1

SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA

Irinotekan JGL 20 mg/ ml koncentrat za otopinu za infuziju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Koncentrat za otopinu za infuziju sadržava 20 mg/ml irinotekanklorid trihidrata (što odgovara 17,33 mg/ml irinotekana). 1 bočica od 5 ml sadržava 100 mg irinotekanklorid trihidrata.

Za popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za otopinu za infuziju. Bistra žuta otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Irinotekan JGL je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim kolorektalnim karcinomom: - u kombinaciji s 5–fluorouracilom i folinatnom kiselinom za bolesnike koji nisu

prethodno primali kemoterapiju za uznapredovalu bolest, - kao monoterapija u bolesnika u kojih nije postignut odgovor na standardno liječenje

koje uključuje 5–fluorouracil. Irinotekan JGL je u kombinaciji s cetuksimabom namijenjen liječenju bolesnika oboljelih od metastatskog kolorektalnog karcinoma u kojih je prisutan KRAS divljeg tipa s izraženim epidermalnim faktorom rasta (EGFR), a koji prethodno nisu bili liječeni od metastatske bolesti ili nakon neuspjele citotoksične terapije koja je uključivala irinotekan. Irinotekan JGL, u kombinaciji s 5–fluorouracilom, folinatnom kiselinom i bevacizumabom, predstavlja prvu liniju terapijskog izbora u bolesnika s metastatskim karcinomom kolona ili rektuma. Irinotekan JGL, u kombinaciji s kapecitabinom s ili bez bevacizumaba, predstavlja prvu liniju terapijskog izbora u bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom.

4.2. Doziranje i način primjene

Samo za liječenje odraslih. Otopina irinotekana za infuziju mora se injicirati u perifernu ili centralnu venu. Preporučeno doziranje Monoterapija (za ranije liječene bolesnike) Preporučena doza Irinotekana JGL je 350 mg/m2, a daje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30-90 minuta svaka tri tjedna (Vidjeti dio 4.4. i 6.6). Kombinirana terapija (za bolesnike koji nisu ranije liječeni)

H A L M E D

27 - 03 - 2014

O D O B R E N O

2

Sigurnost i učinkovitost Irinotekana JGL u kombinaciji s 5-fluorouracilom (5FU) i folinatnom kiselinom (FK) određena je prema sljedećoj shemi (Vidjeti dio 5.1): - Irinotekan JGL + 5FU/FK svaka dva tjedna. Preporučena doza Irinotekana JGL je 180 mg/m2 i primjenjuje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30-90 minuta, nakon čega slijedi infuzija folinatne kiseline i 5-fluorouracila jedanput, svaka dva tjedna. Kod istodobne primjene cetuksimaba, potrebno je pridržavati se preporuka o njegovom doziranju i načinu primjene koje su navedene u Sažetku opisa svojstava lijeka za cetuksimab. Uobičajeno je primjenjivati istu dozu irinotekana kao u posljednjim ciklusima prethodnog liječenja irinotekanom. Irinotekan se ne smije primijeniti u razdoblju kraćem od jednog sata nakon završetka infuzije cetuksimaba. Podatke o doziranju i načinu primjene bevacizumaba potražite u Sažetku opisa svojstava lijeka za bevacizumab. Podatke o doziranju i načinu primjene kombinacije s kapecitabinom treba pronaći u odgovarajućem dijelu Sažetka opisa svojstava lijeka za kapecitabin. Prilagodba doziranja Irinotekan JGL se smije primijeniti tek nakon odgovarajućeg oporavka od svih nuspojava do NCI-CTC stupnja 0 ili 1 (prema National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) te potpunog prestanka proljeva koji je nastao zbog liječenja. Na početku sljedeće infuzijske terapije, doze Irinotekana JGL i 5FU-a potrebno je, ako je moguće, smanjiti prema najtežem stupnju nuspojava zabilježenim u prethodnoj infuziji. Liječenje se mora odgoditi 1-2 tjedna kako bi se omogućio oporavak od nuspojava povezanih s liječenjem. Kad je to moguće, mora se smanjiti doza Irinotekana JGL i/ili 5FU za 15-20% pri pojavi sljedećih nuspojava: - hematološka toksičnost [neutropenija stupnja 4, febrilna neutropenija (neutropenija

stupnja 3-4 i povišena temperatura stupnja 2-4), trombocitopenija i leukopenija stupnja 4];

- nehematološka toksičnost (stupanj 3-4). Kod prilagođavanja doze cetuksimaba koji se primjenjuje u kombinaciji s irinotekanom, potrebno se pridržavati Sažetka opisa svojstava lijeka za cetuksimab. Kod primjene kombinacije s kapecitabinom u bolesnika u dobi od >65 godina, preporuča se smanjenje početne doze kapecitabina na 800 mg/m2 dva puta na dan sukladno Sažetku opisa svojstava lijeka za kapecitabin. Preporuke za prilagođavanje doze kod kombiniranog liječenja također potražite u odgovarajućem dijelu Sažetka opisa svojstava lijeka za kapecitabin. Trajanje liječenja Liječenje Irinotekanom JGL mora se nastaviti sve dok se objektivno ne pokaže napredovanje bolesti ili neprihvatljiva toksičnost.

H A L M E D

27 - 03 - 2014

O D O B R E N O

3

Posebne skupine bolesnika Bolesnici s narušenom funkcijom bubrega Irinotekan JGL se ne preporuča u bolesnika s narušenom funkcijom bubrega jer nisu provedena ispitivanja na toj populaciji (Vidjeti dio 4.4. i 5.2). Bolesnici s narušenom funkcijom jetre Monoterapija Početna dozu Irinotekana JGL mora se odrediti prema razinama bilirubina u krvi (do 3 puta više od gornje granice normalnih vrijednosti (ULN)) u bolesnika s općim statusom ≤2. U tih bolesnika s hiperbilirubinemijom i protrombinskim vremenom većim od 50%, klirens irinotekana je snižen (Vidjeti dio 5.2), zbog čega je povećana opasnost od hematotoksičnosti. Stoga se u tih bolesnika mora tjedno kontrolirati kompletna krvna slika. - Bolesnicima s vrijednosti bilirubina <1,5 puta iznad gornjih granica normalnih

vrijednosti (ULN), preporuča se doza Irinotekana JGL od 350 mg/m2 - Bolesnicima s vrijednostima bilirubina od 1,5-3 puta iznad ULN-a, preporuča se

doza Irinotekana JGL od 200 mg/m2 - Bolesnici s vrijednostima bilirubina 3 puta većim od ULN-a ne smiju primati

Irinotekan JGL (Vidjeti dio 4.3.i 4.4). Nema raspoloživih podataka o primjeni kombiniranog liječenja Irinotekanom JGL u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre. Stariji bolesnici Nisu provođena specifična farmakokinetička ispitivanja u starijih osoba. Potrebno je, međutim, pažljivo odabrati dozu za tu populaciju obzirom na učestalije slabljenje bioloških funkcija. Navedenu populaciju potrebno je intenzivnije nadzirati (Vidjeti dio 4.4).

4.3. Kontraindikacije

- Kronična upalna bolest crijeva i/ili opstrukcija crijeva (Vidjeti dio 4.4) - Poznata preosjetlljivost na irinotekanklorid trihidrat ili na neku od pomoćnih tvari u

sastavu lijeka - Trudnoća i dojenje (Vidjeti dio 4.6.i 4.4) - Vrijednosti bilirubina veće od tri puta iznad gornje granice normalne vrijednosti

(Vidjeti dio 4.4) - Teško oštećenje koštane srži - Opće stanje bolesnika >2 (prema smjernicama Svijetske zdravstvene organizacije,

WHO) - Istodobna primjena biljke Hypericum perforatum (gospina trava) (Vidjeti dio 4.5).

