PATOFISIOLOGI RETINOPATI DIABETIKPengertian Retinopati DiabetikRetinopati diabetik merupakan komplikasi kronis diabetes melitus berupa mikroangiopati progresif yang ditandai oleh kerusakan mikro vaskular pada retina dengan gejala penurunan atau perubahan penglihatan secara perlahan.1Gejala Retinopati Diabetik Pandangan kabur Floaters (benda yang melayang-layang pada penglihatan) 2-4

Vision of normal and diabetic peopleTanda Retinopati DiabetikDen gan pemeriksaan funduskopi didapatkan Mikroaneurisma Edema makula Perdarahan retina Neovaskularisasi Proliferasi jaringan fibrosis retina 2-4

SKEMA PATOFISIOLOGI RETINOPATI DIABETIK

Patofisiologi Retinopati DiabetikMekanisme terjadinya RD masih belum jelas, namun beberapa studi menyatakan bahwa hiperglikemi kronis merupakan penyebab utama kerusakan multipel organ. Komplikasi hiperglikemia kronis pada retina akan menyebabkan perfusi yang kurang adekuat akibat kerusakan jaringan pembuluh darah organ, termasuk kerusakan pada retina itu sendiri. Terdapat 4 proses biokimiawi yang terjadi pada hiperglikemia kronis yang diduga berhubungan dengan timbulnya retinopati diabetik, antara lain:1) Akumulasi SorbitolProduksi berlebihan serta akumulasi dari sorbitol sebagai hasil dari aktivasi jalur poliol terjadi karena peningkatan aktivitas enzim aldose reduktase yang terdapat pada jaringan saraf, retina, lensa, glomerulus, dan dinding pembuluh darah akibat hiperglikemi kronis. Sorbitol merupakan suatu senyawa gula dan alkohol yang tidak dapat melewati membrana basalis sehingga akan tertimbun dalam jumlah yang banyak dalam sel. Kerusakan sel terjadi akibat akumulasi sorbitol yang bersifat hidrofilik sehingga sel menjadi bengkak akibat proses osmotik.Selain itu, sorbitol juga meningkatkan rasio NADH/NAD+ sehingga menurunkan uptake mioinositol. Mioinositol berfungsi sebagai prekursor sintesis fosfatidilinositol untuk modulasi enzim Na-K-ATPase yang mengatur konduksi syaraf. Secara singkat, akumulasi sorbitol dapat menyebabkan gangguan konduksi saraf.Percobaan pada binatang menunjukkan inhibitor enzim aldose reduktase (sorbinil) yang bekerja menghambat pembentukan sorbitol, dapat mengurangi atau memperlambat terjadinya retinopatik diabetik. Namun uji klinik pada manusia belum menunjukkan perlambatan dari progresifisitas retinopati. 3, 5, 62) Pembentukan protein kinase C (PKC)Dalam kondisi hiperglikemia, aktivitas PKC di retina dan sel endotel vaskular meningkat akibat peningkatan sintesis de novo dari diasilgliserol, yang merupakan suatu regulator PKC dari glukosa. PKC diketahui memiliki pengaruh terhadap agregasi trombosit, permeabilitas vaskular, sintesis growth factor dan vasokonstriksi. Peningkatan PKC secara relevan meningkatkan komplikasi diabetika, dengan mengganggu permeabilitas dan aliran darah vaskular retina.Peningkatan permeabilitas vaskular akan menyebabkan terjadinya ekstravasasi plasma, sehingga viskositas darah intravaskular meningkat disertai dengan peningkatan agregasi trombosit yang saling berinteraksi menyebabkan terjadinya trombosis. Selain itu, sintesis growth factor akan menyebabkan peningkatan proliferasi sel otot polos vaskular dan matriks ekstraseluler termasuk jaringan fibrosa, sebagai akibatnya akan terjadi penebalan dinding vaskular, ditambah dengan aktivasi endotelin-1 yang merupakan vasokonstriktor sehingga lumen vaskular makin menyempit. Seluruh proses tersebut terjadi secara bersamaan, hingga akhirnya menyebabkan terjadinya oklusi vaskular retina. 3, 73) Pembentukan Advanced Glycation End Product (AGE)Glukosa mengikat gugus amino membentuk ikatan kovalen secara non enzimatik. Proses tersebut pada akhirnya akan menghasilkan suatu senyawa AGE. Efek dari AGE ini saling sinergis dengan efek PKC dalam menyebabkan peningkatan permeabilitas vaskular, sintesis growth factor, aktivasi endotelin 1 sekaligus menghambat aktivasi nitrit oxide oleh sel endotel. Proses tersebut tentunya akan meningkatkan risiko terjadinya oklusi vaskular retina. 3, 8AGE terdapat di dalam dan di luar sel, berkorelasi dengan kadar glukosa. Akumulasi AGE mendahului terjadinya kerusakan sel. Kadarnya 10-45x lebih tinggi pada DM daripada non DM dalam 5-20 minggu. Pada pasien DM, sedikit saja kenaikan glukosa maka meningkatkan akumulasi AGE yang cukup banyak, dan akumulasi ini lebih cepat pada intrasel daripada ekstrasel. 84) Pembentukan Reactive Oxygen Speciesi (ROS)ROS dibentuk dari oksigen dengan katalisator ion metal atau enzim yang menghasilkan hidrogen peroksida (H2O2), superokside (O2-). Pembentukan ROS meningkat melalui autooksidasi glukosa pada jalur poliol dan degradasi AGE. Akumulasi ROS di jaringan akan menyebabkan terjadinya stres oksidatif yang menambah kerusakan sel. 3, 8

