SINDROM PARANEOPLASTIK PADA KANKER PARU

I. PENDAHULUAN

Sindrom paraneoplastic yang umum pada kanker paru, dan mungkin manifestasi pertama dari penyakit atau kambuh (Bunn dan Ridgway, 1993). Fenomena paraneoplastic tidak berhubungan dengan langsung invasi, obstruksi, atau metastasis (Patel et al, 1993; Spiro, 1995). Neuromuskuler, pembuluh darah, hematologi dan sindrom metabolik, serta sindrom yang melibatkan jaringan dan kulit ikat dan tulang dapat dibedakan. Tabel 1 memberikan gambaran dari sindrom paraneoplastic yang telah dijelaskan pada pasien kanker paru-paru. Dalam epidemiologi, patogenesis, temuan klinis, dan pilihan pengobatan sindrom paraneoplastic paling umum pada kanker paru berikut akan ditinjau.

II. EPIDEMIOLOGI

Sindrom paraneoplastic diperkirakan terjadi pada 7% sampai 15% dari semua pasien dengan kanker (Richardson dan Johnson, 1992). Jika definisi sindrom paraneoplastic yang diperluas untuk mencakup kondisi seperti anemia, cachexia, dan hiperkalsemia maka insiden dan prevalensi sindrom paraneoplastic jauh lebih tinggi. Kanker paru-paru dan kanker paru-paru sel kecil (SCLC) khususnya adalah kanker yang paling umum berhubungan dengan sindrom paraneoplastic. Namun, beberapa sindrom paraneoplastic lebih sering ditemukan pada kanker paru-paru non-sel kecil-(NSCLC). Misalnya osteoarthropathy paru hipertrofik telah paling sering digambarkan dalam hubungan NSCLC.

Luasnya sindrom paraneoplastic tidak berhubungan dengan ukuran tumor primer. Dalam beberapa kasus mungkin mendahului diagnosis keganasan sementara dalam kasus lain dapat terjadi di akhir perjalanan penyakit atau mungkin itu muncul sebagai gejala pertama kekambuhan. Jika pasien kanker paru-paru memiliki sindrom paraneoplastic biasanya mereka menderita hanya satu sindrom. Data literatur pada beberapa sindrom paraneoplastic pada pasien yang sama jarang dan sebagian besar dijelaskan dalam laporan kasus (Monsieur et al, 1995).

III. HIPERKALSEMIA

Hiperkalsemia sering ditemukan pada pasien dengan kanker paru-paru. Kejadian berkisar 2-6% pada presentasi ke 8 sampai 12% sepanjang perjalanan penyakit (Spiro et al, 2007). Ini mungkin timbul dari metastasis tulang tetapi juga dapat diinduksi secara paraneoplastic oleh sekresi protein paratiroid hormon yang berhubungan (PTHrP), calcitriol atau sitokin lainnya, termasuk osteoklas mengaktifkan faktor. Hiraki dan rekan meneliti 1.149 pasien dengan kanker paru-paru dan menemukan 6% memiliki hypercalcemia (Hiraki et al, 2004). Di antara mereka dengan hiperkalsemia 51% memiliki karsinoma sel skuamosa, 22% memiliki adenokarsinoma, dan 15% memiliki SCLC. Kebanyakan pasien memiliki penyakit lanjut (stadium III atau IV). Kelangsungan hidup rata-rata adalah hanya 3,8 bulan (Hiraki et al, 2004).

Hiperkalsemia pada pasien kanker paru-paru dapat disebabkan oleh salah satu metastasis tulang atau kurang umum oleh sindrom paraneoplastic. Tumor dapat mengeluarkan PTHrP, calcitriol atau sitokin lainnya termasuk faktor osteoklas mengaktifkan. Moseley dan rekannya mengidentifikasi ekspresi PTHrP di sel kanker paru-paru (Moseley et al, 1987). Saham PTHrP 70% urutan homologi dengan PTH selama pertama 13 asam amino pada N-terminal. Kedua hormon paratiroid (PTH) dan PTHrP mengikat ke PTH umum / reseptor PTHrP (Abou-Samra et al, 1992) dan berbagi kegiatan biologis yang sama (Horiuchi et al, 1987). Namun, ekspresi PTHrP juga telah dilaporkan di jaringan normal (Danks et al, 1989; Asa et al, 1990). Hal ini berimplikasi bahwa PTHrP juga memiliki efek fisiologis. Sekarang jelas bahwa PTHrP memiliki beberapa fungsi lain selain efek PTH-seperti (Clines dan Guise, 2005).