Dodatne kontraindikacije koje se odnose na cetuksimab ili bevacizumab ili kapecitabin, mogu se pronaći u Sažecima opisa svojstava lijeka za te lijekove.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Irinotekan JGL smije se primjenjivati samo na odjelima specijaliziranim za primjenu citotoksične kemoterapije i to samo uz nadzor odgovornog specijaliste.

H A L M E D

27 - 03 - 2014

O D O B R E N O

4

Zbog naravi i učestalosti nuspojava, Irinotekan JGL se propisuje u sljedećim slučajevima samo nakon pomne procjene očekivane koristi u odnosu na mogući terapijski rizik: - bolesnicima s postojećim čimbenicima rizika, posebice onima s općim statusom =2

(prema WHO), - u rijetkim slučajevima kad se procjeni da bolesnik neće slijediti preporuke koje se

odnose na terapiju nuspojava (potreba za trenutnom i produljenom terapijom proljeva kombiniranom s uzimanjem velike količine tekućine kod pojave kasnog proljeva), u tih se bolesnika preporučuje stroži bolnički nadzor.

Kad se Irinotekan JGL daje kao monoterapija, uobičajeni je interval doziranja svaka tri tjedna. U bolesnika koje je potrebno češće nadzirati ili u bolesnika s posebice visokim rizikom od teške neutropenije, može se razmotriti mogućnost doziranja Irinotekana JGL jednom tjedno (Vidjeti dio 5). Kasna pojava proljeva Bolesnici se moraju upozoriti na opasnost kasne pojave proljeva i to više od 24 sata nakon primjene Irinotekana JGL i u bilo koje vrijeme prije sljedećeg ciklusa. U monoterapiji medijan vremena do pojave prve tekuće stolice bilo je 5 dana nakon infuzije Irinotekana JGL. O pojavi proljeva, bolesnici moraju odmah obavijestiti svog liječnika te započeti odgovarajuće liječenje. Povećani rizik od pojave proljeva postoji u onih bolesnika koji su ranije primali radioterapiju abdomena ili zdjelice, bolesnika s postojećom leukocitozom, općim stanjem ≥2 te u žena. Ako se odgovarajuće ne liječi, proljev može biti opasan po život, posebice ako bolesnik istodobno ima i neutropeniju. Čim se pojavi tekuća stolica, bolesnik mora početi uzimati veliku količinu tekućine koja sadržava elektrolite. Odmah se mora započeti odgovarajuće liječenje proljeva. Liječenje proljeva propisuje odjel na kojem je bolesnik primio Irinotekan. Nakon otpusta iz bolnice, bolesnici moraju imati uz sebe propisane lijekove kako bi bili u mogućnosti započeti s liječenjem čim se pojavi proljev. Nadalje, o pojavi proljeva moraju obavijestiti svog liječnika ili odjel gdje primaju ili su primali Irinotekan. Danas se za liječenje proljeva preporučuju visoke doze loperamida (u početnoj dozi od 4 mg, zatim po 2 mg svaka 2 sata). Takvo se liječenje mora nastaviti još 12 sati nakon zadnje tekuće stolice i ne smije se mijenjati. Loperamid se ni u kom slučaju ne smije uzimati u tim dozama dulje od 48 sati, zbog opasnosti od pojave paralitičkog ileusa, ali niti kraće od 12 sati. Kad je proljev povezan s teškom neutropenijom (broj neutrofila <500 stanica/mm3), liječenju proljeva mora se profilaktički dodati i antibiotik širokog spektra. Uz antibiotsko liječenje, za liječenje proljeva preporučuje se hospitalizacija u sljedećim slučajevima: - proljev povezan s povišenom temperaturom - teški proljev (potrebna intravenska rehidracija) - proljev koji traje dulje od 48 sati nakon početka liječenja loperamidom u visokim

dozama. Loperamid se ne smije primjenjivati profilaktički, čak ni u bolesnika koji su u ranijem terapijskom ciklusu imali kasni proljev. U sljedećim ciklusima preporučuje se smanjenje doze bolesnicima koji su imali teški

H A L M E D

27 - 03 - 2014

O D O B R E N O

5

proljev (Vidjeti dio 4.2). Hematologija Tijekom liječenja Irinotekanom JGL preporučuje se tjedni pregled kompletne krvne slike. Bolesnici moraju biti svjesni rizika pojave neutropenije i značenja povišene tjelesne temperature. Febrilna neutropenija (temperatura >38ºC i broj neutrofila ≤1000 stanica /mm3) mora se hitno liječiti u bolnici intravenskim antibioticima širokog spektra. U sljedećim ciklusima liječenja preporučuje se smanjenje doze bolesnicima koji su imali teške hematološke poremećaje (Vidjeti dio 4.2). U bolesnika s teškim proljevom povećana je opasnost od pojave infekcija i hematološke toksičnosti. U bolesnika s teškim proljevom mora se odrediti kompletnu krvnu sliku. Poremećaji jetre Testovi funkcije jetre moraju se obaviti na početku liječenja te prije svakog ciklusa liječenja. U bolesnika s vrijednostima bilirubina većim od 1,5-3 puta od ULN, kompletna krvna slika mora se kontrolirati tjedno zbog smanjenog klirensa irinotekana (Vidjeti dio 5.2) te stoga i povećanog rizika od hematotoksičnosti. Irinotekan ne smije se davati bolesnicima s bilirubinom tri puta većim od ULN (Vidjeti dio 4.3).

Mučnina i povraćanje Preventivno liječenje antiemetikom preporučuje se prije svakog terapijskog ciklusa Irinotekanom. Često su zabilježene pojave mučnine i povraćanja. Bolesnici koji povraćaju i imaju kasnu pojavu proljeva moraju se što prije hospitalizirati radi lječenja.

Akutni kolinergički sindrom Ako se pojavi akutni kolinergički sindrom (rani proljev uz druge različite simptome kao

što su znojenje, abdominalni grčevi, suzenje, mioza i salivacija), mora se dati atropin sulfat (0,25 mg supkutano), osim ako to nije klinički kontraindicirano (Vidjeti dio 4.8).

Nužan je oprez s asmatičnim bolesnicima. U bolesnika koji su imali akutni i teški kolinergički sindrom, pri sljedećoj dozi Irinotekana JGL preporučuje se profilaktična primjena atropin sulfata.

Bolesti dišnog sustava Intersticijska bolest pluća, koja se manifestira u obliku plućnih infltrata, manje često se pojavljuje tijekom liječenja irinotekanom. Intersticijska bolest pluća može biti smrtonosna. Čimbenici rizika koji mogu biti povezani s nastankom inersticijske bolesti pluća uključuju pneumotoksične lijekove, radioterapiju te faktore stimuliranja rasta kolonija. Bolesnike s čimbenicima rizika potrebno je pažljivo nadzirati tijekom liječenja irinotekanom zbog moguće pojave simptoma bolesti dišnog sustava. Ekstravazacija Iako nije poznato da irinotekan uzrokuje iritaciju kože i sluznica, potreban je oprez kako bi se izbjegla ekstravazacija a mjesto infuzije treba kontrolirati radi znakova upale. U slučaju ekstravazacije, preporučuje se ispiranje mjesta primjene i stavljanje hladnih obloga.

