SCLERODERMA - PAH – pulmonalis artériás hypertensio ÉS EGYÉB KARDIOVASCULARIS SZÖVŐDMÉNYEK

Végh Judit ORFI Intenzív Terápiás Osztály

“HALADÁS A REUMATOLÓGIA, IMMUNOLÓGIA ÉS OSTEOLÓGIA TERÜLETÉN BUDAPEST, 2015-2017”

Az előadást az Actelion támogatta. Az itt közölt információk az előadó nézeteit tükrözik, melyek eltérhetnek az Actelion álláspontjától. A megemlített termékek használatakor az érvényes alkalmazási előírás az irányadó.

2

A szisztémás sclerosis pathogenezise

Medicine » Immunology, Allergology and Rheumatology » "Systemic Sclerosis", book edited by Mislav Radic, ISBN 978-953-51-3548-7, Print ISBN 978-953-51-3547-0, Published: October 4, 2017 under CC BY 3.0 license. © The Author(s). Chapter 7: Biological Therapy in Systemic Sclerosis By Joana Caetano, Susana Oliveira and José Delgado Alves DOI: 10.5772/intechopen.69326

Genetikai háttér

Epigenetika Környezeti

faktorok

Kardiális manifesztáció SSc-ben

Schwartz T, et al. RMD Open 2016;2:e000291. doi:10.1136/rmdopen-2016-000291

• SZIV KOSZORÚEREI

(acceleralt atherosclerosis)

• INGERKÉPZŐ ÉS VEZETŐ RENDSZER

• PERICARDIUM

• MYOCARDIUM

• BILLENTYŰ - ENDOCARDIUM

• PULMONALIS ÉRRENDSZER (PAH)

Sci Rep. 2016 Feb 4;6:20303. doi: 10.1038/srep20303. The Prevalence of Atherosclerosis in Those with Inflammatory Connective Tissue Disease by Race, Age, and Traditional Risk

Factors. Alenghat FJ1.

ATHEROSCLEROSIS

KÓRKÉP Betegszám (afro-amerikai)

OD Betegszám (fehérbőrű)

OD p

RA 2409 4.0 1841 2.5 < 0.001

SLE 1706 2.7 1037 1.9 < 0.001

scleroderma 391 3.8 451 2.6 < 0.001

Sjögren sy 424 2.9 699 1.5 < 0.001

DM/PM 340 3.5 265 2.2 < 0.001

UCTD/MCTD 202 2.3 457 1.0 < 0.001

Gyull.arthropathia 248 3.8 308 1.5 < 0.001 A szisztémás autoimmun betegek rizikója coronariasclerosisra az átlagpopulációhoz képest

PERICARDIALIS ÉRINTETTSÉG PERICARDITIS

sicca exsudativ – bármely kórképben tamponád ! (SLE-ben 16 %) serosus-fibrinosus-purulens-haemorrhagiás constrictiv – páncél sziv (PSS, SLE, RA, Sjögren sy)

PERICARDITIS SLE 55-78 % RA (anti-TNF th !) 45-50 % MCTD 30-43 % PSS 15-20 % (33-72 %) PM 5-8 % SS 5-10 %

MYOCARDITIS Változatos klinikai megjelenés Angina, AMI, szívelégtelenség Általános tünetek Gyulladásos labor

paraméterek Szívizom ellenes AT MR Endomyocardialis biopszia

Terapia: steroid, IVIG AT esetén: cyclophosphamid, RTX

MYOCARDIUM ÉRINTETTSÉG • MYOCARDITIS

• MYOCARDIALIS FIBROSIS

MYOCARDITIS - KIS LYMPHOCYTAS INFILTRÁCIO

• MYOCARDITIS

• MYOCARDIALIS FIBROSIS

MYOCARDIALIS FIBROSIS Malignus ritmuszavar (HLA B27) Szívelégtelenség tünetei (restrictiv diastoles dysfunctio) Echocardiographia MR Endomyocardialis biopszia

Terapia: MMF, rituximab, antifibroticus kezelés

MYOCARDIALIS FIBROSIS

MYOCARDIUM ÉRINTETTSÉG

INGERKÉPZŐ ÉS VEZETŐ RENDSZER • PSS myocarditis myocardialis fibrosis kis coronariaartériák laesioja (obliteratív vasculopathia)

változatos ingerképzési és vezetési zavarok hirtelen halál • Holter EKG, rendszeres szűrés

Kardiális manifesztáció Ssc-ben

The Rheumatologist - http://www.the-rheumatologist.org/article/the-heart-scc-puzzle/

