neoplasia familiar no medular de tiroides

NEOPLASIA FAMILIAR NO MEDULARDE TIROIDES

Dr. Héctor Rubén Harach

Jefe del Servicio de PatologíaHospital de Endocrinología y Metabolismo“Dr. A. Oñativia”, Salta, Argentina.

Patología de ReferenciaUnidad de Susceptibilidad Genética de CáncerFamiliar No Medular de Tiroides.Agencia Internacional de la OMS para investigación de Cáncer.Lyon, Francia.

FellowThe Royal College of PathologistsReino Unido.

SEPARATA MONTPELLIER 03/02 29/10/2002 13:43

NEOPLASIA FAMILIAR


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NEOPLASIA FAMILIAR NO MEDULAR DE TIROIDES

INTRODUCCIÓN

El cáncer de tiroides representa menos del 1% del total de tumo-res malignos, predomina en mujeres sobre hombres en una proporciónde 2-4 a 1, y muestra una incidencia ajustada a la edad de 0.5-10/100.000personas por año – siendo el carcinoma papilar el más frecuente, segui-do por el carcinoma folicular(1). Estudios recientes sugieren que el cán-cer de tiroides muestra uno de los más altos riesgos relativos de ocurrirfamiliarmente si se lo compara con otros cánceres de la economía(2), locual es particularmente verdadero para el carcinoma medular de tiroi-des(3) y también para el carcinoma papilar(4). El concepto de progresióntumoral empezando por la hiperplasia a células C hasta llegar al carci-noma medular de tiroides ha sido considerado por mucho tiempo comoel paradigma de una condición proliferativa genéticamente determinadaque puede afectar la glándula tiroides. El carcinoma medular familiar detiroides engloba alrededor de un 25% de tumores a células C, o sea 2%de todas las neoplasias malignas de tiroides, y se presenta como uncomponente de la neoplasia endocrina múltiple tipo 2 o como única ma-nifestación familiar, ambas caracterizadas por mutaciones puntuales dela línea germinal del oncogen RET (rearranged during transfection)(5).

Hasta el momento muchos artículos fueron publicados sobre car-cinoma familiar no medular de tiroides desde la descripción de mellizosafectados por dicha condición por Robinson y Orr en 1955(6). Una heren-cia autosómica dominante con penetrancia variable ha sido implicadaen 2.5% - 6.3% de neoplasias malignas de la célula folicular sin formarparte de síndromes tumorales familiares en donde el más común es elcarcinoma papilar(7). Los pacientes afectados son generalmente reporta-dos como mellizos, hermanos o pares de hijos/padres, y menos frecuen-temente como familiares de segundo grado llegando hasta varias gene-raciones(7-9). En un amplio estudio poblacional se encontró que un 11.7%y 4.9% de pacientes con cáncer tiroideo tenían historia familiar de bocioy carcinoma de tiroides, respectivamente(10).

El riesgo de padecer cáncer familiar originado en la célula folicu-lar de tiroides aumenta con el incremento en el número de miembrosafectados por carcinoma tiroideo de la familia(11), y existe evidencia quetanto factores genéticos como medio ambientales (ej, radiación o inges-ta de yodo)(6,12,13,14) pueden jugar un papel fundamental en su desarrollo.Las neoplasias tiroideas familiares no medulares pueden presentarsecomo un componente de síndromes tumorales hereditarios que afectan


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NEOPLASIA FAMILIAR NO MEDULAR DE TIROIDES NEOPLASIA FAMILIAR

primariamente múltiples órganos o como bocio familiar siendo ésta laúnica manifestación o presentación dominante clínica (Tabla 1). Se ex-cluyen de esta monografía las neoplasias tiroideas relacionadas secun-dariamente a un aumento de la TSH sérica como dishormonogénesis (15),como así también los síndromes de Peutz-Jeghers y ataxia-telangiectasiacuya vinculación a neoplasia tiroidea muestra resultados conflictivos (6).La asociación de adenomatosis folicular de tiroides con arrenoblastomacomo una entidad autosómica dominante independiente(16,17) o como for-mando parte de otro síndrome (ej, enfermedad de Cowden y complejo deCarney) necesitaría más aclaración.

Tabla 1Formas de presentación clínica y genética de tumores

familiares no medulares de tiroides

Presentación clínica

SÍNDROMES TUMORALES FAMILIARES

Poliposis Adenomatosa Familiar

Enfermedad de Cowden

Complejo de Carney

Síndrome de McCune-Albright

Síndrome de Werner

NEOPLASIA TIROIDEA FAMILIAR

Carcinoma Papilar FamiliarPuroCon carcinoma renal papilarCon carcinoma de células renalesCon bocio multinodular

Carcinoma Folicular

Neoplasia a Células Oxífilas (Hürthle)

Bocio Multinodular Familiar

Hipertiroidismo Familiar No Autoinmune

Gen

APC

PTEN

PRKAR1α

GNAS1

WRN

TSHr

Cromosoma

5q21

10q22-23

17q24

20q13.1-13.2

8p11-21

1q21t(3;8) (p14;q24)

19p13.2

14q.31

14q.31

Herencia

AD

AD

AD

Mosaico

AR

AD

AD

AD

AD

AD

AD: autosómico dominante, AR: autosómico recesivo.