H A L M E D

27 - 03 - 2014

O D O B R E N O

6

Starije osobe Zbog učestalijeg slabljenja bioloških funkcija, posebno funkcije jetre, u starijih bolesnika mora se pažljivo odrediti dozu Irinotekana (Vidjeti dio 4.2). Bolesnici s kroničnom upalnom bolesti crijeva i/ili opstrukcijom crijeva Bolesnicima se ne smije dati Irinotekan sve do prestanka opstrukcije crijeva (Vidjeti dio 4.3). Bolesnici s narušenom funkcijom bubrega Nisu provedena ispitivanja za ovu populaciju (Vidjeti dio 4.2 i 5.2). Srčani poremećaji Ishemijski događaji na miokardu primijećeni su nakon liječenja irinotekanom uglavnom u bolesnika s postojećom bolesti srca, drugim poznatim rizičnim čimbenicima za bolest srca ili u onih koji su ranije primali citotoksičnu kemoterapiju. (Vidjeti dio 4.8) Stoga se, bolesnike s poznatim rizičnim čimbenicima mora pažljivo nadzirati te djelovati kako bi se pokušalo umanjiti sve rizične faktore na koje se može utjecati (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija). Imunosupresivni učinak/povećana sklonost infekcijama Primjena živih ili živih atenuiranih cjepiva bi u bolesnika imunokompromitiranih kemoterapeuticima, uključujući irinotekan, mogla rezultirati ozbiljnim ili fatalnim infekcijama. Cijepljenje živim cjepivima mora se izbjegavati u bolesnika koji primaju irinotekan. Mrtva ili inaktivirana cjepiva mogu se primjenjivati; međutim, odgovor na ova cjepiva može biti oslabljen.

Ostalo Budući da ovaj lijek sadržava sorbitol, nije prikladan za primjenu u slučajevima rijetkog nasljednog nepodnošenja fruktoze. Rijetko su zabilježeni slučajevi bubrežne insuficijencije, hipotenzije ili narušene cirkulacije u bolesnika koji su imali epizode dehidracije povezane s proljevom i/ili povraćanjem te sepsu. Tijekom liječenja i najmanje 3 mjeseca nakon prestanka liječenja moraju se koristiti kontracepcijska sredstva. Istodobna primjena irinotekana sa snažnim inhibitorom (npr. ketokonazolom) ili induktorom (npr. rifampicinom, karbamazepinom, fenobarbitalom, fenitoinom, gospinom travom) citokroma CYP3A4 može promijeniti metabolizam irinotekana te se stoga mora izbjegavati istodobna primjena (Vidjeti dio 4.5).

4.5. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ne može se isključiti interakcija između irinotekana i blokatora neuromuskularnih veza. Irinotekan JGL ima antikolinesteraznu aktvnost, a lijekovi s antikolinesteraznom aktivnošću mogu produljiti neuromuskularni blokirajući učinak sukcinilkolina što može antagonizirati neuromuskularnu blokadu nedepolarizirajućih lijekova. U nekoliko ispitivanja pokazalo se da istodobno primjenjeni antiepileptici koji su induktori CYP3A (npr. karbamazepin, fenobarbital ili fenitoin) smanjuju koncentraciju irinotekana, SN-38 i SN-38 glukuronida čime smanjuju farmakodinamički učinak. Posljedica djelovanja antiepileptika očtovala se smanjenjem površine ispod krivulje (AUC) SN-38 i SN-38 glukuronida za 50% i više. Osim indukcije enzima citokroma P450 3A, ubrzavanje glukuronidacije i pojačavanje

H A L M E D

27 - 03 - 2014

O D O B R E N O

7

izlučivanja putem žuči dodatno utječu na smanjenje koncentracije irinotekana i njegovih metabolita. Ispitivanje je pokazalo da istodobna primjena ketokonazola uzrokuje smanjenje AUC APC-a za 87% te povećanjem AUC SN-38 za 109% u usporedbi s primjenom irinotekana bez ketokonazola. Nužan je oprez u bolesnika koji trenutno uzimaju lijekove za koje je poznato da inhibiraju (npr. ketokonazol) ili induciraju (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital ili fenitoin) metabolizam lijeka putem citokroma P450 3A4. Istodobna primjena irinotekana s inhibitorima/induktorima tog metaboličkog puta može promijeniti metabolizam irinotekana te se mora izbjegavati istodobna primjena (Vidjeti dio 4.4). U malom farmakokinetičkom ispitivanju (n=5) u kojoj se irinotekan u dozi od 350 mg/m2 primjenjivao zajedno s gospinom travom u dozi od 900 mg, zabilježeno je sniženje koncentracije aktivnog metabolita irinotekana SN-38 u plazmi za 42%. Gospina trava smanjuje razine SN-38 u plazmi. Stoga se navedena biljka ne smije primjenjivati istodobno s irinotekanom (Vidjeti dio 4.3). Istodobna primjena 5FU/FK u kombiniranoj terapiji ne mijenja farmakokinetiku irinotekana.

Atazanavir sulfat Istovremena primjena atazanavir sulfata, inhibitora CYP3A4 i UGT1A1, potencijalno može povećati sistemsku izloženost SN-38, aktivnom metabolitu irinotekana. Liječnici moraju ovo uzeti u obzir kada istovremeno primjenjuju ove lijekove. Interakcije zajedničke svim citotoksičnim lijekovima Primjena antikoagulansa česta je zbog povećanog rizika od trombotičkih događaja u tumorskim bolestima. Ako su indicirani antikoagulansi poput antagonista vitamina K, potrebna je češća kontrola INR („International Normalised Ratio“) zbog njihove uske terapijske širine, velike intraindividualne varijabilnosti u trombogenosti krvi i mogućnosti interakcije između oralnih antikoagulansa i antitumorske kemoterapije. Kontraindicirana istovremena primjena - Cjepivo protiv žute groznice: rizik od fatalne generalizirane reakcije na cjepivo. Istovremena primjena nije preporučena - Živa atenuirana cjepiva (osim onog za žutu groznicu): rizik od sistemskih, moguće fatalnih bolesti (npr. infekcija). Rizik je povećan u osoba koje su već imunosuprimirane postojećom bolesti Primjeniti inaktivirana cjepiva kada postoje (poliomijelitis) - Fenitoin: rizik od egzacerbacije konvulzija zbog smanjene digestivne apsorpcije fenitoina uzrokovane citotoksičnim lijekom ili rizik od povećane toksičnosti zbog fenitoinom potaknutog pojačanog metabolizma u jetri. Istovremenu primjenu treba razmotriti - Ciklosporin, takrolimus: prekomjerna imunosupresija s rizikom od limfoproliferacije

Nema dokaza o učinku cetuksimaba na profil neškodljivosti irinotekana i obrnuto. Rezultati ispitivanja interakcije lijek-lijek pokazali su da bevacizumab nema značajnog

H A L M E D

27 - 03 - 2014

O D O B R E N O

8

učinka na farmakokinetiku irinotekana i njegovog aktivnog metabolita SN-38. Ipak, to ne isključuje mogući porast toksičnosti zbog njihovih farmakoloških svojstava.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća Nema odgovarajućih podataka o primjeni Irinotekana u trudnica. Ispitivanja su pokazala embriotoksičnost i teratogenost Irinotekana kod životinja (Vidjeti dio 4.3. i 4.4). Stoga temeljem rezultata ispitivanja na životinjama i mehanizma djelovanja irinotekana Irinotekan JGL ne smije se koristiti u trudnoći. Žene generativne dobi Muškarci i žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovite mjere kontracepcije tijekom liječenja i najmanje 3 mjeseca (muškarci) odnosno 1 mjesec (žene) nakon liječenja. Dojenje 14C-irinotekan pronađen je u mlijeku eksperimentalnih štakora. Nije poznato izlučuje li se irinotekan u humano majčino mlijeko. Dojenje se mora prekinuti za vrijeme liječenja Irinotekanom, zbog mogućih nuspojava (Vidjeti dio 4.3). Plodnost Nema podataka o utjecaju irinotekana na plodnost ljudi. U životinja su dokumentirani štetni učinci irinotekana na plodnost potomaka. (Vidjeti dio 5.3)

4.7. Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Bolesnici se moraju upozoriti na omaglicu ili poremećaj vida koji se mogu pojaviti tijekom 24 sata nakon primjene Irinotekana te im preporučiti da ne voze ili upravljaju strojevima ako se ti simptomi pojave.