SKEMA 2 PATOFISIOLOGI RETINOPATI DIABETIK (lanjutan)

Kerusakan sel yang terjadi sebagai hasil proses biokimiawi akibat hiperglikemia kronis terjadi pada jaringan saraf (saraf optik dan retina), vaskular retina dan lensa. Gangguan konduksi saraf di retina dan saraf optik akan menyebabkan hambatan fungsi retina dalam menangkap rangsang cahaya dan menghambat penyampaian impuls listrik ke otak. Proses ini akan dikeluhkan penderita retinopati diabetik dengan gangguan penglihatan berupa pandangan kabur. Pandangan kabur juga dapat disebabkan oleh edema makula sebagai akibat ekstravasasi plasma di retina, yang ditandai dengan hilangnya refleks fovea pada pemeriksaan funduskopi. 2-4Neovaskularisasi yang tampak pada pemeriksaan funduskopi terjadi karena angiogenesis sebagai akibat peningkatan sintesis growth factor, lebih tepatnya disebut Vascular Endothelial Growt Factor (VEGF). Sedangkan kelemahan dinding vaksular terjadi karena kerusakan perisit intramural yang berfungsi sebagai jaringan penyokong dinding vaskular. Sebagai akibatnya, terbentuklah penonjolan pada dinding vaskular karena bagian lemah dinding tersebut terus terdesak sehingga tampak sebagai mikroaneurisma pada pemeriksaan funduskopi. Beberapa mikroaneurisma dan defek dinding vaskular lemah yang lainnya dapat pecah hingga terjadi bercak perdarahan pada retina yang juga dapat dilihat pada funduskopi. Bercak perdarahan pada retina biasanya dikeluhkan penderita dengan floaters atau benda yang melayang-layang pada penglihatan. 2-4, 9

Gambaran retina penderita DMKebutaan pada Retinopati DiabetikPenyebab kebutaan pada retinopati diabetik dapat terjadi karena 4 proses berikut, antara lain:1) Retinal Detachment (Ablasio Retina)Peningkatan sintesis growth factor pada retinopati diabetik juga akan menyebabkan peningkatan jaringan fibrosa pada retina dan corpus vitreus. Suatu saat jaringan fibrosis ini dapat tertarik karena berkontraksi, sehingga retina juga ikut tertarik dan terlepas dari tempat melekatnya di koroid. Proses inilah yang menyebabkan terjadinya ablasio retina pada retinopati diabetik.3