5


I.- NEOPLASIA TIROIDEA EN SÍNDROMES TUMORALESFAMILIARES

1.- POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR

La poliposis adenomatosa familiar o poliposis coli, que se define por lapresencia de100 o más pólipos colónicos adenomatosos(18), es una enti-dad autosómica dominante ligada a mutaciones de la línea germinal delgen APC (adenomatous polyposis coli) ubicado en el cromosoma 5q21(19).Esta entidad tiene una incidencia que oscila entre 1:8.000 y 1:14.000 naci-mientos con una penetrancia cercana al 100% a la edad de 40 años(20,21).El reconocimiento de manifestaciones extracolónicas en poliposis ade-nomatosa familiar es atribuída a Gardner quien en 1951 describió osteo-mas en cráneo y mandíbula, múltiples quistes epidérmicos y otras mani-festaciones dermatológicas(22). Actualmente el síndrome de Gardner tam-bién incluye la presencia de malformaciones dentales, tumor desmoide,pólipos/hamartomas del tracto gastrointestinal superior, hipertrofia con-génita del epitelio retinal pigmentado, hepatoblastoma y tumores de ti-roides. Devic y Bussy fueron en 1912 los primeros en reconocer la aso-ciación de poliposis intestinal con manifestaciones extracolónicas queincluía un "bocio"(23). A pesar que Crail en 1949(24) publicó un caso de car-cinoma papilar de tiroides en un paciente con poliposis colónica, la in-clusión de carcinoma papilar en el síndrome de Gardner recién se do-cumentó en 1968,(25,26) y no fue hasta 1994 cuando Harach y colaborado-res(27) reconocieron el carcinoma tiroideo asociado a poliposis adenoma-tosa familiar como un tipo diferente de neoplasia tiroidea originada en lacélula folicular.

Los tumores tiroideos asociados a poliposis coli son aproximadamenteocho veces más frecuentes en mujeres que en hombres, y la mayoríaocurren por debajo de los 30 años en general y en mujeres en particular(Tabla 2). Dichos tumores pueden aparecer sincrónicamente, antes odespués de un diagnóstico de poliposis colónica y/u otras manifestacio-nes extracolónicas del síndrome de Gardner(27,28). “Carcinoma papilar detiroides” también fue descripto en pacientes con poliposis adenomatosasin historia familiar(29,30) lo cual probablemente representaba una muta-ción de novo de la línea germinal del gen APC que se estima que ocurreen un 25% de casos con poliposis coli(20). El riesgo relativo de mujerescon este síndrome para desarrollar cáncer de tiroides en general yaquellas menores de 35 años en particular es de 100 (95% CI: 12-361) y160 (95% CI: 44-410)(18), respectivamente. Un riesgo relativo de 7.6 a 23 se


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encontró en una estimación más conservadora sin tener en cuenta edady sexo(32-34). El riesgo absoluto de desarrollar cáncer tiroideo en poliposisadenomatosa familiar se estimó en alrededor del 2%(6) lo que concuerdacon la incidencia reportada de1.2 a 2.8% (34,35). Estos números probable-mente están por debajo de la realidad ya que, dependiendo de los méto-dos diagnósticos empleados, tumores tiroideos fueron encontrados enun 2% de pacientes con este síndrome por palpación, 25% por ultrasoni-do y 44% en autopsias (33).

Las alteraciones genéticas en tumores tiroideos de pacientes con poli-posis coli incluye pérdida de la función del gen APC a nivel de la líneagerminal acompañada a menudo con ganancia de función por rearreglo/translocación del oncogen RET ubicado en el cromosoma 10q11.2(36-38).Mutación somática del RET se encuentra en hasta un 47%, 67% y 5% decarcinomas papilares de tiroides esporádicos, asociados a radiación(Chernobyl) y familiares, respectivamente(39,40,83). Estos no muestran muta-

Tabla 2Carcinoma tiroideo asociado a poliposis adenomatosa

familiar (PAF) en base a edad, sexo y conducta biológica.

CARCINOMA TIROIDEO ASOCIADO A PAFa

Nº total de casos

Rango de edad (años)

Edad promedio (años)

Sexo F: M

% mujeres < 30 años

% recurrencia tumoral

% metástasis ganglionar

% metástasis a distancia

Multicéntrico

34

12-69

26

33: 1

85

15

9

3

Solitario oinespecificado

68

16-72

29

5:1

69.5

1.5

3

1.5

Total

102

12-72

28

7.5:1

76

6

5

2

aTumores descriptos a través de una revisión de la literatura como cáncer/carcinoma de origenen la célula folicular sin discriminar el tipo histológico sugerido (ej, papilar, folicular, cribiforme,trabecular hialinizante, a células columnares o asociado a PAF) (referencias27,28,34,36,37,46,51,97-106).De un total de 124 casos identificados 22 fueron excluídos por lo siguiente: no se reportan edady sexo (8 casos), microcarcinoma papilar (< 1.0 cm) o hallazgo incidental de autopsia (6 casos),histología del tumor desconocida (1 caso), adenoma (3 casos), bocio simple (1 caso), bocio no-dular con un foco de carcinoma papilar clásico (1 caso), y carcinoma medular (2 casos). Estoscasos en conjunto mostraron una edad promedio de 38 años (rango 12-61), relación sexo feme-nino:masculino 1:1 y el 28% de las mujeres tenían menos de 30 años.


