nedo 2º curso pós-graduado de obesidade, diabetes & cª tratamento com estatinas: opções...
TRANSCRIPT
NEDONEDO
2º curso pós-graduado de 2º curso pós-graduado de Obesidade, Diabetes & CªObesidade, Diabetes & Cª
Tratamento com Estatinas:Tratamento com Estatinas:
OpçõesOpções
João Conceição
Interno de Endocrinologia; H. Egas Moniz
Assistente convidado de Bioquímica I; Faculdade de Ciências Médicas de Lisboa
Tratamento com Estatinas: Opções
•Generalidades de lipoproteínas e metabolismo lipoproteico
•Alvos terapêuticos
•Estatinas: o que são?
•Quando? Quantas vezes? Quando avaliar?
•Segurança e tolerabilidade
•Interacções medicamentosas
•Escolha da estatina
As diferentes lipoproteínas têm um comportamento biológico distinto
LDL(Low Density Lipoproteins)
(20-22 nm)
HDL(High Density Lipoproteins)
(9-15 nm)
Guidelines actuais
ESC/EASD
NCEP-ATPIII (revisto):
•Alto risco : risco evento coronário>20% a 10 anos; DC estabelecida; equivalente risco
•Muito Alto Risco: SCA recente, DC+múltiplos f.risco ou f.risco major mal controlados ou S.Metabólico
Alto: <100mg/dL Muito Alto: <70mg/dL
DM2 S/DC+CT>135mg/dL:
30-40%
DM2+DC:
70-77mg/dL
Moderado: <130mg/dL Baixo: <160mg/dL
Como reduzir C-LDL?
Terapêutica Farmacológica
1ª Linha: Estatinas1ª Linha: Estatinas
Plano Alimentar
A implementar em todos os níveis de risco e independentemente de terapêutica farmacológica
•Colesterol dietético<200mg/dia
•Lipidos: 25-35% VCT
•AG saturados<7% VCT
•Reduzir AG Trans
HMG-CoA
Mevalonato
HMG-CoA RedutaseReacção Chave (Reguladora)
Síntese Colesterol
As estatinas são inibidores da HMG-CoA Redutase
Colesterol
ApoB 100
Esteres de Colesterol
Colesterol
intestinal Sintese “de novo”
As Estatinas diminuem a produção de VLDL e, consequentemente, de LDL
VLDL(Very Low Density
Lipoproteins)
XX
XX
LDL
Estatina
HEPATÓCITO
EnterócitoEnterócitoEnterócitoEnterócito Lúmen Lúmen IntestinalIntestinalLúmen Lúmen
IntestinalIntestinal
Colesterol
NPC1L1
Ester Colesterol ABCG5/G8
ACAT
Ezetimibe
XX
Inibição da absorção intestinal colesterol complementa a acção da estatina
QM
Figado
QM remanescente
VLDLapoB100
EzetimibeXX
LDLB100
XX
Dupla inibição colesterol: Estatina+Ezetimibe
EstatinaEstatina
Reduções muito significativas do C-LDL com dose mais baixa de Estatina
Estatinas
•A Quem administrar: doentes com risco CV e C-LDL elevado para esse patamar de risco
(guidelines); síndrome coronário.
•Quando administrar: ao deitar (período de maior actividade da HMG-CoA
Redutase) excepto Atorvastina e Rosuvastatina
(semi-vida longa).
EstatinasQuantas vezes tomar: não há evidência (a favor ou contra) que uma toma inferior à
diária (e.g.: dias alternados) confira protecção!
•Quando ver o efeito: nunca antes de 4-8 semanas!
•É seguro parar?: Não num síndrome coronário agudo; evitar pausas >6 semanas
•Os efeitos secundários são raros e são, sobretudo, dois:
•HepatotoxicidadeHepatotoxicidade
•Miopatia/RabdomióliseMiopatia/Rabdomiólise
Estatinas: segurança e tolerabilidade
As Estatinas comercializadas são fármacos Muito Seguros e Bem Tolerados
“Transaminite” :• ALT <3x<3x LSN: Frequente
ALT >3x>3x LSN: incidência~0,1%•Reversível com suspensão
• Dose dependente
ALT antes e ao fim de ALT antes e ao fim de 12 semanas: se 12 semanas: se >>3x 3x
LSN parar!LSN parar!