2) Oklusi vaskular retinaPenyempitan lumen vaskular dan trombosis sebagai efek dari proses biokimiawi akibat hiperglikemia kronis pada akhirnya akan menyebabkan terjadinya oklusi vaskular retina. Oklusi vena sentralis retina akan menyebabkan terjadinya vena berkelok-kelok apabila oklusi terjadi parsial, namun apabila terjadi oklusi total akan didapatkan perdarahan pada retina dan vitreus sehingga mengganggu tajam penglihatan penderitanya. Apabila terjadi perdarahan luas, maka tajam penglihatan penderitanya dapat sangat buruk hingga mengalami kebutaan. Perdarahan luas ini biasanya didapatkan pada retinopati diabetik dengan oklusi vena sentral, karena banyaknya dinding vaskular yang lemah. 3, 4Selain oklusi vena, dapat juga terjadi oklusi arteri sentralis retina. Arteri yang mengalami penyumbatan tidak akan dapat memberikan suplai darah yang berisi nutrisi dan oksigen ke retina, sehingga retina mengalami hipoksia dan terganggu fungsinya. Oklusi arteri retina sentralis akan menyebabkan penderitanya mengeluh penglihatan yang tiba-tiba gelap tanpa terlihatnya kelainan pada mata bagian luar. Pada pemeriksaan funduskopi akan terlihat seluruh retina berwarna pucat. 3, 43) GlaukomaMekanisme terjadinya glaukoma pada retinopati diabetik masih belum jelas. Beberapa literatur menyebutkan bahwa glaukoma dapat terjadi pada retinopati diabetik sehubungan dengan neovaskularisasi yang terbentuk sehingga menambah tekanan intraokular. 3, 9PATOFISIOLOGI KATARAK DIABETIKKatarak diabetik merupakan salah satu penyebab gangguan penglihatan yang utama pada pasien diabetes melitus selain retinopati diabetik. Patofisiologi terjadinya katarak diabetik berhubungan dengan akumulasi sorbitol di lensa dan terjadinya denaturasi protein lensa. 4, 10Katararak adalah setiap keadaan kekeruhan pada lensa yang dapat terjadi akibat hidrasi (penambahan cairan) lensa, atau akibat denaturasi protein lensa. Pada diabetes melitus terjadi akumulasi sorbitol pada lensa yang akan meningkatkan tekanan osmotik dan menyebabkan cairan bertambah dalam lensa. Sedangkan denaturasi protein terjadi karena stres oksidatif oleh ROS yang mengoksidasi protein lensa (kristalin). 4, 10