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ción somática o germinal del gen APC(8, 41-44), mientras que pacientes conpoliposis familiar y tumores tiroideos no tienen mutaciones de la líneagerminal de los oncogenes RET y MET (N-methyl-N’-nitro-N-nitroso-gua-nidine-treated human osteosarcoma cell line o receptor del factor decrecimiento hepatocitario humano)(37,45) las cuales ocurren somáticamen-te a menudo en los cánceres papilares tiroideos esporádicos(39). La ma-yoría de las mutaciones de la línea germinal del gen APC en pacientescon poliposis adenomatosa familiar y tumores tiroideos se encuentra en-tre los codones 463-1387 / exón 15 lo cual está generalmente fenotípica-mente asociado con hipertrofia congénita del epitelio pigmentado reti-nal. Este dominio genómico se halla mayormente por fuera de los codo-nes 1286-1513 que es la región donde se agrupan las mutaciones (muta-tion cluster region) del APC en pacientes que no expresan tumores tiroi-deos(36,38). De acuerdo a grandes series, y en contraste con pólipos y cán-ceres colónicos, el alelo somático del gen APC no está generalmentemutado en los tumores tiroideos asociados a poliposis adenomatosa fa-miliar. Esto sugiere que una copia simple del gen APC inactivado tendríaun efecto dominante específico de tejido o, alternativamente, la muta-ción de la línea germinal del APC podría conferir sólo susceptibilidad ge-nética a desarrollar cáncer tiroideo donde otros factores (ej, genes mo-dificadores, sexo o factores ambientales) también son requeridos parasu expresión fenotípica(38). Mutaciones somáticas del gen APC fueron en-contradas en algunos tumores tiroideos asociados a poliposis adenoma-tosa familiar(36,46) donde uno de ellos con comportamiento agresivo tam-bién tenía mutación de p53(36).

Los carcinomas de tiroides asociados a poliposis coli muestran en gene-ral un excelente pronóstico a largo plazo en donde no se reportaronmuertes en una serie grande de casos(33), con una probabilidad de sobre-vida esperada de 90% y 77% a 5 y 10 años del momento del diagnósticodel cáncer tiroideo, respectivamente(28), y un promedio de 11 años de so-brevida (rango: 1-27 años) para pacientes sin evidencia de enfermedadluego de la tiroidectomía inicial(27). En una revisión de 102 casos 3 (3%)pacientes mujeres fallecieron por cáncer tiroideo a los 28, 37 y 59 añosde edad(47,48). Cinco (5%) pacientes mostraron metástasis ganglionares re-gionales(28,31,37,49) como se observa porcentualmente en el carcinoma foli-cular de tiroides y 2 (1.9%) tenían metástasis a distancia(50,51) como ocurri-ría en el carcinoma papilar de tiroides (Tablas 2 y 3). También se docu-mentó invasión local extensa por tumor(28). A menudo los pacientes pre-sentaron recurrencia local y la mayoría de estos tumores son de creci-miento multicéntrico(27,28,36,51) y no producto de metástasis intraglandular lo


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cual fue demostrado por biología molecular en algunos casos(46). La mul-ticentricidad tumoral se observó en un tercio de los casos documenta-dos adecuadamente (Tabla 2), aunque es posible que dicha frecuenciasea mayor ya que en muchos casos relativamente pocas secciones his-tológicas fueron aparentemente estudiadas.

Los tumores tiroideos asociados a poliposis adenomatosa familiar tienenen general un componente citoarquitectural característico que, apartede estructuras papilares, foliculares y trabeculares/sólidas, incluyeáreas cribiformes, fascículos de células fusiformes, y componentes es-camoides (morulares) y tipo adamantinoma. Los tumores son usualmentebien circunscriptos y/o encapsulados con o sin evidencia de invasión. Lafibrosis puede ser prominente en la cápsula tumoral o el estroma. Lascélulas tumorales son eosinofílicas a anfofílicas y sus núcleos, en con-traste con los del carcinoma tiroideo papilar, en general carecen del as-pecto en "vidrio esmerilado", muestran indentaciones en menor propor-ción y muy ocasionalmente inclusiones citoplasmáticas. El típico compo-nente en rama de árbol del carcinoma papilar tiroideo y verdaderoscuerpos psamomatosos son infrecuentes o prácticamente no existentes(27,28). Estos rasgos fueron reportados en extendidos citológicos(52).

Tabla 3Cuadro comparativo entre carcinoma tiroideo asociado a poliposisadenomatosa familiar (PAF), carcinoma papilar familiar de tiroides,

y carcinomas esporádicos papilar y folicular.

Nº total de casos


Sexo F: M

% mujeres


% multicentricidad

% metástasis ganglionares


Carcinomaen PAF

Carcinoma papilar Carcinomafolicular

Referencias: a(6,41,77,79-81,85,86,91,107), b(108), c(109), d(110), e(4,10)

102

28

7.5:1

88

76

34

5

1.9

122

37

2.3:1

70

35

13

38

4

693

32

1.8:1

64

32

43

0.7

859

44

2.1:1

67

21

37

4

100

53

1.3:1

57

4-11e

8

6

23

Familiara Esporádicob,c

13e


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Nueve casos de tumores tiroideos esporádicos con morfología semejan-te al carcinoma tiroideo asociado a poliposis coli ocurrieron en jóvenesmujeres (edad promedio: 21 años, rango: 16-30), 8 (89%) se presentaroncomo tumores solitarios, 1 (11%) se presentó con un simple ganglio peri-tiroideo metastásico, y ninguno de los 8 casos con un seguimiento de 4 a14 años luego del diagnóstico (promedio: 7 años) mostró metástasis adistancia(51,53). Esto contrastó con el 93%(54/59) de ganglios linfáticos metas-tásicos que se observaron en carcinomas papilares utilizados como con-trol(54). En uno de los 2 casos estudiados a nivel molecular se encontrósólo mutación somática del gen APC(53,54a).