Não prescrever se:Não prescrever se:•ALT>3x LSNALT>3x LSN
•Doença Hepática Doença Hepática •Insuf. HepáticaInsuf. Hepática
•Não agrava Esteatohepatite;Hepatite C e BNão agrava Esteatohepatite;Hepatite C e B
-20
0
20
40
60
80
100
120
03/99-08/99
09/99-02/00
03/00-08/00
09/00-02/01
03/01-08/01
09/01-02/02
03/02-08/02
09/02-02/03
03/03-08/03
09/03-02/04
03/04-08/04
09/04-02/05
03/03-08/03
09/03-02/04
03/04-08/04
09/04-02/05
03/05-08/05
Cerivastatin
Fluvastatin
Atorvastatin
Lovastatin
Pravastatin
Simvastatin
Ezetimibe
Rosuvastatin
Rosuvastatin AZ global database
Taxa d
e “
report
ing”
por
1,0
00
,00
0 d
e p
resc
riçõ
es
**
Rosuvastatina
†
EUA* Resto do mundo‡
Report
ing R
ate
Per
1,0
00
,00
0ro
suvast
ati
n p
resc
ripti
ons
worl
dw
ide
‡
80
0
100
120
60
40
20
RabdomióliseRabdomiólise
Mialgias: 1-5% casosRabdomiólise: <1 caso por Milhão
de prescrições
Mialgias + Força Muscular+ ”colúria”+ CK>10x LSN
Parar Estatina e Fibrato se presente!
As interacções medicamentosas estão subjacentes à maioria dos casos de
toxicidade com estatinas!
•FibratosFibratos: risco Rabdomiólise; usar Fenofibrato; : risco Rabdomiólise; usar Fenofibrato; NUNCA Gemfibrozil!NUNCA Gemfibrozil!
•NiacinaNiacina: aumenta hepato e miotoxicidade das : aumenta hepato e miotoxicidade das estatinas.estatinas.
•Resinas; Antiácidos com alumínio : Resinas; Antiácidos com alumínio : diminuem diminuem absorção da estatina.absorção da estatina.
Interacções medicamentosas
•VarfarinaVarfarina: risco hemorragia: risco hemorragia
•Antiretrovirais (sobretudo IP’s):Antiretrovirais (sobretudo IP’s): estatina aumenta a estatina aumenta a toxicidade destes.toxicidade destes.
•Sumo ToranjaSumo Toranja
•CiclosporinaCiclosporina
•Outros: Antifúngicos Azois, Macrólidos, Digoxina, Outros: Antifúngicos Azois, Macrólidos, Digoxina, Diltiazem.Diltiazem.
Interacções medicamentosas
Contra indicado IRenal grave
Contra indicado grávidas, Lactantes.
Qual estatina?
Escolher a Estatina
% % LDL LDL FluvaFluva PravaPrava LovaLova SimvSimv AtorvaAtorva RosuvaRosuva Sim+EzSim+Ez
2727 4040 2020 2020 1010 -- -- --
3434 80*80* 4040 4040 2020 1010 -- --
4040 8080 8080 4040 2020 55 --
4646 8080 4040 1010 10/10**10/10**
5151 8080 2020 10/20**10/20**
5555 4040 --
5757 40**40** 10/40**10/40**
*Formulação XL*Formulação XL **Outros estudos que não o STELLAR (VYVA; **Outros estudos que não o STELLAR (VYVA; Catapano A et al. Catapano A et al. Curr Med Res Opin Curr Med Res Opin 2005; 2005; 21: 1123)21: 1123)
Estatinas: Todas iguais…mas todas diferentes!Estudo
STELLAR
Ezetimibe/Simvastatin studies (005, 680, 023,038, 025), rosuvastatin trials reviewed by FDA as part of filing/approval. DALM 2004. Direct comparative study underway
Qual a mais potente?