4.8. Nuspojave

Nuspojave opisane u ovom dijelu odnose se na irinotekan. Nema dokaza o učinku cetuksimaba na profil neškodljivosti irinotekana ili obratno. U slučajevima kada se irinotekan primjenjuje u kombinaciji s cetuksimabom, dodatno zabilježene nuspojave su očekivane za cetuksimab (poput osipa sličnog aknama 88%). Stoga treba vidjeti i podatke u Sažetku opisa svojstava lijeka za cetuksimab. Za podatke o nuspojavama koje se javljaju u kombinaciji s bevacizumabom, potrebno je vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za bevacizumab. Nuspojave zabilježene u bolesnika liječenih kapecitabinom u kombinaciji s irinotekanom, povrh onih nuspojava koje su zabilježene kod monoterapije kapecitabinom ili su zabilježene većom učestalošću u usporedbi s monoterapijom kapecitabinom, uključuju: Vrlo česte nuspojave svih stupnjeva: tromboza /embolija. Česte nuspojave svih stupnjeva: reakcija preosjetljivosti, srčana ishemija/infarkt. Česte nuspojave stupnja 3 i 4: febrilna neutropenija. Cijelovite informacije o nuspojavama kapecitabina potražite u Sažetku opisa svojstava lijeka za kapecitabin.

H A L M E D

27 - 03 - 2014

O D O B R E N O

9

Nuspojave 3. i 4. stupnja zabilježene u bolesnika liječenih kapecitabinom u kombinaciji s irinotekanom i bevacizumabom, povrh onih nuspojava koje su zabilježene kod monoterapije kapecitabinom ili su zabilježene većom učestalošću u usporedbi s monoterapijom kapecitabinom, uključuju: Česte nuspojave 3. i 4. stupnja: neutropenija, tromboza/embolija, hipertenzija i srčana ishemija/infarkt. Cjelovite informacije o nuspojavama kapecitabina i bevacizumaba potražite u Sažetku opisa svojstava lijeka za kapecitabin i bevacizumab. Zabilježene su sljedeće nuspojave koje su moguće ili vjerojatno povezane s primjenom Irinotekana u 765 bolesnika pri preporučenoj dozi od 350 mg/m2 u monoterapiji te u 145 bolesnka koji su primali kombinaciju Irinotekana u dozi od 180 mg/m2 i 5 FU/FK svaka dva tjedna.

Poremećaji probavnog sustava Kasna pojava proljeva Proljev (koji se pojavljuje više od 24 sata nakon primjene) rezultat je toksičnosti Irinotekana, ovisan o dozi. Monoterapija Teški proljev zbilježen je u 20% bolesnika koji su slijedili preporuke za sprječavanje proljeva. Od ciklusa koji su se mogli ocijeniti, 14% imalo je teški proljev. Medijan vremena pojave prve tekuće stolice je peti dan nakon infuzije Irinotekana. Kombinirana terapija Teški proljev zabilježen je u 13,1% bolesnika koji su slijedili preporuke za sprječavanje proljeva. Od ciklusa koji su se mogli ocijeniti, 3,9% imalo je teški proljev. Manje često zabilježeni su slučajevi pseudomembranoznog kolitisa, od kojih je jedan bakteriološki dokazan (Clostridium difficile). Mučnina i povraćanje Monoterapija Mučnina i povraćanje bili su teškog oblika u oko 10% bolesnika liječenih antiemeticima. Kombinirana terapija Zapažena je manja učestalost teških mučnina i povraćanja (2,1% odnosno 2,8% bolesnika). Dehidracija Zabilježene su epizode dehidracije obično povezane s proljevom i/ili povraćanjem. Manje često zabilježeni su slučajevi insuficijencije bubrega, hipotenzije ili kardiocirkulatornog zatajenja u bolesnika koji su imali epizode dehidracije zbog proljeva i/ili povraćanja. Ostali poremećaji probavnog sustava Konstipacija koju je uzrokovao Irinotekan i/ili lopermid zapažena je u: - monoterapiji u manje od 10% bolesnika - kombiniranoj terapiji u 3,4 % bolesnika. Manje često zabilježeni su slučajevi opstrukcije crijeva, ileusa ili probavnog krvarenja. Kolitis uključujući tiflitis, ishemijski i ulcerativni kolitis te intestinalna perforacija zabilježeni su rijetko. Ostale blage nuspojave uključivale su anoreksiju, abdominalnu bol i mukozitis. Rijetko

H A L M E D

27 - 03 - 2014

O D O B R E N O

10

je zapažen simptomatski ili asimptomatski pankereatitis koji je bio povezan s primjenom irinotekana. Poremećaj krvi i limfnog sustava Neutropenija je posljedica toksičnog učinka irinotekana i ograničavajući je faktor u doziranju. Neutropenija je bila reverzibilna i nije kumulativna. Meijan pojave najnižih vrijednosti bio je 8 dana bez obzira je li se radilo o monoterapiji ili o kombiniranoj terapiji. Monoterapija Neutropenija je zapažena u 78,7% bolesnika, a teški oblik imalo je 22,6% bolesnika (broj neutrofila <500 stanica/mm3). Od ocijenjenih ciklusa, 18% imalo je broj neutrofila ispod 1 000 stanica/mm3, uključujući 7,6% s brojem neutrofila <500 stanica/mm3. Potpuni oporavak obično je postignut do dana 22. Povišena temperatura s teškom neutropenijom zabilježena je u 6,2% bolesnika i u 1,7% ciklusa. Infekcije su se pojavile u oko 10,3% bolesnika (2,5% ciklusa) i bile su povezane s teškom neutropenijom u oko 5,3% bolesnika (1,1% ciklusa), u dva slučaja sa smrtnim ishodom. Anemija je bila zabilježena u oko 58,7% bolesnika (8% s hemoglobinom <8 g/dl i 0,9% s hemoglobinom < 6,5 g/dl). Trombocitopenija (<100 000 stanica/mm3) je opažena u 7,4% bolesnika i 1,8% ciklusa (0,9 % s trombocitima <50 000 stanica/mm3 i 0,2% ciklusa). Gotovo svi bolesnici pokazali su znakove oporavka do dana 22. Kombinirana terapija Neutropenija je bila zabilježena u 82,5% bolesnika i bila je teška (broj neutrofila <500 stanica/ mm3) u 9,8% bolesnika. Od ocijenjenih ciklusa, 67,3% imalo je broj neutrofila niži od 1 000 stanica mm3, uključujući 2,7 % s brojem neutrofila <500 stanica/ mm3. Potpuni oporavak postignut je za 7-8 dana. Povišena temperatura s teškom neutropenijom zabilježena je u 3,4% bolesnika i u 0,9% ciklusa. Infekcije su se pojavile u oko 2% bolesnika (0,5% ciklusa) i bile su povezane s teškom neutropenijom u 2,1% bolesnika (0,5% ciklusa), s jednim smrtnim ishodom. Anemija je bila zabilježena u 97,2% bolesnika (2,1% s hemoglobinom < 8 g/dl). Trombocitopenija (<100 000 stanica/mm3) bila je zapažena u 32,6 % bolesnika i 21,8% ciklusa. Teška trombocitopenija (<50 000 stanica/mm3) nije bila zapažena. Jedan slučaj periferne trombocitopenije s antitrombocitnim protutijelima bio je zabilježen u postmarketinškom razdoblju. Infekcije i infestacije Manje često zabilježeni su slučajevi insuficijencije bubrega, hipotenzije ili kardiocirkulatornog zatajenja u bolesnika sa sepsom.