2.- ENFERMEDAD DE COWDEN

La enfermedad de Cowden o “síndrome de hamartoma múltiple” lleva elnombre del primer paciente descripto en 1963 por Lloyd and Dennis(55). Laenfermedad puede presentarse como una forma típica de herencia auto-sómica dominante o el paciente sin historia familiar reúne los criteriosdiagnósticos empleados por el ‘‘International Consortium on Cowden Di-sease Study’’(56) (Tabla 4). La enfermedad de Cowden está relacionada amutaciones puntuales del gen supresor PTEN (phosphatase and tensinhomologue) ubicado en el cromosoma 10q22-23 lo cual codifica una fosfa-tasa dual específica(56,57). En una revisión de la literatura la glándula tiroidesse encontró afectada en 62 casos con enfermedad de Cowden lo cualconformaba alrededor de dos tercios de los pacientes descriptos (58,59) conuna relación mujer:hombre de 2.7:1 y una edad promedio de 41 años (ran-go: 9-75).

Tabla 4 Criterios diagnósticos de la enfermedad de Cowden (International Cowden Consortium) (ref. 56)

Criterios Patognomónicos. Triquilemomas faciales, queratosis acrales, lesiones papilomatosasy en mucosas.

Criterios Mayores. Cáncer de tiroides, cancer mamario, macrocefalia y enfermedad de Lhermitte-Duclos (megaencefalia, epilepsia y gangliocitomas displásicos de cerebelo).

Criterios Menores. Lesiones tiroideas (bocio), retardo mental, hamartomas gastrointestinales,enfermedad fibroquística de mama, lipomas, fibromas y tumores o malformaciones genitourinarias.

Diagnóstico de Enfermedad de Cowden. Dos criterios mayores en donde uno de ellos fuese macrocefalia o enfermedad de Lhermitte-Duclos, o un criterio mayor y tres menores, o cuatro criterios menores.


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La nodulación tiroidea en este síndrome se presenta usualmente en formamulticéntrica y generalmente incluye adenomas foliculares, nódulos hi-perplásicos o adenomatosos y focos hipercelulares o microadenomas (59).Los nódulos hiperplásicos o adenomatosos podrían ser consideradoscomo adenomas foliculares no encapsulados acorde a su morfología ymonoclonalidad(59,60). Estas lesiones en general muestran el componentecitoarquitectural descripto en adenomas foliculares clásicos aunque al-gunos revelan un importante componente papilar pero sin los rasgos nu-cleares típicos ni la presencia de cuerpos psamomatosos observados enel carcinoma papilar de tiroides. La mayoría de los tumores clínicamentesignificantes (ej, >1.0 cm de diámetro) tienden a ser encapsulados mien-tras que lo opuesto se observa en los más pequeños. Otros tumores foli-culares con morfología específica también fueron descriptos (ej, célulasoxífilas o de Hürthle y claras). En una serie grande de casos también sedescribió un adenolipoma en un paciente con lipomatosis lo cual es uncomponente reconocido de la enfermedad de Cowden. Las lesiones foli-culares pueden presentar un mezcla de patrones citoarquitecturales su-giriendo progresión clonal lo cual también explicaría la ocurrencia relati-vamente frecuente de carcinomas foliculares en este síndrome (Tabla 5).

Estos tienden a aparecer en pacientes de mayor edad y muestran mayortamaño que los nódulos benignos(59) lo cual explicaría aún más la gene-ralmente aceptada secuencia adenoma/carcinoma folicular como unode los eventos en tumorogénesis tiroidea. Microcarcinoma papilar (< 1.0cm) hallado circunstancialmente(59) y carcinoma papilar originándose enun nódulo adenomatoso(60a) fueron ocasionalmente descriptos en estesíndrome.

El carcinoma folicular esporádico a menudo muestra mutación puntualdel oncogen RAS (rat sarcomas)(39,61) y raramente mutación puntual delgen supresor PTEN. El adenoma folicular esporádico y los tumores a cé-lulas oxífilas (Hürthle) a menudo muestra pérdida de heterozigocidad delPTEN(62,63) en vez de mutaciones puntuales como se observa más fre-cuentemente en la línea germinal de pacientes con enfermedad de Cow-den(56,57). Tumores a células de Hürthle pueden también ocurrir, tanto enforma pura o como un componente clonal en un adenoma folicular clási-co (59) posiblemente a través de mutaciones somáticas que confieranun aumento en el número de mitocondrias en una célula de un adenomafolicular preexistente(64). Tanto mutaciones somáticas de los genes PTENcomo RAS fueron descriptas en tumores a células de Hürthle (61,62). Es-tas observaciones sugieren que la inactivación del gen supresor PTEN


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en neoplasmas foliculares esporádicos pueden estar relacionadas a otromecanismo que no sea sólo alteración del gen (ej, silenciamiento delgen o inactivación a nivel de la proteína). La posibilidad que se tratasede un mecanismo separado que no sigue la secuencia adenoma/carci-noma folicular(65) no puede ser excluída tampoco. El hecho que las tiroi-deopatías en la enfermedad de Cowden predominen en mujeres indica-ría que factores ambientales (ej, sexo) como así también otros eventos(eventualmente genéticos) ayudarían a conferir proliferación en las cé-lulas foliculares.

