na-1 (escape-na1 na-1-007, 9.0 (8 : 2019 2 19 · 2019-10-11 · nono inc. 임상시험 계획서...

NoNO Inc. 임상시험 계획서 NA-1-007

날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)

기밀 1/93 페이지

조정 센터

University of Calgary

Foothills Medical Center

1403 29th Street NW

Calgary, AB T2N 2T9

의뢰자

NoNO Inc.

Krembil Research Institute

8KD-406, 60 Leonard Avenue

Toronto, ON Canada M5T 2S8

혈관내 혈전제거술을 받은 급성 허혈성 뇌졸중 시험대상자에서 정맥 내 NA-1 의 유효성 및

안전성을 결정하는 다기관, 무작위 배정, 이중눈가림, 위약대조, 평행군, 단일용량

설계(ESCAPE-NA1 임상시험)

임상시험 계획서 NA-1-007, 버전 9.0

(8 차 개정본)

발행일: 2019년 2월 19일

보건당국 파일 번호: EudraCT 번호 2016-001826-33

clinicaltrials.gov 번호 NCT02930018


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


1 일반 정보

1.1 승인 서명

임상시험 계획서 번호: NA-1-007

임상시험 제목: 혈관내 혈전제거술을 받은 급성 허혈성 뇌졸중 시험대상자에서 정맥 내

NA-1의 유효성 및 안전성을 결정하는 다기관, 무작위 배정, 이중눈가림,

위약대조, 평행군, 단일용량 설계(ESCAPE-NA1 임상시험)

아래에 있는 본인의 서명은 본인이 이 임상시험 계획서를 읽고 이를 승인했음을 확인하며,

이 임상시험이 이 임상시험 계획서, 헬싱키 선언, 국제조화회의 지침 - 임상시험

관리기준(ICH-GCP), 세 위원회 정책 성명 (2) 중 해당하는 경우의 모든 지침에 따라

수행될 것이라는 사실을 보장합니다.

Michael D. Hill, M.D., MSc, F.R.C.P.C. 날짜

Director, Calgary Stroke Unit

Michael Tymianski, M.D., Ph.D., F.R.C.S.C. 날짜

President and CEO, NoNO Inc.

John Constant 날짜

Statistical Consultant, PRA International


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


목차

1 일반 정보 ................................................................................................................................. 2

1.1 승인 서명 ............................................................................................................................................ 2

1.2 약어 목록 ............................................................................................................................................ 8

2 연구 개요 ............................................................................................................................... 11

3 조정 센터, 의뢰자, 시험자 및 시설 ...................................................................................... 19

4 배경 정보 ............................................................................................................................... 21

4.1 이론적 근거 ...................................................................................................................................... 21

4.2 신경 보호약물인 NA-1..................................................................................................................... 21

4.3 비임상 연구 및 임상시험의 요약 .................................................................................................... 22

4.3.1 비임상 연구 23

4.3.2 임상시험 26

4.4 알려진 잠재적 위험 및 혜택 요약 .................................................................................................... 28

4.4.1 제 1상 연구 28

4.4.2 제 2상 연구(ENACT) 29

4.4.3 NA-1의 안전성 요약 29

4.5 투여 경로, 용량, 용량 요법 및 투여 기간에 대한 설명 및 타당성 .................................................. 30

4.6 대상 환자 선정.................................................................................................................................. 30

4.7 혈관내 급성 뇌졸중 요법 ................................................................................................................. 31

4.8 환자 선정을 위한 생체표지자로서의 영상촬영 ............................................................................. 32

5 임상시험 목적 ....................................................................................................................... 34

5.1 일차 목표 .......................................................................................................................................... 34

5.2 이차 목표 .......................................................................................................................................... 34

5.3 삼차 목적 .......................................................................................................................................... 34

5.4 주요 안전성 목적 .............................................................................................................................. 34

6 임상시험 설계 ....................................................................................................................... 35

6.1 결과 ................................................................................................................................................... 35

6.1.1 일차 유효성 결과 35

6.1.2 이차 유효성 결과 35

6.1.3 삼차 결과 35

6.1.4 특별 관심대상 안전성 결과 36

6.2 무작위 배정 및 눈가림 ..................................................................................................................... 36

6.3 무작위 배정 코드 해제를 위한 절차 ................................................................................................ 38

6.4 투여 ................................................................................................................................................... 39

6.4.1 제형, 수불관리 및 라벨링 39

6.4.2 시험약 의료용품의 처분 39

6.5 시험약 모니터링 .............................................................................................................................. 40

6.6 증례기록서 ....................................................................................................................................... 40

6.7 연구 실시과정, 시간선정 및 품질보증 측정 기준 ......................................................................... 40


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


7 시험대상자의 선정 및 참여 중단 ......................................................................................... 42

7.1 연구 등록 과정.................................................................................................................................. 42

7.2 선정 기준 .......................................................................................................................................... 43

7.3 제외 기준 .......................................................................................................................................... 43

8 시험대상자의 치료 ................................................................................................................ 45

8.1 연구 중재 .......................................................................................................................................... 45

8.1.1 시험약 투여 45

8.2 중재 ................................................................................................................................................... 46

8.2.1 혈관내 중재 46

8.3 지침에 기반한 의학적/뇌졸중 집중치료실 치료 ............................................................................ 46

8.4 중재 속도 .......................................................................................................................................... 48

8.5 동의 과정 .......................................................................................................................................... 49

8.6 베이스라인 임상 및 실험실 평가 .................................................................................................... 49

8.7 면역원성 하위연구 .......................................................................................................................... 49

8.7.1 면역원성 검체 채취 49

8.7.2 면역원성 검체 보관 및 배송 50

8.8 약물동태학 하위연구 ....................................................................................................................... 50

8.8.1 PK 검체 채취 50

8.8.2 PK 검체 보관 및 배송 51

8.9 뇌 및 신경혈관 영상촬영 ................................................................................................................. 51

8.10 시험약 투여 .................................................................................................................................... 51

8.11 무작위 배정 후의 평가 ................................................................................................................... 51

8.12 영상촬영 ......................................................................................................................................... 52

8.13 연구의 중단 기준 ............................................................................................................................ 52

9 유효성 평가 ........................................................................................................................... 54

9.1 수정형 랜킨 척도 .............................................................................................................................. 54

9.2 미국국립보건원 뇌졸중 척도 .......................................................................................................... 54

9.3 바르텔 지수 ...................................................................................................................................... 54

9.4 사망률 ............................................................................................................................................... 54 9.5 EQ-5D-5L.......................................................................................................................................... 54 9.6 뇌졸중 용적 ...................................................................................................................................... 55

9.7 인지 결과 .......................................................................................................................................... 55

9.8 약물동태학 평가 .............................................................................................................................. 55

9.9 추가 평가 .......................................................................................................................................... 56

10 안전성 평가 ........................................................................................................................... 57

10.1 이상반응 정의 ................................................................................................................................ 57

10.2 이상반응의 임상 관리 .................................................................................................................... 59

10.2.1 시험약 조기 중단 59

10.2.2 저혈압 치료 59

10.2.3 히스타민의 증가 60

10.2.4 고혈당증 60


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


10.3 시험자별 이상반응의 식별 ............................................................................................................ 61

10.4 이상반응의 보고 ............................................................................................................................ 61

10.5 중대한 이상반응의 보고 ................................................................................................................ 61

10.5.1 시험자를 통한 보고 62

10.5.2 보건당국 및 윤리위원회에 SAE 보고하기 62

10.6 추가 안전성 평가 ............................................................................................................................ 62

10.6.1 활력징후 62

10.6.2 생화학 및 혈액학 63

10.7 12-유도 심전도 모니터링. .............................................................................................................. 63

10.8 병용약물 ......................................................................................................................................... 63

10.9 안전성 및 데이터 검토 ................................................................................................................... 63

10.10 임신의 추적관찰 및 보고 ............................................................................................................. 63

11 통계 ........................................................................................................................................ 65

11.1 검체 크기 고려사항 ........................................................................................................................ 65

11.2 분석 모집단 .................................................................................................................................... 65

11.2.1 ITT 모집단 65

11.2.2 계획서 순응 모집단 65

11.3 일차 유효성 결과 분석 ................................................................................................................... 65

11.4 핵심 이차 결과 분석 ....................................................................................................................... 66

11.5 이차 유효성 결과 분석 ................................................................................................................... 67

11.5.1 수정형 랜킨 척도 – 이동 분석 68

11.5.2 미국국립보건원 뇌졸중 척도 68

11.5.3 바르텔 지수 68

11.5.4 사망률 68

11.5.5 수정형 랜킨 척도 – 0-1 이분법 분석 68

11.6 삼차 유효성 결과 분석 ................................................................................................................... 68 11.6.1 EQ-5D-5L 68 11.6.2 뇌졸중 용적 68

11.6.3 인지 결과 69

11.6.4 30일 시점의 MRS 69

11.6.5 약물동태학 69

11.7 공변량 및 하위군 분석을 위한 조정 .............................................................................................. 69

11.8 결측, 사용되지 않은, 거짓 데이터의 처리 .................................................................................... 69

11.9 안전성 분석 .................................................................................................................................... 70 11.9.1 SAE 70 11.9.2 사망률 70 11.9.3 AE 70 11.9.4 활력징후 70

11.9.5 실험실 및 12-유도 ECG 결과 70

11.9.6 이전 및 병용약물 70

11.10 독립 자료모니터링위원회 ........................................................................................................... 71

12 근거자료/문서에 대한 직접적인 접근 ................................................................................. 72

13 품질관리 및 품질보증 ........................................................................................................... 73


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


13.1 점검 및 실태조사 ............................................................................................................................ 74

13.2 임상시험 계획서 개정본 및 수정본 ............................................................................................... 74

14 윤리 ........................................................................................................................................ 75

14.1 연구윤리위원회/임상시험 심사위원회 ........................................................................................ 75

15 데이터 처리 및 기록유지 ...................................................................................................... 76

15.1 데이터 처리 .................................................................................................................................... 76

15.2 시험자 파일/문서 보존 ................................................................................................................... 76

15.3 근거문서 및 배경 데이터 ............................................................................................................... 76

15.4 증례기록서 ..................................................................................................................................... 77

15.5 기밀성 ............................................................................................................................................. 77

16 출판물 및 발표물 정책 .......................................................................................................... 78

17 보조 연구 정책 ...................................................................................................................... 78

18 데이터 공유 계획................................................................................................................... 79

19 재무적 고려사항.................................................................................................................... 80

20 부록 1 – 영상촬영 선정 및 혈관내 치료에 대한 추가 지침 ................................................ 81

21 부록 2: NCCT에서의 ASPECTS 유도 및 CTA 에서의 측부 점수 .................................. 86

22 부록 3 – 무작위 배정 상세 정보. .......................................................................................... 89

23 참고문헌 ................................................................................................................................ 90

24 시험자 동의 ........................................................................................................................... 93


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


표 및 그림

그림 1: NMDAR-PSD-95 상호작용의 교란을 통한 NA-1의 NO 생성 억제[Ca=칼슘;

nNOS=신경세포성 산화질소 합성효소] ................................................................................... 22

표 2-1: 평가 일정 ......................................................................................................................... 17

표 10-1: AE 관련 용어 정의 ........................................................................................................ 58


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


1.2 약어 목록

3PVO Permanent Occlusion 3 Pial Vessels (3 연질막 혈관의 영구적 폐색)

ABC Airway, Breathing, Circulation (기도, 호흡, 순환)

ADC Apparent Diffusion Coefficient (겉보기확산계수)

AIS Acute Ischemic Stroke (급성 허혈성 뇌졸중)

ANCOVA Analysis of Covariance (공분산 분석)

ANOVA Analysis of Variance (분산 분석)

aPTT Activated Prothrombin Time (활성화 프로트롬빈 시간)

AE Adverse Event (이상반응)

ASA Acetylsalicylic Acid (아세틸살리실산)

ASPECTS Alberta Stroke Program Early Computerized Tomography Score (앨버타 뇌졸중

프로그램 초기 컴퓨터 단층촬영 점수)

-hCG Beta-human Chorionic Gonadotropin (베타-인간 융모성 생식샘 자극호르몬)

BI Barthel Index (바르텔 지수)

BNT Boston Naming Test (보스톤 이름대기 검사)

BP Blood Pressure (혈압)

Ca Calcium (칼슘)

CBC Complete Blood Count (전체 혈구 계산)

CBV Cerebral Blood Volume (대뇌 혈류량)

CFR Code of Federal Regulations (미국 연방규정집)

CI Confidence Interval (신뢰구간)

CRF Case Report Form (증례기록서)

CRU Clinical Research Unit (임상연구소)

CT Computed Tomography (컴퓨터 단층촬영)

CTA Computerized Tomographic Angiography (multiphase or dynamic) (컴퓨터

단층촬영 혈관조영술(다중위상 또는 동적))

CTP Computerized Tomographic Perfusion (컴퓨터 단층촬영 관류)

DWI Diffusion Weighted Imaging (확산 강조 영상)

DVT Deep Vein Thrombosis (심부정맥혈전증)

ECG Electrocardiogram (심전도)

e-CRF Electronic Case Report Form (전자 증례기록서)

ED Emergency Department (응급 부서)

EDC Electronic Data Capture (전자자료수집)

EMA European Medicines Agency (유럽의약품청)

EVT Endovascular Treatment (혈관내 치료)

FDA Food and Drug Administration (미국 식품의약청)

FLAIR Fluid Attenuated Inversion Recovery (액체감약반전회복)

HIA Health Information Act (건강정보법)

HIPAA Health Insurance Portability and Accountability Act (건강보험의 양도성과

책임에 관한 법률)


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


HIV Human Immunodeficiency Virus (사람면역결핍바이러스)

IA Intra-arterial (동맥내)

ICA Internal Carotid Artery (내경동맥)

ICH Intracranial Hemorrhage (두개내 출혈)

ICH-GCP International Conference on Harmonization-Good Clinical Practice

(국제조화회의-임상시험 관리기준)

IDMC Independent Data Monitoring Committee (독립 자료모니터링위원회)

INR International Normalized Ratio (국제정상화비율)

IOML Inferior Orbitomeatal Line (하완와외이도선)

IRB Institutional Review Board (임상시험 심사위원회)

ITT Intent-to-treat (임상시험계획서에 배정된 대로)

IVH Intraventricular Hemorrhage (뇌실내 출혈)

IV Intravenous (정맥 내)

LAR Legally Authorized Representative (시험대상자의 대리인)

MAP Mean Arterial Pressure (평균 동맥압)

MCA Middle Cerebral Artery (중간대뇌동맥)

MCAO Middle Cerebral Artery Occlusion (중간대뇌동맥 폐색)

MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities (규제 활동을 위한 의학용어집)

MI Myocardial Infarction (심근경색)

MIPS Maximum Intensity Projections (최대 강도 투사)

MoCA Montreal Cognitive Assessment (몬트리올 인지 평가)

MR Magnetic Resonance (자기공명)

MRI Magnetic Resonance Imaging (자기공명영상)

mRS Modified Rankin Scale (수정형 랜킨 척도)

MRP Magnetic Resonance Perfusion (자기공명 관류)

Na+ Sodium (나트륨)

NaCl Sodium Chloride (염화나트륨)

NCCT Non-contrast Computed Tomography Scan (비조영 컴퓨터 단층촬영 스캔)

NHPSS Non-human Primate Stroke Scale (인간외 영장류 뇌졸중 척도)

NIHSS National Institutes of Health Stroke Scale (미국국립보건원 뇌졸중 척도)

NINDS National Institute of Neurological Disorders and Stroke (미국

국립신경질환뇌졸중연구소)

NMDA N-methyl D-aspartate (N-메틸 D-아스파르트산염)

NMDAR N-methyl D-aspartate Receptor (N-메틸 D-아스파르트산염 수용체)

nNOS Neuronal Nitric Oxide Synthase (신경세포성 산화질소 합성효소)

NO Nitric Oxide (산화질소)

O-F O’Brien-Fleming (오브라이언-플레밍)

OLS Ordinary Least Squares (표준최소자승법)

OR Odds Ratio (오즈비)

PEG Percutaneous Endoscopic Gastrostomy (경피적내시경위조루술)

pH Potential Hydrogen (수소이온 농도)


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


PI Principal Investigator (시험책임자)

PIPEDA Personal Information and Portable Electronic Documents Act (개인정보 및

휴대용 전자문서에 관한 법률)

PK Pharmacokinetic (약물동태학적)

pMCAO Permanent Middle Cerebral Artery Occlusion (영구적 중간대뇌동맥 폐색)

PP Per Protocol (계획서 순응)

PSD-95 Post-synaptic Density 95 Protein (시냅스이후 밀도 95 단백질)

REB Research Ethics Board (연구윤리위원회)

RNA Ribonucleic Acid (리보핵산)

RR Risk Ratio (위험비)

SAE Serious Adverse Event (중대한 이상반응)

SAH Subarachnoid Hemorrhage (지주막하 출혈)

SaO2 Oxygen Saturation (산소 포화도)

SAP Statistical Analysis Plan (통계분석계획)

SBP Systolic Blood Pressure (수축기 혈압)

SDH Subdural Hematoma (경막하혈종)

SNAP Sunnybrook Hemispatial Neglect Procedure (써니브룩 편측 무시 시술)

SOC System Organ Class (기관계 분류)

SOP Standard Operating Procedures (표준작업지침서)

SUSAR Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction (중대하고 예상하지 못한

약물이상반응)

TIA Transient Ischemic Attack (일과성 허혈 발작)

TICI Thrombolysis in Cerebral Infarction Score (뇌경색의 혈전용해 점수)

TIMI Thrombolysis in Myocardial Infarction (심근경색의 혈전용해)

tMCAO Transient Middle Cerebral Artery Occlusion (일과성 중간대뇌동맥 폐색)

tPA Tissue Plasminogen Activator (generic name = alteplase) (조직 플라스미노겐

활성제(일반명 = 알테플라제))

USA/US The United States of America (미국)

WFNS World Federation of Neurological Surgeons (세계신경외과학회)

WHO World Health Organization (세계보건기구)


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


2 연구 개요

임상시험 목적 일차 목적은 급속 혈관내 혈관재형성을 위해 선택된 확립된

소규모 경색 중심부가 있고 양호한 곁순환을 보이는 주요 급성

허혈성 뇌졸중(AIS) 시험대상자의 전반적 장애를 감소시킬 때

신경 보호약물인 NA-1 의 유효성을 결정하는 것이다.

이차 목적은 다음을 통해 NA-1의 유효성을 결정하는 것이다.

기능적 의존성 감소

신경학적 결과 개선

일상생활활동 개선

사망률 감소

주요 안전성 목적은 중대한 이상반응(SAE) 및 90일 사망률에 대한

혈관내 혈관재형성을 위해 선택된 급성 뇌졸중 시험대상자에 대한

NA-1의 2.6 mg/kg(최대 용량 270 mg까지) 정맥 내(IV) 주입 용량

투여에 대한 영향을 결정하는 것이다.

임상시험 설계 이 연구는 제 3상, 무작위 배정, 다기관, 눈가림, 위약대조, 평행군,

단일용량 설계이다. 급성 허혈성 뇌졸중이 잠복해 있으며 해당

기관 실무지침에 따라 혈관내 혈관재형성을 위해 선택되고 확립된

소규모 경색 중심부가 잠복해 있으면서 양호한 곁순환을 보이는

시험대상자는 등록 기준을 충족했다고 간주되자마자 무작위 배정

30분 내에 투여 시작을 목표로 NA-1 또는 위약의 정맥 내 단일 2.6

mg/kg(최대 용량 270 mg 까지) 용량을 투여받게 된다. 무작위

배정은 베이스라인 인자의 균형을 잡기 위해 확률론적 최소화를

통해 진행될 것이다.

시험대상자 최대 1120명의 남성 및 여성 시험대상자가 등록될 것이다.

선정 기준

1) 즉각적인 혈관내 치료를 위한 급성 허혈성 뇌졸중(AIS)

2) 만 18세 이상에 해당함.

3) 발현(최근에 적절히 확인된) 시간부터 무작위 배정 시간까지

12시간 이내임.

4) 무작위 배정 시점에 베이스라인 미국국립보건원 뇌졸중

점수(NIHSS)가 > 5으로 정의되는 장애를 유발하는 뇌졸중.