Imm.szuppr. Th, szteroid, IVIG, CYC, RTX

MMF, RTX Antifibroticus th

SSc ≥ 9 pont

A SZISZTÉMÁS SCLEROSIS KLASSZIFIKÁCIÓS KRITÉRIUMAI ACR / EULAR (2013)

L.Chung et al: Characterisation of connective tissue disease associated pulmonary arterial hypertension from the reveal registry: identifying systhemic sclerosis as a unique phenotype . Chest, Chest. 2010 May 27. [Epub ahead of print] M.C.Vonkk:Pulmonary arterial hypertension in connective tissue diseases- a devastating complication. Pulmonary arterial hypertension, 2007, pp:69-73.

1: RHC, 2: Echocardiographia

PAH GYAKORISÁGA SZISZTÉMÁS KÓRKÉPEKBEN

PULMONALIS ÉRINTETTSÉG

PAH

PSS 75-80 % 18-32 % 1

MCTD 45-50 % 20-30 % 2

SLE 15-20 % 5-14 % 2

RA 8-10 % 0,5-4 %

PM 10-15 % 1-2 %

SS 6-10 % 1-2 %

KÓRKÉP

PSS 259 (76%)

MCTD 28 (8%)

SLE 28 (8%)

DM/PM 7 (2%)

RA 12 (3%)

NDC 6 (2%)

Ss 3 (1%)

Összes PAH 343

Condliffe et al: connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension in the moderm treatment area. Am Jrespir Crit care med. Vol:179, pp151-157.2009.

SZISZTÉMÁS KÓRKÉPEK ARÁNYA PAH ESETÉN

PAH – SSC (2017 MÁRC)

Arthritis Res Ther. 2017 Mar 7;19(1):42. doi: 10.1186/s13075-017-1250-z. Epidemiology and disease characteristics of systemic sclerosis-related pulmonary arterial hypertension: results from a real-life screening programme. Morrisroe K1,2, Stevens W2, Sahhar J3, Rabusa C2, Nikpour M4,5, Proudman S6,7; Australian Scleroderma Interest Group (ASIG).

1636 canadai sclerodermás beteg adatai

mPAP > 25 Hgmm nyugalomban

mPAP > 30 Hgmm terhelésre

PULMONALIS HYPERTENSIO

mPCWP < 15 Hgmm

PVR ≥ 3Wood

PULMONALIS ARTÉRIÁS HYPERTENSIO

PULMONALIS ARTÉRIÁS HYPERTENSIO

1. Pulmonarlis artériás hypertensio Idiopathiás PAH Hereditaer PAH

BMPR2 ALK-1, endoglin (+/- HHT)

társult: Kötőszöveti betegségek HIV Portalis hypertensio Congenitalis szivbetegségek Chistosomiasis Chronicus haemolyticus

anaemia PPHN

3. PH with Lung Diseases/Hypoxemia • COPD • Interstitial lung diseases • Sleep-disordered breathing • Developmental abnormalities

2. PH bal szivfél elégtelenséggel • szivelégtelenség • billentyű betegségek

4. PH due to chronic thrombothic and/or embolic disease

• TE obstruction of proximal PA • TE obstruction of distal PA • Non thrombotic P embolism

5. PH with unclear multifactorial mechanism

haematologic disorders systemic disorders metabolic disorders Others

G. Simonneau et al. JACC 2009

1' Pulmonalis venoocclusive disease (PVOD) és pulmonalis kapilláris haemangiomatosis (PCH)

PULMONALIS HYPERTENSIO KLASSZIFIKÁCIÓ (IV) DANA POINT 2008

TÚLÉLÉS : PAH és ……. SZISZTÉMÁS SCLEROSIS

PAH

UIP

Nincs, tüdő-, szív -, veseérintettség

V.McLaughlin et al: Pulmonary arterial hypertension : the most devastating vascular complication of systemic sclerosis

Risk factors for death and the 3-year survival of patients with systemic sclerosis: the French ItinérAIR-Sclerodermie study. Kaplan–Meier estimate of survival vs time stratified according to PAH at baseline. Eric Hachulla, et al. Rheumatology (Oxford). 2009 March;48(3):304-308.

