MPV ve MKPV’de KBB mukozası tutulumu açısından bir fark
saptanmadı (p>0.05).
• Hastaların 4’ünde (%10.5) farenks, larenks, nazal ve kulak, 11’inde (%28.9)
farenks, larenks ve nazal, 3’ünde (%7.9) farenks ve larenks, 6’sında (%15.8)
farenks ve nazal, 3’ünde (%7.9) larenks ve nazal, 1’inde (%2.6) sadece
farenks, 5’inde (%13.2) sadece nazal mukozada endoskopik bulgu
görülürken, 5 (%13.2) hastada endoskopik mukozal tutulum görülmedi.
• Deri lezyonu varlığı, oral mukoza lezyonu varlığı, genital mukoza lezyonu
varlığı ve DİF pozitifliği ile kulak-burun-boğaz mukozasında endoskopik PV
49
bulgusu görülme oranları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki
bulunmadı (p>0.05).
• Sonuç olarak çalışmamız PV’li hastaların büyük bir kısmının aktif KBB
lezyonları ile seyrettiğini ayrıca boğaz, nazal ve kulak tutulumu olan PV’li
hastaların asemptomatik olabileceği ve semptomsuz hastalarda da aktif
mukoza lezyonlarının bulunabileceğini göstermektedir.
50
KAYNAKLAR
1. Braun-Falco O, Plewig G, Wolff HH, Burgdorf WHC. Dermatology 2.nd
ed. Münih, Springer, 2000; 650-95.
2. Korman NJ. Pemphgus. Dermatol Clin 1990; 8: 689-700.
3. Uzun S. Büllü Hastalıklar. Dermatoloji. Tüzün Y, Gürer M. Ali, Serdaroğlu
S, Oğuz O, Aksungur Varol L., 3.baskı, İstanbul, 2008; 805-910.
4. Hale EK, Bystryn JC. Laryngeal and nasal involvement in pemphigus
vulgaris. J Am Acad Dermatol 2001; 44:609-11.
5. Espana A, Fernandez S,del Olmo J et all. Ear, nose and throat
manifestations in pemphigus vulgaris. Br J Dermatol 2007 Apr; 156 (4): 733-
7.
6. Zaleska-Krecicka M, Kolodziej TJ, Kreicicki T et all. Changes of laryngeal
mucosa in the course of pemphigus vulgaris. Otolaryngol Pol 2005;
59:533-5.
7. Taylor J, Westfried M, Lynfield YL. Pemphigus vulgaris localized to the
nose. Cutis 1984; 34: 394-5.
8. Saunders MS, Gentile RD, Lobritz RW. Primary laryngeal and nasal septal
lesions in pemphigus vulgaris. J Am Osteopath Assoc 1992; 92: 933-7.
9. Obregon G. Pemphigus of larynx. Ann Otol Rhinol Laryngol 1957;66:649-
55.
51
10. Samy LL, Girgis IH, Wasef SA. Pharyngeal and laryngeal pemphigus. J
Lryngol Otol 1968; 82:111-21.
11. Bucur A. Pemphigus of the external ear. Rev Chir Oncol Radiol O R L
Oftalmol Stomatol Otorinolaringol 1987; 32:137-9.
12. Weinberg MA, Insler MS, Campen RB. Mucocutaneous features of
autoimmune blistering diseases. Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod
1997; 84: 517-34.
13. Birol A, Anadolu R, Tutkak H, Gürgey E:HLA-class 1 and class 2 antigens
in Turkish patients with pemphigus. International Journal of Dermatology
2002; 41:79-83.
14. Herl M (Ed). Pemphigus. Autoimmune Diseases of the Skin. Wien,
Springer, 2005; 45-69.
15. Stanley JR. Pemphigus. Fitzpatrick’s Dermatology of General Medicine.
Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katsz SI
New York, McGraw-Hill, 2003; 654-66.
16. Salmanpour R, Shahkar H, Namazi MR, Rahman-Shenas MR.
Epidemiology of pemphigus in south-western Iran: a 10-year retrospective
study (1991-2000). Int J Dermatol. 2006 Feb;45(2):103-5.
17. Hashimoto K, Lever WF. An electron microscopic study on pemphigus
vulgaris of the mouth and the skin with special reference to the intercellular
cement. J Invest Dermatol 1967; 48:540.