PTH merangsang resorpsi tulang osteoklastik dan reabsorpsi kalsium dan penghambatan reabsorpsi fosfat dari tubulus ginjal. Hal ini juga merangsang ginjal 1! -hydroxylase Mengakibatkan produksi 1,25 (OH) 2D3, yang meningkatkan penyerapan usus kalsium dan fosfat. Tindakan ini mengakibatkan peningkatan kalsium serum. Tindakan PTH dimediasi melalui pengikatan ujung amino dari molekul PTH pada reseptor PTH, anggota dari keluarga G protein-coupled reseptor yang mengandung tujuh domain mencakup transmembrane- (Juppner et al, 1991). Ligan-reseptor terikat PTH mengaktifkan adenilat siklase, melalui aktivasi G protein G! S, memproduksi adenosin monofosfat siklik (cAMP) saat mengaktifkan protein kinase A. Selain itu, fosfolipase C / protein kinase C sistem juga berkontribusi terhadap PTH transduksi sinyal (Mahon et al, 2002; Swarthout et al, 2002).

Sekitar 80% dari pasien kanker dengan hiperkalsemia memiliki konsentrasi plasma terdeteksi atau meningkat dari PTHrP (Burtis et al, 1990). PTHrP memiliki peran multifungsi dalam kanker. Ini menengahi hiperkalsemia tetapi juga membantu pengembangan dan perkembangan metastasis tulang osteolitik, mengatur pertumbuhan sel kanker dan bertindak sebagai faktor kelangsungan hidup sel (Luparello et al, 1993; Luparello et al, 1995; Li et al, 1996; Chen et al, 2002 ).

Meskipun PTHrP bertanggung jawab untuk dia sebagian besar kasus hiperkalsemia paraneoplastic ada kasus yang jarang terjadi dengan produksi PTH ektopik dalam tumor. Ini telah dilaporkan dalam SCLC maupun karsinoma sel skuamosa dari paru-paru (Yoshimoto et al, 1989; Nielsen et al, 1996).

Sementara di keganasan hematologis produksi ekstra-ginjal dari 1,25 (OH) 2D3 tampaknya menjadi mediator utama hiperkalsemia (Seymour dkk, 1994) di paru-paru calcitriol kanker tampaknya tidak menjadi mediator utama dari kegiatan PTH-seperti bahkan jika baris sel SCLC dapat mensintesis 1,25 (OH) 2D3 (Mawer et al, 1994).

Faktor-faktor lain yang dapat merangsang resorpsi tulang osteocalstic dan menyebabkan hiperkalsemia termasuk interleukin (IL) -1, IL-6, mengubah faktor pertumbuhan alpha (TGF) !, tumor necrosis factor alpha (TNF) !, dan faktor koloni granulosit stimulating (G-CSF ) (Clines dan Guise, 2005). TGF manusia! dan TNF! menstimulasi resorpsi tulang osteoklastik in vitro dan mengakibatkan hiperkalsemia in vivo (Bertolini et al, 1986; Yates et al, 1992;

Ibbotson et al, 1995). Faktor-faktor seperti TGF !, IL-1, IL-6 dan TNF! juga dapat meningkatkan efek hypercalcaemic dari PTHrP.

Meskipun prostaglandin seri E (PGE) adalah stimulator kuat resorpsi tulang (Klein dan Raisz, 1970) peran ada kerusakan tulang tumor terkait masih belum jelas (Mundy, 1995). Mereka mungkin mediator dari efek sitokin pada tulang. Selain itu, ekspresi PGE telah dijelaskan dalam jaringan kanker paru-paru pasien normocalcaemic (Kukrja et al, 1982). Temuan ini berimplikasi bahwa PGE mungkin tidak diperlukan untuk mendorong hiperkalsemia pada pasien kanker.

Gejala hiperkalsemia termasuk anoreksia, mual, muntah, sembelit, lesu, poliuria, polidipsia, dan dehidrasi. Jika tidak diobati hiperkalsemia memimpin saya akhirnya kebingungan dan koma. Gagal ginjal dan nefrokalsinosis adalah manifestasi akhir, juga. Pasien bergejala dengan kalsium serum "3 mmol / L diperlukan pengobatan yang meliputi hidrasi dan biphosphonate (Thomas et al, 2004).

Peningkatan kadar hormon antidiuretik (ADH) dan gangguan penanganan air dapat diamati pada 30 sampai 70% dari pasien kanker paru-paru (Patel et al, 1993). Namun, kelebihan produksi ADH tidak selalu menghasilkan gejala (Maurer et al, 1983; Bliss et al, 1990; Musa dan Scheinman, 1991). Hanya 1 sampai 5% dari semua pasien dengan kanker paru-paru memiliki gejala yang timbul sindrom pantas sekresi hormon antidiuretik (SIADH).

