Update in Myeloma: ASH 2016

Don M Benson Jr, MD PhD, FACPAssociate Professor of Medicine | Head of Translational Research

Division of HematologyThe Ohio State University Comprehensive Cancer Center

Objectives 

• 1. Review new data with approved therapies• Daratumumab• Role of stem cell transplantation

• 2. Review data on investigational agents• Venatoclax• Nelfinavir• Selinexor

• 3. Integrate new evidence to practice guidelines

Daratumumab

DemographicsPOLLUX (n=569)Len/dex ± dara

CASTOR (n=498)Bort/dex ± dara

Patient information:

Median age (years) 65 64

ISS stage 3 (%) 20 22

High risk cyto/FISH (%) 20 27

Treatment history:

1 prior line (%) 52 47

> 3 prior lines (%) 6 10

‐ Prior SCT (%) 63 61

‐ Prior PI & IMID 44 50

‐ Refractory to IMID (%) n/a 33

‐ Refractory to bortezomib (%) 21 n/a

POLLUX New Eng J Med 2016; 375: 1319‐31 & CASTOR New Eng J Med 2016; 375: 754‐66

Daratumumab

ASH 2016 Abstracts 489, 1150, 1151

Daratumumab

ASH 2016 Abstracts 489, 1150, 1151

Daratumumab

ASH 2016 Abstracts 489, 1150, 1151

Daratumumab

ASH 2016 Abstracts 489, 1150, 1151

Daratumumab

Abstract  489

POLLUX (New Eng J Med 2016; 375: 1319‐31)‐ len / dex vs. len / dex / daratumumab‐ 1‐3 prior lines

lenalidomide‐naïve results (n=219 v 226)

Outcome Len/dex + dara p value

PFS (mo) 18.4 N/R < 0.0001

1‐yr PFS (%) 59 83

ORR (%) 79 96 < 0.0001

≥ VGPR (%) 47 76 < 0.0001

≥ CR (%) 21 44 < 0.0001

Prior lenalidomide results (n=45 v 46)Outcome Len/dex + dara p value

PFS (mo) N/R N/R

1‐yr PFS (%) 63 81

ORR (%) 71 87 0.0729

≥ VGPR (%) 38 78 0.0001

≥ CR (%) 12 44 0.0011

bortezomib‐naïve results (n=45 v 44)

Outcome Len/dex + dara p value

PFS (mo) 15.8 N/R 0.017

1‐yr PFS (%) 69.2 85.4

ORR (%) 82 98 0.0158

≥ VGPR (%) 55 74 0.0544

≥ CR (%) 23 42 0.0576

Bortezomib‐refractory results (n=49 v 54)Outcome Len/dex + dara p value

PFS (mo) 10.3 N/R 0.0117

1‐yr PFS (%) 44.4 70.8

ORR (%) 68 92 0.0024

≥ VGPR (%) 36 75 0.0001

≥ CR (%) 13 46 0.0003

Daratumumab

Abstract  1149

“PAVO”: Phase 1b study of SQ daratumumab with rHuPH20‐ co‐formulate approved in Europe for trastuzumab and rituximab

• Eligibility:– ≥ 3 prior lines

• PI & IMID

• 1200mg (n=8)– In 60mL / 20min

• 1800mg (n=45)– In 90mL / 30 min

TEAE 1200mg 1800mg

AE profile of DARA‐PH20 consistent with IV daratumumab

Any drug‐related (%) 63 62

Anemia (%) 13 13

Low platelets (%) 13 7

Neutropenia (%) 13 7

Hypertension (%) 25 4

Fatigue (%) 25 2

Device‐related infection (%)

0 4

Infusion related (%) 13 24 (all Gr 1 or 2)

Daratumumab

Abstract  1149

“PAVO”: Phase 1b study of SQ daratumumab with rHuPH20‐ co‐formulate approved in Europe for trastuzumab and rituximab

STaMINA trial

Abstract LBA‐1

MelphalanautoSCT

Len maintenance

VRD x 4 cycles Len 

maintenance

Mel autoSCTLen 

maintenancen=754:‐ SOC  n = 257‐ VRD  n = 254‐ tandem  n= 247

High risk cyto/FISH = 24% 

STaMINA trial

Abstract LBA‐1

MelphalanautoSCT

Len maintenance

VRD x 4 cycles Len 

maintenance

Mel autoSCTLen 

maintenancen=754:‐ SOC  n = 257‐ VRD  n = 254‐ tandem  n= 247

High risk cyto/FISH = 24% 

Adherence: 95%

Adherence: 88%

Adherence: 68%

STaMINA trial

Abstract LBA‐1

MelphalanautoSCT

Len maintenance

VRD x 4 cycles Len 

maintenance

Mel autoSCTLen 

maintenancen=754:‐ SOC  n = 257‐ VRD  n = 254‐ tandem  n= 247

High risk cyto/FISH = 24% 

PFS (%) HR PFS OS SPM

52 40 83 4

PFS (%) HR PFS OS SPM

56 38 82 5.9

All p‐values = n/s

PFS (%) HR PFS OS SPM

57 48 86 6

Median follow up 38 months

Investigational agents

• Venetoclax

• Nelfinavir

• Selinexor

Venetoclax

Abstract 488

Patients N=66

Cytogenetics/FISH (n):‐ t(11;14)‐ Other: t(4;14), del17p, del13q

3036

Prior lines: median (range) 5 (1‐15)