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene: Akutni kolinergični sindrom Teški prolazni akutni kolinergični sindrom primijećen je u 9% bolesnika na monoterapiji i u 1,4% bolesnika na kombiniranoj terapiji. Glavni simptomi bili su rani proljev i drugi različiti simptomi, kao što su abdominalna bol, konjunktivitis, rinitis, hipotenzija, vazodilatacija, znojenje, drhtavica, slabost, omaglica, poremećaj vida,

H A L M E D

27 - 03 - 2014

O D O B R E N O

11

mioza, suzenje i povećana salivacija, a pojavili su se tijekom ili za prva 24 sata nakon infuzije Irinotekanom. Ti simptomi nestali su nakon primjene atropina (Vidjeti dio 4.4). Teška astenija primijećena je u manje od 10% bolesnika liječenih monoterapijom i u 6,2% bolesnika liječenih kombiniranom terapijom. Uzročno-posljedična povezanost s Irinotekanom nije bila jasno potvrđena. Povišena tjelesna temperatura bez znakova infekcije i bez istodobne teške neutropenije pojavila se u 12% bolesnika liječenih monoterapijom i u 6,2% u bolesnika liječenih kombiniranom terapijom. Rjeđe su zabilježene blage reakcije na mjestu primjene infuzije.

Srčani poremećaji Rijetko su zabilježeni slučajevi hipertenzije tijekom ili nakon infuzije. Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Manje često zabilježena je intersticijska bolest pluća u obliku plućnih infiltrata. Zabilježeni su rani učinci kao što je dispneja (Vidjeti dio 4.4).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Alopecija je bila vrlo česta i reverzibilna. Zabilježene su blage kožne reakcije, premda manje često.

Poremećaji imunološkog sustava Manje često zabilježene su blage alergijske reakcije i rijetko anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije.

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Zabilježeni su rani učinci kao što su mišićne kontrakcije ili grčevi i parestezije.

Laboratorijske pretrage U monoterapiji zabilježena su prolazna i blaga do umjerena povećanja serumskih transaminaza, alkalne fosfataze ili bilirubina u 9,2%, 8,1% odnosno 1,8% bolesnika koji nisu imali progresivne jetrene metastaze. Prolazna i blaga do umjerena povećanja serumske razine kreatinina opažena su u 7,3% bolesnika. U kombiniranoj terapiji prolazna povišena serumska razina (stupnja 1 i 2) ALT, AST, alkalne fosfataze ili bilirubina bila je zapažena u 15%, 11%, 11%, odnosno 10% bolesnika koji nisu imali progresivne metastaze u jetri. Prolazni stupanj 3 bio je zabilježen u 0%, 0%, 0% odnosno 1% bolesnika. Nije bio zabilježen stupanj 4. Vrlo rijetko zabilježeni su prolazni porast amilaze i/ili lipaze. Zabilježeni su rijetki slučajevi hipokalemije i hiponatremije najviše povezani s proljevom i povraćanjem.

Poremećaji živčanog sustava Vrlo rijetko zabilježeni su postmarketinški slučajevi prolaznog poremećaja govora povezanog s infuzijom Irinotekana.

4.9. Predoziranje

Zabilježeni su slučajevi predoziranja pri dozama koje su bile dvostruko veće od preporučenih, i koji mogu biti fatalni. Najvažnije zabilježene nuspojave bile su neutropenija i teški proljev. Antidot za Irinotekan nije poznat. Mora se provoditi

H A L M E D

27 - 03 - 2014

O D O B R E N O

12

intenzivna simptomatska terapija kako bi se sprječila dehidracija zbog proljeva te liječiti svaka infekcija.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1. Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: citostatik, inhibitor topoizomeraze I. ATK kod: L01XX19. Eksperimentalni podaci Irinotekan je polusintetički derivat kamptotekina, antineoplastična tvar koja djeluje kao specifični inhibitor DNK topoizomeraze I. Metabolizira se karboksilesterazom u većini tkiva do metabolita SN-38, koji se pokazao djelotvorniji od irinotekana u pročišćenoj topoizomerazi I i više citotoksičan od irinotekana za nekoliko tipova tumorskih stanica u glodavaca i ljudi. Inhibicija DNK topoizomeraze I irinotekanom ili sa SN -38 uzrokuje lezije jednog lanca DNK čime se blokira replikacija uzvojnice DNK te ostvaruje citotoksični učinak. Taj je citotoksični učinak ovisan o vremenu i specifičan za S fazu. In vitro nije bilo opaženo da su irinotekan i SN-38 bili značajno prepoznati od P-glikoproteina MDR te pokazuju citotoksični učinak na stanice koje su rezistentne na doksorubicin i vinblastin. Nadalje, u in vivo ispitivanjima irinotekan pokazuje široko antitumorsko djelovanje na tumorskim modelima glodavaca (P03 adenokarcinom pankreatičnog duktusa, MA 16/C adnokarcinom dojke, C 38 i C 51 adenokarcinomi kolona) i protiv ljudskih ksenografta (Co-4 adenokarcinom kolona, Mx-1 adenokarcinom dojke, ST-15 i SC 16 adenokarcinom želuca). Irinotekan je djelotvoran protiv tumora koji izražava P-glikoprotein MDR (P388 leukemije rezistentne na vinkristin i doksorubicin). Osim antitumorske aktivnosti, najizraženiji farmakološki učinak irinotekana je inhibicija acetilkolinesteraze. Klinički podaci U monoterapiji za drugu liniju liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma: U klinička ispitivanja faze II/III u kojima je primijenjena shema doziranja svaka tri tjedna, bilo je uključeno više od 980 bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom koji nisu reagirali na raniju terapiju 5FU. Djelotvornost irinotekana ocijenjena je u 765 bolesnika u kojih je na početku ispitivanja dokumentirana progresija bolesti uz 5FU.

Faze III

IRINOTEKAN vs. potporno

liječenje IRINOTEKAN vs. 5FU

irinotekan N=183

Potporno liječenje N=90

p- vrijednosti

irinotekan N=127

5FU N=129

p- vrijednosti

H A L M E D

27 - 03 - 2014

O D O B R E N O

13

Preživljenje bez progresije nakon 6 mjeseci (%)

NP

NP

33,5*

26,7

p=0,03

Preživljenje nakon 12 mjeseci (%)

36,2*

13,8

p=0,0001

44,8*

32,4

p=0,0351

Medijan preživljenja (mjeseci)

9,2*

6,5

p=0,0001

10,8*

8,5

p=0,0351

NP: nije primjenjivo * = statistički značajna razlika U ispitivanjima faze II u 455 bolesnika s intervalom doziranja od svaka tri tjedna, preživljenje bez progresije bolesti nakon 6 mjeseci liječenja bilo je 30%, a prosječno preživljenje bilo je 9 mjeseci. Medijan vremena do pojave progresije bolesti iznosio je 18 tjedana. Osim toga, provedena su nekomparativna ispitivanja faze II na 304 liječenih bolesnika s jednotjednim intervalom doziranja, u dozi od 125 mg/m2 primijenjenoj u intravenskoj infuziji u trajanju od 90 minuta, četiri uzastopna tjedna s 2 tjedna odmora. U tim ispitivanjima medijan vremena do progresije bolesti bio je 17 tjedana, a prosječno preživljenje 10 mjeseci. U tjednoj shemi doziranja u 193 bolesnika s početnom dozom od 125 mg/m2, zapažen je profil sigurnosti sličan onome pri 3-tjednoj shemi doziranja. Medijan vremena do pojave prve tekuće stolice bio je na dan 11.

U kombiniranoj terapiji za prvu liniju liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma: Kombinirana terapija s folinatnom kiselinom i 5-fluorouracilom Provedeno je ispitivanje faze III s 2-tjednim ili 1-tjednim intervalom doziranja u 385 bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom koji se prethodno nisu liječili (Vidjeti dio 4.2). U 2-tjednoj shemi doziranja, na dan 1 primjenjuje se jednokratno 180 mg/m2 irinotekan nakon čega slijedi infuzija folinatne kiseline (200 mg/m2 intravenskom infuzijom u trajanju od dva sata) i 5-fluorouracil (u intravenskom bolusu 400 mg/m2; nakon toga u intravenskoj infuziji u trajanju od 22 sata 600 mg/m2 ). Na dan 2 primjenjuje se folinatna kiselina i 5-fluorouracil u istim dozama i istim rasporedom. U 1-tjednoj shemi doziranja primjenjuje se 80 mg/m2 irinotekana, nakon čega slijedi infuzija folinatne kiseline (500 mg/m2 u tijeku 2 sata intravenskom infuzijom), a zatim 5-fluorouracil (2.300 mg/m2 intravenskom infuzijom u trajanju od 24 sata); liječenje ukupno traje 6 tjedana. U ispitivanju kombiniranog liječenja s dvije opisane sheme doziranja, djelotvornost irinotekana ocijenjena je u 198 liječenih bolesnika.