-60,1%
-50,6%
-56,0%-57,1%
-52,3%
-47,0%
-65%
-60%
-55%
-50%
-45%
-40%
Eze/Sinva 10/20 mg Rosuva 10 mg
Ezetimiba/Sinvastatina Rosuvastatina
Eze/Sinva 10/40 mg Eze/Sinva 10/80 mg
Rosuva 20 mg Rosuva 40 mg
Custo/Dia (€)
0,00
0,50
1,00
1,50
2,00
2,50
3,00
Eze/Sinva10/20
Ezetrol +Sinva
Atorva40mg
Atorva80mg*
Sinva80mg*
Rosuva20mg
Rosuva40mg
Fonte: Infarmed Fev 2006
Custo médio para o regime normal (40% comparticipação)
*Dosagens não disponíveis em Portugal
Doentes com efeito secundário que leva à Doentes com efeito secundário que leva à descontinuação do fármaco (%)descontinuação do fármaco (%)
0
2
4
6
8
rosuvastatina simvastatina pravastatina
Doen
tess (
%)
1
3
5
7
3.2%2.5% 2.5%
(n=3912) (n=1457) (n=1278)
3.2%
atorvastatina(n=2899)
10–40 mg10–80 mg10–80 mg5–40 mg
Shepherd J et al. Am J Cardiol 2004;94:882-888
Mas provavelmente o risco de efeitos secundários não é igual…
IMPROVE-IT: 2010
Simva+Ezetimibe: mortalidade CV
A comparação entre Estatinas não se resume a um concurso de potência!
…Todas diferentesEmbora a potência seja o factor mais importante na escolha de estatina há
diferenças que podem influênciar a escolha.
•Insuficiência renal (IR):
•Clássico factor de risco para toxicidade por estatinas.
•Por vezes causa de dislipidémia (S.Nefrótico)
•No entanto estatinas agoram mostram-se benéficas em alguns contextos IR: Nefropatia diabética
• Atorvastatina; Fluvastatina
…Todas diferentes
•Maioria das estatinas metabolizadas CYP 3A4.
•Sobretudo importante em doentes polimedicados.
•Interacção importante com Anti-Retrovirais (ARV) sobretudo Inibidores da Protease do HIV (e.g.:Ritonavir-Kaletra®)
•Aumento/sinergismo com toxicidade ARV
Risco de interacções medicamentosas em geral:
…Todas diferentes
•Varfarina: risco hemorragia•Atorvastatina, Fluvastatina; Pravastatina?
•Com menos interacções:
•Rosuvastatina
•Fluvastatina
•Pravastatina
•Não usar Simvastatina ou Lovastatina com ARV!
…Todas diferentes
•Idosos, IRenal,polimedicados, Hipotiroidismo
•Efeito dose dependente:
•Estatina em baixa dose com Ezetimibe
•Uso de estatinas hidrofílicas ou eficazes em baixa dose: Pravastatina; Rosuvastatina; Atorvastatina.
Risco de Toxicidade Muscular
…Todas diferentes
•Aumento GGT com ou sem aumento das transminases; ecografia sugestiva; comorbilidades sugestivas (diabetes, obesidade)
•Atorvastina e Pravastatina com evidência na redução de alterações histológicas
Esteatohepatite não alcoólica
…Todas diferentes
Pretende-se maior aumento HDL; início acção mais precoce:
•Relevância?
•Rosuvastatina
CO-ADMINISTRAÇÃO numa única etapa
Titulação em 3 etapas
10 20 30 40 50
% de Redução no C-LDL0
Estatina 10 mg 20 mg
40 mg
80 mg
O que fazer se o objectivo não é atingido com a primeira dose de estatina?