18. Nousari HC, Anhalt GJ. Bullous skin diseases. Curr Op Imm 1995; 7: 844-
52.
19. Becker BA, Gaspari AA. Pemphigus vulgaris and vegetans. Dermatol Clin
1993; 11:429-52.
20. Mahoney MG, Wang ZH, Stanley JR. Pemphigus vulgaris and pemphigus
foliaceus antibodies are pathogenic in plasminogen activator knockout
mice. J Invest Dermatol 1999;113:22-5.
21. Takeji N, Takashi H, Hiroshi S, Tamotsu E, Masayuki A: Pemphigus from
immunfluorescence to molecular biology. J Dermatol Sci 1996;12:1-9.
52
22. Anhalt GJ, Labib RS, Voorhess JJ, Beals TF, et al. Induction of pemphigus
in neonatal mice by passive transfer of IgG from patients with the disease.
N Engl J Med. 1982;306:1189-96.
23. Merlob P, Metzker A, Hazaz B, Rogovin H, Reisner SH. Neonatal
pemphigus vulgaris. Pediatrics 1986;78:1102-5.
24. Amagai M. Autommunity against desmosomal cadherins in pemphigus. J
Dermatol Sci 1999; 20: 92-102.
25. Ding X, Diaz LA, Fairley JA. The antidesmoglein 1 autoantibodies in
pemphigus vulgaris sera are pathogenic. J Invest Dermatol 1999; 112: 739-
43.
26. Chowdhury MMU, Natarajan S. Neonatal pemphigus vulgaris associated
with mild oral pemphigus vulgaris in the mother during pregnancy. Br J
Dermatol 1998;139:500.
27. Sison- Fonacier L, Bystryn JC. Heterogeneity of pemphigus vulgaris
antigens. Arc Dermatol 1987; 123: 1507-10.
28. Nguyen VT, Ndoye A, Shultz LD. Antibodies against keratinocyte antigens
other than desmogleins 1 and 3 can induce pemphigus vulgaris-like lesions.
J Clin Invest 2000; 106: 1467-79.
29. Wittock NV, Bower C. Genetic evidence for a novel human desmosomal
cadherin, desmoglein 4. J Invest Dermatol 2003; 120: 523-30.
30. Hertl M, Karr RW, Amagai M, Katz SI. Heterogeneous MHC II restriction
pattern of autoreactive desmoglein 3 specific T cell responses in pemphigus
vulgaris patients and normals. J Invest Dermatol 110:388-92.
31. Starzycki Z, Chorzelsky TP, Jablonska S. Familial pemphigus vulgaris in
mother and daughter. Int J Dermatol 1998;37:211-4.
32. Bystryn JC, Rudolph JL. Pemphigus. Lancet 2005; 366: 61-73.
33. Krichelli D, David M, Frusic –Zlotkin M. The distribution of pemphigus
vulgaris –IgG subclassses and their reaktivity with desmoglein 3 and 1 in
pemphigus patients and their first-degree relatives. Br J Dermatol 2000;
143: 337-42.
53
34. Anhalt GJ, Labib RS, Voorhees JJ. Induction of pemphigus in neonatal
mice by passive transfer of IgG from patients with the disease. N Engl J
Med 1982:306:1190.
35. Hertl M. Humoral and cellular autoimmunity in autoimmune bullous skin
disorders. Int Arch Allergy Immunol 2000;122:91-100.
36. Morioka S, Lazarus GS, Jensen PJ. Involvement of urokinase-type
plasminogen activator in acantholysis induced by pemphigus IgG. J Invest
Dermatol 1987;89:474-7.
37. Esaki C, Seishima M, Yamada T, Osada K, et al. Pharmacologic evidence
for involvement of phospholipase C in pemphigus IgG-induced inositol
1,4,5-trisphosphate generation, intracellular calcium increase, and
plasminogen activator secretion in DJM- 1 cells, a squamous cell
carcinoma line. J Invest Dermatol 1995;105:329-33.
38. Nguyen VT, Ndoye A, Schultz LD, Grando SA. Binding of pemphigus
antibodies to the epidermis of mice lacding desmoglein 3. J Invest
Dermatol 1998;110:506-20.
39. Nguyen VT, Ndoye A, Bassler KD, Shultz LD et al. Classification, clinical
manifestations, and immunopathological mechanisms of the epithelial
variant of paraneoplastic autoimmune multiorgan syndrome: a reappraisal
of paraneoplastic pemphigus. Arch Dermatol 2001;137:193-206.