5) 수정형 바르텔 지수(BI)가 > 90(95 또는 100)에 해당하는

일상생활활동에서 뇌졸중 전(뇌졸중 발현 전의 24 시간)의

독립적인 기능 상태. 환자는 간호 서비스가 필요하지 않은

자신의 주택, 아파트 또는 노인 거주시설에서 거주하고 있어야

한다.

6) 다중위상 또는 동적 컴퓨터 단층촬영 혈관조영술(CTA)에

기반을 두어 다음 위치 중 하나 이상에서 확진된 증상성 두개내

폐색: 두개내 경동맥 T/L, M1 중간대뇌동맥(MCA). 기능상, M1


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


또는 M2를 정의할 때는 대부분의 MCA 영역이 허혈성이어야

한다.

7) 혈관내치료실을 현장에 갖춘 ESCAPE-NA1 뇌졸중 센터에서

수행되거나 반복된 임상시험 적합성에 대한 비조영 컴퓨터

단층촬영(NCCT) 및 CTA*.

8) 스텐트 리트리버 또는 흡인 기기 중 하나로 공표된 첫 혈관내

접근법을 포함하고, 베이스라인/자격에 해당하는 NCCT

시점부터 60분 이내에 개시(동맥 접근)되고 90분에 해당하는

첫 재소통 시점까지 이어지도록 의도된 혈관내 치료.

베이스라인/자격에 해당하는 NCCT 시점부터 60 분 이내에

투여되도록 의도된 시험약.

9) 시험대상자 또는 시험대상자의 대리인으로부터, 또는 동의

획득에 대한 해당 국내법과 규정 및 해당 독립적 검토

위원회/윤리 위원회 요건에 따라 선정을 위해 요구되는 경우

임상시험에 달리 참여하지 않는 독립적인 의사와 상담한 이후

시험자로부터 서명 받은 시험대상자 동의서.

*약어 목록(섹션 1.2)에 따라, CTA 에 대한 모든 참조 내용은

다중위상 또는 동적 CTA를 나타낸다.

제외 기준

1) ASPECTS 0-4 로 정의되는 대규모의 중심부 확립 경색에

대한 증거.

2) CTA에 대한 곁순환 부재의 증거(0 또는 1에 해당하는 측부

점수).

3) 초기 혈전제거술 접근법으로 스텐트 리트리버 또는 혈전

흡인 기기 이외의 혈관내 기기 또는 동맥내 약물을

사용하려는 의향.

4) 정맥 내 혈전용해제가 예정된 경우 알테플라제 이외의 정맥

내 혈전용해제를 사용하려는 의향.

5) 시의 적절한 혈관내 요법을 제공하지 못하게 할 것으로

예측되는 대퇴부 맥박 없음, 매우 어려운 혈관내 접근 또는

극심한 대혈관 비틀림. 직접적인 총경동맥 또는

요골/상완/액와 접근이 허용된다.

6) 추정된 또는 알려진 체중이 > 120 kg 또는 < 45 kg에 해당함.

7) 임신; 여성이 가임 가능성이 있고, 소변이나 혈청 베타 인간

융모성 생식샘 자극호르몬(β-hCG) 검사에서 양성 반응을

보이거나 모유 수유 중인 경우.

8) 현지 당국이 승인한 처방 정보에 열거된 모든 금기를

포함한 중증의 조영제 알레르기 또는 혈관내 중재를 막는

요오드화 조영제에 대한 절대금기(예: 독일에서


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


VISIPAQUETM 270 의 사용이 금기인 대상부전 심부전

환자).

9) 두개내 폐색이 만성이거나 병력, 과거의 영상촬영 또는

임상적 판단으로 두개 내 박리가 의심되어 혈관 내 중재가

성공하지 못할 것으로 예측되는 경우

10) 어떤 이유로든 ESCAPE-NA1 임상시험의 사전 등록 또는

NA-1의 사전 주입이 이루어진 경우.

11) 투석(혈액- 또는 복막)을 요구하는 것으로 정의되거나,

알려진 크레아티닌 청소율이 < 29 mL/min 에 해당하는 경우

중증의 알려진 신장애.

12) 환자에게 개선이나 추적관찰을 방해하게 되는 중증의 또는

치명적인 동반이환 질환이 있다.

13) 환자가 치명적이지 않은 동반이환 질환으로 인해 추적관찰

치료를 완료할 수 없거나, 환자가 도시에 방문하러 온

사람으로 알려지게 된 경우 또는 추적관찰을 불가능하게

하는 알려진 기타 이유가 있는 경우(예를 들면, 연방

교도소에 수감된 경우).

14) 연구 선정 전의 30일간 약물, 의학적 기기 또는 의학적

시술을 조사하는 다른 임상시험에 대한 참여.

국가 캐나다, 아일랜드, 스웨덴, 미국, 대한민국, 영국, 호주, 독일

투여 NA-1 2.6 mg/kg(최대 용량 270 mg까지, 또는 상응하는 생리식염수

위약 용적)은 무작위 배정 이후에 시작되는 주입 펌프를 사용하여

상지나 하지에서 단일 10 ± 1분 정맥 내 주입으로 투여될 것이다.

모든 시험대상자는 스텐트 리트리버 또는 혈전 흡인 기기 중

하나를 사용한 의도된 혈관내 접근법이 존재하는 혈관내 재소통

요법 시도를 받게 되고, 현대적인 급성 뇌졸중 치료 지침에 따라

최선의 의학적 치료를 받게 될 것이다.

스텐트 리트리버 또는 흡인 기기는 최신의 해당 사법권 지침에

따라 사용될 것이다.

동의 모든 임상시험 계획서별 절차에 앞서 반드시 시험대상자 또는

시험대상자의 대리인으로부터, 또는 동의 획득에 대한 해당

국내법과 규정 및 해당 독립적 검토 위원회/윤리 위원회 요건에

따라 선정을 위해 요구되는 경우 임상시험에 달리 참여하지 않는

독립적인 의사와 상담한 이후 시험자로부터 시험대상자 동의서에

서명을 받아야 한다.

원래의 과정에서 시험대상자 외의 다른 사람이 포함된 경우 및

해당 표준지침에 따라 필요할 경우, 시험대상자가 지위가

회복된(스스로 의사표현이 가능한) 것으로 확인되고 나면

시험대상자로부터 남은 절차에 대한 동의를 구하게 될 것이다.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


무작위 배정 방식 투여 약물은 베이스라인 인자 및 치료군간 차이에 대해 무작위

배정되지 않은 요법(예를 들면, 알테플라제 사용)의 불균형 분포를

최소화하는 층화 및 최소화 알고리즘을 포함한 1:1 무작위

배정(위약:NA-1)을 사용해 배정될 것이다.

연구 참여 기간 이 연구는 각 시험대상자에 대해 1 회의 90 일 연구 기간으로

구성되어 있다. 시험대상자는 최신 표준치료에 따라 급성 뇌졸중

이후의 치료를 위해 입원될 것이다. 시험대상자는 연구 종료

절차를 위해 제 30일 및 제 90일에 병원에 내원해야 한다.

실험실 검사 환자 안전성 베이스라인(투여 전) 및 투여 후 혈액학 평가 및

화학검사를 위해, 실험실 검사가 수집될 것이다.

베이스라인 시점, 시험약 주입 및 EVT 종료 후 24 ± 12시간 시점에

다음을 포함한 혈액 검사 내용이 평가될 것이다: 전체 혈구

계산(CBC), 전해질, 국제정상화비율(INR), 활성화 프로트롬빈

시간(aPTT), 혈청 크레아티닌 및 혈청 포도당.

담당의나 담당팀의 재량에 따라 기타 실험실 또는 현장현시

검사(point-of-care testing)가 수행될 수 있다.

시험대상자가 가임 여성인 경우, 임신 검사(소변 또는 혈청

현장현시 임신 검사)가 완료되어야 하고, 음성 검사 결과가

임상시험 선정 전에 입수되어야 한다.

심전도가 또한 베이스라인 시점(적절한 중재시점에 방해가 되지

않는 경우 투여 전) 및 24시간 시점에 수집되고 검토될 것이다.

유효성 및 검정력

평가

규제기관 제출 목적을 위한 핵심 유효성 평가에 대한 일차 유효성

결과 변수는 무작위 배정 후 90일 시점에 바람직한 기능적 결과를

경험한 전체 시험대상자 비율로, 수정형 랜킨 척도(mRS)에 대한

점수가 0 ~ 2에 해당하는 것으로 정의된다. 이러한 시험대상자는

반응자가 될 것으로 정의된다. 위약 치료군에 대해 전체 반응자

비율을 52%로 가정할 때, 600 명의 시험대상자가일차 평가변수

평가에 도달했을 경우 단일 중간 분석을 설명하는, 1076명의 평가

가능한 시험대상자로 구성되는 예정 검체 크기를 포함하는 양측,

무작위 배정 1:1, 치료군별, 알파 수준 0.05에서, 압도적인 유효성에

대한 오브라이언-플레밍 알파-분배 함수(EaST® V6.3) 중단 경계

및 비결합 1% 조건부 검정력 무익성 중단 경계를 사용하여 NA-1과

위약을 비교하여 8.7%의 반응률간 절대 효과 차이(반응자의 비율,

제 90일 mRS 가 범위 0 ~ 2에 해당할 경우)를 검출하는 데 있어

대략 80%의 검정력을 가질 것이다. 검체 크기는 추적관찰 실패 및

탈락을 설명하기 위해 치료군별 N=560 으로 약 4% 정도 확장될

것이다.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


검정되어야 하는 일차 가설은 NA-1 투여의 결과로 제 90일 시점에

mRS(0-2의 점수로 정의됨)에 대한 독립 기능을 지닌 시험대상자

비율이 증가한다는 것이다. 일차 분석은 치료 및 다음과 같은

중요한 예후 인자를 포함하는 로지스틱 회귀의 일차 결과에서

치료군 차이에 대한 왈드 검정(Wald test)이 될 것이다: 나이, 성별,

베이스라인 NIHSS 점수, 베이스라인 ASPECTS 점수, 폐색 위치 및

부위 뿐만 아니라 정맥 내 알테플라제 치료, 의도된 초기 혈관내

접근법.

일차 유효성 분석 및 이차 평가변수 분석은 실제 받은 치료와 관계

없이 무작위 배정된 치료로 그룹화된 임상시험에 무작위 배정된

모든 시험대상자로 정의되는 임상시험계획서에 배정된

대로(Intent-to-treat(ITT)) 모집단에서 수행될 것이다. 사망한

시험대상자는 mRS 점수가 6 에 해당하는 ITT 모집단에 포함될

것이다.

핵심 이차 결과 분석은 제 90일 또는 마지막 등급 시점의 mRS 에

대한 점수의 전체 분포에 걸쳐 분석된 감소된 기능적 의존성에

대한 한 가지 이상의 범주 변화를 평가하도록 예정되어 있다. 이

이차 결과는 mRS 척도에 따라 개선(“이동”)에 대한 공통 대응비를

유도하기 위해 비례 대응비 모델을 사용한 조정형 분석이 될

것이다. 조정에는 층화(정맥 내 알테플라제 치료, 의도된 초기

혈관내 접근법) 및 최소화 알고리즘(나이, 성별, 베이스라인 NIHSS

점수, 베이스라인 ASPECTS 점수, 폐색 위치 및 부위)에서

사용되는 변수가 모두 포함될 것이다. 비례 대응비 가정은 검정될

것이다.

기타 이차 결과에는 다음이 포함된다.

1) 양호한 신경학적 결과를 지니고 있는 시험대상자 비율,

제 90일 또는 마지막 등급 시점의 NIHSS 에 대한 점수가 0-

2로 정의됨.

2) 일상생활활동에서 기능적 독립성을 지닌 시험대상자 비율,

제 90일 또는 마지막 등급 시점의 BI에 대한 점수가 ≥ 95에

해당하는 것으로 정의됨.

3) 사망률 감소, 90일 연구 기간에 걸친 사망 사례 비율(%)로

정의됨.

4) 기능적 독립성을 지닌 시험대상자 비율, 제 90 일 또는

마지막 등급 시점의 mRS 에 대한 점수가 0-1로 정의됨.

안전성 평가 안전성 분석, SAE 빈도, 90일 사망률, 이상반응(AE), AE로 인한

중단의 경우. 또한, 베이스라인 및 투여 후 시험약 활력징후,


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


실험실(혈액학 및 화학검사) 및 심전도(ECG) 조사 결과가 분석될

것이다.

독립

자료모니터링위

원회

독립 자료모니터링위원회(IDMC)는 정기적인 임상 데이터 안전성

심사를 수행할 것이다. 심사는 100 명, 300 명 및 600 명의

시험대상자가 제 90 일 최종 연구 방문에 도달하고 나면 시행될

것이다. (약 600명의 시험대상자가 제 90일 추적관찰을 완료한 후)

유효성 중간 분석이 알파 분배 함수 방식 1(오브라이언 및 플레밍 2

유형의 유효성에 대한 중단 경계 및 무익성에 대한 비결합 조건부

검정력 경계 포함)을 사용해 수행될 것이다. 임상시험은 검정

통계가 오브라이언-플레밍(O-F) 또는 조건부 검정력 경계를

교차할 경우 중간 분석에서 압도적인 유효성 또는 무익성으로

인해 중단될 수 있다.

생체시료분석법

캐나다 및 미국에 위치한 임상시험 실시기관에서 최대 250명의

시험대상자로 구성된 하위군의 NA-1에 대한 혈장

농도(면역원성)가 검증된 직접적인 ELISA 분석 방식을 사용해

분석될 것이다.

캐나다 및 미국에 위치한 임상시험 실시기관의 하위군에서 최대

100명의 시험대상자를 대상으로 한 약물동태학적 평가가 실시될

것이다.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


표 2-1: 평가 일정

베이스라인 EVT

이후

(약 2 h)

제 1 일

(무작위

배정으로부

터 24 ±

12h)

제 2 일

(무작위

배정으로부

터 48 ± 8

h)

제 5 일

또는 퇴원

(±1 d)

제 30 일

(±5 d)

제 90 일

(±14 d)

시험대상자 동의 X

지위 회복 시점(스스로

의사표현이 가능)의 시험대상자

재동의★

X X X X X

병력 및 검사 X

체중 X* X(실제치)

활력징후(BP, HR, 체온) ★★ X X X X X

무작위 배정/시험약 투여 X

사망률 X X X

NIHSS X X X X X X X

mRS X¶ X X X

바르텔 지수 X X X

BNT15, SNAP, MoCA¶¶ X

EQ-5D-5L X X

NCCT 두부 X

CTA(대뇌동맥륜) X

혈관내 시술 X

MR 두부 X**

CBC(헤모글로빈, 혈소판 및

헤마토크릿), 전해질(나트륨,

칼륨, 염화물), INR, aPTT, 혈청

크레아티닌 및 혈청 포도당

X‡ X

임신 검사 X‡‡

면역원성 검체‡‡‡ X X

약물동태학적 검체‡‡‡‡ X

ECG X§ X

AE 평가 제 30 일 방문 시까지 수집됨

SAE 평가 제 90 일 방문 시까지 수집됨

이전 약물 X§§

병용약물 제 30 일 방문 시까지 수집됨 ★ 최초의 과정에서 시험대상자 외의 다른 사람이 포함된 경우(및 필요한 경우), 임상시험 실시기관의 직원은 (1) 시험대상자

지위회복(스스로 의사표현이 가능) 후 동의를 시험대상자로부터 받을 때, (2) 사망 시점, 또는 (3) 제 90 일 평가 완료 시점이

될 때까지 지속적인 노력을 기울일 것이다. ★★활력징후(BP, HR만)는 시험약 주입 완료 직전이나 직후에 기록되어야 하며, 체온은 표준 치료에 따라 베이스라인에서

측정한다.

¶ 과거(뇌졸중전) mRS 점수는 언제든지 수집될 수 있으며 24h CRF에 보고한다.

¶¶ 평가는 도구/척도를 현지 언어로 이용할 수 있는 경우에만 수행한다.

* 베이스라인 시점 추정 또는 실제 체중

**제 1 일 MR 두부는 MR을 사용할 수 없거나 금기인 경우 NCCT 두부로 대체될 수 있다.

‡ 혈액은 베이스라인 시점에 수집되어야 하지만, 무작위 배정 전에 결과가 필요하지는 않다. §ECG의 경우, 치료전 ECG가 적절한 치료 시기를 지연시키는 것으로 치료의가 간주할 경우, ECG는 무작위 배정 시점에서

6 시간 이내에 완료되어야 한다.

‡‡ 시험대상자가 가임 여성인 경우, 임신 검사(소변 또는 혈청 현장현시 임신 검사)가 완료되어야 하며, 결과는 음성이 되어야

한다; 이것은 무작위 배정 전의 유일한 필수 실험실 검사이다.

‡‡‡ 면역원성 검체는 캐나다 및 미국의 임상시험 실시기관에서만 최대 250 명의 시험대상자 하위군에서 채취될 것이다.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


‡‡‡‡ PK 검체는 캐나다 및 미국의 임상시험 실시기관 하위군에서 최대 100 명의 시험대상자에서 채취될 것이다. 검체는 투여

전 및 약물 투여 시작 후 10, 20, 30, 60 및 120 분 시점에 채취될 것이다. §§이전 약물은 기록하지만, 무작위 배정 이전에 문서화할 필요는 없다.

d = 일; h = 시간


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


3 조정 센터, 의뢰자, 시험자 및 시설

조정 센터 University of Calgary

Foothills Medical Center

1403 29th Street NW

Calgary, AB T2N 2T9

의뢰자: NoNO Inc

Krembil Research Institute

8KD-406 60 Leonard Avenue

Toronto, ON Canada M5T 2S8

의뢰자 의료 감독:

Michael Tymianski, M.D., Ph.D., F.R.C.S.C.

President and CEO, NoNO Inc.

8KD-406, 60 Leonard Ave

Toronto, ON M5T 2S8

전화: +1 416-603-5481

팩스: + 1416-603-5505

이메일: [email protected]

프로젝트 이사: Kathy Heard

NoNO Inc

전화: +1 647-924-3399


선임 프로젝트 리더 Davis Chau

NoNO Inc

전화: +1 647 880-9667


전체 시험 조정자:

Michael D. Hill M.D., MSc, F.R.C.P.C.

Director, Calgary Stroke Unit


Room 2939 Health Science Center

3330 Hospital Drive, NW, Calgary, AB T2N 4N1

전화: +1 403-944-8065


공동 시험 조정자

Mayank Goyal, M.D., F.R.C.P.C.

Director of Research, Department of Diagnostic Imaging

전화: +1 403-978-4423


Bijoy K. Menon, MD, DM, MSc

mailto:[email protected]






날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


Assistant Professor Departments of Clinical Neurosciences,

Radiology and Community Health Sciences


전화: +1 403-944-8107


캘거리 임상시험 실시기관

시험책임자

Andrew M. Demchuk, M.D., F.R.C.P.C.

Director, Calgary Stroke Program


전화: +1 403-944-8287


의학 모니터요원 책임자:

Michael D. Hill M.D., MSc, F.R.C.P.C.

간호사 코디네이터:

Karla J. Ryckborst


전화: +1 403 944 2863


데이터 관리 센터: Mark Lowerison, MSc., Director

Clinical Research Unit (CRU)


Health Science Center

3330 Hospital Drive NW

Calgary, AB T2N 4N1


영상촬영 관리 센터: Marina Saluzzi, PhD, Director

Calgary Image Processing and Analysis Center (CIPAC),


Seaman Family MR Research Center, Foothills Hospital

1403 29th Street NW, Calgary, AB T2N 2T9


통계 컨설턴트:

John Constant, Ph.D.

Vice President, Scientific Affairs

PRA International

300-655 Tyee Road

Victoria, BC V9A 6X5

전화: + 1604-657-6590, 팩스: 913-345-5710







날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


4 배경 정보

4.1 이론적 근거

이 연구의 이론적 근거는 다음과 같다.

1) 신경 보호가 AIS 환자에 대한 임상적 혜택이 될 수 있다는 무작위 배정 대조

임상시험으로부터의 설득력 있는 증거는 전혀 없다. 하지만, 동맥 혈관 폐색이 재관류

없이 진행되는 뇌졸중 모델에 비하여, 신경 보호는 뇌졸중 이후에 재관류가 이어지는

실험 동물 뇌졸중 모델을 채택한 연구에서 기능적 결과 개선에 가장 큰 혜택이 될 수

있다는 광범위한 전임상 증거가 존재한다.