SIADH sering disebabkan oleh SCLC. Dalam sebuah studi oleh Daftar dan rekan kerja sekitar 10% pasien dengan SCLC memiliki SIADH (Daftar et al, 1986). Dalam perkembangan studi SIADH tidak berkorelasi dengan stadium klinis atau situs metastasis. SIADH terjadi paling sering dengan presentasi awal dan segera diselesaikan dengan inisiasi kemoterapi dikombinasikan dalam 80% dari pasien. Respon terhadap kemoterapi dan kelangsungan hidup tidak dipengaruhi oleh adanya SIADH (Daftar et al, 1986). Kekambuhan dari SIADH dikaitkan dengan perkembangan tumor.

Biokimia, produksi SIADH didefinisikan natrium serum rendah dan encer plasma osmolalitas bersama dengan yang lebih tinggi, atau "tidak pantas," osmolalitas urine, di hadapan terus ekskresi natrium urin. Berbagai hormon termasuk atrial natriuretic peptide (ANP) telah terlibat sebagai mungkin berkontribusi terhadap hiponatremia ditemukan pada pasien kanker paru-paru. Namun, tingkat ADH plasma hanya meningkat secara konsisten ditemukan pada pasien dengan kanker paru-paru dan dapat menjelaskan kemampuan terganggu untuk mengeluarkan beban air (Vorherr, 1974).

Fisiologis ADH dilepaskan dari kelenjar hipofisis posterior sedangkan pada sel-sel kanker SIADH paraneoplastic mensekresi ADH (Musa dan Scheinman, 1991). Mekanisme lain yang mungkin adalah tidak pantas perifer baroreseptor stimulasi ADH rilis dari hipotalamus (Vorherr, 1974). ADH menyebabkan hiponatremia dan hypoosmolality yang mengganggu pengenceran urin, sehingga mencegah ekskresi air tertelan. Pengamatan yang menarik di SIADH adalah pengembangan melarikan diri parsial dari ADH yang cenderung melindungi

terhadap retensi air progresif (Jaenike dan Waterhouse, 1961). Meskipun ADH sekresi atau efek yang tidak tepat meningkat pada SIADH, hingga sepertiga dari pasien memiliki ulang ke bawah dari osmostat di mana konsentrasi natrium plasma biasanya diatur (dan karena itu stabil) pada tingkat yang lebih rendah baru, biasanya antara 125 dan 135 mmol / L. Membangun kehadiran kondisi ini secara klinis penting karena mengoreksi hiponatremia yang baik tidak perlu dan cenderung tidak efektif, karena meningkatkan osmolalitas plasma akan merangsang kedua rilis ADH dan haus.

Hiponatremia, plasma hypoosmolality dan hiperosmolalitas urine dengan terus ekskresi natrium adalah temuan biokimia di SIADH. Retensi air biasanya hanya 2 to3 liter dan tidak menyebabkan edema atau anasarka. Keparahan gejala di SIADH adalah terkait dengan tingkat hiponatremia dan kecepatan dari penurunan natrium serum. Anoreksia, mual, dan muntah adalah gejala umum. Sebuah serangan cepat dari hiponatremia dapat menyebabkan edema serebral. Hal ini dapat menyebabkan iritabilitas, gelisah, perubahan kepribadian, kebingungan, koma, kejang, dan pernapasan.

Pada pasien dengan SCLC, SIADH memutuskan di hingga 80% setelah pemberian kemoterapi (Daftar et al, 1986). Manajemen ajuvan SIADH termasuk pembatasan cairan untuk 800-1.000 ml / d untuk meningkatkan natrium serum. Pada pasien dengan gejala berat (kebingungan yang parah, kejang, atau koma) saline intravena hipertonik (5%) solusi (misalnya. 200-300 ml dalam 3-4 jam) harus diberikan.

Hormon adrenocorticotrophic (ACTH) adalah hormon yang paling sering diproduksi pada pasien kanker paru-paru. Peningkatan kadar ACTH dapat terdeteksi pada hingga 50% pasien dengan kanker paru-paru (Mendelsohn dan Baylin, 1984). Sekresi ACTH hampir selalu dikaitkan dengan SCLC (Hansen, 1990). Sekitar 30% dari semua kasus SCLC berhubungan dengan hipersekresi ACTH. Namun, jelas sindrom Cushing klinis jarang (Mennecier et al, 1999). Sindrom Cushing telah dijelaskan dalam 1 sampai 5% pasien dengan SCLC (Odell et al, 1979; Ilias et al, 2005) tetapi ini mungkin melebih-lebihkan tingkat nyata. Pada tahun 2005 Hansen dan Bork dilaporkan hanya 3 dari 90 kasus sindrom Cushing menjadi disebabkan SCLC (Hansen dan Bork, 1985).