Tabla 5Proliferaciones originadas en la célula folicular de glándulas tiroides

correspondientes a 11 pacientes con enfermedad de Cowden (modificado de ref. 59). Variantes especiales se especifican en la tabla.

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

F 40

F 20

F 20

M 37

M 20

F 13

F 32

M 2839

M 9

27

F 43

M 29

2 adenomas folicularesNódulo adenomatoso

3 Nódulos adenomatosos

Adenoma folicular

Adenoma trabecular hialinizanteAdenoma a células oxífilas

2 adenomas foliculares*Carcinoma folicularNódulo adenomatoso

3 adenomas foliculares3 nódulos adenomatosos

Adenoma folicular*Nódulo adenomatoso

Adenoma folicular?Carcinoma folicular*

Adenoma folicular*

Neoplasia folicular*

2 Adenomas folicularesNódulo adenomatoso

Adenoma folicular*

29 (5)

9 (1)

101 células claras (1)*

1 células oxífilas

4 (2)1 células oxífilas (1)

24 (3), 1*1 células claras (1)

10 (1)3 células oxífilas (1)

NA

9 (6)1 adenolipoma

4

20 (3)

12 (5)

12

8

8

4

NA

18

13

NA

4

1

3

16,1*

*Signos de progresión clonal; ?: histología no disponible, NA: no aplicable

Caso Sexo Adenoma folicular y nódulo adenomatoso Edad Clínicamente significante < 1 cm (adenoma)

Focos celulares/microadenomas


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3.- COMPLEJO DE CARNEY

Trastornos tiroideos clínicamente significantes fueron descriptos en un11% de pacientes con complejo de Carney(66) con herencia autosómicadominante vinculada a mutaciones del gen PRKAR1a (protein kinaseAR1α regulatory subunit) en el cromosoma 17q24(67) (Tabla 1). El complejode Carney se caracteriza por pigmentación de piel y mucosas, nevosazules, y otras lesiones pigmentadas asociadas a una variedad de neo-plasias endócrinas (pigmentación nodular adrenal, adenoma de hipófi-sis, tumores a células de Leydig y Sertoli, y tumores tiroideos) y no endó-crinas (mixomas cardíacos y dérmicos, schwanoma, tumores de ovario ymama, etc.). Los pacientes son usualmente jóvenes y presentan múlti-ples nódulos tiroideos a la palpación y/o ecografía. Estudios histológicosde tiroides realizados en 5 casos con complejo de Carney revelaron car-cinoma papilar, 3 nódulos adenomatosos/adenomas foliculares y carci-noma follicular(66).

4.- SINDROME DE McCUNE-ALBRIGHT

Nódulos y adenomas autónomamente funcionantes y un carcinoma folli-cular de tiroides han sido reportados en el síndrome de McCune-Al-bright, caracterizado por displasia fibrosa poliostótica, lesiones café aulait en piel e hiperfunción endócrina. Este síndrome está vinculado a unamutación somática postcigótica (mosaicismo) del gen GNAS1 (Tabla 1)el cual codifica a la subunidad α de la proteína G (Gαs) que estimula ala adenil ciclasa. Varios tejidos endócrinos (hipófisis, tiroides, suprarre-nales y gónadas) y no endócrinos (ej, mixomas, anomalías cardíacas yhepáticas) pueden estar afectados(68-70). La tiroides está sujeta a desarro-llar adenomas probablemente a través de la estimulación crónica delAMPc en los tirocitos(69), mecanismo que también explicaría la genera-ción de nódulos tiroideos asociados con mutaciones del receptor deTSH (vide infra Hipertiroidismo familiar no autoinmune). Mutaciones so-máticas de Gαs fueron descriptas en nódulos hiperfuncionantes autóno-mos esporádicos(69).

5.- SINDROME DE WERNER

Este síndrome autosómico recesivo se caracteriza por envejecimientoprematuro o progeria del adulto (cataratas bilaterales, cabello gris y atro-fia de piel) y está vinculado a mutaciones de la línea germinal del genWRN (werner) en el cromosoma 8p11-21 que codifica a una helicasa (71).


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Los pacientes con este síndrome tienen un riesgo alto de desarrollar tu-mores malignos hematopoyéticos, de partes blandas y epiteliales, inclu-yendo el carcinoma tiroideo. Este último puede aparecer conjuntamentecon lesiones tiroideas benignas (ej, bocio adenomatoso o adenoma foli-cular) y con tumores de otros sitios en alrededor del 50% de los casos,respectivamente. Comparado con una población general el cáncer de ti-roides en pacientes con síndrome de Werner ocurre a una edad menor,en una proporción menor de mujeres, muestra una alta incidencia decarcinoma indiferenciado y una marcada predominancia de carcinomasfoliculares sobre los papilares(72) (Tabla 6).