2) ESCAPE 및 AIS 에 대한 혈관내 혈전제거술의 기타 최신 임상시험들은 현대적인 급성

혈관내 요법이 낮은 합병증 비율 및 높은 전체 재관류 비율을 통해 대규모의 동맥

폐색에서 발생하는 급성 뇌졸중 환자의 막힌 주요 동맥의 관을 급속하게 재형성할 수

있다는 사실을 입증했다.3-7 이 패러다임은 신경 보호약물이 입증된 가장 높은 유효성을

지니고 있는 전임상 동물 허혈-재관류 모델을 재현한다.

3) 신경 보호약물인 NA-1은 쥐 및 영장류를 포함해 급성 뇌졸중이 발생한 실험 동물의

기능적 결과를 개선하고 뇌졸중 크기를 감소시킬 때 매우 효과적인 것으로 입증되었다.

NA-1 은 영구적 동맥 폐색에 비하여 허혈-재관류 모델에서 경색 크기를 감소시키고

기능적 결과를 개선할 때 더 효과적이다.8,9,10

4) NA-1 은 전임상 동물 연구, 인간 제 1 상 임상시험 및 인간 제 2 상 연구(ENACT

임상시험)에서 탁월한 안전성 프로필을 지니고 있다.11 ENACT 임상시험의 환자는 또한

혈관내 시술(두개내 동맥류 복원술) 및 NA-1 또는 위약을 사용한 치료를 받고 있던

환자들이었다.

5) NA-1 은 뇌졸중 환자의 정보와 유사한 인구통계학 정보를 지닌 인간에서 허혈성 뇌

손상을 감소시킨 것으로 나타난 유일한 신경 보호약물이다.

6) ESCAPE 임상시험의 선정/제외 기준 3은 구조할 수 있는 뇌(허혈성 반음영 부위)를 지닌

환자를 식별하는데 성공적이었다. 현대적인 혈관내 기법들에는 극히 높은 비율의

안전하고 효과적인 재관류가 존재한다. 이것은 신경 보호약물인 NA-1 의 유효성을

뒷받침하는 이전의 전임상 동물 연구를 재현하기 위해 ESCAPE 환자 선정 과정 및

혈관내 재소통 사용이 이상적인 임상적 패러다임이 되도록 만든다.

7) 재소통 요법으로부터 혜택을 받을 수 있는 환자 비율을 증가시키기 위해 신경

보호약물을 개발하는 것이 강력하게 요구된다. 이러한 제제는 혈관내 재소통을 받는

환자의 결과를 개선하고, 더 많은 환자가 혈관내 또는 약리학적 재소통 치료에 대한

후보자가 되도록 할 수 있을 것이다.

4.2 신경 보호약물인 NA-1

NA-1 은 합성, 세포 투과성 에이코사펩티드(20 개 아미노산)로, 중추신경계 신경세포의

시냅스이후 밀도로 국소화된 풍부한 단백질인 시냅스이후 밀도 95 단백질(PSD-95)로

매개되는 세포막의 세포질 표면에서 단백질-단백질 상호작용을 교란시킨다.12 이 약물은

경색이 완료되기 전에 치료 요청을 받은 뇌졸중 환자에게 투여될 경우, 급성 대뇌허혈

치료에 대한 유의한 혜택을 제공할 수 있다. 대부분의 급성 뇌졸중에서 비가역성 뇌 손상의


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


급속한 진행은 NA-1 을 포함해 치료제에 대한 짧은 시간의 임상적 유효성을 암시한다.

ESCAPE 임상시험에서 사용되는 기준을 사용해 구조할 수 있는 뇌를 지닌 환자를

식별함으로 인해 대상 환자가 신경 보호로부터 가장 큰 혜택을 얻을 수 있도록 기회를

제공하며, 재관류 요법의 영향을 추가적으로 강화시킬 수 있는 기회가 될 것이다.3 자사의

전임상 및 임상 데이터는 이러한 개념을 뒷받침한다.

NA-1은 두 부분으로 구성되어 있다: PSD-95에 결합되는 9-아미노산 활성 물질 및 NA-1이

혈액-뇌 장벽을 통해 투과되고 신경세포성 표적세포에 들어가도록 허용하는

사람면역결핍바이러스(HIV)-1 Tat 단백질에서 유래된 11-아미노산 서열. PSD-95는 NMDA

수용체 활동의 신경독성 후유증을 매개하는 다양한 세포내 신호전달 효소에 대한

글루탐산수용체의 N-메틸-D-아스파르트산염(NMDA) 아류와 같은 막관통단백질을

연결한다. 특히, NA-1 은 PSD-95 및 NMDA 수용체(NMDAR)의 GluN2B 아단위 사이의

상호작용을 억제한다. 따라서, 하류 신경독성 신호전달 효소로부터 NMDAR 의 결합을

저지하고, AIS 와 관련된 흥분독성 발현을 방지하거나 제한한다(그림 1). NA-1은 NMDAR

통로 기능의 전기생리학적 측면에 대해 알려진 영향을 전혀 가지고 있지 않지만, 독성

유리기 산화질소(NO)의 감소된 생성과 같은 NMDAR 의 예비 사망 신호 하류 감소를

초래한다.13

그림 1: NMDAR-PSD-95 상호작용의 교란을 통한 NA-1의 NO 생성 억제[Ca=칼슘;

nNOS=신경세포성 산화질소 합성효소]

4.3 비임상 연구 및 임상시험의 요약

NA-1은 실험적 뇌졸중 발현부터 3시간 이내에 투여될 경우에 실험적 뇌졸중에 노출된 쥐

및 인간외 영장류에서 유망한 신경 보호약물인 것으로 나타났다.8,13 이 약물은 또한

자기공명영상(MRI)으로 시각화되는 신규 병소 수 감소를 통해 측정된 바와 같이 혈관내

동맥류 복원술을 받은 사람에서 의인성 뇌졸중 부담을 감소시킬 때 효과적이다.11 인간

연구에서 NA-1은 평균적으로 동맥류 복원 시술 개시 이후 2시간 이내에 투여되었다.

이러한 전임상 및 임상 조사 결과는 신경 보호약물이 AIS 환자에 대한 혜택을 주기 위해

구조할 뇌 왼쪽 부분이 여전히 존재해야 한다는 확립된 개념과 일치한다.14. 이러한


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


연구에서는 모두 공통적으로 뇌졸중 손상이 아직 완료되지 않았던 패러다임에서 NA-1이

투여되었다는 사실이 있었다. 그림 1: NMDAR-PSD-95 상호작용의 교란을 통한 NA-1의

NO 생성 억제[Ca=칼슘; nNOS=신경세포성 산화질소 합성효소]를 참조한다.

4.3.1 비임상 연구

4.3.1.1 설치류 뇌졸중 모델에서 경색 크기 및 용적에 대한 NA-1의 영향

여러 생체 내 약리학 연구가 일과성 또는 영구적 두개내 동맥 폐색 중 하나를 포함한 뇌졸중

모델의 경색 크기 및 용적에 대한 NA-1의 영향 및 감각, 정서 및 인지 결손에 대한 영향을

평가하기 위해 설치류에서 NA-1을 사용해 수행되었다. 설치류 연구의 결과는 NA-1이 전신

노출 후에 정맥 내 투여를 통해 무손상 동물의 뇌에 전달되고, 또한 동물이 영구적 폐색 3

연질막 혈관(3PVO 모델)을 통해 유도된 피질 뇌졸중을 당하게 된 후에 정맥 내로 투여될

경우, NA-1이 뇌의 손상 부위에 축적되는 것으로 보인다는 사실을 입증했다.9 정맥 내로

투여를 받게 될 때, 일과성 뇌졸중 모델(tMCAO)의 NA-1(0.08 ~ 7.60 mg/kg)을 사용한 후손상

치료는 뇌졸중 발현 후 3 시간이나 지난 시점에 치료제가 투여될 경우에도 영구적으로

뇌졸중 크기를 감소시키고 신경학적 기능을 개선하는데 모두 효과적이다. 정상적인

중추신경계 기능에 대한 영향은 전혀 없었다. NA-1 로 치료를 받은 쥐에서는 수술전

체중으로의 더 빠른 회복뿐만 아니라 감소된 운동, 감각, 정서 및 인지 결손이 있었다. NA-

1 은 손상후 1 시간 시점에 투여될 때 7.6 mg/kg 용량에서 쥐의 영구적 뇌졸중 모델에서

유효한 것으로 나타났다.9 또한, Fisher 및 그의 동료들은 영구적 중간대뇌동맥

폐색(pMCAO)의 쥐 모델에서 NA-1 투여가 MRI를 사용해 측정된 허혈성 반음영 부위를

“동결시켰다”는 사실을 발견했다.15 다시 말해서, 진행성 허혈성 손상에도 불구하고 NA-1

투여가 투여되는 시점 기준으로 추가 뇌 손상의 진행을 중단시켰다.

4.3.1.2 인간외 영장류에서 AIS 의 재관류된 MCAO 모델에서 NA-1의 영향(30일 연구)

NA-1이 비슷한 뇌이랑을 갖는 종의 급성 AIS에서 신경을 보호하는지 여부를 검사하기

위해, 20마리의 사이노몰거스 마카크에서 tMCAO 모델의 NA-1 대 약물 부형제의 눈가림,

무작위 배정 임상시험이 완료되었다.8 NA-1 2.6 mg/kg 또는 약물 부형제가 중간대뇌동맥

폐색(MCAO) 후에 눈가림 방식으로 60 분간 투여되었다. MCA 는 재관류된 폐색 후에

90 분간 재관류되었다. 24 시간 MRI 확산 강조 영상(DWI)에 대한 뇌졸중 용적은 위약

동물에 비하여 NA-1로 치료받은 동물에서 50%를 초과하는 수준까지 통계적으로 현저히

감소되었고, 이 영향은 제 30 일 MRI 에서 유지되었다. 또한 인간외 영장류 뇌졸중

점수(NHPSS)의 유의한 개선 및 감각 및 운동 기능의 유의한 개선이 있었다.

MRI 완료 시점의 체온(위약으로 치료받은 동물의 36.5oC ± 0.27 대 NA-1 로 치료받은

동물의 37.4oC ± 0.16, p=0.015)을 제외하고 NA-1 및 위약으로 치료받은 동물에 대한 생리적

매개변수[평균 동맥압(MAP) 포함] 중 어떤 내용에서도 통계적으로 유의한 차이가 없었다.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


4.3.1.3 사이노몰거스 마카크에서 AIS 의 pMCAO 모델의 경색 용적 및 유전자 전사 반응에

대한 NA-1의 영향

경색 용적 및 유전자 전사 반응에 대한 NA-1 의 신경 보호 영향을 검사하기 위해, 6마리의

마카크가 pMCAO 를 경험했고, 허혈 발현 이후 5 분 시점에 NA-1 또는 위약 치료제를

투여했다. DWI MRI 스캔은 매 15분마다 촬영되었다. DWI 고강도 신호 영역을 검출할 수

있었던 뇌의 용적이 시간이 지남에 따라 두 그룹에서 증가되었다. 하지만, NA-1을 사용한

치료는 약 2배까지 이 증가 비율을 약화시켰다(p=0.019). 또한, 허혈성 용적 내에서 NA-1로

치료받은 동물의 뇌에서 DWI 강도는 치료를 받지 않은 대조군의 강도보다 더 낮은 상태를

유지했는데, 경색 용적 내의 조직이 더 우수한 무결성을 유지했다는 사실을 시사한다.8

조직은 허혈 발현 이후 1시간 및 6시간 시점에 (경색 조직에 인접한) 허혈성 반음영 부위

및 반대쪽 비허혈성 반구의 해당 부위에서 채취되었다. 리보핵산(RNA)이 추출되었고, 전체

유전체 마카크 배열로 혼성되었다. 차등 유전자 발현 분석은 NA-1을 사용한 치료가 뇌졸중

이후의 1시간 및 6시간 시점에서 모두 유전자를 상향 조정하기 위해 더 낮은 하향 조정

유전자 비율 및 용량 보존을 초래한 것으로 확인되었다. 전반적으로, 유전체 전체 조사는

허혈성 뇌 조직의 유전자 전사를 위한 용량으로 측정된 바와 같이 NA-1 을 사용한 신경

보호가 세포 기능을 보존했다는 사실을 시사했다.8

4.3.1.4 AIS 의 장기 tMCAO 모델에서 NA-1의 영향(7일 연구)

사이노몰거스 마카크의 4.5시간 tMCAO에 1시간 동안 투여된 NA-1(인간 재관류 연구에서

알테플라제의 유효성 제한임 16)이 뇌졸중 이후의 7 일간 뇌졸중의 신경학적 결과를

개선하고 뇌졸중 용적을 감소시킬 것이라는 가설이 검정되었다. MCAO 후의 한 시간

시점에 6마리의 동물이 NA-1(2.6 mg/kg IV)을 투여받았고, 6마리가 위약을 투여받았다.

MCA 는 MCAO 이후 4.5 시간 시점에 재관류되었다. 위약 치료군과 비교할 때, NA-1

치료군에서 뇌졸중 용적의 유의한 감소가 있었다(25%의 상대적 감소). NHPSS 에 대한

점수는 NA-1 로 치료받은 동물에서 7 일 시점에 현저히 개선되었다.8 NA-1 대 위약으로

치료받은 동물에 대한 측정 시점 중 어느 시점의 생리적 매개변수(MAP 포함) 중 어떤

내용에서도 차이가 없었다.

4.3.1.5 사이노몰거스 마카크에서 3.5시간 tMCAO의 발현 후 3시간 시점에 투여된 NA-1의

영향(14일 연구)

NA-1 이 장기 tMCAO 환경에서 나중에 투여될 때 유익한지 여부를 검사하기 위해,

24마리의 사이노몰거스 마카크가 3.5시간 tMCAO의 발현 이후 3시간 시점에 NA-1 또는

위약의 10분 주입을 투여받았다. 사망은 전혀 없었다. 최종 영상촬영 및 신경학적 평가가

14일에 수행되었다. NA-1로 치료받은 동물은 MRI에서 평가된 바와 같이 위약에 비하여

경색 용적에서 유의한 감소를 나타냈다(T2 가중 MRI: 48시간 시점: p=0.006; 48시간 시점의

DWI MRI: p=0.004; 14일 시점의 T2 가중 MRI: p=0.003). NA-1로 치료를 받은 동물은 14일의

관찰 기간 일 전반에서 개선된 NHPSS 점수를 나타냈으며[p=0.004, 이원 반복 척도 분산

분석(ANOVA)] 6 개 우물 및 계곡 계단 작업에서 더 우수한 성과를 나타내는 경향을


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


보였다.8 NA-1 대 위약으로 치료받은 동물에 대한 측정 시점 중 어느 시점의 생리적

매개변수(MAP 포함) 중 어떤 내용에서도 통계적으로 유의한 차이가 없었다.

자사는 최신 임상시험 계획서에서 제안된 내용과 유사한 분석을 사용해 결과를 검토했지만,

이 최신 임상시험에서 제안된 mRS 점수 대신에 사용 가능한 NHPSS 점수를 사용했다.

이분법 접근을 사용한 자사에서 제안한 일차 결과 분석과 유사하게, NHPSS 는 14일 시점의

NHPSS 0-2 로 양호한 결과를 정의한 이진법 방식으로 구분되었다. 이를 통해, 자사는

다음에 해당하는 절대적인 위험도 차이를 통해 위험비(RR) = 3.0(0.7-12.0), p = 0.193 을

계산했다: 0.33(CI95 -0.02 – 0.69). 또한, 단순 표준최소자승법(OLS) 선형회귀인 NHPSS = -

3.5*trt + 6.9, p(β-coeff) = 0.005를 사용했다. 따라서, 평균적으로 14일 시점에 NHPSS 는 치료를

받은 치료군에서 3.5 포인트 더

적었다.

비례 대응비 모델(‘이동 분석’)을

사용한 자사가 제안한 이차 분석 중

하나에 대한 유추를 통해, 14 일

시점에 사분위수로 구분된 NHPSS 에

대한 결과를 제시했다. 여기서 NHPSS

이동은 사전에 규정된 치료군을

통해서가 아니라 NHPSS 의

사분위수를 통해 계산된다는 사실을

유의하기 바란다.

NHPSS = 8.1 [신뢰구간(CI)95 1.5-

45.3)], p = 0.016에 따른 이동에 대한

공통 오즈비(OR; (비례 대응비 모델).

4.3.1.6 미세 색전 뇌졸중의 사이노몰거스 마카크 모델에서 MRI 가시성 뇌졸중의 수 및

용적 감소 시 NA-1의 유효성

미세 색전 뇌졸중의 사이노몰거스 마카크 모델에서 MRI 가시성 뇌졸중의 수 및 용적 감소

시 NA-1의 유효성에 대한 연구가 완료되었다.10 연구의 목적은 혈관내 뇌 동맥류 복원술의

결과로 인간 환자를 통해 지속되는 MRI로 검출 가능한 뇌졸중을 모방하는 실험 환경에서

NA-1을 평가하는 것이었다. 연구는 영향을 받는 뇌 혈관의 영구적 폐색을 초래하는 실험적

색전 뇌졸중 패러다임인 사이노몰거스 마카크 원숭이의 20개들이 100 μm 폴리스티렌 구로

구성된 동맥내 주사를 통해 생성되는 뇌경색의 용적 및 개수에 대한 NA-1 2.6 mg/kg의 정맥

내 용량에 대한 영향을 평가했다.

10 마리의 사이노몰거스 마카크가 NA-1 2.6 mg/kg 또는 위약을 투여받기 위해 무작위

배정되었다. 마취 유도 후에, 각 동물은 대퇴부 혈관조영 카테터 삽입을 경험했고 대뇌

혈관조영상이 수행되었다. 그런 다음 각 동물은 20 개들이 100 μm 폴리스티렌 구 색전

주사를 투여받았다. 색전 시술 후 1시간 시점에 NA-1(2.6 mg/kg) 또는 위약[등가 용적의 0.9%


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


염화나트륨(NaCl)]이 10 분간 5 mL 의 0.9% NaCl 로 정맥 내로 주입되었다. 동물은 색전

주사 후 4시간 시점에 확산 및 T2 가중 영상촬영을 경험했다. 색전 시술 후 24시간 시점에

동물은 다시 마취되고, 추가 DWI 및 T2 영상촬영을 위해 MRI 스캐너로 돌려보내졌다. DWI

고강도 신호 영역이 완전히 해결되었다는 사실을 확인하기 위해 4 주 시점의 추가 MRI가

활용되었다. 이 4 주 휴약기 후에 각 동물은 반대편 치료군으로 교차되었고, 실험이

반복되었다.

10 마리의 동물이 모두 교차 임상시험의 1 차 반복을 완료했다. 2 차 반복 시에 3 마리의

동물은 위약 동물의 공기 색전, 위약 동물의 수술후 흡인 및 세 번째로 수술 및 투여 전의

마취 관련 심장정지로 인해 사망했다. 치료군 사이의 생리적 매개변수(MAP 포함)에서

유의한 차이는 없었다. NA-1 로 치료를 받은 동물은 위약으로 치료받은 동물에 비하여

뚜렷하게 감소된 뇌졸중 수 및 용적을 나타냈다. 전체 뇌졸중 수는 다음과 같다: NA-1 대

위약에서 각각 4.7 ± 0.16 및 12.75 ± 0.15(p<0.001). 전체 뇌졸중 용적은 다음과 같다: NA-1

대 위약에서 각각 28.4 ± 2.98 및 64.4 ± 3.41(p = 0.015).

이 연구로 작은 동맥내 색전으로 발생된 새로운 작은 병소의 수 및/또는 용적을 계산하는

것이 표적 뇌 조직에 대한 시험약 투과 결과 및 뇌졸중 손상 감소에 대한 해당 의도된

생물학적 영향을 검출할 수 있는 유용한 생물학적분석이라는 사실이 확인되었다.

4.3.1.7 비임상 일차 약리학 요약

요약하면, NA-1은 새로운 펩티드로, 현재 여러 설치류 및 인간외 영장류 모델에서 뇌졸중

이후의 허혈성 손상으로부터 보호하는 것으로 반복적으로 입증되었다. NA-1 은

글루탐산수용체의 세포내 단백질 상호작용 하류를 표적으로 하므로, 새로운 메커니즘을

통해 작용한다. 연구는 추가적으로 NA-1이 NMDAR 통로의 전기생리학적 기능에 영향을

주지 않는다는 사실을 입증했다. 따라서, NMDA 수용체 길항제와 달리 NA-1 은

글루탐산수용체 길항제에 속하는 것으로 생각된 바람직하지 않은 부작용을 가지고 있지

않은 것으로 예상되는 약물 계열에 해당한다.