Kombinirane terapije

(n=198) Jednotjedna shema doziranja

(n=50)

Dvotjedna shema doziranja (n=148)

irinoteka 5FU/FK irinoteka 5FU/F irinoteka 5FU/FK

H A L M E D

27 - 03 - 2014

O D O B R E N O

14

n + 5FU/FK

n +5FU/FK

K n +5FU/FK

Stopa terapijskog odgovora (%)

40, 8 * 23, 1 * 51, 2 * 28, 6 * 37,5 * 21,6*

p vrijednosti p<0,001 p=0,045 p=0,005

Medijan vremena do progresije (mjeseci)

6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7

p vrijednosti p<0,001 NS p=0,001 Medijan trajanja terapijskog odgovora (mjeseci)

9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5

p vrijednosti NS p=0,043 NS

Medijan trajanja terapijskog odgovora i stabilizacije bolesti (mjeseci)

8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6

p vrijednosti p<0,001 NS p=0,003

Medijan vremena do znakova neuspjeha terapije (mjeseci)

5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0

p vrijednosti p=0,014 NS p<0,001

Medijan preživljenja (mjeseci)

16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0

p vrijednosti p=0,028 NS p=0,041 5FU: 5-fluorouracil; FK: folinatna kiselina; NS: nije signifikantno; * analiza populacije po protokolu

U 1-tjednoj shemi doziranja incidencija pojave teškog proljeva bila je 44,4% u bolesnika liječenih irinotekanom u kombinaciji s 5FU/FK i 25,6% u bolesnika liječenih samo 5FU/FK. Incidencija teške neutropenije (broj neutrofila <500 stanica/mm3) bila je

H A L M E D

27 - 03 - 2014

O D O B R E N O

15

5,8% u bolesnika liječenih irinotekanom u kombinaciji s 5FU/FK te 2,4% u bolesnika liječenih samo 5FU/FK. Osim toga, medijan vremena do definitivno potvrđenog pogoršanja stanja bilo je značajno dulje u skupini koja je primila irinotekan u kombinaciji, nego u skupini koja je primila samo 5FU/FK (p=0,046). Kvaliteta života ocijenjena je u tom ispitivanju faze III upitnikom EORTC QLQ-C30. Vrijeme do konačnog pogoršanja stalno je bilo dulje u irinotekan skupini. Opće zdravstveno stanje/kvaliteta života bili su blago, iako ne značajno, bolji u skupini kombiniranog liječenja s irinotekanom, pokazujući da se djelotvornost kombinacije s irinotekanom može postići bez utjecaja na kvalitetu života. Kombinirana terapija s bevazicumabom U randominiziranom dvostruko-slijepom, aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju faze III ispitivao se bevacizumab u kombinaciji s irinotekanom/5FU/FA kao prva linija liječenja metastatskog karcinoma kolona ili rektuma (Ispitivanje AVF2107g). Dodavanje bevacizumaba kombinaciji irinotekan/5FU/FA rezultiralo je statistički značajnim produljenjem ukupnoga preživljenja. Klinička korist, mjerena ukupnim preživljenjem, uočena je u svim prethodno specificiranim podskupinama bolesnika podijeljenima prema dobi, spolu, općem stanju, lokalizaciji primarnoga tumora, broju zahvaćenih organa te trajanju metastatske bolesti. Potrebno je također vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za bevacizumab. Rezultati učinkovitosti ispitivanja AVF2107g ukratko su prikazani u donjoj tablici:

AVF2107g

Skupina 1 IRINOTEKAN/5FU/FA + Placebo

Skupina 2 IRINOTEKAN/5FU/FA +Avastin

Broj bolesnika 411 402 Ukupno preživljenje Medijan vremena (mjeseci)

15,6 20,3

95% CI 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18 Relativni rizikb 0,660 p-vrijednost 0,00004 Preživljenje bez progresije bolesti

Medijan vremena (mjeseci)

6,2 10,6

Relativni rizik 0,54 p-vrijednost >0,0001 Ukupna stopa odgovora Stopa (%) 34,8 44,8 95% CI 30 ,2 – 39 ,6 39,9 – 49,8 p-vrijednost 0,0036 Trajanje terapijskog odgovora Medijan vremena (mjeseci)

7,1 10,4

25-75 percentila (mjeseci)

4,7 – 11,8 6,7 – 15,0

H A L M E D

27 - 03 - 2014

O D O B R E N O

16

a 5 mg/kg svaka 2 tjedna. b Prema kontrolnoj skupini.

Kombinirana terapija s cetuksimabom EMR 62 202-013: U ovom randomiziranom ispitivanju na bolesnicima s metastatskim kolorektalnim karcinomom koji prethodno nisu primali terapiju za metastatsku bolest uspoređivana je kombinacija cetuksimaba i irinotekana s 5-fluorouracil/folinatnom kiselinom (5FU/FA) u infuziji (599 bolesnika) s istom kemoterapijom bez cetuksimaba (599 bolesnika). Udio bolesnika u kojih je prisutan tumor KRAS divljeg tipa unutar populacije bolesnika kod koje se KRAS mogao procijeniti iznosio je 64%. Podaci o djelotvornosti iz ovog ispitivanja sažeti su u sljedećoj tablici:

Ukupna populacija Populacija u koje je prisutan

KRAS divljeg tipa Varijabla/statistički Cetuksimab

plus FOLFIRI (n = 599)

FOLFIRI (n=599)

Cetuksimab plus FOLFIRI

(n=172)

FOLFIRI (n=176)

ORR % (95% CI) 46,9 (42,9,

51,0) 38,7 (34,8, 42,8)

59,3 (51,6, 66,7)

43,2 (35,8, 50,9)

p-vrijednost 0,0038 0,0025 PFS Relativni rizik (95% CI)

0,85 (0,726, 0,998) 0,68 (0,501, 0,934)

p-vrijednost 0,0479 0,0167 CI = interval pouzdanosti; FOLFIRI = irinotekan plus 5-FU/FA u infuziji; ORR = objektivna stopa reakcije (bolesnici s potpunom ili djelomičnom reakcijom); PFS = preživljenje bez progresije bolesti.

Kombinirana terapija s kapecitabinom Podaci iz randomiziranog, kontroliranog kliničkog ispitivanja faze III (CAIRO) podupiru primjenu kapecitabina u početnoj dozi od 1000 mg/m2 tijekom dva tjedna svaka tri tjedna u kombinaciji s irinotekanom kao prva linija liječenja bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom. Randomizirano je 820 bolesnika u dvije skupine od kojih je jedna primala sekvencijsku terapiju (n=410), a druga kombiniranu terapiju (n=410). Sekvencijska terapija sastojala se od kapecitabina (1250 mg/m2 dva puta na dan tijekom 14 dana) u prvoj liniji liječenja, irinotekana (350 mg/m2 na dan 1) u drugoj liniji liječenja i kapecitabina (1000 mg/m2 dva puta na dan, tijekom 14 dana) u kombinaciji s oksaliplatinom (130 mg/m2 na dan 1) u trećoj liniji liječenja. Kombinirano liječenje sastojalo se od kapecitabina (1000 mg/m2 dva puta na dan, tijekom 14 dana) u kombinaciji s irinotekanom (250 mg/m2 na dan 1) (XELIRI) u prvoj liniji liječenja i kapecitabina (1000 mg/m2 dva puta na dan, tijekom 14 dana) s oksaliplatinom (130 mg/m2 na dan 1) u drugoj liniji liječenja. Svi terapijski ciklusi bili su primjenjivani u intervalima od 3 tjedna. U prvoj liniji liječenja srednja vrijednost preživljenja bez napredovanja bolesti u populaciji s namjerom liječenja bila je 5,8 mjeseci (95% CI; 5,1-6,2 mjeseci) za monoterapiju kapecitabinom te 7,8 mjeseci (95%CI; 7,0-8,3 mjeseci) za XELIRI (p=0,0002).