Tabla 6 Carcinoma de tiroides en el síndrome de Werner comparado con una población general (modificado de ref. 72)

Carcinoma papilar

Carcinoma folicular

Carcinoma indiferenciado

Otros

Total


8 (35)

11 (48)

3 (13)

1 (4)

23 (100)

38.7

3.0:1

2.7:1

0.5:1

1:0

2.3:1

15193 (78)

2720 (14)

377 (2)

1150 (6)

19440 (100)

48.8

6.6:1

5.9:1

2.3:1

3.7:1

6.1:1

Síndrome de Werner Población JaponesaHistología Total (%) F:M Total (%) F:M


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II.- NEOPLASIA TIROIDEA FAMILIAR

1.- CARCINOMA PAPILAR FAMILIAR

El carcinoma papilar de tiroides comprende alrededor del 50% al 80% detodas las neoplasias malignas de tiroides y ocurre 2 a 4 veces más fre-cuentemente en mujeres y muestra un riesgo mayor a desarrollarse enpacientes con antecedentes de exposición a radiación(1,6). El microcarcino-ma papilar (< 1.0 cm) es un hallazgo común con una prevalencia de hasta34% en autopsias(73). Durante años hubieron múltiples reportes aislados decarcinoma papilífero en familias presentándose en hermanos (incluyendogemelos), padres/ hijos y en otros familiares de primer grado (6,7). No esta-ba claro que esto representase predisposición genética, exposición afactores ambientales o simplemente un hallazgo casual. Estudios epide-miológicos demostraron que existe un riesgo 5 a 9 veces mayor de queocurra un carcinoma papilar en familiares cercanos del propósito(2,12,74).En un estudio se encontró que 11.9% y 4.9% de pacientes con cáncerpapilar tenían una historia familiar de bocio o carcinoma tiroideo, res-pectivamente(10). Análisis de familias de todos los carcinomas papilaresdiagnosticados en diferentes series mostraron que 3.5% a 10% de lospropósitos tenían al menos un familiar de primer grado afectado con elmismo tipo de cáncer(12,75-77). Pacientes con carcinoma papilar de tiroidesfamiliar muestran un riesgo incrementado de desarrollar cánceres demama y renal(75) y sus familiares de primer grado también tienen un ries-go mayor de desarrollar no sólo carcinoma papilífero de tiroides(4,74) sinotambién leucemia(2), y carcinomas de faringe(4), colorrectal no asociado apoliposis(12) y de células renales(5,74,75).

En una revisión de la literatura el carcinoma papilar tiroideo familiar tie-ne una edad de aparición, predominancia de sexo y patrón metastásicosemejante a los esporádicos (Tabla 3), a pesar que algunos autores opi-nan que los casos familiares tienen un comportamiento más agresivo(77a).En un estudio el carcinoma papilar familiar se generó en mujeres másañosas con un promedio de edad de 66 años comparado con 55 añospara los esporádicos, en donde el promedio de edad para ambos sexosfue de 44 años(75) comparado con 37 años en una revisión de la literatura(Tabla 3). Las discrepancias observadas en el carcinoma papilar familiaren diferentes regiones comparando sexo, edad y riesgo relativo familiarde desarrollar diferentes tipos de tumores malignos no tiroideos sugie-ren que tanto factores genéticos y medio ambientales, tales como expo-sición a radiación(6,12,13,78) o ingesta de iodo(14), juegan un papel etiológico


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en su desarrollo. No se reportaron rasgos morfológicos distintivos encarcinomas papilares familiares(79) excepto aquellos descriptos por noso-tros en relación al cromosoma 19p cuya característica es la presenciade oxifilia celular(80,81) (vide infra).

El carcinoma papilar esporádico está asociado a mutaciones somáticasde genes que codifican receptores tipo tirosina quinasa que incluyenrearreglo o translocación de los oncogenes RET y TRK (tropomyosin re-ceptor kinase) e hiperexpresión del MET(39). Mutaciones del oncogen RETse encuentran en 2.5-47% de carcinomas papilares de tiroides esporádi-cos y 42-77% de microcarcinomas papilares (< 1.0cm)(82-84), lo que sugiereque esta mutación es un evento temprano en la generación de dichostumores. Rearreglo somático del oncogen RET es un raro evento (5%) enel carcinoma papilar tiroideo familiar(40). La asociación de carcinoma pa-pilar tiroideo familiar con carcinoma papilar renal o de células renalesha sido descripta en relación a los cromosomas 1q21(45) y t3;8(p14.2;q24.1)(5), respectivamente. Existen familias con formas autosómi-cas dominantes de bocio multinodular asociado a carcinoma papilar enalgunos de sus miembros(8,85,86). Una de las familias estudiadas por noso-tros mostraba dicha asociación estar vinculada al gen que denomina-mos TCO (thyroid tumors with cell oxyphilia) en el cromosoma 19p13.2(8).La histología de las glándulas tiroides estudiadas reveló adenomas foli-culares clásicos y tumores a células oxífilas (Hürthle) que incluían la va-riante oxífila del carcinoma papilar(80). En ninguna de estas familias seencontró mutación a nivel de línea germinal de los genes RET, NTRK,MET o APC(8,9,40,45,77,83), y estudios por eslabonamiento (linkage) sugierenotros genes como candidatos en su etiología(8,9,45,87) (Tabla 1).