Etiologi dan PatogenesisMeskipun penyebab retinopati diabetik sampai saat ini belum diketahui secara pasti, namun keadaan hiperglikemik lama dianggap sebagai faktor resiko utama.Lamanya terpapar hiperglikemik menyebabkan perubahan fisiologi dan biokimia yang akhinya menyebabkan perubahan kerusakan endotel pembuluh darah. Perubahan abnormalitas sebagian besar hematologi dan biokimia telah dihubungkan dengan prevalensi dan beratnya retinopati antara lain : 1) adhesi platelet yang meningkat, 2) agregasi eritrosit yang meningkat, 3) abnormalitas lipid serum, 4) fibrinolisis yang tidak sempurna, 4) abnormalitas serum dan viskositas darah. Retina merupakan suatu struktur berlapis ganda dari fotoreseptor dan sel saraf.Kesehatan dan aktivitas metabolisme retina sangat tergantung pada jaringan kapiler retina.Kapiler retina membentuk jaringan yang menyebar ke seluruh permukaan retina kecuali suatu daerah yang disebut fovea.Kelainan dasar dari berbagai bentuk retinopati diabetik terletak pada kapiler retina tersebut.Dinding kapiler retina terdiri dari tiga lapisan dari luar ke dalam yaitu sel perisit, membrana basalis dan sel endotel.Sel perisit dan sel endotel dihubungkan oleh pori yang terdapat pada membrana sel yang terletak diantara keduanya. Dalam keadaan normal, perbandingan jumlah sel perisit dan sel endotel retina adalah 1:1 sedangkan pada kapiler perifer yang lain perbandingan tersebut mencapai 20:1. Sel perisit berfungsi mempertahankan struktur kapiler, mengatur kontraktilitas, membantu mempertahankan fungsi barrier dan transportasi kapiler serta mengendalikan proliferasi endotel.Membran basalis berfungsi sebagai barrier dengan mempertahankan permeabilitas kapiler agar tidak terjadi kebocoran. Sel endotel saling berikatan erat satu sama lain dan bersama-sama dengan matriks ekstrasel dari membran basalis membentuk barrier yang bersifat selektif terhadap beberapa jenis protein dan molekul kecil termasuk bahan kontras flouresensi yang digunakan untuk diagnosis penyakit kapiler retina.1Perubahan histopatologis kapiler retina pada retinopati diabetik dimulai dari penebalan membrane basalis, hilangnya perisit dan proliferasi endotel, dimana pada keadaan lanjut, perbandingan antara sel endotel dan sel perisit mencapai 10:1. Patofisiologi retinopati diabetik melibatkan lima proses dasar yang terjadi di tingkat kapiler yaitu (1) pembentukkan mikroaneurisma, (2) peningkatan permeabilitas pembuluh darah, (3) penyumbatan pembuluh darah, (4) proliferasi pembuluh darah baru (neovascular) dan jaringan fibrosa di retina, (5) kontraksi dari jaringan fibrous kapiler dan jaringan vitreus. Penyumbatan dan hilangnya perfusi menyebabkan iskemia retina sedangkan kebocoran dapat terjadi pada semua komponen darah.1,6Retinopati diabetik merupakan mikroangiopati okuler akibat gangguan metabolik yang mempengaruhi tiga proses biokimiawi yang berkaitan dengan hiperglikemia yaitu jalur poliol, glikasi non-enzimatik dan protein kinase C.(1,2) Jalur PoliolHiperglikemik yang berlangsung lama akan menyebabkan produksi berlebihan serta akumulasi dari poliol, yaitu suatu senyawa gula dan alkohol, dalam jaringan termasuk di lensa dan saraf optik. Salah satu sifat dari senyawa poliol adalah tidak dapat melewati membrane basalis sehingga akan tertimbun dalam jumlah yang banyak dalam sel. Senyawa poliol menyebabkan peningkatan tekanan osmotik sel dan menimbulkan gangguan morfologi maupun fungsional sel.(1,2) Glikasi NonenzimatikGlikasi non enzimatik terhadap protein dan asam deoksiribonukleat (DNA) yang terjadi selama hiperglikemia dapat menghambat aktivitas enzim dan keutuhan DNA. Protein yang terglikosilasi membentuk radikal bebas dan akan menyebabkan perubahan fungsi sel.(1,2) Protein Kinase CProtein Kinase C diketahui memiliki pengaruh terhadap permeabilitas vaskular, kontraktilitas, sintesis membrane basalis dan proliferasi sel vaskular.Dalam kondisi hiperglikemia, aktivitas PKC di retina dan sel endotel meningkat akibat peningkatan sintesis de novo dari diasilgliserol, yaitu suatu regulator PKC, dari glukosa.(1,2)Tabel 3. Hipotesis Mengenai Mekanisme Retinopati Diabetik(1)MekanismeCara KerjaTerapi

Aldose reduktaseMeningkatkan produksi sorbitol, menyebabkan kerusakan sel.Aldose reduktase inhibitor

InflamasiMeningkatkan perlekatan leukosit pada endotel kapiler, hipoksia, kebocoran, edema macula.Aspirin

Protein Kinase CMengaktifkan VEGF, diaktifkan oleh DAG pada hiperglikemia.Inhibitor terhadap PKC -Isoform

MekanismeCara KerjaTerapi

Nitrit Oxide SynthaseMeningkatkan produksi radikal bebas, meningkatkan VEGF.Amioguanidin

Menghambat ekspresi genMenyebabkan hambatan terhadap jalur metabolisme sel.Belum ada

Apoptosis sel perisit dan sel endotel kapiler retinaPenurunan aliran darah ke retina, meningkatkan hipoksia.Belum ada

VEGFMeningkat pada hipoksia retina, menimbulkan kebocoran , edema makula, neovaskular.Fotokoagulasi panretinal

PEDFMenghambat neovaskularisasi, menurun pada hiperglikemia.Induksi produksi PEDF oleh gen PEDF

GH dan IGF-IMerangsang neovaskularisasi.Hipofisektomi, GH-receptor blocker, ocreotide

PKC= protein kinase C; VEGF= vascular endothel growth factor; DAG= diacylglycerol; ROS= reactive oxygen species; AGE= advanced glycation end-product; PEDF= pigment-epithelium-derived factor; GF= growth factor; IGF-I= insulin-like growth factor I.1

Gambar 5 : Oklusi Mikrovaskular pada Retinopati Diabetik(Dikutip dari kepustakaan 10)