4.3.2 임상시험

4.3.2.1 동맥류 코일링 요법의 신경 보호 평가(ENACT) 임상시험

위에서 설명된 인간외 영장류 미세 색전 뇌졸중 연구의 결과에 기반을 두어 인간 뇌의 신경

보호 실행가능성을 검사하기 위해, 정맥 내 NA-1의 단회투여를 평가하는 제 2상 다기관,

무작위 배정, 공복, 이중눈가림, 위약대조, 안전성, 내약성 및 유효성 연구가 최근에 뇌

동맥류(비파열성 및 파열성)의 혈관내 복원술을 받은 남성 및 여성 환자에서 완료되었다.11

임상시험의 일차 목적은 단일 정맥 내 NA-1 용량(2.6 mg/kg)의 안전성 및 내약성 그리고

MRI 영상촬영으로 측정된 바와 같이 색전 뇌졸중 용적 감소 시 NA-1의 유효성을 결정하는

것이었다. 이차 목적은 색전 뇌졸중 수, 종합 인지 검사를 통해 측정된 바와 같은 처치상

유도 혈관 인지 장애 및 대규모의 색전 뇌졸중 빈도 감소 시 NA-1의 유효성을 결정하는

것이었다. 연구는 1회의 30일 평가 기간으로 구성되었다.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


총 185명의 시험대상자가 연구에 등록되었고, 92명은 NA-1을, 93명은 위약을 투여받았다.

NA-1 치료군에서 74명의 시험대상자(80%)에서 연구 등록 시에 비파열성 동맥류가 있었고,

18 명(20%)은 파열성이었다. 위약 치료군에는 비파열성 동맥류가 있는 시험대상자가

74 명(80%), 파열성 동맥류가 있는 시험대상자가 19 명(20%) 있었다. 6 명의

시험대상자(3.2%)가 연구를 완료하지 못했다: 2명의 시험대상자가 사망했고(둘 다 위약

치료군임), 1명은 결국 사망을 초래한 AE를 경험했고(NA-1 치료군에서), 2명은 추적관찰

실패에 해당했으며(NA-1 치료군에서), 1 명은 임상시험 계획서 불이행으로 인해 참여가

중단되었다(예정된 제 30 일 방문 시에 모습을 보이지 않음; 위약 치료군에서). 무작위

배정된 시험대상자 185명 중에서 184명이 시술후 MRI 스캔(12-96 시간)을 완료했다.

전반적으로, 모든 무작위 배정 시험대상자(다량의 시험약을 투여받은 시험대상자)에서

위약과 비교할 때, NA-1 은 DWI(p=0.018)로 평가된 바와 같은 3 개의 새로운 병소 및

액체감약역전회복(FLAIR; p=0.048)으로 평가된 바와 같은 2개의 새로운 병소를 기준으로

평균 병소 수를 감소시켰다. 새로운 뇌졸중의 용적 분포는 고도로 왜곡되었고, 정상적인

분포를 따르지 않았다. 미세 색전 뇌졸중 연구의 인간외 영장류 모델에 기반을 둘 때, 이러한

내용은 예상되었다.10 중앙값 병소 용적은 1,000 mm3 보다 더 적었다. 2 명의 비파열성

동맥류가 있는 시험대상자는 혈관내 복원술에 대한 수술 부위 합병증의 결과로 대규모의

뇌졸중(DWI 용적 기준으로 10,702 및 49,204 mm3)을 나타냈고, 두 명 다 NA-1 치료군에

해당했다. 두 증례에서 모두 주요 허혈성 뇌졸중이 시술 후 몇 시간 시점에 발생했다. 첫

번째 환자는 시술(거대 해면 경동맥 동맥류에 대한 파이프라인 스텐트 삽입)후 몇 시간 동안

신경학적으로 양호한 상태였고, 그 후에 실어증이 발현되었다. 두 번째 환자는 오른쪽

반신불완전마비가 발현되었을 때 본인의 시술(내경동맥 동맥류의 풍선보조 코일링)을

마치고 아침이 될 때까지 신경학적으로 양호한 상태였다. 두 사람 모두 이중 항혈소판

요법[아세틸살리실산(ASA) 및 클로피도그렐]을 사용해 치료를 받았다. 이러한 2 개의

이상치로 인해, NA-1 치료군의 평균 뇌졸중 용적에 대한 충분한 왜곡이 있었고, 따라서,

평균 병소 용적에 대한 NA-1 의 영향 분석은 모든 무작위 배정 시험대상자 및 비파열성

동맥류가 있는 시험대상자만의 분석에서 중립적이었다. < 10 cc에 해당하는 뇌졸중이 있는

시험대상자가 고려되었을 경우(즉, 2개의 이상치가 분석에서 제외된 경우), 병소 용적의

절반이 NA-1 로 치료를 받은 환자에서 관찰되었다. 이러한 영향은 다음과 같이 사전에

규정된 공변량에 대해 결과가 조정되었을 경우 훨씬 더 명백했다: 나이, 동맥류 상태, 부속

기기 사용, 서혜부 천자에서 주입에 이르는 시간 및 항혈소판 제제 사용(DWI 의 경우

p=0.009 및 FLAIR 의 경우 p=0.014). 파열성 동맥류가 있는 시험대상자의 하위군 사이에서

NA-1 치료는 FLAIR 및 DWI 병소의 용적(FLAIR: p=0.023; DWI: p=0.015) 및 FLAIR 및 DWI

병소의 수(FLAIR: p=0.046; DWI p=0.027)를 감소시켰다.

제30일 시점의 신경학적 결과 측면에서, 제30일 시점의 NA-1 및 위약 치료군에서 NIHSS에

대한 양호한 결과(0-1의 점수)를 지니고 있는 모든 무작위 배정 시험대상자의 비율간

차이는 없었다. 마찬가지로, 제30일 시점의 NA-1 및 위약 치료군에서 mRS에 대한 독립

기능(0-2의 점수)이 있는 시험대상자의 비율간 차이는 없었다. 적합성 기준을 충족하는

시험대상자가 일반적으로 신경학적으로 무손상(비파열성 동맥류) 상태였거나 또는 양호한

세계신경외과학회(WFNS) 지주막하 출혈(SAH) 등급(파열성 동맥류)에 해당했으므로,

이것은 예상된 바와 같다. 베이스라인 NIHSS 및 mRS 점수는 낮은 수준의 신경학적 장애 및


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


곤란(0에 해당하는 중앙값 NIHSS 및 mRS) 상태와 일치했는데, 이것은 척도 민감도의

바닥효과를 초래한다. 하지만, 파열성 동맥류가 있는 시험대상자(예상되는 신경학적

장애가 있는 하위군)의 경우, NA-1을 사용한 치료는 30일 추적관찰 시점에서 위약에 비해

NIHSS에 대한 양호한 결과를 지닌 시험대상자 비율을 현저히 증가시켰다(각각 100.0% 대

68.4%; p=0.020). 이것은 뇌수종, 뇌척수액전환 요구 또는 심폐 합병증과 같은 치료후 SAE의

차이를 기준으로 설명되지 않았다.

4.4 알려진 잠재적 위험 및 혜택 요약

4.4.1 제 1상 연구

제 1상, 무작위 배정, 공복, 이중눈가림, 위약대조, 안전성, 내약성 및 약물동태학적 연구는

건강한 남성 및 폐경후 또는 외과적 불임 수술을 받은 여성 인간 시험대상자에서 정맥 내

NA-1의 단일 상승 용량을 평가했다(Biovail Contract Research 연구 3301). 이 연구의 일차

목적은 정맥 내 NA-1의 단일 상승 용량에 대한 안전성 및 내약성을 결정하는 것이었다.

62 명의 정상적인, 건강한, 비흡연 남성 및 폐경후 또는 외과적 불임 수술을 받은 여성

시험대상자가 8개 코호트에서 투여를 받았다. 시험대상자는 무작위 배정 계획에 따라 연구

기간의 제 1 일에 NA-1 또는 위약의 단회투여 용량을 투여받았다. NA-1 은 코호트 별로

증가된 용량을 사용해 다음과 같이 투여되었다: 0.02, 0.08, 0.20, 0.375, 0.75, 1.50, 2.6 및 3.75

mg/kg에 해당하는 활성 약물, 10 ± 1분 정맥 내 주입으로 투여됨. 시험대상자는 중간 및

연구 종료 절차를 위해 제 7일, 제 14일 및 제 28일에 내원해야 했다. SAE는 전혀 없었고,

관찰된 AE의 대다수는 중증도가 경증이었다. 또한, 연구 임상시험 계획서를 완료하지 못한

시험대상자는 없었고, 연구 참여를 중단한 시험대상자는 없었다. 40명의 시험대상자가 총

168건의 AE를 경험했다. 활성성분으로 치료를 받은 시험대상자 46명 중 34명(73.9%)이

최소 1건의 AE를 경험한 반면, 위약으로 치료받은 시험대상자 16명 중 6명(37.5%)이 최소

1 건의 AE 를 경험했다. 168 건의 AE 중에서 103 건이 시험약과 관련 개연성 있음으로

표시되었으며, 5건의 AE는 시험약과 관련 있을 가능성이 있었다. 중증의 AE는 보고되지

않은 반면, 168 건의 AE 중 160 건은 중증도가 경증이었고, 8 건은 중증도가 중등도였다.

임의의 NA-1 의 용량을 투여받은 시험대상자에서 가장 흔하게 보고된 AE 는

홍조(시험대상자의 22%), 입안건조(20%), 화끈거림(20%), 어지러움(17%), 국소

소양증(15%), 감소된 혈압(BP;11%), 전신 발진(9%), 전신 붉은 반점(9%), 오심(9%), 혈당

증가(9%), 증가된 알라닌 아미노전이효소(9%), 구내 지각감퇴(9%), 착감각(9%), 전신

소양증(7%), 백혈구에 대한 소변 양성 반응(7%) 및 국소 발진(7%)이었다. 0.02, 0.08, 0.20,

0.375, 0.75 및 1.50 mg/kg 에 해당하는 용량 수준에서 NA-1 을 투여받은 30 명의

시험대상자에서 AE 발생률은 16명의 위약 치료 시험대상자에서의 발생률과 동일했다. 2.6

및 3.75 mg/kg 용량 치료군의 시험대상자는 비록 중대한 내용은 없었지만 더 낮은 용량

치료군의 시험대상자보다 더 많은 AE를 경험했다. 전반적으로, 건강한 남성 및 폐경후 또는

외과적 불임 수술을 받은 여성 시험대상자에게 투여된 NA-1은 0.02 ~ 2.6 mg/kg 범위의

단일 정맥 내 용량으로서 내약성이 양호했다.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


4.4.2 제 2상 연구(ENACT)

제 2상 ENACT 연구는 동맥류 복원 시술로 유발된 색전 뇌졸중의 용적 및 수를 감소시키고,

비파열성 또는 파열성 동맥류의 혈관내 동맥류 코일링을 받은 185명의 환자에서 양호한

임상적 결과를 지닌 시험대상자 비율을 증가시킬 때 단일 정맥 내 NA-1 용량 2.6 mg/kg의

영향을 조사했다 17. 통틀어서, 724건의 치료 관련 AE가 모든 무작위 배정 시험대상자 중

168 명(91%)에서 보고되었다. 총 388 건의 AE 가 위약을 투여받은 시험대상자 93 명 중

85 명(91%)에서 보고되었고, 336 건의 AE 가 NA-1 을 투여받은 시험대상자 92 명 중

83 명(90%)에서 보고되었다. 가장 빈번하게 보고된 개별 AE 는 다음과 같았다: 위약

시험대상자의 40%, NA-1 시험대상자의 46%에서 보고된 두통, 오심(각각 29% 및 36%),

구토(9% 및 13%), 처치 통증(11% 및 2%; p=0.018) 및 저혈압(6% 및 10%). 위약

시험대상자에서 보고된 388 건의 사례 중에서 208 건(54%)은 경증이었고, 159 건(41%)은

중등도였고, 21건(5%)은 중증이었다. NA-1 시험대상자에서 보고된 336건의 AE 중에서

187(56%)건은 경증이었고, 121 건(36%)은 중등도였고, 28 건(8%)은 중증이었다. 위약

시험대상자에서 보고된 388 건의 AE 중에서 271 명(70%)은 ‘관련이 없음’이었고,

96명(25%)은 ‘관련 가능성 낮음’이었고, 21명(5%)은 ‘관련 가능성 있음’이었고, 0명(0%)이

‘관련 개연성 있음’이었다. NA-1 시험대상자에서 보고된 336건의 AE 중에서 251명(75%)이

‘관련이 없음’이었고, 72 명(21%)이 ‘관련 가능성 낮음’이었고, 11 명(3%)이 ‘관련 가능성

있음’이었고, 2명(1%)이 ‘관련 개연성 있음’이었다. 이 연구 중에 3건의 사망이 있었는데,

2건은 위약 치료군에서, 1건은 NA-1 치료군에서 있었다. 사망을 초래하는 SAE는 모두

중증에 해당했고, 시험약과 관련되지 않았다. 이러한 3 건의 사망 외에 AE 로 인한 기타

중단은 없었다. 23 명의 시험대상자에서 35 건의 SAE 가 있었다: 14 명의 위약

시험대상자에서 24건의 SAE, 9명의 NA-1 시험대상자에서 11건의 SAE. SAE 중 어떤 것도

시험약과 관련된 내용으로 평가되지 않았다. 전반적으로, 두 치료군에서 모두 극히 소수의

비정상적인 임상적으로 유의한 혈액학 및 생화학 결과가 있었다. 어떤 실험실 매개변수에

대해서도 치료군간 시간에 걸친 주목할 만한 차이는 없었다. 10-15 nmol/L 범위에 해당하는

5 명의 NA-1 시험대상자(5%)에 비해 1 명의 위약 시험대상자(1%)에서 상승된 투여후

히스타민 수준(16 nmol/L)이 있었다(남성 및 여성의 정상적인 범위는 ≤ 10 nmol/L 임).

활력징후 측면에서, 치료군간 시간에 걸친 평균 심박수에서 주목할 만한 조사 결과는

없었다. NA-1 및 위약 치료군에서 극히 소수의 비정상적인 임상적으로 유의한 12-유도 ECG

결과가 있었다. 치료군 중 하나에서 SAE 또는 유의한 AE가 될 것으로 간주된 심장 AE는

없었다. 심장 AE는 두 치료군에서 모두 드물었다. 전반적으로, NA-1 2.6 mg/kg은 내약성이

양호했고, 안전성 우려사항은 어떤 환자 치료군에서도 식별되지 않았다.

4.4.3 NA-1 의 안전성 요약

전반적으로, 단일 정맥 내 용량으로 투여된 NA-1은 최대 2.6 mg/kg까지 해당하는 용량에서

내약성이 양호했고, 임상시험의 어떤 환자 치료군에서도 안전성 우려사항이 식별되지

않았다.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


4.5 투여 경로, 용량, 용량 요법 및 투여 기간에 대한 설명 및 타당성

NA-1 2.6 mg/kg, 최대 270 mg까지(또는 상응하는 위약 용적)은 CT 스캔실에서 개시되는

주입 펌프를 사용해 상지나 하지에서 약 10분 간의 단일 정맥 내 주입으로 투여된다. 2.6

mg/kg 용량은 이 임상시험에 대해 (1)이전의 제 1상 및 제 2상 임상시험에서 관찰된 안전성

프로필, (2) 구조할 수 있는 뇌를 나타낸 동물에서 NA-1이 투여되었을 때, 실험적 뇌졸중에

노출된 쥐 및 인간외 영장류에서 뇌졸중 조직 손상을 감소시키고, 신경학적 기능을

개선하는 이 NA-1 용량에 대한 관찰 능력 및 (3) 뇌 동맥류의 혈관내 복원술을 받은 인간

시험대상자에서 뇌졸중 조직 손상을 감소시키고, 신경학적 기능을 개선하는 이 용량의

능력 때문에 선택되었다.

4.6 대상 환자 선정

이전의 모든 신경 보호 임상시험의 선정/제외 기준은 신경 보호 시험약에 반응하게 될

시험대상자 선정을 목적으로 했다. 전임상 증거는 적절한 치료가 제공될 경우 신경 보호가

경색에 대한 진행이 방지될 수 있는 허혈성 뇌의 해당 부분으로 정의되는 허혈성 반음영

부위에서 뇌를 구조하는 것을 목적으로 한다는 사실을 나타낸다. 하지만, 이전의 모든 신경

보호 임상시험의 실패로 인해, 반응자를 선정하기 위해 사용된 이전의 기준이 적절했는지

여부는 불분명했다.

ESCAPE 임상시험은 해당 선정/제외 기준이 뇌 구조를 달성할 수 있었던 환자 모집단을

성공적으로 정의했으므로 신경 보호약물 검사를 위한 전례 없는 기회를 제공한다. 따라서,

이 집단은 혈관내 재소통 요법 개시 시점에 신경 보호 대상인 허혈성 반음영 부위를 나타낼

가능성이 가장 높은 사실상의 환자 모집단이다. 또한, 혈관내 재소통을 통해 달성되는 높은

재관류 비율이 임상 환경에서 허혈-재관류 비율에서도 가장 근접하게 달성 될 수도 있다.

광범위한 전임상 데이터는 신경 보호가 (a) 허혈 재관류에서 가장 효과적이고, (b) 반음영

부위를 표적으로 삼는다는 사실을 나타낸다. 따라서, 혈관내 재소통 요법에 대한 ESCAPE

기준을 충족하는 뇌졸중 환자에서 신경 보호를 평가하는 것이 가장 타당하다.3


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


4.7 혈관내 급성 뇌졸중 요법

AIS 에 대한 혈관내 치료는 이제 적절히 선정된 환자에서 임상적 혜택을 주는 것으로

나타났고, 표준치료가 될 것으로 예상된다. 6 건의 무작위 배정 임상시험(ESCAPE,

EXTEND-IA, SWIFTPRIME, REVASCAT, MRCLEAN,

THRACE)은 최선의 의학적 관리를 통해 혈관내

요법의 혜택을 입증했다.3-7 이 중 마지막 임상시험인

THRACE 는 초록 형태로만 제시되었다. 이러한

출판물은 혈관내 뇌졸중 요법에 대한 이전의

임상시험이 중립적이거나 부정적인 상태였던 기간

이후에 엄청난 기간의 임상 활동을 마무리한다.18-20

해당 임상시험들은 대규모의 동맥 근위부 폐색이 있는

환자를 식별하기 위해 모든 임상시험이 CT

혈관조영을 사용했다는 점에 있어서 유사했다. 하지만,

해당 임상시험들은 환자를 선정하기 위해 ESCAPE,

EXTEND-IA 및 SWIFTPRIME 가 다중 CT

영상촬영(ESCAPE 의 다중위상 CTA 및 EXTEND-IA

및 SWIFTPRIME 의 CTP)를 사용했다는 점에서 달랐다.

이 중 후자에 해당하는 3가지 임상시험은 가장 큰 치료

효과 크기를 입증했는데, 아마도 치료에도 불구하고

좋지 않은 결과를 보이게 될 더 많은 환자를 제외한

것으로 생각된다.

ESCAPE 및 SWIFTPRIME는 둘 다 치료 속도에 강력한

초점을 맞추어 개발되었다. 이러한 임상시험의

종합적인 핵심 메시지는 다음과 같다.

1) 환자는 표적 병소 –근위부 동맥 폐색을 식별하기

위해 CTA를 사용해 선정되어야 한다.

2) 매우 불량한(poor) 측부 또는 매우 큰 중심부 경색이 있는 환자는 혜택을 제대로 받지

못하므로 제외되어야 한다. 환자 선정을 위한 가장 좋은 영상촬영 패러다임의

정의는 지속적으로 논의되어야 한다.

3) 치료는 매우 신속하게 적용되어야 한다. ESCAPE의 목표 간격 시간은 다음과 같다:

CT 에서 서혜부 천자까지의 시간 < 60 분, CT 에서 재관류까지의 시간 < 90 분.

ESCAPE 임상시험은 이러한 역치 미만의 중앙값 시간이 가능했다는 사실을

입증했다. 하지만, 90번 째 백분위수 시간은 이러한 역치를 초과해 양호했다.3

4) 높은 재관류 비율은 급속하고 안전하게 달성되어야 한다.