Microcarcinomas papilares (< 1.0 cm) tomados de una pequeña serie depacientes que pertenecen a familias con carcinoma papilar familiar fue-ron reportados como biológicamente más agresivos que los que ocurrenesporádicamente(88). En una revisión de la literatura (Tabla 7), sobre untotal de 35 microcarcinomas papilares familiares el 20% presentó metás-tasis regionales y el 2.8% a distancia comparados con 32% y 0.4% de ca-sos esporádicos(89), respectivamente. El hallazgo ocasional de microcar-cinomas papilares en tiroides de pacientes con poliposis adenomatosafamiliar o enfermedad de Cowden(27,28,59) sugiere una asociación posible-mente casual ya que dichos tumores muestran una prevalencia en au-topsias de hasta 22% / 24% en sujetos de 16-30 / 45 años, respectiva-mente(90).


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2.- CARCINOMA FOLICULAR, TUMORES A CELULAS OXIFILAS (HÜRTHLE) Y CARCINOMA INDIFERENCIADO (ANAPLASICO) FAMILIARES

El carcinoma folicular de tiroides ha sido documentado en hermanos co-mo tal(81,91) o en un probando con otro familiar padeciendo de carcinomapapilar(6,91). Tumores a células oxífilas (Hürthle) benignos y malignos nopapilares fueron descriptos en varias familias en general en pares demiembros(7,64,77a,78), comprendieron el 2.6% de los 155 casos analizados pornosotros(64), y mostraron multiplicidad, lo cual sugiere factores etiológicosgenéticos o ambientales, en 2%-25% de los casos en distintas series (64).Ocasionales carcinomas tiroideos indiferenciados (anaplásicos) familia-res fueron reportados en un miembro de pares afectados mientras queel otro familiar padecía de carcinoma diferenciado de tiroides(6). Estoprobablemente refleja un proceso de progresión tumoral simplemente yaque los cánceres indiferenciados de tiroides se originan generalmentede carcinomas papilares o foliculares. En un estudio epidemiológico seencontró que 12.2% / 3.7% de pacientes con carcinoma folicular, 7.8% /2.0% con carcinoma a células de Hürthle y 10.4% / 4.3% con carcinomaindiferenciado tenían una historia familiar de bocio o enfermedad tiroi-dea / carcinoma tiroideo, respectivamente(10).

Tabla 7Microcarcinoma papilar de tiroides (≤ 1.0 cm) familiar y esporádico

No total de casos


Sexo F:M

% mujeres


% multicentricidad

% metástasis ganglionares


35

41

3.1:1

74

31

34

20

2.8

535

45

2.3:1

70

16

20

32

0.4

Familiara Esporádicob

a Casos referidos en la literatura como microcarcinoma, tumores pequeños u ocultos, y cánceres papilares ≤ 1.0 cm (refs. 12,77a,80,81,86,88,91,107).b (ref. 89).


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3.- BOCIO MULTINODULAR FAMILIAR

El bocio multinodular familiar se adquiere en forma autosómica domi-nante y afecta pacientes en general jóvenes, principalmente adolescen-tes, que se presentan como eutiroideos con bocio uni o multinodular.Histológicamente estos bocios muestran múltiples nódulos adenomato-sos/adenomas foliculares(92,93), con algunos de los casos conteniendoademás calcificación intratiroidea como hallazgo característico(93). Estu-dios moleculares demostraron que esta entidad se encuentra vinculadaal así llamado gen MNG1 (multinodular goiter) ubicado en el cromosoma14q.31 sin relación al locus correspondiente al gen del receptor de TSHen el mismo cromosoma(94) (vide infra Hipertiroidismo Familiar No Autoin-mune). El bocio multinodular familiar asociado a carcinoma papilar vin-culado al gen TCO en el cromosoma 19p13.2 fue descripto previamente(vide supra Carcinoma Papilar Familiar).

4.- HIPERTIROIDISMO FAMILIAR NO-AUTOINMUNE

Esta forma autosómica dominante de hipertiroidismo no autoimmune es-tá vinculada a mutaciones activantes de la línea germinal del gen del re-ceptor de TSH en el cromosoma 14q31(95). La edad de aparición de estaforma de hipertiroidismo varía desde meses hasta la adultez y la histolo-gía de las glándulas tiroides muestra un bocio hiperplásico difuso seme-jante al de la enfermedad de Graves pero sin infiltrados linfocitarios. Latiroides puede también desarrollar nódulos adenomatosos autónomosprobablemente debido a estimulación crónica del AMPc en la célula fo-llicular lo que podría conferir crecimiento neoplásico(96), mecanismo tam-bién válido para los nódulos tiroideos asociados a mutación de la proteí-na Gαs como se observa en el síndrome de McCune-Albright (vide su-pra). Mutaciones somáticas del gen del receptor de TSH son de hallazgocomún en los nódulos calientes autónomos(96).