H A L M E D

27 - 03 - 2014

O D O B R E N O

17

Podaci među-analize multicentričnog, randomiziranog, kontroliranog kliničkog ispitivanja faze II (AIO KRK 0604) podupiru primjenu kapecitabina u početnoj dozi od 800 mg/m2 tijekom dva tjedna svaka tri tjedna u kombinaciji s irinotekanom i bevacizumabom u prvoj liniji liječenja u bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom. Ukupno 115 bolesnika randomizirano je u skupinu koja je primala kapecitabin u kombinaciji s irinotekanom (XELIRI) i bevacizumabom: kapecitabin (800 mg/m2 dva puta na dan tijekom dva tjedna nakon čega slijedi 7 dana odmora), irinotekan (200 mg/m2 putem 30-minutne infuzije na dan 1 svaka 3 tjedna) i bevacizumab (7,5 mg/kg putem 30/90-minutne infuzije na dan 1, svaka 3 tjedna). Ukupno 118 bolesnika randomizirano je u skupinu koja je primala kapecitabin u kombinaciji s oksaliplatinom i bevacizumabom: kapecitabin (1000 mg/m2 dva puta na dan tijekom dva tjedna nakon čega slijedi 7 dana odmora), oksaliplatina (130 mg/m2

putem 2-satne infuzije na dan 1 svaka 3 tjedna) i bevacizumab (7,5 mg/kg putem 30/90-minutne infuzije na dan 1 svaka 3 tjedna). Preživljenje bez napredovanja bolesti nakon 6 mjeseci u populaciji bolesnika s namjerom liječenja bilo je 80% (XELIRI plus bevacizumab) u usporedbi s 74% (XELOX plus bevacizumab). Ukupna stopa odgovora (potpuni odgovor plus djelomični odgovor) bila je 45% (XELOX plus bevacizumab) u usporedbi s 47% (XELIRI plus bevacizumab).

U kombinaciji s cetuksimabom nakon neuspješnog citotksičnog liječenja koje je sadržavalo irinotekan Učinkovitost cetuksimaba u kombinaciji s irinotekanom bila je ispitivana u dva klinička ispitivanja. Bilo je uključeno ukupno 356 bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom s izraženim epidermalnim čimbenikom rasta (EGFR) nakon neuspjele citotoksične terapije koja je uključivala irinotekan, a u kojih je procjena općeg stanja po Karnofsky skali iznosila najmanje 60, iako je u većine bila ≥80. EMR 62 202-007: U ovom randomiziranom kliničkom ispitivanju uspoređivala se kombinacija cetuksimaba i irinotekana (218 bolesnika) s monoterapijom cetuksimaba (111 bolesnika). IMCL CP02-9923: U ovome otvorenom kliničkom ispitivanju s jednom skupinom bolesnika ispitivala se kombinirana terapija u 138 bolesnika. Podaci učinkovitosti iz ovih ispitivanja sažeto su prikazani na donjoj tablici:

Ispitivanje N ORR

DCR PFS (mjeseci) OS (mjeseci) n (%) 95%

CI

n (%)

95% CI

Medijan

95% CI

Medijan

95% CI

Cetuksimab+ irinotekan EMR 62 202- 007:

218

50 (22,9)

17,5; 29,1

121 (55,5)

48,6; 62,2

4,1 2,8; 4,3

8,6 7,6; 9,6

IMCLCP02- 9923

138

21 (15,2)

9,7; 22,3

84 (60,9)

52,2; 69.1

2,9 2,6; 4,1

8,4 7,2;10,3

Cetuksimab EMR 62 202- 007:

111

12 (10,8)

5,7; 18,1

36 (32,4)

23,9; 42,0

1,5 1,4; 2,0

6,9 5,6; 9,1

H A L M E D

27 - 03 - 2014

O D O B R E N O

18

CI=interval pouzdanosti, DCR= od disease control rate; stopa kontrole bolesti (bolesnici s potpunim odgovorom, djelomičnim odgovorom ili stabilna bolest minimalno 6 tjedana), ORR= od objective response rate; stopa objektivnoga odgovora (bolesnici s potpunim odgovorom ili djelomičnim odgovorom), OS= od overall survival time; ukupno vrijeme preživljenja, PFS= od progression-free survival; preživljenje bez progresije

Učinkovitost kombinacije cetuksimaba i irinotekana bila je veća od učinkovitosti monoterapije cetuksimabom kad je riječ o stopi objektivnog odgovora (ORR), stopi kontrole bolesti (DCR) i preživljenja bez progresije bolesti (PFS). U randomiziranom kliničkom ispitivanju nije bilo nikakva učinka na ukupno preživljenje (relativni rizik 0,91; p=0,48).

Farmakokinetički/farmakodinamički podaci Intenzitet najveće toksičnosti povezane s primjenom irinotekana (primjerice proljev i leukoneutropenija) povezan je s izloženošću (AUC) lijeku i njegovu metabolitu SN-38. Tako je u monoterapiji značajna povezanost bila zapažena između hematološke toksičnosti (smanjenje broja bijelih krvnih stanica i neutrofila pri najnižim vrijednostima) ili jačine proljeva te vrijednosti AUC-a irinotekana i SN-38. Bolesnici sa smanjenom aktivnošću UGT1A1: Uridindifosfat glukuronozil transferaza 1A1 (UGT1A1) uključena je u metaboličku deaktivaciju SN-38, aktivnog metabolita irinotekana u neaktivni glukuronid SN-38 (SN-38G). Gen za UGT1A1 je visoko polimorfan, što rezultira različitim metaboličkim sposobnostima među pojedincima. Jedna specifična varijacija gena UGT1A1 uključuje polimorfizam promotor regije poznat kao varijacija UGT1A1*28. Ova varijacija i drugi prirođeni nedostatci u ekspresiji UGT1A1 (kao što su Crigler-Najjarov i Gilbertov sindrom) povezani su sa smanjenom aktivnošću ovog enzima. Podaci iz meta-analize pokazuju da osobe s Crigler-Najjarovim sindromom (tipovi 1 i 2) ili one homozigotne za alele UGT1A1*28 (Gilbertov sindrom) imaju povećan rizik od hematološke toksičnosti (stupnjevi 3 i 4) nakon primjene umjerenih do visokih doza irinotekana (>150 mg/m2). Povezanost genotipa UGT1A1 i pojave proljeva uzrokovanog irinotekanom nije ustanovljena. Bolesnici za koje je poznato da su homozigotni za UGT1A1*28 trebali bi primati uobičajenu početnu dozu irinotekana. Međutim, ove bolesnike mora se nadzirati zbog hematoloških toksičnosti. Smanjenu početnu dozu irinotekana mora se razmotriti u bolesnika kod kojih se javila ranija hematološka toksičnost u prijašnjem liječenju. Točno smanjenje početne doze u ovoj populaciji bolesnika nije ustanovljeno, a svaka prilagodba doze mora se temeljiti na bolesnikovoj podnošljivosti liječenja. (Vidjeti dijelove 4.2 i 4.4) Trenutno nema dovoljno podataka za donošenje zaključka o kliničkoj koristi UGT1A1 genotipizacije .