EC károsodás és apoptosis (korai esemény)

Kezdeti trigger? infectio környezeti faktorok anti-EC-antitest reaktív oxigén gyökök…..

kóros EC aktiváció

VASCULOPATHIA SSC

OBLITERTÍV VACULOPATHIA

o Raynaud szindróma (95 %)

o Digitális fekély (30-40%)

o PAH (18-32%)

o Renális érintettség

PAH –OBLITERATÍV VASCULOPATHIA

Intima hyperplasia

Media hypertrophia

In situ thrombusképződés

Plexiform laesio

PAH –OBLITERATÍV VASCULOPATHIA

Intima hyperplasia

Media hypertrophia

In situ thrombusképződés

Plexiform laesio

Vegh J, Szodoray P, Kappelmayer J, Csipo I, Udvardy M, Lakos G, Aleksza M, Soltesz P, Szilagyi A, Zeher M, Szegedi G, Bodolay E.Scand J Immunol. 2006;64(1):69-76

Végh J, Csípő I, Aleksza M, Zeher M, Szegedi Gy, Bodolay E.Magy Immunol 2006;5(2):37-48.

Genetikai meghatározottság

-mutatio-polymorph. BMPR2, Smad9,,

Alk1,SERT, Endoglin,CYP1B1,TGF-b1

-epigenetikai változások SOD2 metilatio

HDAC1

Gyulladás-infectio HIV,Schistisomiasis,Scleroderma és egyéb CTD

FAKTOROK: elastase, Treg deficiencia, eosinophyl sejtesk, fibrocytak, fibroblastok, complement…

Megváltozott haemodinamika Oxigén és NO

hiány

Megváltozott anyagcsere Glycolysis

Oxidatív stresszés ER stressz Inzulin rezisztencia

K csatornák redukciójaMegnövekedett Ca csatornák

Eltérő oestrogen metabolizmus Mitochondrialis hyperpolarisatio

Gyógyszerk-toxinok Serotonerg anyagok

Amphetamin cocain

A PAH molekularis patogenezisében szerepet játszó faktorok

Csökkent vasodilatatio • endothelium-dependens vasodilatatio ↓ • Vasodilatatorok termelődése (NO) ↓ • NOS3 gén expresszió (eNOS kódolás)

az EC-ben ↓

Vasodilatatio

Fokozott vasoconstrictio • ET-1, angiotensin ↑

Intravascularis abnormalitások • Thrombocyta aktiváció • Csökkent fibrinolysis → vascularis biomarkerek↑ + • Leukocyta-aktiváció • Csökkent vvt-flexibilitás

vWFAg, thrombospondin, thrombomodulin, FVII Ag stb.

Vasoconstrictio

angiostaticus faktorok↑↑↑↑ Proangiogen faktorok

Az endothel sejtektől a fibrosisig • VEGF overexpresszáló egérmodell: • Új molekuláris kapcsolat a fibrosis és vasculopathia

között • Invers gene-dosing hatás az angiogenesis

hatékonyságában • VEGF ↑↑ fibrosist indukál

Ann Rheum Dis. 2014 Oct;73(10):1880-7. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203535. Epub 2013 Aug 5. Vascular endothelial growth factor aggravates fibrosis and vasculopathy in experimental models of systemic sclerosis. Maurer B1, Distler A2, Suliman YA3, Gay RE1, Michel BA1, Gay S1, Distler JH2, Distler O1.

VEGF -----FIBROSIS…..SSC

Matrix Biol. 2016 Apr;51:26-36. doi: 10.1016/j.matbio.2016.01.012. Epub 2016 Jan 22. Endothelial to mesenchymal transition (EndoMT) in the pathogenesis of Systemic Sclerosis-associated pulmonary fibrosis and pulmonary arterial hypertension. Myth or reality? Jimenez SA1, Piera-Velazquez S2.

EndoMT-----SSC Endothelial mesenchymalis sejt átalakulás

1636 canadai beteg Arthritis Res Ther. 2017 Mar 7;19(1):42. doi: 10.1186/s13075-017-1250-z. Epidemiology and disease characteristics of systemic sclerosis-related pulmonary arterial hypertension: results from a real-life screening programme. Morrisroe K1,2, Stevens W2, Sahhar J3, Rabusa C2, Nikpour M4,5, Proudman S6,7; Australian Scleroderma Interest Group (ASIG).