혈관내 요법이 대규모의 혈관 동맥 폐색이 있는 환자의 신경학적 결과 개선에

효과적이라는 강력한 증거는 이제 전임상 뇌졸중 조사에서 광범위하게 사용되고, 이러한

뇌졸중 요법 중에서 특히 신경 보호약물에서 평가된 동물 허혈-재관류 모델을 모방하는

허혈-재관류 모델의 인간 패러다임을 제공한다. 최근까지, 과거의 인간 임상시험에서


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


임상적 결과를 개선하는 혈관내 재소통의 가능성은 영상촬영 선정의 실패, 느린 치료

패러다임 및 뇌의 완전한 재관류 실패를 통해 틀렸음이 입증되었다. 해당 임상시험에는

뇌를 더 이상 구조할 수 없었던 환자 또는 동맥 폐색이 오래 계속된 환자가 포함되었을

가능성이 높다. 전임상 동물 연구의 지식에 기반을 둘 때, 영구적 허혈 모델은 치료에 대한

내성을 훨씬 더 많이 지니고 있을 가능성이 높다. 대부분의 최신 혈관내 임상시험에 대한

결과는 현재 신경 보호 및 재관류 손상에 대한 개념 및 약리학적 또는 생물학적 제제가 이

방식으로 치료를 받은 환자에 대한 결과에서 증대하는 개선을 허용할 수 있는지 여부를

적절히 탐색할 기회를 제공한다. 인간 패러다임은 더 이상 재관류 실패를 통해 틀렸음이

입증되지 않을 것이며, 혈관내 임상시험은 잠재적으로 구조할 수 있는 뇌를 지닌 대상 환자

모집단을 성공적으로 정의했다. NA-1의 사용은 AIS 환경에서 신경세포성 세포보호작용에

대한 보조제로 탐색될 것이다.

이 접근법의 핵심적인 혜택은 NA-1 이 재관류가 달성될 수 있을 때까지 중심부의

“동결”(freezing)을 초래할 수 있다는 점이다 15. 이 개념은 재관류 요법이 달성될 수 있을

때까지 시간을 벌기 위해 멀리 떨어져 있는 부위의 치료 응용으로 확장될 수 있다. 또한,

심지어 재관류 이후에도 허혈을 통해 유도된 세포 손상이 지속된다는 증거도 있다. 소위

재관류 손상이라고 하는 이러한 현상은 NA-1과 같은 보조적 의료 요법을 통해 약화될 수

있다.

4.8 환자 선정을 위한 생체표지자로서의 영상촬영

치료 혜택은 구조할 수 있는 위험 상태의 조직이 있는 시험대상자에게 치료가 제공될

경우에만 발생할 수 있다는 사실에 대해 뇌졸중 조사 단체의 의견은 일치한다. 이러한 위험

상태의 조직 또는 의료 영상촬영을 사용한 “반음영 부위”를 정의하는데 사용되는 이론적인

생각은 경색이 될 예정인 영상촬영 조직 및 이미 비가역적으로 경색된 조직 사이의 차이로

구성된다(“불일치 가설”). 반면, “불일치” 영상촬영에 대한 가장 좋은 방식은 논의의

여지가 있는 상태로 남아있다. 이 연구에서 자사는 운용상 급속하게 수행할 수 있고

모호하지 않은 단순 CT 또는 MRI 기준을 사용한 “불일치”로 정의하고 있다. 이러한 기준은

대규모의 동맥 폐색에 대한 조사 결과에 기반을 두어 대규모의 용적으로 분포한 위험

상태의 조직을 가지고 있는 시험대상자를 등록시키는 것을 목표로 한다. 반면에 대규모의

중심부 경색이 있는 시험대상자를 제외하는데, 후자의 경우 혈관내 요법으로부터 혜택을

얻을 가능성이 낮기 때문이다.21

과거의 연구를 통합한 내용에 기반을 둘 때, 자사는 이 연구에 대한 시험대상자 선정을 위해

다음과 같은 핵심 임상 및 영상촬영 기준을 도출했다.

1) 중등도에서 중증에 해당하는 허혈성 뇌졸중, NIHSS 에 대해 > 5로 정의됨.

2) 광범위한 경색 증거가 없음, 앨버타 뇌졸중 프로그램 초기 CT 스캔(ASPECTS) 점수

시스템에 기반을 둔 NCCT 스캔에서 조직 저밀도로 정의됨 또는 MRI에서 광범위한

겉보기확산계수(ADC) 제한/DWI 병소 용적(> 100cc)으로 정의됨.

3) 대규모의 동맥 폐색(경동맥 동맥 또는 근위부 MCA), 비침습적 영상촬영으로 정의됨.

4) 충분한 연질막 측부 충만(filling)에 대한 증거.

5) 혈관내 수단 또는 정맥 내 혈전용해제 + 혈관내 치료 병용요법을 사용하는 안전하고

신속한 재소통을 할 수 있는 동맥 폐색.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


이러한 기준은 CT 스캔을 사용해 충족될 수 있고, 데이터는 < 10분 내에 수집되고 해석될

수 있다. ASPECTS 사용 시 광범위한 경색은 제외될 수 있다. CTA 사용 시 폐색 위치 및 혈전

부담에 대한 자세한 정보를 얻을 수 있다. 또한, CTA(활에서 두정까지)는 대동맥활에서

혈전까지의 탐색을 사전 계획시 중재자에게 유용할 수 있다. 측부의 패턴은 또한

CTA 로부터 인식할 수 있다. 단순히 유의한 경색을 방지하기에 충분한 시의 적절한

방식으로 요법을 가할 수 없으므로, 측부가 없거나 매우 불량한(poor) 측부가 있는 환자는

요법으로부터 혜택을 얻지 못한다. ESCAPE3 에서는 환자의 절반보다 다소 더 많은

인원에서 다중위상 CTA를 사용해 영상이 촬영되었다. 단일위상 CTA 및 동적/다중위상

CTA는 나머지 증례의 환자를 선정하는데 사용되었다. 많은 임상시험 실시기관에서 CTP

영상촬영에 대한 접근이 가능했지만, 해당 내용을 환자 선정에 사용하지는 않았다. 하지만,

곁순환 패턴은 CTP 영상촬영을 통해 평가될 수 있다.

따라서, 환자 선정에 대한 신속한 영상 획득 “양호한 스캔(작은 중심부), 근위부 폐색,

충분한 측부” 모델이 채택되고 있다. 이러한 환자 치료군은 혈관내 요법에 대한 대규모의

치료 효과를 보여주었다. 이러한 환자 치료군은 이상적인 “허혈-재관류” 패러다임을 거의

근접하게 나타낸다. 따라서, 자사는 이 치료군이 신경 보호 혜택을 검사하는 가장 좋은

뇌졸중 환자 하위군이라는 점을 제안한다.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


5 임상시험 목적

5.1 일차 목표

일차 목적은 급속 혈관내 혈관재형성을 위해 선택된 확립된 소규모 경색 중심부가 있고

양호한 곁순환을 보이는 주요 AIS 시험대상자의 전반적 장애를 감소시킬 때 신경

보호약물인 NA-1의 유효성을 결정하는 것이다.

5.2 이차 목표

이차 목적은 다음을 통해 NA-1의 유효성을 결정하는 것이다.

기능적 의존성 감소

신경학적 결과 개선

일상생활활동 개선

사망률 감소

5.3 삼차 목적

삼차 목적은 다음을 통해 NA-1의 유효성을 결정하는 것이다.

건강 관련 삶의 질 개선.

추적관찰 영상촬영 시 경색 용적 감소.

인지 기능 개선.

5.4 주요 안전성 목적

주요 안전성 목적은 SAE 및 90일 사망률에 대한 혈관내 혈관재형성을 위해 선택된 급성

뇌졸중 시험대상자에 대한 NA-1의 2.6 mg/kg(최대 용량 270 mg까지) 정맥 내 주입 용량

투여에 대한 영향을 결정하는 것이다.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


6 임상시험 설계

본 임상은 제 3상 무작위 배정, 다기관, 눈가림, 위약대조, 평행군, 단일용량 설계이다. 급성

뇌졸중이 잠복해 있으며, 해당 기관 실무지침에 따라 혈관내 혈관재형성을 위해 선택되고

확립된 소규모 경색 중심부가 잠복해 있으면서 양호한 곁순환을 보이는 시험대상자는 등록

기준을 충족했다고 간주되자마자 무작위 배정 30분 내에 투여 시작을 목표로 NA-1 또는

위약의 정맥 내 단일 2.6 mg/kg(최대 용량 270 mg까지) 용량을 투여받게 된다.

만 18세 이상의 시험대상자 총 1120명이 임상시험에 등록될 것이다. 모든 시험대상자 90일

동안(또는 90 일 이전인 경우 사망할 때까지) 추적관찰된다. 임상시험 절차에 대한 추가

상세 내용은 표 2-1: 평가 일정에서 확인할 수 있다. 임상시험 종료는 마지막으로 등록된

시험대상자가 해당 제 90일 방문을 완료한 날로 정의된다.

6.1 결과

6.1.1 일차 유효성 결과

규제 기관 제출 목적을 위한 핵심 유효성 평가에 대한 일차 유효성 결과 변수는 무작위 배정

후 90일 시점에 바람직한 기능적 결과를 경험한 전체 시험대상자 비율로, mRS 에서 0 ~ 2로

정의된다. 이러한 시험대상자는 반응자가 될 것으로 정의된다.

6.1.2 이차 유효성 결과

핵심 이차 유효성 결과는 제 90일 또는 마지막 등급 시점의 mRS에 대한 점수의 전체 분포에

걸쳐 분석된 감소된 기능적 의존성에 대한 한 가지 이상의 범주 변화이다.

기타 이차 결과에는 다음이 포함된다.

1) 양호한 신경학적 결과를 지니고 있는 시험대상자 비율, 제 90일 또는 마지막 등급

시점의 NIHSS 에 대한 점수가 0-2로 정의됨.

2) 일상생활활동에서 기능적 독립성을 지닌 시험대상자 비율, 제 90 일 또는 마지막

등급 시점의 BI에 대한 점수가 ≥ 95에 해당하는 것으로 정의됨.

3) 사망률 감소, 90일 연구 기간에 걸친 사망 사례 비율(%)로 정의됨.

4) 기능적 독립성을 지닌 시험대상자 비율, 제 90일 또는 마지막 등급 시점의 mRS 에

대한 점수가 0-1로 정의됨.

6.1.3 삼차 결과

다음과 같은 삼차 결과는 기술적으로 평가될 것이다.

1) 건강 관련 삶의 질, 제 90일 또는 마지막 등급 시점의 EQ-5D-5L을 통해 측정된 바와

같음.

2) 뇌졸중 용적, 24시간 추적관찰 시점의 a) DWI 및 b) FLAIR 을 통해 측정된 바와 같음.

NCCT가 MRI에 수행된 경우, 뇌졸중 용적은 저밀도 영역에서 유래된다.

3) 인지 결과, 15-항 보스톤 이름대기 검사(BNT15), 써니브룩 편측 무시 시술(SNAP) 및

몬트리올 인지 평가(MoCA)를 통해 측정된 바와 같음.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


4) 무작위 배정 후 30 일 시점에 바람직한 기능적 결과를 경험한 시험대상자 비율,

mRS 에서 0 ~ 2로 정의됨.

6.1.4 특별 관심대상 안전성 결과

일차 안전성 결과는 SAE 빈도 및 90일 사망률이다.

6.1.4.1 선택된 안전성 결과의 정의에 대한 지침

증상성 두개내 출혈(ICH): 하이델베르크 분류에 따라 신경학적 악화의 임상적 증거와

관련된 새로운 ICH[뇌내 출혈, SAH, 뇌실내 출혈(IVH), 경막하혈종(SDH)]로 정의됨.

여기서, 출혈은 신경학적 악화의 가장 중요한 원인이 되는 것으로 판단된다. 임상적 악화는

베이스라인에서 최소 2포인트 이상 차이가 나는 NIHSS 점수 지침에 따른다.

주요 두개외 출혈: 생명을 위협하거나, 혈류역학 저하 또는 저혈량 쇼크를 초래하거나,

심박출량 유지를 위해 수축촉진작용 또는 기타 수단을 요구하거나, 3개 이상의 팩으로 된

적혈구 수혈을 요구하거나, 5 g/L 이상의 헤모글로빈 강하와 관련되어 있는 것으로 정의됨.

조영제로 유발된 신장병증은 베이스라인 투여 전 수치에서 다른 병인 없이 혈관내 시술 후

3일 이내에 나타나는 ≥0.5mg/dl(≥44mmol/l) 또는 ≥25% 혈청 크레아티닌 상승으로 정의된다.

이를 판단하기 위해 치료 의사에 의해 조영제 신장병증을 앓고 있다고 의심되는 환자에서

임상시험 계획서 또는 표준 치료의 일부로 혈관내 시술 후 처음 3 일에 실시된 모든

크레아티닌 측정치를 고려한다.

전체 방사선량은 mSv 단위로 측정되고, CT 스캐너로부터 바로 기록될 것이다.

선량길이곱은 CT 스캐너로부터 바로 기록될 것이다.

악성 MCA 경색은 질량효과 치료를 위해 치료(내과적 또는 외과적)가 필요한,

영상촬영에서 관찰된 질량효과가 있는 대규모의 경색으로 정의될 것이다.

편개두술은 부어 있는 반구를 감압시키는데 사용되는 해당 외과적 시술로 정의될 것이다.

혈관 천공은 외과의사를 통한 혈관조영에서 정의되고, 지주막하 출혈과 관련될 것이다.

의인성 동맥 박리는 외과의사를 통한 혈관조영에서 정의될 것이다.

동맥 접근 부위 혈종은 동맥 접근 천자의 합병증으로 평가되고, 임상 검사 및 해부학적

영상촬영을 통해 정의될 것이다.

복막후부 혈종은 서혜부 천자의 합병증으로 평가되고, 영상촬영(초음파 또는 CTA 또는

MR)을 통해 정의될 것이다.

대퇴부 신경병증은 임상적으로 정의될 것이며, 해당 내용이 혈관조영 천자 부위에 대해

동측이고, 시술 후 여러 주에 걸쳐 발생하는 경우 시술과 관련된 내용으로 간주되어야 한다.

6.2 무작위 배정 및 눈가림

치료는 임상시험 실시기관과의 웹기반 실시간 상호작용을 통해 배정된 치료 배정이 포함된

웹기반 알고리즘을 사용해 중앙에서 1:1 무작위 배정(위약:NA-1)을 통해 배정된다. 무작위


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


배정은 무작위 번호 생성에 기반을 둔 동적 실시간 배정 및 시각적으로 동일한 모습을 한

NA-1 및 위약 바이알을 모두 포함함으로써 완전하게 눈가림될 것이다. 모든 바이알은

고유한 바이알 수를 갖게 된다.

임상시험용 치료 이외의 두 임상시험 치료군 간의 차이를 최소화하기 위해, 임상시험

계획서는 여러 무작위 배정되지 않은 동맥내 요법 사용을 제한하고, (a) 알테플라제를

포함한 정맥 내 혈전용해제 사용(예/아니요) 및 (b) 공표된 첫 혈전제거술 접근법을 통해

무작위 배정을 층화할 것이다. 의도된 첫 혈전제거술 접근법은 스텐트 리트리버 또는 혈전

흡인 기기 중 하나를 사용하도록 제한될 것이다. 기타 혈관내 기기 유형 또는 동맥내 약물을

초기 혈전제거술 접근법으로 사용하는 것은 제외 기준에 포함된다. 또한, 시험대상자에게

정맥 내 혈전용해제가 예정된 경우, 알테플라제 이외의 정맥 내 혈전용해제를 사용하는

것은 제외 기준에 포함된다.

따라서, 무작위 배정은 스텐트 리트리버 대 흡인 기기로 둘로 나뉘는 공표된 첫 혈전제거술

접근법 및 정맥 내 알테플라제 사용(예/아니요)을 통해 층화될 것이다. 각 층 내에서 무작위

배정된 최소화 시술은 6 가지 베이스라인 예후 변수에서 발생하게 된다. 무작위배정에

필요한 시험대상자 데이터는 나이, 성별, 베이스라인 NIHSS 점수, 베이스라인 ASPECTS

점수, 폐색 위치 및 부위이다.

층화의 목적은 동일하거나 거의 동일한 각 층의 환자 비율이 NA-1 또는 위약을 투여받게

되는 확실성을 분명하게 제공하는 것이다.

90 일 결과에 영향을 주는 중요한 예후 변수인 나이, 성별, 베이스라인 NIHSS 점수,

베이스라인 ASPECTS 점수, 폐색 위치(MCA 또는 ICA) 및 부위에 대한 변수의 최소화

목적은 NA-1 대 위약에 대한 관찰된 효과 정도가 이러한 알려진 중요한 예후 변수를 통해

틀렸음이 입증된다는 가능성 감소를 보장하기 위해 치료 간에 이러한 변수의 균형을 잡는

것이다. Zhao et al의 이러한 무작위 배정 최소화 방식은 최소 충분 균형 방식 23이라고 하며,

임상시험에 들어간 시험대상자가 대조 및 활성 치료군 사이에서 균형이 잡히게 되도록

보장하는데 사용될 것이다. 최소화 시술의 추가적인 상세 정보는 부록 3 – 무작위 배정 상세

정보.

무작위 배정 시간은 무작위 배정이 중앙 서버에서 발생한 시간으로 정의되며, 이 시간은

연구의 영점 시간으로 간주된다. 시험약은 무작위 배정 30분 이내에 투여 시작을 목표로

무작위 배정 직후 주입될 것이다. 시험약은 NCCT 시점부터 60분 이내에 투여되어야 한다.

무작위 배정되는 모든 시험대상자는 임상시험 데이터베이스에서 설명될 것이며,

결측값대체/결측 데이터 문제를 최소화하기 위해 일차 및 핵심 이차 결과에 대해 엄격히

추적관찰될 것이다. 무작위 배정 번호 및 시간은 무작위 배정 웹사이트로부터 자동으로

인쇄될 것이며, 전자 증례기록서(e-CRF)에서 증례를 작성할 때 중앙 데이터베이스로

전송될 것이다. 무작위 배정 날짜, 시간, 2가지 층화 변수, tPA 사용, 첫 공표된 기기, 및

6가지 핵심 무작위 배정 변수인 나이, 성별, 베이스라인 NIHSS, 베이스라인 ASPECTS, 폐색

위치 및 부위는 일단 시험대상자가 무작위 배정되고 나면 편집할 수 없게 된다. 따라서,

시험대상자가 무작위 배정 웹사이트에 등록되고 나면, 해당 시험대상자의 e-CRF 가

자동으로 작성되고, 데이터 입력을 위해 준비될 것이다.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


자동화된 시스템은 냉장고의 재고보충이 필요한 시점을 임상시험 실시기관의 담당자에게

알리고, 재고로 보충되어야 하는 바이알 수를 지정할 것이다. 이는 눈가림 시험자가

단순하게 시험대상자에게 제공된 바이알을 재고로 보충된 단일 바이알과 일치시킬 수

없다는 사실을 확실히 하게 되며, 연구 눈가림에 대한 보증 정도를 증가시킨다. 재고보충은

해당 임상시험 실시기관의 업무 관례에 따라 1일(영업일 기준) 내에 발생하게 된다.

모든 시험대상자, 시험자, 해당 임상 직원, 임상 조정 센터, 데이터 관리 치료군, 의뢰자 소속

직원 및 대리인은 무작위 배정 코드에 눈가림될 것이다. 해당 기관 실험실은 또한 눈가림될

것이다.

마감된 회기에 대한 IDMC 보고서 및 분석은 치료군(“눈가림 해제”)을 통해 구성될 것이다.

기밀성을 보장하고 치우침을 최소화하기 위해, 정보는 의뢰자 및 임상시험을 이행하는

눈가림 상태의 프로젝트 팀과 독립적인 조직을 통해 IDMC에 제공될 것이다. IDMC(눈가림

해제) 및 프로젝트 직원(눈가림) 사이에 방화벽이 유지될 것이다.

IDMC에 대한 보고서를 준비하는 독립 통계 치료군인 시험약 라벨링에 대한 책임이 있는

개인은 눈가림이 해제될 것이다. 무작위 배정 시스템 프로그래밍을 관리하는 데이터 관리

치료군에 대한 책임이 있는 개인은 눈가림이 해제될 것이다. 이 개인은 눈가림 해제가

필요한 경우의 연락 담당자가 될 것이다(섹션 6.3). 이 개인은 데이터 관리에 참여하지 않을

것이며, 의학 모니터요원을 통해 연락을 받을 경우 아래에 명시된 바와 같이 눈가림 해제

데이터를 전달하기만 할 것이다.