Prior SCT (%) 75

Bort and len refractory (%) 61

Refractory to last line (%) 79

Venetoclax

Abstract 488

Venetoclax + bortezomib/dex

Abstract 975

Nelfinavir

Nelfinavir – SAKK 39/13 trial

Patient population (n=34)

Age, med 67 (42‐82)

Prior therapy, med 5 (2‐10)

Prior SCT (%) 76

Poor risk cyto (%) 38

Bort refractory (%) 100

Len refractory (%) 79

Pom refractory (%) 44

Abstract 487

Response rates: (%)

Overall RR (≥ PR)  65

‐ high risk FISH  77

‐ bort + len refractory 70

‐ bort + len + pom ref 60

A phase II study of Bort/Dex + Nelfinavir in Bort‐refractory myeloma

Selinexor• “STORM” trial: phase II of CRM1/XPO1 SINE

– n=79 patients enrolled:• Quad‐refractory (len, pom, bort, carfil) n=48• Penta‐refractory (quad + anti‐CD38) n=31

– Median prior lines of therapy = 7

– Baseline ≥ grade 3 anemia 13%, thrombocytopenia 8%

– Common TRAE’s:  cytopenias (21‐58%), GI (3‐5%), fatigue

Abstract 491

Selinexor

Abstract 491

Outcomes

• Median OS = 9.3 months– Responders = N/R (> 11 months)– Non responders = 5.7 months

• DOR 5 months

• High risk FISH = 33% ORR– Responses observed despite:

• Del17p, t(14;16), t (4;14)

Standard risk Intermediate risk High risk

Trisomies t(4;14) del17p

t(11;14) 1q gain t(14;16)

t(6;14) t(14;20)

All others GEP signature

Updated practice guidelines

Standard risk Intermediate risk High risk

Transplant ineligibleVRD x ~ 12 months(len/dex if ≥ 75 / frail)

VRD x ~ 12 months VRD x ~ 12 months

Len/dex x 1 year or to progression

Bortezomib maintenancex 1 year

Bortezomib maintenance x 1 year

Transplant eligibleVRD x 4 cycles VRD x 4 cycles KRD x 4 cycles

SCT Collect cells SCT SCT (tandem?)

Len x at least 2 years

Len/dex to progression

Bortezomib maintenance x 2 years

Bortezomib or Carfilzomib maintenancex 2 years 

First line 

First relapseOn maintenance Off therapy*

Fit patient* Indolent relapse* or frail patient

Fit patient* Indolent relapse* or frail patient

Len:‐ KPD ‐ Dara/bort/dex

Bort:‐ Dara/len/dex

Len:‐Dara/bort/dex‐Ixa/cytox/dex

Bort:‐Dara/len/dex‐Ixa/len/dex

‐ KRD‐ Dara/len/dex

‐Ixa/len/dex‐Elo/len/dex

* SCT if not already performed; 2nd SCT if > 18 months PFS or > 36 months PFS

Second or later relapseNo plasma cell leukemia / extramedullary disease

Single refractory* Dual refractory* Triple refractory* Triple refractory*

Refractory to IMID:‐ Dara/bort/dex

Refractory to PI:‐ Dara/len/dex**

Refractory to lenand bort/ixa:

‐ KPD / KRD

‐ Pom‐based  regimen + dara**

Refractory to len, bort/ixa, carfil:

‐Pom‐based + dara**

Refractory to len, pom, bort/ixa:

‐dara‐based**

‐Alkylator‐based

‐Bort/dex/pano

* SCT if not already performed; 2nd SCT if > 18 months PFS or > 36 months PFS** if daratumumab‐refractory, use elotuzumab

Quadruple refractory (len, pom, bort/ixa, carfil) ORSecondary plasma cell leukemia / extramedullary disease

VDT‐PACE x 2 cycles (or CVAD if older / poor PS)‐‐‐‐SCT (if candidate), other options include: dara‐based, pano‐containing, alkylator combination, anthracycline combination

Summary • Daratumumabcombinations

• SCT  len

• On the radar:– Venetoclax for t(11;14)– Nelfinavir– Selinexor

• Guideline updates:• VRD induction• Class switching at relapse• Daratumumab combinations