SCLERODERMA….PAH

Magas rizikójú csoportok rendszeres szűrővizsgálata

JOBB SZÍVFÉL KATÉTEREZÉS

ECHOCARDIOGRAPHIA Tág jobb kamra Kisebb bal kamra

Septum abnormalitások Tricuspidalis regurgitatio

PAP Tei index

PAH SCREENING - DIAGNOSIS

Fig. 1. Algorithm for evaluating patients with suspected pulmonary arterial hypertension (PAH). HRCT: high-resolution computed tomography; ILD: interstitial lung disease; mPAP: mean pulmo- nary artery pressure; mPCWP: mean pulmonary capillary wedge pressure; PA, pulmonary artery; PFT: pulmonary function test; PVR: pulmonary vascular resistance; RHC: right heart catheterisation; SSc: systemic sclerosis; V/Q: ventilation/perfusion.

PAH KIVIZSGÁLÁS Clin Exp Rheumatol. 2014 Nov-Dec;32(6 Suppl 86):S-21-7. Epub 2013 Dec 2. Recognition of pulmonary hypertension in the rheumatology community: lessons from a Quality Enhancement Research Initiative. Khanna D1, Tan M, Furst DE, Hill NS, McLaughlin VV, Silver RM, Steen VD, Langer A, Seibold JR; QuERI-SSc Investigators.

Független rizikófaktorok

JG Coghlan et.al: Evidence-based detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: the DETECT study. Ann Rheum Dis doi:10.1136/annrheumdis-2013-203301

2008-2011

18 centrum – 646 beteg

betegsége legalább 3 éve fennáll

DLCO <60 %

112 paraméter vizsgálata

klinikai

laboratóriumi

Echocardiographiás

PAH SZŰRŐVIZSGÁLATOK

STEP1 Risk > 300 pont ECHOCARDIOGRAPHIA

STEP2 Risk > 35 pont JOBB SZÍVFÉL KATÉTEREZÉS

JG Coghlan et.al: Evidence-based detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: the DETECT study. Ann Rheum Dis doi:10.1136/annrheumdis-2013-203301

ECHOCARDIOGRAPHIA Tág jobb kamra Kisebb bal kamra

Szisztoles D jel Tricuspidalis regurgitatio, PAP

PAH ECHOCARDIOGRAPHIA

JOBB SZÍVFÉL KATÉTEREZÉS SWAN-GANZ KATÉTER

Intracardialis nyomásviszonyok

• Funkcionális stádium (NYHA I-IV)

• 6 perces séta teszt (6MWT) (m)

• Echocardiographiás paraméterek

(JK, BK, TR, mPAP, septum mozgása-D jel, Tei index, PF)

• Haemodinamikai adatok (RHC- Swan Ganz katéter)

(mPAP, PCWP, PVR, CO)

• Légzésfunctios vizsgálatok (DLCO)

• Biomarkerek – BNP, NP proBNP (húgysav )

• (Eng, ET-1, PDGF, TNFα, TGFβ2, IL-8, IL-6, ICAM-1)

• Génexpresszios vizsgálatok

PAH-OS BETEGEK ÁLLAPOTÁT JELLEMZŐ ADATOK

• Funkcionális stádium (NYHA I-IV)

• 6 perces séta teszt (6MWT) (m)

• Echocardiographiás paraméterek

(JK, BK, TR, mPAP, septum mozgása-D jel, Tei index, PF)

• Haemodinamikai adatok (RHC- Swan Ganz katéter)

(mPAP, PCWP, PVR, CO)

• Légzésfunctios vizsgálatok (DLCO)

• Biomarkerek – BNP, NP proBNP

• (Eng, ET-1, PDGF, TNFα, TGFβ2, IL-8, IL-6, ICAM-1)

• Génexpresszios vizsgálatok

WHO FC Tünetek

Class I Igazolt PAH, de nem korlátozott a fizikai aktivitás. A mindennapi/szokásos terhelés mellett nem jelentkezik fulladás, fáradtság, mellkasi fájdalom.

Class II Igazolt PAH, a fizikai aktivitás kis mértékű korlátozottságával. Nyugalomban nincs panasz, de a szokásos terhelés mellett enyhe tünetek jelentkeznek.

Class III Igazolt PAH, a fizikai aktivitás jelentős korlátozottságával. Nyugalomban nincs panasz, de más kis fizikai terhhelés mellett is fulladás, mellkasi fájdalom, gyengeség, esetleg eszméletvesztés jelentkezik.

Class IV Igazolt PAH, fizikai aktivitásra nem képes a tünetek jelentkezése nélkül. Gyakran még nyugalomban is panaszos, manifeszt jobb szívfél elégtelenség tünetei állhatnak fenn.