Sebagai hasil dari perubahan mikrovaskular tersebut adalah terjadinya oklusi mikrovaskular yang menyebabkan hipoksia retina.Hilangnya perfusi (nonperfussion) akibat oklusi dan penumpukan leukosit kemudian menyebabkan iskemia retina sedangkan kebocoran dapat terjadi pada semua komponen darah.Hal ini menimbulkan area non perfusi yang luas dan kebocoran darah atau plasma melalui endotel yang rusak.Ciri khas dari stadium ini adalah cotton wool spotEfek dari hipoksia retina yaitu arteriovenous shunt.A-V shunt berkaitan dengan oklusi kapiler dari arterioles dan venules. Inilah yang disebut dengan Intraretinal microvascular abnormalities (IRMA).Selain itu, dapat ditemukan dot hemorrhage dan vena yang seperti manik-manik.10

Gambar 6 : Akibat dari Iskemik Retina pada Retinopati Diabetik(Dikutip dari kepustakaan 10)

Gambar 7 :Intraretinal Microvascular Abnormalities (IRMA), berlokasi di retina superficial berdekatan dengan area non perfusi.(Dikutip dari kepustakaan 10)

Hilangnya sel perisit pada hiperglikemia menyebabkan antara lain terganggunya fungsi barrier, kelemahan dinding kapiler serta meningkatnya tekanan intraluminer kapiler. Kelemahan fisik dari dinding kapiler menyebabkan terbentuknya saccular pada dinding pembuluh darah yang dikenal dengan mikroaneurisma yang kemudian bisa menyebabkan kebocoran atau menjadi thrombus.Konsekuensi dari meningkatnya permeabilitas vaskular Hal ini adalah rusaknya barrier darah-retina sehingga terjadi kebocoran plasma ke dalam retina yang menimbulkan edema macula.Edema ini dapat bersifat difus ataupun local.Edema ini tampak sebagai retina yang menebal dan keruh disertai mikroaneurisma dan eksudat intraretina sehingga terbentuk zona eksudat kuning kaya lemak bentuk bundar (hard exudates) di sekitar mikroaneurisma dan paling sering berpusat di bagian temporal makula.10Perdarahan dapat terjadi pada semua lapisan retina dan berbentuk nyala api karena lokasinya di dalam lapisan serat saraf yang berorientasi horizontal. Sedangkan perdarahan bentuk titik-titik (dot hemorrhage) atau bercak terletak di lapisan retina yang lebih dalam tempat sel-sel akson berorientasi vertical.Perdarahan terjadi akibat kebocoran eritrosit, eksudat terjadi akibat kebocoran dan deposisi lipoprotein plasma, sedangkan edema terjadi akibat kebocoran cairan plasma.10,11

Gambar 8 : Akibat dari Peningkatan Permeabilitas Vaskular pada Retinopati Diabetik(Dikutip dari kepustakaan 10)

Pada retina yang iskemik, faktor angiogenik seperti vascular endothelial growth factor (VEGF) dan insulin-like growth factor-1 (IGF-1)diproduksi.Faktor-faktor ini menyebabkan pembentukan pembuluh darah baru pada area preretina dan nervus optik (PDR) serta iris (rubeosis iridis).Neovaskularisasi dapat terjadi pada diskus (NVD) atau dimana saja (NVE).(10)

Gambar 9 : Lokasi NVD dan NVE(Dikutip dari kepustakaan 10)

Pembuluh darah baru yang terbentuk hanya terdiri dari satu lapisan sel endotel tanpa sel perisit dan membrane basalis sehingga bersifat sangat rapuh dan mudah mengalami perdarahan.Pembuluh darah baru tersebut sangat berbahaya karena bertumbuhnya secara abnormal keluar dari retina dan meluas sampai ke vitreus, menyebabkan perdarahan disana dan dapat menimbulkan kebutaan. Perdarahan ke dalam vitreus akan menghalangi transmisi cahaya ke dalam mata dan memberi penampakan berupa bercak warna merah, abu-abu, atau hitam pada lapangan penglihatan. Apabila perdarahan terus berulang, dapat terjadi jaringan fibrosis atau sikatriks pada retina. Oleh karena retina hanya berupa lapisan tipis yang terdiri dari beberapa lapisan sel saja, maka sikatriks dan jaringan fibrosis yang terjadi dapat menarik retina sampai terlepas sehingga terjadi ablasio retina.(3,10,11) Diagnosis BandingDiagnosis banding harus menyingkirkan penyakit vascular retina lainnya, adalah hipertensive retinopathy.1,2Retinopati hipertensi adalah suatu kondisi dengan karakteristik perubahan vaskularisasi retina pada populasi yang menderita hipertensi.Kelainan ini pertama kali dikemukakan oleh Marcus Gunn pada kurun ke-19 pada sekelompok penderita hipertensi dan penyakit ginjal.Tanda-tanda pada retina yang diobservasi adalah penyempitan arteriolar secara general dan fokal, perlengketan atau nicking arteriovenosa, perdarahan retina dengan bentuk flame-shape dan blot-shape, cotton-wool spots, dan edema papilla. Pada tahun 1939, Keith et al menunjukkan bahwa tanda-tanda retinopati ini dapat dipakai untuk memprediksi mortalitas pada pasien hipertensi.(13)Modifikasi klasifikasi Scheie oleh American Academy of Ophtalmology(9,,13)StadiumKarakteristik

Stadium 0Tiada perubahan, a:v = 2:3

Stadium IPenyempitan arteriolar yang hampir tidak terdeteksi.

Stadium IIPenyempitan yang jelas dengan kelainan fokal:, Copper wire arteries, Silver wire arteries, Banking sign, Salus sign

Stadium IIIStadium II + perdarahan retina dan/atau eksudat

Stadium IVStadium III + papilledema

Gambar 20 :A. Funduskopi mata kiri pasien,25 tahun, dengan renal hipertensi memperlihatkan white-cotton wool spot, deep focal intraretina periarteriolar transudat (FIPTs), B. Angiogram mempelihatkan area non-perfusi. (Dikutip dari kepustakaan9 )

RetinopatiDeskripsiAsosiasi sistemik

Mild Satu atau lebih dari tanda berikut :Penyempitan arteioler menyeluruh atau fokal, AV nicking, dinding arterioler lebih padat (silver-wire)Asosiasi ringan dengan penyakit stroke, penyakit jantung koroner dan mortalitas kardiovaskuler

ModerateRetinopati mild dengan satu atau lebih tanda berikut :Perdarahan retina (blot, dot atau flame-shape), microaneurysme, cotton-wool, hard exudatesAsosiasi berat dengan penyakit stroke, gagal jantung, disfungsi renal dan mortalitas kardiovaskuler

Accelerated Tanda-tanda retinopati moderate dengan edema papil : dapat disertai dengan kebutaanAsosiasi berat dengan mortalitas dan gagal ginjal

Berdasarkan penelitian, telah dibuat suatu tabel klasifikasi retinopati hipertensi tergantung dari berat ringannya tanda-tanda yang kelihatan pada retina.(13)

Gambar 2.Mild Hypertensive Retinopathy. Nicking AV (panah putih) dan penyempitan focal arterioler (panah hitam) (A). Terlihat AV nickhing (panah hitam) dan gambaran copper wiring pada arterioles (panah putih) (B). (dikutip dari kepustakaan 13)Gambar 3.Moderate Hypertensive Retinopathy.AV nicking (panah putih) dan cotton wool spot (panah hitam) (A).Perdarahan retina (panah hitam) dan gambaran cotton wool spot (panah putih) (B). (dikutip dari kepustakaan 13)Gambar 4. Multipel cotton wool spot (panah putih) dan perdarahan retina (panah hitam) dan papiledema. (dikutip dari kepustakaan 13)Karakteristik utama pada diabetik retinopati yaitu perubahan parenkim dan vaskuler retina dimana pada retina ditemukan mikroaneurismata, perdarahannya dalam bentuk bercak dan titik serta edema sirsinata, adanya edema retina dan gangguan fungsi makula serta vaskularisasi retina dan badan kaca.. Sehingga dengan pemeriksaan laboratorium lengkap, funduskopi dan Angiografi fluorescein akan ditemukan kelainan-kelainan pada retinopati diabetik yang berbeda dengan retinopati hipertensif diantaranya pada retinopati hipertensif tidak ada mikroaneurisma.Kelainan makula: pada retinopati hipertensifmakula menjadi star-shaped, sedangkan padaretinopati diabetik mengalami edema.Kapiler pada retinopati hipertensif menipis,sedangkan retinopati diabetik menebal (beading).