6.3 무작위 배정 코드 해제를 위한 절차

임상시험의 전체적인 품질과 타당성을 유지하기 위해, 코드 해제는 실제 치료에 대한

지식이 환자의 안전과 안녕을 보장하기 위한 추가적인 관리에 절대적으로 필수적인

예외적인 상황에서만 이루어져야 한다. 시험자는 가능한 한 눈가림을 유지해야 한다.

시험자의 판단에 따라 이러한 정보가 시험대상자의 안전을 위해 필요한 경우를 제외하고,

가능하다면 시험대상자 및/또는 기타 시험기관 연구진에게 실제 치료 배정을 공개해서는

안된다. 실제 치료 배정을 시험대상자의 의학적 관리에 관여하지 않는 시험기관 연구진,

모니터요원 또는 의뢰자에게 절대로 공개해서는 안된다. 시험자는 눈가림해제에 대한 최종

결정권 및 일방적 권리를 갖는다.

응급 상황의 경우, 시험자는 신속한 눈가림해제 절차를 이용할 수 있다. 시험자가

시험대상자의 안전을 목적으로 치료 코드 해제가 필요하다고 결정하는 경우, 시험자는

ESCAPE-NAI CRU 센터에 직접 연락하여 특정 시험대상자의 눈가림 해제를 요청한다.

CRU는 눈가림 해제된 시험대상자의 치료 배정에 대해서만 시험자에게 서면으로 답변할

것이다.

눈가림 해제를 요청한 시험자만 눈가림 해제 정보를 받게 된다. 시험자는 눈가림 해제 요청

시기 및 관련된 상황을 즉시 의뢰자에게 알린다. 이러한 방식으로 눈가림이 해제된 일체의

사례는 중앙 파일에 눈가림된 방식으로 문서화될 것이다.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


신속히 처리되는 규제 보고 지침을 충족하기 위해, SAE가 보건당국 보고 기준에 부합할

경우, 의뢰자에게 시험대상자의 눈가림 해제가 필요할 수 있다. 의학 모니터요원 또는

의약품 안전 관리자(Drug Safety Manager)는 시험대상자의 치료군이 눈가림 해제되어야

한다고 요청을 시작할 것이다. 이러한 경우, 해당 시험대상자(들)에 대해서만 코드가

해제될 것이다. 코드 해제로 인해 발생하는 정보(즉, 시험대상자의 용량 배정)는 시험자

또는 의뢰자에게 소속된 기타 임상 연구진 중 어느 누구에게도 전달되지 않을 것이다.

그렇지 않은 경우, 무작위 배정 데이터는 분석 시점 및 연구 종료 시점의 데이터 잠금 이후에

눈가림 해제 시점이 될 때까지 승인된 개인만 접근할 수 있도록 엄격한 기밀 상태로 유지될

것이다.

6.4 투여

6.4.1 제형, 수불관리 및 라벨링

NA-1은 0.45% 염화나트륨(NaCl), 수소이온 농도(pH) 7.0 상태의 50 mM 인산나트륨 완충액

상태로 아이오와대학교 약학대학의 최신 제조 및 품질 관리기준에 따라 20 mg/ml 으로

제형화되었다. 이 제제는 NA-1의 단일용량 정맥 내 주사를 위해 스냅식 캡 뚜껑(13.5 mL)이

달린 30 mL 바이알로 무균 상태로 불출되었다.

위약은 완제의약품 및 위약 간의 삼투질농도 등가성을 조정하기 위해 다소 더 높은 NaCl

함량을 지닌 상태로 NA-1에 사용되는 동일한 완충액으로 구성된다. 또한, 위약은 50 mM

인산나트륨 pH 7.0(0.55% NaCl) 13.5 mL를 함유한 동일한 바이알 형태로 공급된다.

제형화된 NA-1 및 위약은 각각 고유한 5자리 식별 번호를 가지고 있고, 개별적으로 라벨이

부착된 무균, 일회용 바이알(혈청 바이알)로 전달될 것이며, 2 ~ 8°C 의 제한된 접근이

허용되는 안전한 위치에서 임상시험 실시기관에 보관될 것이다.

기록은 수령 및 공급되는 시험약 불출 시점에 작성될 것이다. 각 시험약에 대한 문서는

다음과 같은 정보를 포함하되 이에 국한되지 않을 수 있다.

1) 수령 날짜

2) 약물 패키지 설명 및 완제의약품

3) 제조단위/배치/5자리 코드

4) 만료 및/또는 제조 및/또는 재검사 날짜

5) 불출 정보.

약물 바이알은 해당 규제 지침에 따라 라벨이 부착될 것이다.

6.4.2 시험약 의료용품의 처분

시험약 준비 후에 바이알에 남은 물질은 “사용됨”으로 라벨이 부착될 것이며, 사용된

용적이 라벨 또는 근거문서에 기록될 것이다(mL 단위의 값). “사용됨”으로 라벨이 부착된

바이알은 사용되지 않은 바이알 이외의 별도의 보관 용기에 보관될 것이며, 의뢰자 요청

시에 의뢰자가 지정한 위치로 배송될 것이다. 사용된 바이알은 일단 CRA 가 시험약


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


모니터링을 완료하고 나면 임상시험 실시기관에서 폐기될 것이다. 사용되지 않은 바이알은

의뢰자 또는 의뢰자의 대리인을 통해 모니터링된 후에 의뢰자에게 되돌려 보내거나

임상시험 실시기관에서 폐기될 것이다. 임상시험 실시기관에서의 사용되지 않은 바이알

폐기는 임상시험 실시기관의 절차에 따라 문서화되고 수행될 것이다.

6.5 시험약 모니터링

각 해당 모니터링 방문 시에 모니터요원이 다음 내용을 확인하게 된다.

시험약 바이알이 안전한 위치에서 2 ~ 8°C 의 냉장고에 적절히 보관되어 있는가

그리고 정확한 만료 날짜를 가지고 있는가

CT 영역 냉장고가 시의 적절한 방식으로 재고로 보충되고 있는가

투여량, 시작 및 중단 시간, 시험대상자 체중은 각 무작위 배정 이후에 기록되는가

만료된, 분실된, 손상된 또는 기준을 벗어난 약물은 적절히 보고되고

문서화되었으며, 추적관찰이 수행되었는가

6.6 증례기록서

모든 근거문서는 GCP 준수 여부에 대해 검토될 것이다. 연구를 위한 증례기록서(CRF)는

전자 자료이다.

6.7 연구 실시과정, 시간선정 및 품질보증 측정 기준

무작위 배정, 약물 투여 및 혈전제거술 시술과 관련된 핵심 활동 및 환자 추적관찰의 과정

및 품질이 확실히 준비되도록 하기 위해, 연구 실시과정(시간선정 포함) 및 품질보증 측정

기준이 CRF에서 수집된 데이터를 검토함으로써 연구 기간 내내 지속적으로 준수될

것이다. 준수될 측정 기준에는 다음 내용이 포함된다.

1) 무작위 배정에서 시험약 투여 시작까지의 시간(< 30분)

2) 약물 주입 시작에서 약물 주입 완료까지의 시간(10 ± 1분)

3) 뇌졸중 발현에서 시험약 주입 시작 시간까지의 시간

4) 뇌졸중 발현에서 재관류까지의 시간

5) 시험약 투여 시작에서 재관류까지의 시간

6) NCCT에서 시험약 개시까지의 시간(< 60분)

7) NCCT에서 서혜부 천자까지의 시간(“영상에서 천자까지”) (< 60분)

8) NCCT에서 재소통까지의 시간(“영상에서 재관류까지”) (< 90분)

9) 흡인 폐렴의 비율

10) 전신 마취의 사용 비율

11) 증상성 심부정맥혈전증/폐색전증의 비율

12) 임상시험 실시기관별 SAE가 있는 시험대상자 비율

13) 사용 의도된 일차 혈전제거술 기기 대 실제로 사용된 일차 혈전제거술 기기의

정확도.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)



날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


7 시험대상자의 선정 및 참여 중단

7.1 연구 등록 과정

시험대상자는 급성 뇌졸중 발병 후 최초병원에서 일반적인 표준치료 스크리닝 방식을

사용해 식별될 것이다. 여기에는 신경학 레지던트, 전임의, 전담 간호사, 보조의사 또는

교수진 의사를 통한 스크리닝이 포함될 것이다.

임상시험 실시기관은 이 시험대상자 모집단의 스크리닝을 위해 확립된 메커니즘이 있는

경우에 연구 참여를 위해서만 선택될 것이다. 여기에는 NCCT 및 CTA의 표준치료 사용이

포함된다.

모든 시험대상자는 급성 임상 평가, 혈액 실험실 평가 및 베이스라인 뇌 영상촬영을 받게

된다. 임상시험 실시기관 간의 환자 선정을 위한 영상촬영 기준 표준화를 위해, 모든

임상시험 실시기관은 환자 적합성 결정 시에 NCCT 뇌 및 CTA를 수행하게 된다. NCCT

두부는 무작위 배정 전에 ASPECTS(앨버타 뇌졸중 프로그램 초기 CT 점수)를 사용해

평가될 것이다. ASPECTS 점수가 5 이상에 해당하는 환자는 연구에 포함될 수 있다.

ASPECTS는 낮은 관찰자간 및 관찰자 내부 변동성을 지닌 신뢰할 수 있고, 재생할 수 있는

평가 도구이며22 환자 선정을 위해 사용되는 영상촬영 기준을 표준화하는데 사용된다.

CTA는 또한 ESCAPE 임상시험에서 환자 선정을 위해 사용되는 내용과 유사한 측부 점수

체계를 사용해 측부 상태에 대해 평가될 것이다. ASPECTS 점수 및 CTA에서의 측부 점수를

결정하기 위한 지침은 부록 2: NCCT에서의 ASPECTS 유도 및 CTA에서의 측부 점수에

제공되어 있으며, 추가적인 상세 정보는 www.aspectsinstroke.com에서 확인할 수 있다.

재소통 및 기타 간격 시간에 대한 영상촬영의 관점에서, 베이스라인 NCCT 의 첫 번째

절편은 시간선정이 시작되는 시점이다.

비록 CTP가 임상시험 실시기관에서 정기적으로 수행될 경우일지라도, NCCT 및 CTA는

여전히 선정 기준을 결정하는데 사용되어야 한다. CTP가 CTA 이전에 수행될 수 없다는

사실은 의무적인 조항이다.

등록 가능성을 추적하기 위해, 각 등록 임상시험 실시기관은 AIS 진단 시에 해당 임상시험

실시기관에 입원한 전체 환자 수를 제공할 것이다. 개별 환자 스크리닝 일지는 필요로 하지

않는다.

시험대상자가 정기적인 스크리닝 완료 후에 적합한 상태로 남아 있는 경우, 환자의 동의를

받고(요청되는 바에 따라), 환자는 연구에 등록될 것이다. 동의하지만 무작위 배정되지

않은 환자는 스크리닝 실패로 간주될 것이다. 시험대상자는 무작위 배정 과정이

온라인으로 완료되는 시점에 무작위 배정되는 것으로 간주된다. 이것은 연구에 대한 “0”점

시간이다. 무작위 배정되지만 시험약을 받지 못하는 시험대상자는 90일 연구 기간 내내

여전히 추적관찰될 것이다.

http://www.aspectsinstroke.com/


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


7.2 선정 기준

1) 즉각적인 혈관내 치료를 위한 급성 허혈성 뇌졸중(AIS).

2) 만 18세 이상에 해당함.

3) 발현(최근에 적절히 확인된) 시간부터 무작위 배정 시간까지 12시간 이내임.

4) 무작위 배정 시점에 베이스라인 NIHSS 가 > 5 으로 정의되는 장애를 유발하는 뇌졸중.

5) 수정형 바르텔 지수(BI)가 > 90(95 또는 100)에 해당하는 일상생활활동에서

뇌졸중전(뇌졸중 발현 전의 24 시간)의 독립적인 기능 상태. 환자는 간호 서비스가

필요하지 않은 자신의 주택, 아파트 또는 노인 거주시설에서 거주하고 있어야 한다.

6) 다중위상 또는 동적 CTA에 기반을 두어 다음 위치 중 하나 이상에서 확진된 증상성

두개내 폐색: 두개내, 경동맥 T/L, M1 MCA. 앞관자엽동맥은 M2로 간주되지 않는다.

기능상, M1 MCA를 정의할 때 대부분의 MCA 영역은 허혈성이어야 한다.

7) 혈관내치료실을 현장에 갖춘 ESCAPE-NA1 뇌졸중 센터에서 수행되거나 반복된

임상시험 적합성에 대한 비조영 컴퓨터 단층촬영(NCCT) 및 CTA*.

8) 스텐트 리트리버 또는 혈전 흡인 기기 중 하나로 공표된 첫 혈관내 접근법을 포함하고,

대상 베이스라인/자격에 해당하는 NCCT를 통해 베이스라인/자격에 해당하는 NCCT

시점부터 60 분 이내에 개시(동맥 접근)되고 90 분에 해당하는 첫 재소통 시점까지

이어지도록 의도된 혈관내 치료. 베이스라인/자격에 해당하는 NCCT 시점부터 60 분

이내에 투여되도록 의도된 시험약.

9) 시험대상자 또는 시험대상자의 대리인으로부터, 또는 동의 획득에 대한 해당 국내법과

규정 및 해당 독립적 검토 위원회/윤리 위원회 요건에 따라 선정을 위해 요구되는 경우

임상시험에 달리 참여하지 않는 독립적인 의사와 상담한 이후 시험자로부터 서명 받은

시험대상자 동의서.

*약어 목록(섹션 1.2)에 따라, CTA에 대한 모든 참조 내용은 다중위상 또는 동적 CTA를

나타낸다.

7.3 제외 기준

1) ASPECTS 0-4로 정의되는 대규모의 중심부 확립 경색에 대한 증거.

2) CTA에 대한 곁순환 부재의 증거(0 또는 1에 해당하는 측부 점수).

3) 초기 혈전제거술 접근법으로 스텐트 리트리버 또는 혈전 흡인 기기 이외의 혈관내 기기

또는 동맥내 약물을 사용하려는 의향.

4) 정맥 내 혈전용해제가 예정된 경우 알테플라제 이외의 정맥 내 혈전용해제를

사용하려는 의향.

5) 시의 적절한 혈관내 요법을 제공하지 못하게 할 것으로 예측되는 대퇴부 맥박 없음, 매우

어려운 혈관내 접근 또는 극심한 대혈관 비틀림. 직접적인 총경동맥 또는

요골/상완/액와 접근이 허용된다.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


6) 추정된 또는 알려진 체중이 > 120 kg 또는 < 45 kg에 해당함.

7) 임신; 여성이 가임 가능성이 있고, 소변이나 혈청 β-hCG 검사에서 양성 반응을 보이거나

모유 수유 중인 경우.

8) 현지 당국이 승인한 처방 정보에 열거된 모든 금기를 포함한 중증의 조영제 알레르기

또는 혈관내 중재를 막는 요오드화 조영제에 대한 절대금기(예: 독일에서

VISIPAQUETM 270의 사용이 금기인 대상부전 심부전 환자).

9) 병력, 과거의 영상촬영 또는 임상적 판단으로 두개 내 박리가 의심되어 혈관 내 중재가

성공하지 못할 것으로 예측되는 경우,

10) 어떤 이유로든 ESCAPE-NA1 임상시험의 사전 등록 또는 NA-1의 사전 투여가 이루어진

경우.

11) 투석(혈액- 또는 복막)을 요구하는 것으로 정의되거나, 알려진 크레아티닌 청소율이

< 29 mL/min에 해당하는 경우 중증의 알려진 신장애.

12) 환자에게 개선이나 추적관찰을 방해하게 되는 중증의 또는 치명적인 동반이환 질환이

있다.

13) 환자가 치명적이지 않은 동반이환 질환으로 인해 추적관찰 치료를 완료할 수 없거나,

환자가 도시에 방문하러 온 사람일 경우 또는 추적관찰을 불가능하게 하는 알려진 기타

이유가 있는 경우(예를 들면, 연방 교도소에 수감된 경우).

14) 연구 선정 전의 30 일간 약물, 의학적 기기 또는 의학적 시술을 조사하는 다른

임상시험에 대한 참여.

이 모집단은 ESCAPE 임상시험에서 치료를 받은 사람들과 매우 유사한 시험대상자로

구성될 것으로 예상된다.3


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


8 시험대상자의 치료

8.1 연구 중재

선정/제외 기준에 따라 혈관내 중재 후보자로 간주되는 환자는 NA-1 또는 위약을

투여받도록 무작위 배정될 것이다.

8.1.1 시험약 투여

8.1.1.1 용량 투여의 시간선정

등록 전문가는 환자가 연구 선정/제외를 기준으로 한 혈관내 재관류 후보자이고, 동의를

받고 무작위 배정이 발생했는지 여부를 결정할 것이다.

환자가 혈관내 재소통에 적합한 것으로 간주되는 시점에 연구 담당자(또는 대리인)는 중앙

무작위 배정 웹사이트에 로그인하고, 핵심 변수를 입력하게 되며, 웹사이트는 현재까지

무작위 배정된 모든 시험대상자의 베이스라인 특성에 대한 임상시험 배정에서 최신 균형

내용에 기반을 두어 냉장고의 어떤 바이알이 해당 시험대상자에 대해 사용되어야 하는지

알려주게 된다. 연구 담당자(또는 대리인)는 그 후에 냉장고에서 해당하는 단일 시험약

바이알을 선택하고, 투여를 위해 이 바이알을 준비하게 된다.

용량 시간선정은 점적주입 시작 시점에 시작되어야 한다. 시험약은 NCCT 시점부터 60분

이내 및 무작위 배정 시점부터 30분 이내에 투여를 목표로 한다. 투여 발생 시점 및 혈관내

혈관조영술 시술이 시작된 시점(시술 시작 시점에 혈관조영상 덮개가 대퇴부(또는 기타

해당 부위) 동맥으로 삽입되는 시점)이 CRF에 기록될 것이다.

8.1.1.2 용량 투여

투여는 예정된 또는 진행 중인 혈관내 재관류 시술에 대해 시험대상자의 치료를 감독하고

있는 임상시험 의사를 통해 또는 그 감독 하에 수행될 것이다.

다음과 같이 바이알에서 뽑아내는 용적을 계산함으로써 각 개별 시험대상자 투여를 위한

주사기가 준비될 것이다: 체중이 105kg 미만인 시험대상자의 경우: (2.6 mg/kg x

시험대상자의 체중(kg))/(20 mg/ml). 이것은 주사기로 끌어올리는 mL 수를 결정하게 된다.

체중이 105-120 kg에 해당하는 시험대상자의 경우, 전체 1개의 바이알 용적(13.5mL, NA-1

270 mg와 동등함)이 사용될 것이다.

시험약을 함유한 주사기가 무작위 배정 번호 및 시험대상자의 나이를 포함해 라벨이

부착된 0.9% 생리식염수 50 또는 100 mL 점적주입 백의 정맥 내 포트로 주사될 것이다.

백은 여러 번에 걸쳐 백을 쥐고 뒤집어 줌으로써 혼합된다. 점적주입 백으로 희석된 후에

약물은 최대 5시간 동안 안정적인 상태가 되지만, 실질적으로는 목표한 무작위 배정에서

치료까지의 시간은 30분 이하가 되도록 가능한 빨리 약물을 시험대상자에게 주입되어야

한다.

이 용적이 주사기에 표시된 눈금 표지자의 20% ~ 100% 사이에 해당하도록 크기가 적절히

지정된 주사기가 사용되어야 한다. 일정 용적의 약물이 주사기로 뽑아내고 나면, 바이알은

“사용됨”으로 표시되고, 별도의 바이알 보관 영역으로 배치될 것이다.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


투여는 상지나 하지에 있는 정맥에 삽입된 정맥 내 카테터를 통해 그리고 표준 주입 펌프를

사용해 시험대상자에게 시험약 백의 내용물을 투여함으로써 수행될 것이다. 투여는 정맥

내 백 내용물이 시험대상자에게 투여되는 중에 10 ± 1분 동안 고르게 수행될 것이다. 정맥

내 미니백의 전체 용적(치료 용량)이 투여되어야 한다.