5.2 Farmakokinetička svojstva

U kliničkom ispitivanju faze I koje je obuhvaćalo 60 bolesnika koji su dobivali 100-750 mg/m2 irinotekana u obliku 30-minutne intravenske infuzije svaka tri tjedna, irinotekan je pokazao dvofazni ili trofazni profil eliminacije. Srednji klirens plazme bio je 15 l/sat/m2, a volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosio je 157 l/m2. Srednje poluvrijeme izlučivanja prve faze trifazičnog modela bilo je 12 minuta, druge faze 2,5 sati, a terminalne faze 14,2 sata. SN-38 pokazao je dvofazični profil eliminacije sa srednjim terminalnim poluvremenom eliminacije od 13,8 sati. Srednje vrijednosti

H A L M E D

27 - 03 - 2014

O D O B R E N O

19

vršnih koncentracija irinotekana i SN-38 u plazmi, postignutih pri kraju infuzije i pri dozi od 350 mg/m2, bile su 7,7 μg/ml i 56 μg/ml, s odgovarajućim vrijednostima površine ispod krivulje (AUC) od 34 μg sat/ml odnosno 451 ng sat/ml. Za SN-38 zabilježena je općenito velika interindividualna varijabilnost u farmakokinetičkim parametrima. Populacijske farmakokinetičke analize irinotekana obavljene su na 148 bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom, koji su liječeni različitim shemama doziranja i s različitim dozama u ispitivanjima faze II. Farmakokinetički parametri na modelu tri odjeljka bili su slični onima koji su zabilježeni u ispitivanjima faze I. Sva ispitivanja su pokazala da se izloženost irinotekanu (CPT-11) i SN-38 povećava razmjerno s primijenjenom dozom CPT-11; njihova je farmakokinetika neovisna o broju prethodnih ciklusa i shemi primjene. In vitro, vezivanje za proteine plazme iznosi 65% za irinotekan i 95% za SN-38. Ispitivanja metabolizma i ravnoteže mase s 14C označenim lijekom pokazala su da se više od 50% doze irinotekana izlučuje u obliku nepromijenjenog lijeka, i to 33% u stolici putem žuči i 22% u mokraći. Identificirana su dva metabolička puta (svaki obuhvaća 12% doze): - hidroliza pomoću karboksilesteraza kojom nastaje aktivni metabolit SN-38 koji se uglavnom eliminira glukuronidacijom te žučnom i bubrežnom ekskrecijom (manje od 0,5% doze irinotekana). SN-38 glukuronid vjerojatno se nakon toga hidrolizira u crijevu; - o enzimima ovisna oksidacija citokroma P450 3A koja dovodi do otvaranja vanjskog piperidinskog prstena uz stvaranje APC (derivata aminopentanoične kiseline) i NPC (primarnog aminskog derivata) (Vidjeti dio 4.5). Nepromijenjeni irinotekan glavna je tvar prisutna u plazmi, zatim APC, SN-38 glukuronid i SN-38. Samo SN-38 ima značajnu citotoksičnu aktivnost. U bolesnika s bilirubinemijom (bilirubin 1,5-3 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti) klirens irinotekana snižen je za oko 40%. U tih bolesnika irinotekan primijenjen u dozi od 200 mg/m2 dovodi do plazmatskih koncentracija lijeka koje su slične onima koje su zabilježene pri dozi od 350 mg/m2 u bolesnika s normalnom funkcijom jetre.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U in vitro testovima kromosomskih aberacija CHO-stanica kao i u in vivo testovima mikronukleusa u miševa, irinotekan i SN-38 pokazali su mutageno djelovanje. Međutim, u Ames testu nisu pokazali nikakav mutageni potencijal. U štakora koji su primali maksimalnu dozu od 150 mg/m2 (koja je manja od polovice preporučene doze za ljude) jedanput tjedno u trajanju od 13 tjedana, nije zapažena pojava tumora povezana s terapijom, 91 tjedan nakon završetka primjene. Ispitivala se toksičnost jedne i višekratnih doza irinotekana u miševa, štakora i pasa. Glavni toksični učinci zapaženi su na hematopoetskom i limfatičkom sustavu. Zabilježena je pojava kasnog proljeva u pasa, koja je bila povezana s atrofijom i fokalnom nekrozom crijevne mukoze. U pasa je također zabilježena alopecija. Težina ovih učinaka bila je ovisna o dozi i reverzibilna.

H A L M E D

27 - 03 - 2014

O D O B R E N O

20

Reprodukcija Irinotekan se pokazao teratogenim u štakora i zečeva u dozama nižim od terapijske doze za ljude. Mladunčad liječenih štakora s vanjskim abnormalnostima pokazivala je smanjenu plodnost. Ovo nije opaženo u morfološki normalne mladunčadi. U skotnih je štakora bila smanjena težina placente, a u mladunčadi smanjena fetalna aktivnost te češći poremećaji ponašanja.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Popis pomoćnih tvari

- sorbitol - laktatna kiselina - voda za injekcije - natrijev hidroksid - kloridna kiselina.

6.2. Inkompatibilnosti

Nisu poznate. Ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 4.2. i 6.6

6.3. Rok valjanosti

3 godine. Otopinu irinotekana treba upotrijebiti odmah nakon pripreme, budući da ne sadrži antibakterijske konzervanse. Ako se otapanje i razrjeđivanje obavlja pod strogim aseptičnim uvjetima (npr. u laminaru), otopinu irinotekana treba uporabiti (mora biti završena infuzija) odmah; odnosno unutar 24 sata nakon prvog otvaranja ukoliko je pohranjena na temperaturi od 2-8ºC.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 25°C, zaštićeno od svjetla, u originalnom pakovanju..

6.5. Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika)

Bočica (5ml) od smeđeg stakla tip I s gumenim čepom, aluminijskim prstenom oko čepa te plastičnom zaštitom za prvo skidanje.

6.6. Uputa za upotrebu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka

Upute o uporabi Kao i ostale antineoplastične lijekove, Irinotekan JGL valja s oprezom pripremati i s njime rukovati. Obvezno je korištenje naočala, maske i rukavica. Ako otopina ili infuzijska otopina Irinotekana dođe u dodir s kožom, odmah ga je potrebno detaljno isprati sapunom i vodom. Ako otopina ili infuzijska otopina Irinotekana dođe u dodir sa sluznicom, treba odmah detaljno isprati vodom.

Priprema za primjenu intravenske infuzije

H A L M E D

27 - 03 - 2014

O D O B R E N O

21

Kao i sve ostale parenteralne lijekove, i Irinotekan JGL otopinu valja pripremiti u aseptičnim uvjetima (Vidjeti dio 6.3). Ako se nakon otapanja u bočici zamijeti bilo kakav talog, proizvod valja uništiti u skladu sa standardnim postupkom za citotoksične tvari. Potrebnu količinu otopine Irinotekan JGL valja uzeti iz bočice kalibriranom štrcaljkom u aseptičnim uvjetima i ubrizgati u 250 ml infuzijske vrećice ili boce koje sadrže 0,9%-tnu otopinu natrijevog klorida ili 5%-tnu otopinu glukoze. Infuziju valja zatim dobro promiješati manualnom rotacijom. Neiskorišteni lijek zbrinuti sukladno propisima koji važe za postupanje s opasnim otpadom. Irinotekan JGL sadržava citotoksične supstance te se kod rukovanja ovim lijekom treba pridržavati važećih propisa za ispravno rukovanje (Naredba o načinu rukovanja lijekovima koji sadrže citotoksične supstancije, “Narodne novine“ broj 30/91). Sav neiskorišten lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno propisima za zbrinjavanje opasnog medicinskog otpada.

7. Naziv i adresa nositelja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet

JADRAN –GALENSKI LABORATORIJ d.d., Svilno 20, 51000 Rijeka, Hrvatska

8. Klasa rješenja o odobrenju za stavljanje gotovog lijeka u promet

UP/I-530-09/12-01/228

9. Datum prvog odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet/obnove odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet

24.12.2013./-

10. Datum revizije Sažetka opisa svojstava lijeka

Veljača, 2014.

H A L M E D

27 - 03 - 2014

O D O B R E N O