6% 6% 6%
60
Estatina 10 mg+Ezetimibe
10 mg
21%
Orientação da Escolha pela Distância do ObjectivoOrientação da Escolha pela Distância do Objectivo
Davidson MH et al. Davidson MH et al. Curr Opin Lipidol Curr Opin Lipidol 2004; 15: 4232004; 15: 423Schuster H et al. Schuster H et al. Int J Clin Pract Int J Clin Pract 2004; 58: 6892004; 58: 689
** Considerar acrescentar ezetimiba nos doentes com risco elevado para toxicidade muscular/hepática Considerar acrescentar ezetimiba nos doentes com risco elevado para toxicidade muscular/hepática
# 40 mg no caso da rosuvastatina# 40 mg no caso da rosuvastatina
Excesso de LDL apesar da estatina (dose inicial)Excesso de LDL apesar da estatina (dose inicial)Excesso de LDL apesar da estatina (dose inicial)Excesso de LDL apesar da estatina (dose inicial)
LDL está a menos de 10% do objectivo?LDL está a menos de 10% do objectivo?LDL está a menos de 10% do objectivo?LDL está a menos de 10% do objectivo?
Aumentar dose da estatina (80 mg) Aumentar dose da estatina (80 mg) OUOU
SwitchSwitch para estatina mais potente para estatina mais potente(Sinva 80 = Atorva 40 = Rosuva 10)(Sinva 80 = Atorva 40 = Rosuva 10)
Aumentar dose da estatina (80 mg) Aumentar dose da estatina (80 mg) OUOU
SwitchSwitch para estatina mais potente para estatina mais potente(Sinva 80 = Atorva 40 = Rosuva 10)(Sinva 80 = Atorva 40 = Rosuva 10)
Acrescentar ezetimibeAcrescentar ezetimibe(10 mg)(10 mg)
Acrescentar ezetimibeAcrescentar ezetimibe(10 mg)(10 mg)
LDL cumpre objectivo?LDL cumpre objectivo?LDL cumpre objectivo?LDL cumpre objectivo?
Acrescentar ezetimibeAcrescentar ezetimibe(10 mg)(10 mg)
Acrescentar ezetimibeAcrescentar ezetimibe(10 mg)(10 mg)
SimSim NãoNão
NãoNão
**##
Titular estatina; mudar para estatina mais potente ou associar Ezetimibe.
Na Prática:•Doente A: internamento por EAM; nessa
altura diagnosticado diabetes mellitus
C-LDL: 146 mg/dL
<100mg/dL 70mg/dL
33% 52%
Fluva 80mg LP
Prava 40mg
Simva 20mg
Atorva 10mg
Atorva 80mg
Rosuva 20mg
Sin+Ez 10/20mg
Insuficiência renal moderada-grave
Atorva 10 + Ezetimibe 10
% % LDL LDL FluvaFluva PravaPrava LovaLova SinvaSinva AtorvaAtorva RosuvaRosuva Sim+EzSim+Ez
2727 4040 2020 2020 1010 -- -- --
3434 80*80* 4040 4040 2020 1010 -- --
4040 8080 8080 4040 2020 55 --
4646 8080 4040 1010 10/10**10/10**
5151 8080 2020 10/20**10/20**
5555 4040 --
5757 40**40** 10/40**10/40**
Custo/Dia (€)
0,00
0,50
1,00
1,50
2,00
2,50
3,00
Eze/Sinva10/20
Ezetrol +Sinva
Atorva40mg
Atorva80mg*
Sinva80mg*
Rosuva20mg
Rosuva40mg
Valor C-LDL
Magnitude Redução (%) para alvo<100mg/dL
Magnitude Redução (%) para alvo<70mg/dL
200mg/dL 50% 65%
190mg/dL 47% 63%
180mg/dL 44% 61%
170mg/dL 41% 59%
160mg/dL 38% 56%
150mg/dL 33% 53%
140mg/dL 29% 50%
130mg/dL 23% 46%
120mg/dL 17% 42%
110mg/dL 9% 36%
100mg/dL - 30%
90mg/dL - 22%
80mg/dL - 13%
Na Prática:•Doente B: C-LDL alvo de 100mg/dL; já está
fazer simv 20mg
C-LDL: 113 mg/dL
<100mg/dL
12%
Simva 80mg (12%)
Mudar estatina: Rosuva 10mg
Associar Ezetimibe (21%)
<70<70
<100<100
<130<130
<160<160
É necessário identificar correctamente o alvo…
Usar a potência adequada...
E a que melhor se adequa à situação!
Tudo menos o secador!
Muito Obrigado!