40. Nguyen VT, Ndoye A, Grando SA. Pemphigus vulgaris antibody identifies
pemphaxin. A novel keratinocyte annexin-like molecule binding
acetylcholine. J Biol Chem 2000; 275:2946-76.
41. Ahmed AR, Rosen GB. Viruses in pemphigus. Int J Dermatol 1989; 28:
209-17.
42. Brenner S, Tur E, Shapiro J, et al. Pemphigus vulgaris: environmental
factors. Occupational, behavioral, medical and qualitative food frequency
questionnaire. Int J Dermatol 2001; 40: 562-9.
43. Anhalt GJ, Kim SC, Stanley JR, et al Paraneoplastic pemphigus: an
autoimmune mucocutaenous disease associated with neoplasia. N Engl J
Med 1990; 323: 1729-35.
54
44. Brenner S, Bially-Golan A, Ruocco V. Drug induced pemphigus. Clin
Dermatol 1998;16: 393-7.
45. Ruach M, Ohel G, Rahov D et al Pemphigus vulgaris and pregnancy. Obst
Gynecol Surv 1995; 50: 755-60.
46. Brenner S, Wolf R. Possible nutritional factors in induced pemphigus.
Dermatology 1994; 189: 337-9.
47. Brenner S, Dorfman B, Himelfrab M et al Familial pemphigus vulgaris.
Dermatologica 1985;171: 38-40.
48. Hashimoto T. Recent advances in the study of the pathophysiology of
pemphigus. Arch Dermatol Res 2003;295: 2-11.
49. Akman A. Pemfigusta sınıflama. Türkderm 2008;42 Özel sayı 1:5-7.
50. Amagai M. Vesiculobullous diseases, Pemphigus: In Dermatology.
Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP 2nd Ed, London: Mosby; 2003; Section
31;449-62.
51. Wojnarowska F, Eady RAJ, Burge SM. Textbook of Dermatology. 6 th
Ed., Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1998; 1817-97.
52. Scott JE, Ahmed AR. The Blistering Diseases. Med Clin North Am 1998
Nov; 82(6):1239-83.
53. Tüzün Y, Mat MC. Dermatoloji. 2. baskı, İstanbul: Nobel Tıp Kitabevi,
1994: 353- 77.
54. Huilgol SC, Black MM. Management of the immunobullous disorers. II.
Pemphius. Clin Exp Dermatol 1995;20: 283-93.
55. Robinson ND, Hashimoto T, Amagai M, Chan LS. The new pemphigus
variants. J Am Acad Dermatol 1999; 40: 649-71.
56. Mutasim DF, Pelc NJ, Anhalt GJ. Drug-induced pemphigus: Bullous
diseases. Dermatol Clin 1993; 11: 463-71.
57. Merlob P, Metzker A, Hazaz B, Rogovin H, Reisner SH: Neonatal
pemphigus vulgaris. Pediatrics 1986; 78:1102-5.
58. Berger GT, Odom RB, JamesWD. Andrews Diseases of the skin: Clinical
Dermatology. 9. baskı. Philadelphia, WB Sounders Company 2000;574-85.
55
59. Cohen LM, Karpskopicki DK, Clark Jr WH. Lever's Histopathology of The
Skin. 8th Ed, Philadelphia: J.B. Lippiscott-Raven Publishers Company,
1997;209-52.
60. Uzun S, Memişoğlu HR. Büllü hastalıklarda immunofloresan bulgular.
Türkderm 1999; 33: 108-18.
61. Mimoni D et al: Paraneoplastic pemfigus in children and adolescents. Br J
Dermatol 2002;147:725.
62. Harman KE, Albert S, Black MM. Guidelines fort he management of
pemphigus vulgaris. Br J Dermatol 2003; 149:926-37.
63. Toth GG, Jonkman MF. Therapy of pemphigus. Clin Dermatol 2001; 19:
761-7.
64. Ikeda S, Komiyama E, Ogawa H. The prognosis of pemphigus patients
will be significantly improwed in the future. Arch dermatol Res
2003;259:69-70.
65. Şeremet S, Onsun N. Pemfigus vulgarisli hastalarda özofagus tutulumu ve
deri bulgularıyla karşılaştırılması. Türkderm 2008;42:87-90.
56