Paling umum, sindrom Cushing terjadi pada pasien dengan karsinoid paru (35 dari 90 pasien). Sementara sindrom ACTH ektopik biasanya muncul sebagai sindrom Cushing pada pasien dengan SCLC tumor karsinoid bronkial adalah sumber okultisme yang paling umum dari ACTH (Terzolo et al, 2001).

SCLC dikaitkan dengan sindrom ACTH ektopik lebih tahan terhadap kemoterapi dan hiperkortisolisme berat bertanggung jawab untuk tingkat tinggi komplikasi yang mengancam jiwa selama pengobatan yang memperburuk prognosis (Terzolo et al, 2001). Shepherd dan kolega retrospektif menganalisis grafik dari 545 pasien dengan SCLC. Mereka mengidentifikasi 23 penderita (4,5%) dengan sindrom Cushing dan produksi ACTH ektopik. Pasien-pasien ini memiliki tingkat respon terhadap kemoterapi hanya 46%, dan kelangsungan hidup rata-rata mereka hanya 3,57 bulan (Shepherd et al, 1992).

Dalam sel hipofisis ACTH diperoleh dengan belahan dada dari prekursor, proopiomelanocortin (POMC). Hal ini tidak mungkin bahwa pengolahan POMC adalah sebagai efisien dalam sel non hipofisis. Prekursor ACTH dan peptida-ACTH terkait dapat disekresikan oleh POMC mengekspresikan sel. Prekursor ACTH dapat dideteksi dalam serum pasien dengan sindrom ACTH ektopik (Oliver et al, 2003). Stewart dan rekan kerja melaporkan tingkat terlalu tinggi dari prekursor ACTH pada pasien dengan sindrom ACTH ektopik dan peningkatan konsentrasi prekursor ACTH pada pasien dengan SCLC tanpa bukti sindrom ACTH ektopik (Stewart et al, 1994).

Sel SCLC telah ditunjukkan untuk mengekspresikan POMC dan mengeluarkan prekursor ACTH (Stewart et al, 1989; Putih et al, 1989). Ekspresi POMC juga telah diamati pada sel tumor karsinoid bronkial (Crosby et al, 1990). NSCLC jarang berhubungan dengan sindrom ACTH ektopik. Dalam laporan kasus pasien dengan karsinoma paru sel skuamosa dibedakan buruk dan ektopik sindrom ACTH sekresi ACTH dari sel-sel kanker telah dikonfirmasi oleh pewarnaan imunohistokimia (Noorlander et al, 2006). Lain halnya dilaporkan dijelaskan sindrom Cushing paraneoplastic pada pasien dengan adenocarinoma paru-paru (Yoh et al, 2003).

ACTH ACTH dan prekursor merangsang kelenjar adrenal untuk mengeluarkan glukokortikosteroid. Gejala dan tanda-tanda paraneoplastic hasil sindrom Cushing langsung dari paparan kronis kelebihan glukokortikoid karena ektopik ACTH-produksi. Ada spektrum besar manifestasi dari subklinis sindrom terbuka. Diagnosis seringkali sulit karena tidak ada gejala patognomonik. Sebuah petunjuk klinis yang penting untuk adanya sindrom Cushing adalah pengembangan simultan dan meningkatkan keparahan beberapa gejala berikut: obesitas sentripetal, kebanyakan wajah, intoleransi glukosa, kelemahan, miopati proksimal, hipertensi, perubahan psikologis, bruisability mudah, hirsutisme, oligomenore atau amenore, impotensi, jerawat, kulit berminyak, striae perut, pergelangan kaki edema, osteoporosis, polidipsia, poliuria, hiperpigmentasi, sakit kepala, infeksi jamur sariawan khusus lisan dan hipokalemia.

Untuk mengobati sindrom Cushing paraneoplastic, pengobatan penyakit yang mendasari adalah penting. Dalam kebanyakan kasus pengobatan tumor juga akan meningkatkan syndrom paraneoplastic. Namun, tanggapan terhadap kemoterapi pada pasien dengan SCLC dan sindrom Cushing hanya moderat (Shepherd et al, 1992). Gejala berat harus ditangani gejalanya.

Kelainan hematologi termasuk anemia, leukositosis, trombositosis, dan eosinofilia sering diamati pada pasien kanker paru-paru. Anemia adalah umum pada pasien kanker paru-paru. Dalam satu seri 38% dari pasien yang tidak diobati memiliki hemoglobin # 12 g / dL. Sebaliknya 80% dari pasien yang diobati dengan kemoterapi yang anemia pada satu waktu (Kosmidis dan Krzakowski, 2005). Leukositosis sering ditemukan pada pasien dengan kanker paru-paru baik pada saat diagnosis atau selama perjalanan penyakit (Thomson et al, 1986). Dalam satu studi leukositosis telah dijelaskan dalam 15% dari semua pasien dengan kanker paru-paru (n = 227). Hampir semua pasien memiliki NSCLC. Leukositosis dianggap karena kelebihan produksi granulosit-colony stimulating factor (Kasuga et al, 2001). -Tumor terkait

leukositosis dikaitkan dengan prognosis yang lebih buruk dibandingkan dengan pasien tanpa leukositosis (median survival: 4,6 bulan vs 20,8 bulan) (Kasuga et al, 2001). Leukositosis juga telah dikaitkan dengan hiperkalsemia (Kasuga et al, 2001; Hiraki et al, 2004). Trombositosis diamati di 16% menjadi 32% dari semua pasien kanker paru-paru (Moller Pedersen dan Milman, 1996; aoe et al, 2004). Ini telah diidentifikasi sebagai prediktor independen hidup mempersingkat (Moller Pedersen dan Milman, 1996; aoe et al, 2004). Eosinofilia dalam jaringan atau darah jarang. Sementara tumor terkait eosinofilia jaringan tampaknya memiliki prognosis yang lebih baik tumor terkait eosinofilia darah tampaknya terkait dengan prognosis yang lebih buruk (Lowe, et al 1981).

Penyebab anemia yang berhubungan dengan kanker multifaktorial. Perdarahan, hemolisis, sumsum tulang infiltrasi, dan gizi kekurangan semua dapat berkontribusi untuk pengembangan anemia pada pasien dengan kanker. Selain itu, sitokin inflamasi, seperti TNF !, IL-1, IL-6, dan IFN- $, menghambat eritropoiesis, yang mengarah ke penurunan produksi eritrosit, sehingga anemia. Itu harus diperhitungkan bahwa anemia adalah komplikasi umum dari kemoterapi myelosuppressive (Groopman dan Itri, 1999). Rata-rata, lebih dari sepertiga dari pasien menjadi anemia setelah tiga siklus kemoterapi (Glaspy et al, 2002).

Kanker paru-paru telah terbukti untuk menghasilkan G-CSF yang menyebabkan leukositosis (Asano et al, 1977). Koloni granulosit macrophage- faktor (GMCSF) dan interleukin-6 produksi karsinoma paru merangsang juga telah dilaporkan terkait dengan leukositosis (Sawyers et al, 1992; Matsuguchi et al, 1991).

Anemia harus diperlakukan untuk meningkatkan kualitas hidup. Merangsang agen eritropoiesis seperti epoetin dan darbepoetin harus digunakan dengan hati-hati pada pasien kanker dengan anemia yang tidak menerima kemoterapi (Rizzo et al, 2008).

Berbagai gangguan hiperkoagulasi termasuk sindrom Trousseau's (migrasi tromboflebitis superfisial), dalam vena trombosis andthromboembolism, dissiminated koagulopati intravaskular, microangiopathy trombotik, dan microangiopathy nontrombotik dapat ditemukan pada kanker paru. Insiden tromboemboli vena (VTE) pada pasien kanker paru-paru adalah sekitar 40-100 kasus per 1.000 orang-tahun dibandingkan dengan perkiraan 1-2 kasus per 1000 orang-tahun pada populasi umum (Tesselaar dan Osanto, 2007). Mengunyah dan kolega menganalisa data dari 91,933 pasien dengan kanker paru-paru yang baru didiagnosis dan menemukan bahwa sekitar 3% dikembangkan VTE dalam waktu dua tahun (Chew et al, 2008). Tromboemboli vena dikaitkan dengan risiko kematian yang lebih tinggi dalam waktu dua tahun untuk NSCLC dan SCLC. Kanker paru-paru adalah salah satu pemasok terbesar dari VTE (Girard et al, 2008).

Sel tumor dapat langsung mengaktifkan pembekuan melalui dua prokoagulan: faktor jaringan (TF) dan prokoagulan kanker (CP) (Molnar et al, 2007). TF manusia adalah inisiator fisiologis pembekuan darah. Goldin-Lang dan rekan kerja ditemukan peningkatan ekspresi panjang penuh TF manusia dan alternatif disambung faktor jaringan manusia dalam jaringan NSCLC dibandingkan dengan kontrol yang sehat (Goldin-Lang et al, 2008). Selain itu, dalam ekspresi studi faktor jaringan berkorelasi dengan stadium tumor dan prognosis. Aktif TF-

bantalan mikro, yang mungkin berasal dari sel-sel tumor itu sendiri, telah ditemukan dalam sirkulasi pasien kanker. Kegiatan TF mikropartikel terkait dapat memberikan hubungan antara kanker dan trombosis dan memainkan peran penting dalam patogenesis negara prothrombotic pada pasien kanker (Tesselaar et al, 2007).

VTE pada kanker paru harus diperlakukan sama adalah sebagai pada pasien non-kanker. Data dari literatur menunjukkan bahwa heparin berat molekul (LMWH) cenderung menjadi unggul heparin tak terpecah (UFH) dalam pengobatan awal VTE (Akl dkk, 2008). Untuk pengobatan jangka panjang VTE pada pasien kanker LMWH mengurangi VTE tapi tidak mati dibandingkan dengan terapi antikoagulan oral (Akl dkk, 2008). Pada pasien kanker tanpa insiden trombotik sebelumnya heparin telah terbukti memiliki manfaat kelangsungan hidup terutama pada pasien dengan SCLC terbatas (Akl dkk, 2007). Sebaliknya antikoagulan oral mungkin tidak memperpanjang kelangsungan hidup. Hanya pada pasien dengan luas SCLC manfaat kelangsungan hidup enam bulan dari warfarin disarankan menurut data dari literatur (Akl dkk, 2007).

Clubbing digital dan osteoarthropathy paru hipertrofik (HPO) diamati pada sekitar 12% pasien dengan adenokarsinoma paru dan kurang sering pada jenis sel lain (Stenseth et al, 1967). Gejala inflamasi dan rasa sakit mungkin hilang dengan pengobatan yang berhasil tumor.

Dermatomiositis dan polymyositis berhubungan dengan neoplasma di 40% dari semua kasus. Selain kanker ovarium SCLC adalah jenis yang paling sering kanker (Hill et al, 2001). Gomm dan rekannya mempelajari 100 pasien dengan kanker paru-paru (35% memiliki SCLC, 65% memiliki NSCLC). Dalam studi yang satu pasien disajikan dengan dermatomysositis dan 33 pasien memiliki polymyopathie (Gomm et al, 1990).

Patogenesis yang tepat dari clubbing digital dan HPO tidak diketahui. Proliferasi clubbing digital dari jaringan ikat di bawah matriks kuku diamati. Fitur histokimia dari HPO termasuk hiperplasia vaskular, edema, dan fibroblast yang berlebihan dan proliferasi osteoblas (Myers dan Farquhar, 2001). Di masa lalu, neurogenik, hormonal, dan mekanisme pembuluh darah telah dibahas (Shneerson, 1981). Baru-baru ini, overekspresi dari faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) telah terlibat sebagai kontribusi terhadap patogenesis clubbing dan HPO. Olan dan kolega melaporkan kasus seorang wanita muda dengan kanker paru-paru dan HPO. Kadar serum VEGF yang meningkat. Setelah reseksi kanker tingkat VEGF jatuh dan HPO disetorkan. Studi histokimia dari tumor direseksi menunjukkan peningkatan VEGF utusan ekspresi RNA, menunjukkan produksi ektopik oleh sel-sel kanker paru-paru (Olan et al, 2004).

Dermatomiositis ditandai dengan infark, atrofi perifascicular, pembengkakan sel endotel dan nekrosis, deposisi kompleks dinding pembuluh serangan membran, dan-miosit spesifik MHC I upregulation dalam otot. Temuan histopatologi di kulit termasuk hiperkeratosis, epidermal basal vakuolar sel degenerasi dan apoptosis, meningkatkan dermal musin deposisi, dan dermatitis antarmuka sel-miskin. Link yang tepat antara keganasan dan miopati inflamasi tetap tidak sepenuhnya dipahami (Casciola-Rosen et al, 2005). Meskipun dermatomiositis telah klasik dianggap sebagai humorally dimediasi bukti penyakit yang lebih baru

menunjukkan bahwa mekanisme yang diperantarai sel dan disfungsi sistem kekebalan tubuh bawaan memainkan peran yang lebih penting dalam patogenesis (Krathen et al, 2008). Autoantigen-myositis spesifik diekspresikan pada tingkat tinggi dalam regenerasi sel di otot myositic dan di beberapa sel kanker (Levine, 2006). Hal ini dapat menyediakan link antara kanker dan sindrom miositis paraneoplastic.

Clubbing digital adalah pembesaran segmen terminal jari dan / atau kaki akibat proliferasi jaringan ikat di bawah matriks kuku. HPO adalah gangguan sistemik, yang melibatkan kedua arthropathy menyakitkan simetris, biasanya dari pergelangan kaki, pergelangan tangan, dan lutut, dan pembentukan tulang baru periosteal di tulang panjang distal tungkai.

Myositis ditandai dengan kelemahan otot dan nyeri otot. Biasanya otot proksimal yang terlibat. Dermatomiositis juga menunjukkan temuan kulit karakteristik letusan heliotrope, papula Gottron dan letusan terkait cahaya dengan poikiloderma. Raynaud fenomena, penyakit paru interstitial dan arthritis inflamasi juga dapat ditemukan.