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CONCLUSIONES PRACTICAS CLINICOPATOLOGICAS

El patólogo no siempre es sabedor que un espécimen de tiroidectomíapertenece a un paciente con antecedentes de algunos de los síndromesdescriptos. Los tumores familiares no medulares de tiroides muestran engeneral tres espectros morfológicos: tumores o neoplasias foliculares(incluyendo variantes celulares específicas), carcinoma papilar y carci-noma tiroideo asociado a la poliposis adenomatosa familiar. Este ultimodifiere claramente de los carcinomas papilares y foliculares morfológi-camente, forma de presentación con respecto a edad y sexo, conductabiológica y cambios moleculares. Tomando de la experiencia personaldel autor el patólogo alerta podría sugerir al clínico "excluir poliposisadenomatosa familiar" al observar la histología típica de un tumor tiroi-deo asociado a dicho síndrome en un paciente cuya manifestación clíni-ca de bocio precedió a los signos y síntomas colorrectales. Esto necesa-riamente inducirá al clínico tratante a realizar un screening en busca demanifestaciones colónicas y extracolónicas en el paciente y su familia.En dicha pesquiza se debe prestar especial atención a familias con mu-tación germinal del gen APC a nivel de codones 1286-1513, y también apacientes menores de 30 años, especialmente mujeres, y aquellos quepresenten hipertrofia congénita del epitelio retinal pigmentado. Si en elestudio anatomopatológico de la pieza de tiroidectomía no se evidenciansignos de invasión el/los tumor/es podría/n ser reportado/s como "tumo-r/es" asociado/s a poliposis adenomatosa familiar, pero deberían ser tra-tados efectivamente como carcinoma por tiroidectomía total debido a supotencial de multicentricidad y riesgo de recurrencia y/o transformaciónmaligna.

El diagnóstico histológico de "bocio multinodular adenomatoso" o múlti-ples adenomas foliculares, particularmente en individuos jóvenes, debe-ría alertar al patólogo sobre la posibilidad de estar ante una enfermedadde Cowden, dishormonogénesis(15), síndrome de McCune-Albright, com-plejo de Carney, bocio multinodular familiar y cambios asociados a ra-diación previa(111). Si alguno de estos se confirmara clinicogenéticamentela tiroidectomía total debería ser de elección debido a la posibilidad demulticentricidad tumoral con consecuente riesgo potencial de recurren-cias y/o progresión hacia carcinoma folicular o papilar dependiendo delos factores etiológicos involucrados. Cuando se diagnostica carcinomapapilar en un paciente es mandatorio averiguar si existe un diagnósticosimilar en sus familiares de primer grado para que, en caso positivo, seindicara screening familiar y seguimiento periódico de toda la familia pa-


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ra detectar la posible aparición de neoplasias tiroideas y extratiroideasque pudieran estar asociadas. Los hallazgos histológicos de nodulacióntiroidea en un bocio parenquimatoso difuso semejando una enfermedadde Graves pero sin infiltrados linfoides debería sugerir una sospecha dehipertiroidismo familiar no autoinmune.

El screening familiar por semiología y ecografía tiroideas ayudará a de-tectar nódulos que por citología aspirativa se interpretarían como:a) sospechoso o maligno – en donde la tiroidectomía total estaría indica-da, o b) benigno – en donde la indicación de seguimiento periódico delpaciente con ecografía o aún eventual tiroidectomía total sería válida.Esta última indicación se basaría en el riesgo potencial de futura trans-formación maligna del tumor o la posible existencia de un cáncer tiroi-deo oculto no necesariamente pequeño y/u otros nódulos en "bocio mul-tinodulares" que probablemente caerán en el espectro histológico de lasneoplasias foliculares. Quizás la palpación de la glándula tiroides debe-ría ser el método de elección para el screening familiar en sujetos contiroides semiológicamente normales ya que los estudios ecográficos ul-trasensibles seguramente "ayudarán" a detectar lesiones clínicamenteinsignificantes, incluyendo el microcarcinoma papilar (< 1.0 cm).

Estudios de biología molecular muestran un amplio y complejo espectrode mecanismos interactivos que participan en el proceso de tumorogé-nesis familiar no medular tiroidea que se puede sumarisar de la siguien-te manera:

a) tumores tiroideos familiares morfológicamente diferentes muestrandistintas mutaciones a nivel de línea germinal (ej, carcinoma tiroi-deo asociado a la poliposis adenomatosa familiar, neoplasias foliculares en la enfermedad de Cowden, carcinoma papilar familiar),

b) tumores tiroideos no medulares familiares que son morfológicamentesemejantes muestran diferentes mutaciones a nivel de línea germi-nal (ej, neoplasmas foliculares en enfermedad de Cowden, complejode Carney, síndrome de McCune-Albright e hipertiroidismo familiarno autoinmune), y

c) neoplasmas tiroideos familiares y esporádicos que son morfológica-mente similares muestran diferentes eventos moleculares (ej, neo-plasmas foliculares en la enfermedad de Cowden vs. tumores folicu-lares esporádicos).


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Estas observaciones a nivel de biología molecular en la neoplasia tiroi-dea familiar no medular, junto con las discrepancias observadas en car-cinomas papilares familiares en diferentes regiones (ej, sexo, edad yriesgo relativo familiar de desarrollar diferentes tipos de tumores no ti-roideos), sugiere que tanto factores genéticos como medio ambientales(ej, exposición a radiación e ingesta de yodo) juegan un papel etiológicoen tumorogénesis tiroidea.

NOTA: Se agradecerá a aquellos colegas que desearan aportar casosde tumores tiroideos familiares no medulares con el fin de estudiarlosmorfológicamente y a nivel de biología molecular. Esto último se realiza-ría en la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer con se-de en Lyon, Francia.

Contactar con el autor al Servicio de Patología, Hospital "Dr. Arturo Oñativia", E. Paz Chain 36, 4400 – Salta(e-mail: [email protected]; tel: 0387-4315245; fax: 0387-4210783)


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neoplasia familiar no medular de tiroides

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