용량 투여 후에 정맥 내 튜브 내에 남아있는 나머지 약물을 세척하기 위해 최소 10 mL의

식염수가 주입 펌프를 사용해 투여될 것이다. 이러한 용량 투여 방식은 제 2 상 ENACT

임상시험에서 이전에 수행된 내용과 동일하다.11 시험대상자가 알테플라제 요법을 병용해

받고 있는 경우, 알테플라제 선을 포함하고 있지 않은 사지에 삽입된 별도의 정맥 내

카테터를 통해 NA-1 의 용량 투여가 수행될 것이다. 알테플라제 요법이 완료된 경우,

식염수로 세척된 후에 동일한 정맥 내 카테터가 사용될 수 있다.

8.2 중재

8.2.1 혈관내 중재

신경 중재 전문가가 무작위 배정 전에 ‘스텐트 리트리버 혈전제거술’ 또는 ‘흡인 혈전제거술’

중 하나로 정의된 시술에 사용되어야 하는 본인이 선호하는 첫 혈관내 기기 유형을 사전

선택할 것이다. 이 목적을 위해 현재 사용 가능하고 승인된/제거된 모든 기기가 사용될 수

있다. 신경 중재자는 본인의 첫 접근법을 만들 때 이 선택된 기기 사용을 준수해야 한다. 첫

접근법이 실패할 경우, 신경 중재 전문가는 본인이 내리는 최선의 의학적 판단을 통해

환자에게 최선의 이익이 되는 내용으로 시술을 완료할 수 있다. 스텐트 리트리버

접근법에서는 풍선 유도 카테터 사용이 권장된다.

혈전용해제(예를 들면, 알테플라제) 또는 항혈소판 제제와 같은 동맥내 약물 사용은 흔하지

않은 내용으로 알려져 있으며, 병용약물 목록에 기록될 것이다. 영구적 스텐트는 급성 환자

치료 요구에 좌우되는 예외적인 상황인 경우를 제외하고, 두개내 순환부 또는 내경동맥에

남아있지 않아야 한다.

혈관내 혈관재형성에 권장되는 접근법에 대한 지침은 부록 1 – 영상촬영 선정 및 혈관내

치료에 대한 추가 지침에 제공되어 있다.

8.2.1.1 급성 경동맥 스텐트 삽입

경동맥 스텐트 삽입은 이중 항혈소판 제제에 대한 사용을 피하기 위해 급속하게 진행되지

않아야 할 것이 권장된다. 신경 중재자는 주로 두개내 폐색을 다룬 다음, 두개외 경동맥만

고려할 것이 적극 권장된다. 일부 상황에서는 스텐트 삽입을 통한 최종적인 경동맥 관리를

위해 2-3일 후의 신경중재 수술실 내원이 예정된 경우 스텐트 삽입을 하지 않는 경동맥

혈관성형술이 필요할 수 있다. 일부 상황에서는 경동맥 스텐트 삽입이 여전히 필요할 수

있다는 것이 인정된다. 경동맥 중재 사용(스텐트 삽입을 포함하거나 포함하지 않는

혈관성형술)은 모니터링되고 특정 데이터가 수집될 것이다.

8.3 지침에 기반한 의학적/뇌졸중 집중치료실 치료

모든 급성 뇌졸중 시험대상자는 국가적 지침에 따라 최선의 표준치료를 받아야 한다.

모델은 급성 뇌졸중 치료에 대한 캐나다 모범 사례 지침이 될 것이다. 이 내용은


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


미국뇌졸중협회 및 유럽뇌졸중기구의 지침과 매우 유사하다. 모든 시험대상자는 정기적인

표준치료의 일환으로 병원에 입원할 것으로 예상된다.

모든 시험대상자는 뇌졸중 기전에 대한 정기적인 정밀검사를 받고, 적절하고 확정적으로

치료를 받게 될 것으로 예상된다. 이는 탁월한 초기 회복을 보이는 시험대상자가 가장 높은

초기 재발성 뇌졸중 위험에 처해 있으므로 매우 중요하다.24 자사는 퇴원 시에 양호한

상태인 시험대상자가 90 일의 추적관찰 기간 동안 해당 상태로 남아 있도록 재발성

뇌졸중이 30일 및 90일 임상 결과를 혼동시키는 것을 방지하고자 한다.

자사는 다음과 같은 예방 치료를 기대한다. 심방세동이 있는 해당 시험대상자는 항응고제

치료를 받아야 한다. 증상성 경동맥 협착증이 있는 환자는 뇌졸중 발현 시점부터 2 주

이내에 초기에 명확하게 경동맥 혈관재형성을 받아야 한다.25 고혈압, 상승된 콜레스테롤,

당뇨병, 담배 흡연을 포함한 위험 인자는 최신 표준치료에 따라 적절하고 공격적인

방식으로 치료를 받아야 한다.

자사는 신장 합병증을 방지하기 위해 시험대상자가 충분한 수분공급을 받을 것을 기대한다.

환자는 혈관내 중재를 위한 CTA용 정맥 내 방사선 조영제를 투여받게 된다. 이러한 약물은

일반적으로 뇌졸중 환자에서 극히 안전한 반면,26 간단한 수분공급은 특히 베이스라인

경계선 신장 기능을 지닌 환자 사이에서 및 당뇨병이 있는 환자 사이에서 신장 합병증을

방지할 수 있다. 또한, 허혈성 뇌졸중 환자는 일반적으로 베이스라인 시점에 다소 저혈량

상태에 해당한다. 시험대상자가 안전하고 양호한 상태로 먹고 마실 수 있을 때까지 1.5 – 2.0

cc/kg/h 상태로 정맥 내 생리식염수(0.9% 식염수) 주입을 사용할 것을 권장한다. 따라서,

일반적인 시험대상자의 경우 이것은 야간에만 75-125 cc/h 상태의 정맥 내 생리식염수를

의미하게 된다. 신장 보호를 위해 중탄산염 용액 또는 N-아세틸-시스테인 용액 사용을

권장하지 않는다.27,28 일반적으로, 현대적인 비이온성, 등장성 방사선 조영제의 신독성

위험은 극히 낮다.

뇌졸중으로 인해 장애를 갖게 되고, 장기간의 입원환자 입원 및/또는 재활을 요하는

시험대상자의 경우, 합병증을 방지하기 위해 표준 뇌졸중 집중치료실 치료를 받게 될

것으로 예상된다. 이러한 내용에는 다음이 포함된다.

침대생활을 하는 또는 주로 침대생활을 하는 시험대상자에 대한

심부정맥혈전증(DVT) 예방

삼키기 평가 및 흡인 폐렴 예방

무작위 배정 이후 24시간 시점에 시작되는 피부 손상, 폐렴, DVT/폐색전증을

방지하는 초기 이동 및 물리치료

발열의 조기 진단 및 치료

모든 시험대상자는 임상적 필요에 따라 전문적인 뇌졸중 집중치료실 치료 및 이후의 재활

과정을 진행하도록 예상된다.

요약하면, 다음과 같은 내용이 예상된다.

1) 급속하게 투여되는 정맥 내 알테플라제 요법을 받기 위해 정의된 뇌졸중 발현

시점부터 4.5시간 이내의 정맥 내 혈전용해 요법에 적절한 후보자가 되는 환자.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


2) 모든 시험대상자는 생리학적으로 주의 상태로 긴급하게 관리되어야 한다. 기도,

호흡 및 순환(ABC)이 우선되어야 한다. 대다수의 환자가 다소 저혈량 상태이므로,

체액 – 일반적으로 생리식염수 -이 투여되어야 한다. 혈전용해 요법을 허용하는 지침

이외에 BP는 공격적으로 치료되지 않아야 한다.

3) 모든 시험대상자는 이러한 내용이 필요한 드문 사례에서

경피적내시경위조루술(PEG) 튜브의 적절하고 지연된(최대 4 주) 삽입으로 초기

이동, 초기 재활, DVT 예방, 삼키기 평가 및 흡인 폐렴 예방, 코위(NG) 영양공급을

포함해야 하는 뇌졸중 집중치료실에서 관리되어야 한다.

4) 모든 시험대상자는 뇌졸중 발생부터 첫 48 시간 이내에 (최소한의) ASA 요법을

받아야 하지만, 하루가 지난 후에 주요 출혈 증거가 도출되지 않은 1 개의 뇌 영상이

추가적으로 있어야 한다.

5) 환자는 정맥 내 미분획 헤파린을 투여받지 않아야 한다.

6) 모든 시험대상자는 뇌졸중 기전을 정리하고 적절한 뇌졸중 예방 전략이 이행되도록

철저하게 조사되어야 한다. 시험대상자는 예방적 뇌졸중 원인에 대해 효과적으로

치료되지 않았으므로, 재발성 색전 발생 시 +10일 시점에 수행을 취소해야 하는 경우,

급성 뇌졸중에 기술적 및 공격적 접근법을 적극 적용하는 것은 거의 효용이 없다.

7) 모든 시험대상자는 물리, 작업 및 말하기 요법을 포함해 해당하는 적절한 뇌졸중

재활 요법을 받아야 한다.

요약하면, 모든 시험대상자는 전체 90일 기간 동안 지침에 기반한 질높은 뇌졸중 치료를

받아야 할 것으로 예상된다.

8.4 중재 속도

신경 보호 및 혈관내 중재의 핵심 원칙은 신속성과 안정성을 동시에 갖추어야 한다는

점이다. 대상 NCCT에서 혈관재형성까지의 시간은 < 90분에 해당하는 90번 째 백분위수

및 75 분 이하의 중앙값이다. 마찬가지로, 중간 측정치는 < 60 분에 해당하는 90 번 째

백분위수의 NCCT에서 서혜부 천자까지의 시간 및 < 45분의 중앙값이 될 것이다. 이것은

ESCAPE-NA1 센터에서 수행된 베이스라인/자격에 해당하는 NCCT 두부의 첫 번째 절편에

대한 시간으로부터 측정될 것이다. 표적 합병증 비율은 1% 미만이다. 중재 품질은 손을

사용한 부위 선정을 통해 보장되고, 임상시험 실시기관 방문 이후에 운영 위원회를

통해서만 승인된다. 모든 임상시험 실시기관은 ESCAPE 임상시험 전문가를 통해 선택한다.

새로운 임상시험 실시기관은 90 분의 CT 시점으로부터 재소통까지의 시간을 충족할 수

있다는 증거를 임상시험 개시 전 2 년 동안 제출해야 한다. ESCAPE 임상시험에 참여한

임상시험 실시기관의 경우, 해당 임상시험 데이터는 치료 능력에 대한 증빙자료가 될 수

있다. NA-1 을 통한 신경 보호 평가에 대한 원칙은 시험대상자의 재관류를 현저하게

지연하지 않고 수행할 수 있어야 한다는 점이다.

임상시험의 핵심적이고 중요한 구성요소는 진행 중인 품질보증 프로그램으로, 이러한

혈관내 중재 목표를 충족할 수 있도록 보장하게 된다. 훈련이 임상시험 실시기관에서

진행되고 분기별로 지속될 것이다. 정기적인 피드백이 적절히 빠른 치료 과정을 유도할 수

있도록 간격 시간 모니터링이 수집되고 임상시험 실시기관에 분기별로 제공될 것이다.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


임상시험에서 이러한 목적에 부합하지 못하는 임상시험 실시기관은 임상시험에서 탈락될

것이다.

임상시험 실시기관이 이러한 목표 달성할 수 있도록 지원이 제공된다.

8.5 동의 과정

모든 임상시험 계획서별 절차에 앞서 시험대상자 또는 시험대상자의 대리인, 또는 동의

획득에 대한 해당 국내법과 규정 및 해당 독립적 검토 위원회/윤리 위원회 요건에 따라

선정을 위해 요구되는 경우 임상시험에 달리 참여하지 않는 독립적인 의사와 상담한 이후

시험자로부터 서명한 시험대상자 동의서를 득할 것이다.

최초의 과정에서 시험대상자 외의 다른 사람이 포함된 경우 및 현지 표준에 따라 필요할

경우, 시험대상자의 지위가 회복된(스스로 의사표현이 가능한) 것으로 간주되고 나면,

시험대상자로부터 나머지 절차에 대한 동의를 구하게 될 것이다.

8.6 베이스라인 임상 및 실험실 평가

베이스라인 시점에 모든 시험대상자는 정기적인 신경학 및 임상 평가(병력, 검사 및

활력징후 포함), NIHSS 및 뇌졸중 전 BI를 받게 될 것이다.

CBC(헤모글로빈, 혈소판 및 헤마토크릿), 전해질(나트륨, 칼륨, 염화물), INR, aPTT, 혈청

크레아티닌 및 혈청 포도당을 포함해 응급 혈액 검사가 실시될 것이다. 연구는 현지 실험실

결과를 사용하고 수집할 것이며, 중앙 실험실은 이용하지 않을 것이다. 이 혈액 검사의

결과는 무작위 배정 전에는 필요하지 않다.

시험대상자가 가임 여성인 있는 경우, 임신 검사(소변 현장현시 임신 검사)가 완료되어야

하며, 결과는 음성이어야 한다. 이는 무작위 배정 전의 유일한 필수 실험실 검사이다.

담당의나 담당팀의 재량에 따라 기타 실험실 또는 현장현시 검사가 수행될 수 있다.

ECG는 베이스라인 시점에 완료되어야 한다. 베이스라인 ECG로 인해 환자의 적절한 치료

시기가 지연될 것이라고 치료의가 간주할 경우, ECG 는 무작위 배정 시점에서 6 시간

이내에 수행되어야 한다.

치료 개시부터 3일 내에 투여된 모든 이전 약물은 e-CRF에서 기록될 것이다.

8.7 면역원성 하위연구

면역원성 분석을 위한 혈장 검체가 캐나다 및 미국의 임상시험 실시기관 하위군에서

등록된 최대 250명의 시험대상자로부터 제 1일 및 제 30일 시점에 채취될 것이다.

8.7.1 면역원성 검체 채취

제1일(투여 후 24시간 시점 – NA-1의 혈액 잔류량이 유의하지 않게 되는 시점) 및 제30일

시점에 5 mL의 혈액 검체가 의뢰자가 제공하는 튜브를 통해 채취될 것이다. 검체 채취

방식은 시험대상자에게 침습을 최소화해야 하며, 정기적인 혈액 샘플링과 함께 시행될 수


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


있다.

검체는 의뢰자가 제공하는 지침/지시사항에 따라 취급될 것이다. 이러한 튜브는 연구

코드, 임상시험 실시기관 번호, 시험대상자의 번호 및 검체일을 식별하는 접착식 라벨을

사용해 라벨이 부착된다. 최소 1.0 mL의 혈장이 각 크라이오바이알로 옮겨진다.

각 단계에 대한 날짜 및 시간(혈액 채취, 보관, 원심분리, 부분표본화 및 동결) 및 입수한

부분표본 수가 근거문서에 문서화되어야 한다.

8.7.2 면역원성 검체 보관 및 배송

보관 중에는 혈장 튜브가 -10°C 이하의 냉동고에 보관되어야 한다. 검체 보관 기간 동안

온도가 모니터링되며, 문서화될 것이다.

혈장은 정기적으로 동결 상태로 의뢰자에게 배송될 것이다. 추가 배송 지침은 의뢰자가

제공할 것이다.

8.8 약물동태학 하위연구

환자 모집단에서 약물동태학을 평가하기 위해, 캐나다 및 미국의 임상시험 실시기관

하위군에서 등록된 최대 100명의 시험대상자로부터 전체 용량이 투여된 후에 베이스라인

시점 및 여러 시점에 걸쳐서 PK 검체가 채취될 것이다.

8.8.1 PK 검체 채취

PK 평가를 위한 총 6개의 2 mL 혈액 검체가 베이스라인 방문 기간 동안 채취될 것이다.

시간(T) = 0은 시험약 또는 위약의 투여 개시되는 시점을 의미한다. 검체는 다음 시점에

채취될 것이다.

검체 1: 무작위 배정 이후 및 시험약 투여 시작 이전(시간=0분)

검체 2: 시험약 투여 시작부터 10분(시간 = 10 분)




검체 6: 시험약 투여 시작부터 120분(시간 = 120분)

각 시점에 2 mL의 혈액 검체가 의뢰자가 제공하는 튜브를 통해 채취될 것이다. 검체 채취

방식은 시험대상자에게 침습을 최소화해야 하며, 정기적인 혈액 샘플링과 함께 실시될 수

있다.

검체는 의뢰자가 제공하는 지침/지시사항에 따라 취급될 것이다. 이러한 튜브는 연구

코드, 임상시험 실시기관 번호, 시험대상자의 번호 및 검체 날짜 및 시간을 식별하는

접착식 라벨을 사용해 라벨이 부착된다. 최소 1.0 mL의 혈장이 각 크라이오바이알로

옮겨진다.

각 단계에 대한 날짜 및 시간(혈액 채취, 보관, 원심분리, 부분표본화 및 동결) 및 입수한


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


부분표본 수가 근거문서에 문서화되어야 한다.

8.8.2 PK 검체 보관 및 배송

보관 중에는 PK 튜브 10°C 이하의 냉동고에 보관될 것이다. 검체 보관 기간 동안 온도가

모니터링되며, 문서화될 것이다. PK 검체는 면역원성 검체와 다른 별도의 저온상자에

담겨 보관될 것이다. 한 시험대상자로부터 채취한 모든 검체는 한 저온상자에 보관되어야

한다.

PK 검체는 정기적으로 동결 상태로 의뢰자에게 배송될 것이다. 추가 배송 지침은 연구

착수 전에 의뢰자가 제공할 것이다.

8.9 뇌 및 신경혈관 영상촬영

모든 시험대상자는 초기에 급속 NCCT 및 CTA 영상촬영을 받게 된다. 정기적인 NCCT 및

CTA 영상촬영 지침 및 영상 품질에 대한 최소 허용기준이 부록 2: NCCT에서의 ASPECTS

유도 및 CTA 에서의 측부 점수에 제공되어 있다. ESCAPE 임상시험에 참여하지 않은

임상시험 실시기관은 품질 평가를 위해 중앙 실험실에 검체 영상을 제출하게 된다.

ESCAPE-NA1에는 동적 CTA 또는 다중위상 CTA 데이터 획득 임상시험 계획서가 반드시

사용되어야 한다. 이 내용은 부록 2: NCCT 에서의 ASPECTS 유도 및 CTA 에서의 측부

점수에 자세히 설명되어 있다.

영상 검사를 동일한 의료영상 네트워크내에서 이용할 수 있다면 베이스라인 NCCT에서

약물 전달 시간이 60분 미만이고 적절한 NCCT 및 다중위상/동적 CTA가 연계된 병원에서

완료된 경우에 한해, 베이스라인 NCCT와 CTA를 ESCAPE-NA1 뇌졸중 센터 연계 병원에서

완료할 수 있다.

경색 용적 평가를 위해 사용될 추적관찰 시점의 영상촬영(24h)은 MR 을 사용해 수행될

것이다.

따라서, 영상촬영 및 영상촬영 평가는 모든 평가에 대해 전체적으로 표준화될 것이다.

영상촬영으로부터 평가되는 모든 간격 시간의 경우, 0 점 시간이 NCCT 스캔의 첫 번째

절편이 될 것이다. 이 접근법의 목적은 시간 측정 기준에 영상촬영 시간 및 공정후 시간을

포함하는 것이다.

8.10 시험약 투여

시험대상자가 연구 선정/제외 기준에 따라 혈관내 재관류 후보자이고, 동의를 득하여

무작위 배정되었음을 등록 전문가가 표시하자마자 투여가 시작될 것이다. 추가적인 상세

정보는 섹션 8.1을 참조한다.

8.11 무작위 배정 후의 평가

활력징후는 투여 전 및 투여 후 그리고 24시간, 48시간 및 제 5일 시점에 완료될 것이다.

ECG 는 24 ± 12 시간 시점에 완료될 것이다. CBC(헤모글로빈, 혈소판 및 헤마토크릿),


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


전해질(나트륨, 칼륨, 염화물), INR, aPTT, 혈청 크레아티닌 및 혈청 포도당을 포함하여 혈액

검사가 24 ± 12시간 시점에 실시될 것이다.

모든 시험대상자는 무작위 배정 시간부터 24 ± 12시간 시점에 추적관찰 뇌 MRI[축상 DWI,

경사 에코(GRE), FLAIR 최소값 포함]를 받게 된다. 24 시간 MR 은 표준치료 영상촬영

시술로 간주된다. MR 을 사용할 수 없을 경우에는 NCCT가 허용된다.