Gejala HPO dapat mengatasi setelah reseksi tumor. Jika pasien tidak beroperasi pengobatan biasa termasuk agen anti-inflamasi nonsteroid atau bisphophonate (Amital et al, 2004). Andalan terapi untuk dermatomiositis adalah kortikosteroid (Iorizzo dan Jorizzo, 2008).

Sindrom neurologis paraneoplastic diamati hanya 0,01% dari pasien kanker terutama mereka yang terkena paru-paru, payudara, kanker ovarium atau perut. Namun, sindrom ini sering menyebabkan kecacatan utama dan keterbatasan dalam kegiatan sehari-hari patients' (Mollina-Garrido et al, 2006).

Sindrom neurologis pada kanker paru termasuk sindrom Lambert Eaton miasthenik (LEMS), ensefalopati limbik, polineuropati (PNP), degenerasi serebral, retinopati, opsoclonus-mioklonus, dan neuropati otonom (SWASH dan Schwartz, 1990; Martina dan Clay, 2005). Sindrom neurologis paraneoplastic dapat terjadi hampir secara eksklusif dengan SCLC. Kejadian pada pasien kanker paru-paru telah dilaporkan berkisar antara 4 dan 5% tapi mungkin mungkin lebih rendah (SWASH dan Schwartz, 1990). Dalam sebuah survei 1991 dari 150 pasien SCLC berturut-turut hanya dua pasien memiliki LEMS (1%) dan satu pasien menderita PNP (<1%) (Elrington et al, 1991). Pada tahun 2005 hasil yang sama diperoleh dalam studi 432 pasien berturut-turut dengan SCLC (LEMS: 1,6%, PNP: <1%, degenerasi serebral subakut: <1%, ensefalitis limbik: <1%) (Seute et al, 2004).

Dalam sebuah penelitian dari 200 pasien dengan encephalomyelitis paraneoplastic dan anti-Hu antibodi bukti patologis atau X-ray tumor diperoleh di 83%. Diagnosis SCLC dibuat di 74% dari mereka dengan diagnosis histologis (Graus et al, 2001). Prognosis pasien dengan SCLC dan encephalomyelitis paraneoplastic miskin (Spiegelman et al, 1989; Graus et al, 2001).

Opsoclonus-mioklonus adalah gangguan neurologis paraneoplastic langka yang paling sering dikaitkan dengan SCLC (Anderson et al, 1988; Bataller et al, 2001). Kehadiran antibodi anti-saraf dalam serum menunjukkan prognosis buruk (Margery et al, 2003). Dalam sebuah studi oleh Hassan dan co-workes pasien SCLC dengan opsoclonusmyoclonus meninggal dalam

waktu 3 bulan tanpa pengobatan. Sebaliknya, dalam studi yang sama dengan kemoterapi yang tepat sekitar setengah dari pasien melaporkan perbaikan gejala neurologis dan beberapa menjadi korban jangka panjang (6-84 bulan) (Hassan dkk, 2008).

Mekanisme autoimun tampaknya bertanggung jawab untuk pengembangan sindrom neurologis pada kanker. Autoantibodi biasanya ditemukan pada sindrom neurologis yang berhubungan dengan kanker. Autoantibodi yang ditujukan terhadap saluran ligand atau tegangan-gated telah diidentifikasi dalam beberapa sindrom neuromuskular. Ini termasuk antibodi terhadap saluran tegangan-gated calcium (sindrom Lambert-Eaton), antibodi terhadap tegangan-gated saluran kalium (diakuisisi neuromyotonia), dan antibodi terhadap AChR neuronal di ganglia otonom (autoimun ganglionopathy otonom). Ada bukti yang baik bahwa antibodi dalam gangguan ini menyebabkan perubahan fungsi sinaptik atau rangsangan saraf dengan langsung menghambat fungsi saluran ion (Vernino, 2007).

Dalam Lambert-Eaton sindrom antibodi terhadap tegangan-gated saluran kalsium presinaptik dapat ditemukan. Hal ini mengurangi masuknya kalsium ke dalam terminal presinaptik yang mencegah pengikatan vesikel ke membran presinaptik dan asetilkolin rilis (Mareska dan Gutmann, 2004).

Antibodi yang paling sering ditujukan terhadap P / Q saluran kalsium tegangan-gated (VGCC) tetapi juga antibodi terhadap N saluran kalsium tegangan-gated dapat ditemukan (Lennon dkk, 1995). Titer rendah antibodi terhadap P / Q dan jenis saluran kalsium N juga ditemukan pada sekitar 50% pasien dengan komplikasi encephalomyeloneuropathic paraneoplastic (Lennon dkk, 1995).