PAH-OS BETEGEK ÁLLAPOTÁT JELLEMZŐ ADATOK

TÚLÉLÉS : PAH és ……. A FUNKCIONÁLIS OSZTÁLY

Marc Humbert et al 2004 NEJM p1425

Riociguat (tbl)– adenilatcikláz agonista (ADEMPAS)

Epoprostenol (iv)- VELETRI) Iloprost treptostinil

Ambrisentan, Bosentan – TRACLEER, STAYVEER Macitentan OPSUMIT

Sildenafil tadalafil selexipag (tb)- IP receptor agonista

UPTRAVI

LEHETŐSÉGEINK......SSC PAH-OS BETEGEINKNÉL

1. PDE5 GÁTLÓK sildenafil tadalafil 2. Kombináció ERA – bosentan (TRACLEER, STAYVEER), macitentan (OPSUMIT) IP rec agonista – selexipag (UPTRAVI) guanilátcikláz stim. - riociguat – (ADEMPAS) 3. Hármas kombináció 4. Állapotrosszabbodás – folyamatos iv adagolás iloprost, epoprostenol (VELETRI) inhalatív – iloprost, NO

LEHETŐSÉGEINK......SSC PAH-OS BETEGEINKNÉL

1. PDE5 GÁTLÓK sildenafil tadalafil 2. Kombináció ERA – bosentan (TRACLEER, STAYVEER), macitentan (OPSUMIT) IP rec agonista – selexipag (UPTRAVI) guanilátcikláz stim. - riociguat – (ADEMPAS) 3. Hármas kombináció 4. Állapotrosszabbodás – folyamatos iv adagolás iloprost, epoprostenol (VELETRI) inhalatív – iloprost, NO

lépcsőzetes felépítés Induló kombinációs kezelés ?

IDIOPATHIAS PULMONALIS FIBROSIS – ÚJ LEHETŐSÉGEK

Ann Rheum Dis. 2015 Apr 9. pii: annrheumdis-2014-207109. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-207109. [Epub ahead of print] Nintedanib inhibits fibroblast activation and ameliorates fibrosis in preclinical models of systemic sclerosis. Huang J1, Beyer C1, Palumbo-Zerr K1, Zhang Y1, Ramming A1, Distler A1, Gelse K2, Distler O3, Schett G1, Wollin L4, Distler JH1.

NINTEDANIB – IDIOPATHIAS PULMONALIS FIBROS

Pirfenidone (Esbriet)

Gyulladáscsökkentő

Antifibrotikus

Antioxidáns

1. Di Sario A et al. J Hepatol 2002;37:584−591; 2. Schaefer CJ et al. Eur Respir Rev 2011;20:85−97; 3. Oku H et al. Eur J Pharmacol 2008;590:400−408; 4. Nakayama S et al. Life Sci 2008;82:210−217; 5. Oku H et al. Eur J Pharmacol 2002;446:167−176; 6. Grattendick KJ et al. Int Immunopharmacol 2008;8:679−687; 7. Iyer SN et al. J Pharmacol Exp Ther 1999;289:211−218; 8. Salazar-Montes et al. Eur J Pharmacol 2008;595:69–77.

TGF-β: transforming growth factor-β; TNF-α: tumour necrosis factor-α.

• Gátolja a TGF-β, a fibrogenézis potens mediátorának szintézisét és aktivitását1,2,4

• Gátolja a fibroblast proliferációt1,2

• Csökkenti a kollagén szekréciót 1,2,4,7

• ↓ expressziója a profibrotikus géneknek, a fibrotikus stimuláció hatására1,4

• ↓TGF-α szekréció az endotoxin stimulált sejtekben3,5,6

• Profilaktikus pirfenidone megvédi az egereket az endotoxikus sokktól

• ↓ Proinflammatorikus citokin szintek5

• ↑ Antiinflammatorikus citokin szintek5

• Potens antioxidáns és antifibrotikus aktivitás kíséreti cirrózisban8

S.I. Nihtyanova, V.H. Ong, C.P. Denton Clin Exp Rheumatol 2014; 32 (Suppl. 81): S156-S164.

A szisztémás sclerosis pathogenezise

Medicine » Immunology, Allergology and Rheumatology » "Systemic Sclerosis", book edited by Mislav Radic, ISBN 978-953-51-3548-7, Print ISBN 978-953-51-3547-0, Published: October 4, 2017 under CC BY 3.0 license. © The Author(s). Chapter 7: Biological Therapy in Systemic Sclerosis By Joana Caetano, Susana Oliveira and José Delgado Alves DOI: 10.5772/intechopen.69326

Genetikai háttér

Epigenetika Környezeti

faktorok

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET !