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Parkinson e Parkinson plus: le problematiche cliniche
Giovanni Abbruzzese
Centro per la Malattia di Parkinson e i Disordini del Movimento
Dipartimento di Neuroscienze - Università di Genova
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Malattia di Parkinson
• Malattia neurodegenerativa
• Esordio insidioso e decorso cronico progressivo
• Prevalente compromissione motoria: – Bradicinesia
– Rigidità
– Tremore di riposo
• Presenza di sintomi non motori (che possono precedere la compromissione motoria)
• Sviluppo di: – Instabilità posturale
– Disturbi cognitivi James Parkinson (1817)
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Epidemiologia MP
• Incidenza:
– 17·4 / 100 000 tra 50-59 anni
– 93·1 / 100 000 tra 70-79 anni
• Prevalenza:
– >250 / 100.000
– 1-2 % oltre i 65 anni
– 3-5% oltre gli 85 anni
• Rischio nel corso della vita pari a 1.5 %
PD patients (over 50 ys. population)
4.1 milion in 2005
8.7 milion in 2030
Dorsey et al. 2007
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Inclusioni neuronali
intracitoplasmatiche
contenenti -sinucleina
Deplezione neuronale, gliosi
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UK PD Society Brain Bank CLINICAL DIAGNOSTIC CRITERIA
1. Diagnosi di sindrome parkinsoniana Bradicinesia + 1 tra: rigidità, tremore, instabilità
posturale
2. Criteri di esclusione per MP idiopatica ictus, traumi, encefalite, crisi oculogire, uso neurolettici,
familiarità, remissione, tossici, demenza, paralisi dello sguardo, segni cerebello-piramidali, disautonomia
3. Criteri di supporto per MP idiopatica asimmetria, tremore di riposo, decorso progressivo,
risposta alla LD, discinesie da LD
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Diagnostic Criteria Gelb et al. 1999
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Parkinsonismi sintomatici
NPH
Basal Ganglia
calcification
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Parkinsonismi iatrogeni
• Frequente complicanza dell’uso di farmaci che bloccano i recettori DAergici o riducono l’accumulo di DA
• 2° causa di parkinsonismo: 15-40 % dei pazienti esposti ad “antipsicotici” – Età più avanzata
– Sesso femminile (2:1)
– Predisposizione genetica
– Proprietà farmacologiche
• Esordio: entro un mese nel 40% dei casi (90% entro 3 mesi), 10% tardivo
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Parkinsonismi iatrogeni
• Quadro clinico: sovrapponibile
– Frequentemente simmetrico (ma è possibile un quadro unilaterale)
– Raramente tremore di riposo ( “rabbit syndrome”)
• Reversibilità dopo alcune settimane di sospensione (irreversibilità in oltre il 10%)
• Meccanismo: (blocco recettori post-sinaptici D2)
– Non strettamente dose-dipendente
– Solo parzialmente legato alle specifiche proprietà faramacologiche
– Affinità recettoriale: tasso e rapidità d’occupazione dei recettori D2 (cutoff: 80%)
Nyberg et al. 1998
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18
14
Simmetria – Discinesie bl
2008
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NEUROLETTICI “NASCOSTI”
Farmaci prescritti comunemente come:
anti-nausea, anti-emetici, anti-vertiginosi, anti-spastici, anti-ipertensivi
TIETILPERAZINA (Torecan®)
TIAPRIDE (Sereprile®)
AMISULPIRIDE (Deniban® - Sulamid®)
METOCLOPRAMIDE (Plasil® - Geffer®)
CLEBOPRIDE (Motilex®)
Antidepressivi SSRI
Anti-epilettici
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Parkinsonismo Vascolare
• Presenza di parkinsonismo
• Presenza di malattia cerebrovascolare (evidenza TC-RM o segni
focali, fattori di rischio)
• Rapporto tra le due condizioni:
– Esordio acuto o progressivo (con infarti in BG o proiezioni talamo-
corticali) sindrome rigidio-acinetica controlaterale
– Esordio insidioso (con lesioni diffuse della sostanza bianca)
quadro bilaterale con: alterazioni della deambulazione, cadute,
precoce disfunzione cognitiva, turbe sfinteriche
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Parkinsonismo Vascolare
• PREVALENTE E SPROPORZIONATO INTERESSAMENTO AAII
→ Lower Body Parkinsonism
• SINTOMO D‟ESORDIO: TURBE DELLA DEAMBULAZIONE
piccoli passi – riduzione sincinesie – basi allargate
frequente „freezing‟ o „start hesitation‟
assente festinazione
possibile cadute (atassia del tronco)
• TREMORE DI RIPOSO INFREQUENTE
• PROGRESSIONE VARIABILE
• RISPOSTA alla LEVODOPA: RIDOTTA o ASSENTE
• NEUROIMMAGINI: ++
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Vascular
Parkinsonism
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Parkinsonismi Plus o Atipici
• PSP: Litvan et al. - Neurology 1996
• CBD: Litvan et al. - Neurology 1997
• MSA: Gilman et al. - J. Neurol. Sci. 1999
• DLBD: McKeith et al. - Neurology 2005
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Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP)
Richardson, Steele & Olszewski 1963
“supranuclear ophthalmoplegia, pseudobulbar palsy, nuchal
dystonia and dementia”
Malattia sporadica (esistono casi familiari) con esordio
insidioso dopo i 40 anni e decorso progressivo
Prevalenza: 5.0 – 6.5 / 100.000
(Schrag et al. 1999; Nath et al. 2001)
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PSP: Criteri Diagnostici Litvan et al. 1996
Possibile - Probabile - Definita
PARALISI VERTICALE DELLO SGUARDO (specie verso il basso) o compromissione dei movimenti saccadici
INSTABILITA‟ POSTURALE marcata e precoce con cadute immotivate già nel primo anno di malattia
DEFICIT COGNITIVO con caratteristiche disesecutive frontali ed apatia
RESPONSIVITA‟ alla levodopa ridotta o assente
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• 54% dei casi
– M/F 2:1
• Quadro clinico tipico:
– Instabilità posturale
– Paralisi dello sguardo
– Deficit cognitivo
• Durata minore (5.9)
• Tau ratio (4R/3R): 2.84
• Maggior effetto genotipo H1/H1
• 32% dei casi
– M/F 1:1
• Quadro clinico atipico:
– Esordio asimmetrico
– Tremore
– Iniziale risposta a LD
• Durata maggiore (9.1)
• Tau ratio (4R/3R): 1.63
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Progresive Supranuclear Palsy
- Iperintensità tegmentale T2*
- Atrofia mesencefalica
Oba et al. 2005
The “colibri” sign
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Degenerazione Cortico-Basale (CBD)
• Rebeiz et al. 1968 “corticodentatonigral degeneration with neuronal achromasia”
• Malattia sporadica (rarissimi casi familiari) con esordio insidioso nella 5-6 decade e decorso progressivo
• Prevalenza incerta: 4.9-7.3 / 100.000
Togasaki & Tanner 2000
• Probabile sottostima per la variabilità fenotipica della presentazione – motoria
– cognitiva
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CBD: Criteri Diagnostici Watts et al. 1994 - Litvan et al. 1997 - Boeve et al. 2003
• SINDROME PARKINSONIANA: asimmetrica e prevalente all‟AS
• SEGNI CORTICALI:
- aprassia (ideomotoria)
- disturbi sensitivi
- fenomeno di Babinski
- segni frontali di „liberazione‟
• DISORDINI DEL MOVIMENTO:
- distonia segmentale
- fenomeno dell‟ arto alieno
- mioclono focale
- tremore posturale o d‟azione
• COMPROMISSIONE COGNITIVA:
- afasia primaria non-fluente
- deficit esecutivo fronto-parietale (calcolo, abilità visuo-spaziale)
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• CBD originally regarded as a distinct clinico-
pathological entity
• Emerging heterogeneity between the classical clinical
picture (CBS) and the pathological entity of CBD – Typical CBS phenotype with pathology suggestive of PSP, FTD, AD, LBD, CJ
– Pathologically confirmed CBD with heterogeneous phenotypes
– Different genetic mutations responsible for CBS-like presentations
Corticobasal Syndrome (CBS) vs.
Corticobasal Degeneration (CBD)
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Clinical presentation of CBD
Corticobasal Syndrome
Dementia PSP-like
Syndrome
Aphasia
Speech Apraxia
Posterior
Cortical Atrophy
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• 19 pathologically confirmed CBD cases:
– 5 diagnosed correctly (sensitivity = 26.3%)
– 8 diagnosed as PSP
• 21 cases with a clinical diagnosis of CBS
– 5 had CBD pathology (positive predictive value of 23.8%)
– 6 with PSP pathology, 5 with AD pathology
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Clinical features of cases with CBS
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Atrofia Multisistemica
Acinesia, Rigidità, Tremore
Ipotensione, Sincopi, Incontinenza,
Impotenza
Atassia segmentale ed assiale, Nistagmo,
Tremore
Dejerine & Thomas 1900
Shy & Drager 1960
Adams et al. 1961
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MSA: Criteri Diagnostici Quinn 1989, Wenning et al. 1994, Albanese et al. 1995, Gilman et al. 1999
Specificità: 70-97 % Sensibilità: 22-100 %
Valore predittivo positivo: 30-100 %
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Red Flags
• Distonia oro-facciale
• Antecollo sproporzionato
• Tremore irregolare (jerky)
• Disartria ipofonica
• Turbe del sonno REM (RBD)
• Apnee notturne e stridor
• Turbe vasomotorie arti
(Raynaud)
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MSA-P: atrofia ed ipointensità T2* del Putamen con bordi
iperintensi
Multiple System Atrophy
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MSA-C: atrofia cerebello-troncale (in particolare del PCM)
con possibili iperintensità troncali T2*
Multiple System Atrophy
The “hot cross bun” sign
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It is concluded that, although neuroimaging biomarkers
provide valuable supportive data alongside clinical
assessments, it is not possible to use them as surrogate
markers.
80% MSA-C 50% MSA-P
Schrag et al. 2000
Sensitivity & Specificity
2009
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• Dementia: – Interfering with normal social or occupational function
– Prominent deficits on tests of attention, executive function, and visuospatial ability
– Memory impairment usually evident with progression
• Fluctuating cognition (attention and alertness)
• Recurrent visual hallucinations
• Spontaneous features of parkinsonism
• RBD - Severe neuroleptic sensitivity - Low DAT uptake in BG - Repeated falls and syncope - Severe autonomic dysfunction - Other hallucinations- Systematized delusions - Depression
McKeith et al. 2005
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• Point-prevalence of “dementia” in PD: 30%
• Prevalence 30/100.000 ( 150-500 over 65 ys.)
• 4% of cases with dementia in the general population are due to PDD
• The majority of PD patients with long survival develops dementia
2005
Emre et al.
2007
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Early severe
Akinetic-rigid
Dementia-dominant
Older onset with early
(3-10 ys) dementia
Younger onset with
late (10-15 ys)
dementia
Halliday & McCaan – ANYAS 2010
Continuum spectrum of “LB disorders”
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• Precoci cadute
Disturbi oculomozione
Turbe cognitive
• Disturbi cerebellari
Disautonomia (ipotensione ortostatica, incontinenza, impotenza)
Gravi turbe del sonno
Distonie
• Disturbi cognitivi
Turbe del linguaggio
Allucinazioni precoci
Mioclonie/Distonia
• PARALISI SOPRANUCLEARE PROGRESSIVA
• ATROFIA MULTISISTEMICA
• DEGENERAZIONE CORTICO-BASALE
• MALATTIA DA CORPI DI LEVI DIFFUSI
• Intolleranza, non responsività o perdita risposta a LD
• Rapida progressione