Encephalomyelitis paraneoplastic ditandai dengan hilangnya neuron dan infiltrat inflamasi di daerah tertentu dari sistem saraf (Henson dan Urich, 1982). Ini biasanya menyebabkan dysfuction neurologis yang parah, dan antedates diagnosis SCLC di> 70% kasus. Pada sebagian besar pasien dengan encephalomyelitis paraneoplastic antibodi antineuronal, anti-Hu, dapat ditemukan (Graus et al, 1985, 1986). Antibodi ini mengakui fam RNA-binding protein (HUD, HUC, Hel-N1 dan Hel-N2) dinyatakan dalam inti neuron dan SCLCcells (Szabo et al, 1991; King dan Dropcho, 1996). Meskipun peran penting mereka dalam pengembangan dan pemeliharaan fenotip neuron fungsi Hu antigen dalam sel-sel tumor tidak diketahui. Bahkan ada ada bukti bahwa antibodi anti-Hu adalah penyebab kerusakan neuronal (Sillevis Smitt et al, 1995; Carpentier et al, 1998). Namun demikian antibodi anti-Hu mewakili penanda diagnostik yang berguna (Molinuevo et al, 1998). Antibodi mungkin merupakan bagian dari respon imun yang lebih kompleks terhadap Hu antigen yang awalnya didorong untuk mengendalikan pertumbuhan tumor tapi salah arah menyebabkan disfungsi neurologis (Posner dan Dalmau, 1997).

Pada otopsi pasien dengan sindrom neurologis paraneoplastic infiltrasi limfositik ditemukan di bidang sistem saraf pusat yang sesuai dengan defisit neurologis. Temuan ini mendukung hipotesis bahwa autoantibodi memainkan peran kunci dalam patogenesis sindrom neurologis.

Gambaran klinis sindrom paraneoplastic sesuai dengan defisit neurologis yang mendasarinya. LEMS ditandai dengan kelemahan otot dengan dominasi korset pinggul. Kelemahan motorik

berlangsung dalam arah craniocaudal. Pasien dengan ensefalopati limbik biasanya hadir dengan defisit progresif cepat memori jangka pendek, gejala kejiwaan, dan kejang. Paraneoplastic PNP mengarah ke distal defisit sensorimotor simetris. Degenerasi serebral ditandai dengan ataksia. Retinopati menyebabkan hilangnya visus.

Opsoclonus ditandai dengan tidak teratur, terus-menerus dan terkonjugasi saccades kacau mata. Opsoclonus jika disertai dengan gejala lain keterlibatan sistem saraf pusat (kepala, mioklonus apendikularis dan ataksia trunkal) merupakan sindrom opsoclonus-myoclonus. Neuropati otonom paraneoplastic dikaitkan dengan berbagai gejala termasuk hipotermia, hipoventilasi, sleep apnea, usus pseudo-obstruksi, dan aritmia jantung.

Dua pendekatan umum telah dicoba untuk mengobati sindrom neurologis paraneoplastic berdasarkan pada asumsi bahwa sindrom ini dimediasi imun: penghapusan sumber antigen oleh pengobatan tumor dan penindasan dari respon kekebalan. LEMS dapat diobati 3,4-Diaminopyridine atau imunoglobulin intravena yang telah terbukti untuk meningkatkan kekuatan otot. Namun, bukti dari studi terbatas (Maddison dan Newsom-Davis, 2005). Pada pasien dengan kemoterapi kanker yang mendasari telah berhasil (Verschuuren et al, 2006). Untuk paraneoplastic lainnya neurologis Sindrom ada bukti bahwa pengobatan onkologi cepat dan imunoterapi (misalnya Imunosupresi.) dapat bermanfaat (Keime-Guibert et al, 2000; Rosenfeld dan Dalmau, 2003; Vernino et al, 2004)

Berbagai sindrom kulit paraneoplastic telah dijelaskan pada pasien kanker paru-paru (lihat Tabel 1). Namun, sindrom ini sebagian besar non-spesifik dan dapat diamati di kedua penyakit ganas dan jinak. Hiperkeratosis Palmo-plantar (PPH) juga disebut tylosis adalah sindrom paraneoplastic langka pada kanker paru. Dalam literatur itu sebagian besar dijelaskan dalam laporan kasus (Schwindt et al, 1970; nomori et al, 1996; Engin et al, 2002). Ini biasanya dapat mendahului diagnosis kanker paru-paru selama berbulan-bulan atau bertahun-tahun (Burgdorf dan Goltz, 1987).

Prognosis pasien dengan kanker paru-paru dan PPH miskin (nomori et al, 1996). Nigricans Akanthosis juga telah dijelaskan dalam beberapa laporan kasus terkait dengan adenokarsinoma, karsinoma paru sel skuamosa atau juga dengan karsinoma sel alveolar (Horiuchi et al, 1986; Menzies et al, 1988; Onai et al, 1989).