모든 시험대상자는 제 5일 또는 퇴원, 제 30일 및 제 90일 시점에 mRS 척도 점수를 평가받게

된다. 추가로, 발병 전(베이스라인) mRS를 수집하여 24h CRF 페이지에 기록할 것이다. 모든

시험대상자는 또한 2 시간(혈관조영상 시술 종료), 24시간, 48시간 및 제 5일 또는 퇴원,

제 30 일 및 제 90 일 시점에 NIHSS 평가를 받게 된다. BI 는 제 30 일 및 제 90 일 시점에

완료될 것이다. EQ-5D-5L는 제 30일 및 제 90 일 시점에 완료될 것이다.

사망률 및 퇴원 향방은 제5일 또는 퇴원 시점에 평가될 것이다. 제 30일 및 제 90일 시점에도

사망율이 평가될 것이다. 그 후 BNT, SNAP 및 MoCA가 제 90일 시점에 수행될 것이다.

SAE는 제 90일 시점까지 계속 수집될 것이다. AE 및 병용약물은 제 30일 시점까지 수집될

것이다. 모든 시간 기간은 무작위 배정 시간(‘0’점 시간)으로부터 계산된다.

8.12 영상촬영

첫 48시간 이내에 수행되는 베이스라인 NCCT 및 CTA 그리고 모든 뇌 영상촬영은 그 후에

익명으로 렌더링되고, 중앙 판정을 위해 ESCAPE-NA-1 중앙 실험실(캘거리)로 전송될

것이다.탐색적 삼차 결과인 24시간 경색 용적을 평가하기 위해24시간 MR(및 MR를 사용할

수 없는 경우에는 CT)이 사용될 것이다. 기타 뇌 영상촬영은 판정 위원회가 요청할

경우에만 전송될 것이다.

중심부 영상촬영 실험실 직원은 영상촬영 지침 및 등록 기준의 준수를 보장하고, 재관류

비율 및 중재 품질 및 안전성을 판정하기 위해 영상촬영 판정 헌장에 따라 급성 뇌졸중 중재

기간 중 모든 영상촬영 내용을 검토할 것이다. 경색 용적 결정(탐색적 결과)은 데이터베이스

잠금 시점 이후까지 수행되지 않을 것이다.

8.13 연구의 중단 기준

이 임상시험에 대한 참여는 다음과 같은 이유로 중단될 수 있다.

행정적 이유(비협조, 비순응 등)

시험자가 참여 중단을 결정

자격을 갖춘 담당자/시험책임자 또는 시험담당자가 참여 중단이 시험대상자에게

최선의 이익이라고 판단하는 경우

시험대상자 또는 시험대상자의 대리인(LAR)가 동의를 철회할 경우, 시험대상자 데이터는

동의 철회 날짜까지의 분석 내용에 포함될 것이며, 이러한 동의 철회 내용은 e-CRF 에

문서화될 것이다.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


LAR이 처음에 동의를 제공했지만, 시험대상자가 이후에 동의를 거절할 경우, 이는 동의

철회로 간주될 것이다. 시험자 및 의뢰자는 이미 수집된 데이터를 계속 이용할 수 있다.

시험대상자는 이미 수집된 본인의 데이터 사용을 철회할 수 없다. 이것은 다음과 같은

내용을 명시한 ‘시험대상자가 FDA 규제 임상시험 참여를 중단할 때의 FDA 지침 문서 FDA

21 CFR UCM126489, 데이터 보존’ 내용과 일치한다 29: “FDA는 시험대상자가 연구 참여를

중단할 수 있다는 사실을 인지하고 있지만, 참여 중단이 발생하더라도 시험대상자가

등록된 기간 동안 이미 입수한 데이터의 사용은 철회되지 않는다. 오랫동안 지속된 FDA는

참여 중단 시점까지 수집된 모든 데이터는 데이터베이스에서 유지되어야 하며, 적절히

이후의 분석에 포함되어야 한다는 정책을 오랫동안 고수해왔다”.

그렇지 않은 경우, 모든 무작위 배정 시험대상자는 임상시험 계획서 지침에 따라 계속

추적관찰될 것이며, 추적관찰 데이터는 분석에 포함될 것이다. 시험대상자 제외 기준은

기록되고 보고될 것이다.

시험대상자가 추적관찰 실패에 해당하는 경우, 시험대상자가 추적관찰 방문을 위해

내원하도록 연구 담당자가 기울인 모든 노력과 이러한 과정이 문서화될 것이다.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


9 유효성 평가

아래에 표시된 평가 척도의 경우, 임상시험 실시기관 및 현지 시험자는 평가를 수행하기

전에 인증을 획득할 책임이 있다.

9.1 수정형 랜킨 척도

이 임상시험에 사용되는 일차 평가변수는 제 90일 시점에 mRS 를 통해 측정된 바와 같이

전반적 장애가 될 것이다. mRS 는 유효하고 신뢰할 수 있는 전반적 장애에 대한 임상의 보고

측정치로, 뇌졸중 회복 평가에 광범위하게 적용되어 왔다. 이는 뇌졸중으로 고통받았던

사람들의 기능 회복(장애 정도 또는 일상활동의 의존성)을 측정하는데 사용되는

척도이다.30,31 mRS 점수는 0 - 6 범위에 해당한다. 여기서, 0은 잔류 증상이 전혀 없음을

나타내며, 5는 지속적인 치료를 요하는 침대생활을 나타내며, 6은 사망을 나타낸다.

mRS 는 제 5일(또는 퇴원), 제 30일 및 제 90일 시점에 입수될 것이다.또한 발병전 mRS

상태를 후향적으로 입수하여 24 시간 CRF 페이지에 기록할 것이다. mRS 는 이 척도를

사용할 수 있도록 교육 및 인증을 거친 이들을 통해서만 점수화될 것이다.

9.2 미국국립보건원 뇌졸중 척도

NIHSS 는 표준화된 신경학적 검사 점수로 급성 뇌졸중 이후의 장애 및 회복에 대한

유효하고 신뢰할 수 있는 척도이다.32 점수는 0 ~ 42 범위에 해당하며, 점수가 높을수록

중증도가 높음을 의미한다. 척도에는 의식 수준, 안구외 운동, 운동 및 감각 검사, 운동조화,

언어 및 말하기 평가에 대한 척도가 포함된다. NIHSS 는 베이스라인, EVT 이후(2 시간),

24시간 및 48시간, 제 5일 또는 퇴원, 제 30일 및 제 90일 시점에 투여될 것이다. NIHSS 는

이 척도를 사용할 수 있도록 교육 및 인증을 거친 이들을통해서만 점수화될 것이다.

9.3 바르텔 지수

BI는 기능적 독립성 지수로 33 뇌졸중 임상시험에서 채택될 경우 일상생활활동의 유효한

측정치이다.34 수정형 BI 점수는 0 ~ 100 범위에 해당하며, 점수가 높을수록 일상생활활동의

독립성 및 이동성이 높음을 의미한다. BI는 이 척도를 사용할 수 있도록 교육받은 이들을

통해 베이스라인(발병전), 제 30 일 및 제 90 일 시점에 점수화될 것이다. 최초의 바르텔

지수는 0-20 범위의 척도였음을 유의한다. 수정형 바르텔 지수는 원래의 척도에 5를 곱하는

방식으로 계산한다.

9.4 사망률

사망률은 90 일 연구 기간 동안 관찰된 사망자 수를 관찰된 시험대상자수로 나누어

계산한다.

9.5 EQ-5D-5L

EQ-5D-5L은 건강을 설명하고 그 가치를 평가하기 위한 일반적인 도구이다. 이것은

이동성, 자가 관리, 일상 활동, 통증/불편 및 불안/우울증의 5가지 차원에서 건강을


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


정의하는 기술 체계에 기반을 두고 있다:.35 각 차원에는 문제 없음, 약간의, 중등도의,

중증의 및 극심한 문제의 5가지 반응 범주가 있다.36 도구는 자체기입방식으로 설계되어

있으며, 응답자는 또한 면담일에 본인의 전반적인 건강을 0–100 해시 마크로 표시된 수직

시각 아날로그 척도(EQ-VAS)로 평가한다. EQ-5D-5L은 이 척도를 사용할 수 있도록

교육받은 이들을 통해 제 30일 및 제 90일 시점에 실시될 것이다.

9.6 뇌졸중 용적

데이터베이스 잠금 시점 이후 NA-1 대 위약 대조군 시험대상자의 새로운 a) DWI 및 b)

FLAIR 병소의 전체 용적이 24 시간 영상촬영으로부터 계산될 것이다. MR 을 사용할 수

없는 경우, 경색 용적은 24시간 CT 스캔으로부터 결정될 것이다. CT 및 MRI 데이터 병합

계획은 영상촬영 판정 헌장에 자세히 설명될 것이다.

9.7 인지 결과

BNT15 는 다양한 신경학적 장애로 인해 유발되는 실어증 또는 기타 언어 장애가 있는

개인에서 대립 단어 인출을 측정하기 위해 광범위하게 사용되는 신경심리 평가 도구이다.37

SNAP는 뇌졸중 시험대상자에서 양호한 내적 일관성을 지닌 매우 신뢰성이 높고 유효한

도구인 것으로 입증된 시구성 편측 무시용 간략 병상 종합검사이다.38

MoCA(www.mocatest.org)는 뇌졸중 임상시험에서 실행 가능한 전반적인 인지 스크리닝

도구라는 사실이 발견되었다.39 이 도구는 뇌졸중 이후의 인지 장애 검출에 민감도를 갖춘

것으로 입증되었다. 26의 발표된 마감일 점수를 사용한 원점수는 양호한 민감도를 보이되,

중등도의 특이성을 보여주었다. 나이 및 교육에 대해 조정된 몬트리올 인지 평가 점수는

양호한 민감도 및 매우 양호한 특이성을 모두 제공한다.40

BNT15(간략 형식)41, SNAP 및 MoCA는 이 척도를 사용할 수 있도록 교육받은 이들을 통해

제 90일 시점에 실시될 것이다. 평가는 현지 국가의 언어로 도구/척도를 이용할 수 있는

경우에만 수행한다. 언어적인 이유로 평가를 수행하지 못하는 경우, 해당 시험대상자에

대한 결과를 측정하지 않는다.

9.8 약물동태학 평가

실제 샘플링 시점을 기록하고 PK 계산을 위해 사용할 것이다. 데이터가 허용할 경우, NA-

1에 대한 다음의 PK 매개변수가 PK 검체가 있는 모든 시험대상자에 대한 표준 비구획

방식을 통해 연구 종료 시점에 계산될 것이다.

AUC0–t: 영점 시간부터 최종 측정가능 농도 시간까지의 혈중농도곡선하면적

AUC0–inf: 영점 시간부터 무한대까지의 혈중농도곡선하면적

Cmax: 투여후 관찰된 최대 혈장 농도

Tmax: Cmax 발생까지의 시간

t½: 말단 소실반감기

검출 가능한 NA-1이 없는 검체는 분석에서 제외될 것이다(위약). NA-1의 약물동태학에

미치는 혈전용해 요법(알테플라제) 투여 효과의 추가 분석이 또한 수행될 것이다.

https://en.wikipedia.org/wiki/Aphasia

https://en.wikipedia.org/wiki/Neuropsychological_test


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


9.9 추가 평가

다음과 같은 2가지 핵심 개념이 이 임상시험에서 또한 탐색될 것이다.

1) 혈관내 혈관재형성에 한 가지 신경 보호약물을 추가할 수 있으며, < 90분에서

뇌경색의 혈전용해 점수(TICI)3 흐름에 대한 CT를 통해 수행될 수 있다.

2) 모집 비율의 실행가능성, 이 다기관 임상시험에서 모집을 통해 정의됨.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


10 안전성 평가

10.1 이상반응 정의

다음의 정의는 임상 안전성 데이터 관리에 대한 ICH E2A 지침에서 가져온 내용이다: 신속

보고에 대한 정의 및 표준.

이상반응:

AE는 의약품을 투여하는 환자 또는 임상 연구 시험대상자에서 바람직하지 않은 의학적

상태가 발생하는 것으로, 이 치료제와의 인과관계가 반드시 있어야 하는 것은 아니다.

따라서, AE는 의약품과 관련된 것으로 간주되는지에 관계없이 모든 적합하지 않고

의도하지 않은, 일시적으로 의약품의 사용과 관련된 징후(예를 들어, 비정상적인 실험실

소견 포함), 증상 또는 질환일 수 있다.

따라서, AE는 다음과 같은 내용일 수 있다.

새로운 질환

동반 질환의 악화

백신접종의 영향, 대조약 포함

상기 사항의 동시 발생

모든 AE에는 중대한 AE 및 중대하지 않은 AE 가 포함된다.

의학적 기왕증은 AE로 보고되지 않아야 한다. 하지만, 기왕증이 빈도나 강도 면에서 악화될

경우 또는 치료의 평가에서 그 임상적 유의성 측면에서 변화가 있을 경우, 이러한 변화는

AE(악화)로 보고되어야 한다. 이것은 빈도나 강도가 무작위 배정 후에 증가될 경우 반복성

기왕증(예를 들면, 천식) 경험에 동일하게 적용된다.

중대한 이상반응:

중대한과 중증의는 서로 동의어가 아니다. “중증의”라는 용어는 특정 사례(예: 경증, 중등도

또는 중증의 심근경색)의 강도(중증도)를 설명할 때 자주 사용된다. 하지만, 사례 자체는

상대적으로 경미한 의학적 유의성(예: 중증의 두통)에 해당할 수 있다. 이 용어는 환자의

생명이나 기능에 대한 위협을 제기하는 사례와 일반적으로 관련된 환자/사례 결과 또는

조치 기준에 기반을 둔 “중대한”이라는 용어와는 다른 의미를 가진다. 중대성(중증도가

아님)은 규제 보고 의무를 정의하기 위한 지침 역할을 한다.

중대한 이상반응(또는 반응)은 모든 용량에서 다음에 해당하는 바람직하지 않은 의학적

상태이다.

1) 사망을 초래함

2) 생명을 위협함

3) 환자의 입원을 요하거나 입원 기간을 연장함

4) 지속성 또는 유의한 장애/불능을 초래함 또는

5) 선천성/선천적 결손임


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


SAE는 또한 사망을 초래하거나, 생명을 위협하거나 입원을 요할 수 없지만, 시험대상자를

위태롭게 할 수 있고, 이 정의에서 목록으로 표시된 결과 중 하나를 방지하기 위해 내과적

또는 외과적 중재를 요할 수 있는 중요한 의학적 사건이 될 수도 있다. 예를 들면, 새로운 암

진단(연구 등록 이후에 생김)은 중요한 의학적 사건으로 간주된다. 임상시험에 대한 일차

안전성 결과는 또한 정의별 SAE이므로, 해당 내용은 SAE 및 결과로 이중 보고될 것이다.

SAE는 최선의 최신 표준치료에 따라 관리되어야 한다.

제 90일까지의 추적관찰 기간 동안 발생한 모든 사망이 SAE로 보고될 것이다. 사망 보고

시에 치명적인 결과를 유발했거나 그 원인이 된 사례 또는 상태는 단일한 의학적 개념으로

보고되어야 한다.

이상약물반응(ADR)

새로운 의약품 또는 그 새로운 용법과 관련된 승인전 임상 경험에서 특히 치료 용량(들)이

확립될 수 없을 때: 용량과 관련된 의약품에 대한 모든 유해하고 의도되지 않은 반응은

이상약물반응으로 간주되어야 한다. “의약품에 대한 반응”이라는 구절은 의약품과

이상반응 간의 인과관계에 적어도 합당한 가능성이 있음 의미한다, 즉, 관계를 배제할 수

없다.

무작위 배정 시점부터 30일 이내에 발생한 AE 및 모든 SAE는 CRF에서 보고될 것이다.

중증도 및 관계 정의는 아래에 제시되어 있다.

표 10-1: AE 관련 용어 정의

AE 중증도

경증: 징후 또는 증상을 인지하나 쉽게 견딜 수 있음.

중등도: 정상적인 활동에 지장을 초래할 만큼 불편함.

중증: 정상적인 활동 수행을 할 능력이 소실됨.

AE 관계

관련성

있음

SAE가 시험약에 의해 유발되었을 “합당한 가능성”이 있는 실험실

검사 이상을 비롯한 임상적 사례로, 인과관계를 시사하는 증거 또는

논거가 있다는 점을 의미한다.

개연성

있음:

약물 투여에 대한 합당한 시간 순서가 있을 경우의 실험실 검사 이상을

비롯한 임상적 사례로, 수반 질환 또는 기타 약물이나 화학물질에서

기인될 가능성이 낮고, 회수 시에 임상적으로 합당한 반응이 이어진다.

가능성

있음:

약물 투여에 대한 합당한 시간 순서가 있을 경우의 실험실 검사 이상을

비롯한 임상적 사례이지만, 또한 수반 질환 또는 기타 약물이나

화학물질을 통해 설명될 수도 있다. 약물 회수에 대한 정보가

부족하거나 불분명할 수 있다.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


관련이

없음:

이 범주는 명백하고 반박의 여지가 없도록 관련 없는 원인(질환, 환경

등)으로 인한 내용으로 판단되고, 위에 언급된 상태에 대해 목록으로

표시된 약물 관계 기준에 부합하지 않는 AE에 적용된다.

예상하지 못한 이상약물반응

특성이나 중증도가 해당 제품 정보(예를 들면, 승인되지 않은 임상시험용 의약품에 대한

임상시험자 자료집)와 일치하지 않는 이상반응.

10.2 이상반응의 임상 관리

10.2.1 시험약 조기 중단

중재는 혈관내 기계적 혈전용해/혈전제거술을 받은 시험대상자에 10 ±분 정맥 내 주입을

통해 2.6 mg/kg(최대 270 mg 까지)의 NA-1 을 정맥 내 투여하는 것이다. 투여는 혈관내

시술이 완료되기 전에 완료될 것으로 예상된다. 하지만, 투여가 혈관내 시술 중에 진행되고

있는 경우, 혈관내 중재 합병증으로 간주되는 시술 중 이상반응 발생 시에 투여는 중단되지

않을 것이다.

SAE가 투여 중에 관찰될 경우, 투여는 즉시 종료되어야 한다. 중등도 또는 중증의 AE가

관찰될 경우, 의사는 본인의 재량에 따라 약물 투여를 종료할 수 있다.

10.2.2 저혈압 치료

저혈압(수축기 < 80 mmHg; 또는 의사가 임상적으로 관련이 있다고 간주하는 감소된 BP

수준)이 시험대상자에서 관찰될 경우, 병원 의사는 본인의 재량에 따라 시험대상자의 건강

및 안전을 위해 필요하다고 간주하는 약물을 투여하도록 지시를 받게 된다.

또한 NA-1을 투여받고 있는 뇌졸중이 있는 시험대상자에서 관찰될 수 있는 저혈압 치료와

관련된 구체적인 치료 지침은 없다. 이 환경의 응급 저혈압 치료에는 필요에 따라 또한 병원

의사의 재량에 따라 다음 중 전부 또는 일부가 포함될 수 있다.

먼저, 의사는 저혈압이 증상성에 해당하는지 판단할 것이다. 무증상 시험대상자는 자연

회복에 대해 관찰될 수 있다.

치료(필요할 경우)에는 결정질용액(예를 들면, 0.9% 식염수) 및/또는 혈압상승제를

사용한 수액소생이 포함되어야 한다(필요할 경우).

반응이 중증에 해당할 경우, 항히스타민 제제(디펜히드라민 50 mg IV, 라니티딘

50 mg IV) 및 코르티코스테로이드(예를 들면, Decadron™; 10 mg IV)를 사용한

치료를 고려한다.

피하 또는 정맥 내 에피네프린 사용을 고려한다.

기관지연축 또는 성대문연축이 중요한 추가 증상일 경우, 흡입식 레이세미

에피네프린을 사용한 치료를 고려한다.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


투여되는 정맥 내 액체 또는 기타 약물의 특정 분량 및 용량은 병원 의사의 재량으로

의학적으로 판단한다.

모든 시험대상자는 임상시험 전반에 걸쳐 이러한 내용 및 기타 잠재적 합병증에 대해

면밀하게 모니터링될 것이다. 모든 시험대상자는 현지 관행에 따라 의학적 표준치료를

받게 된다. 위에서 정의된 저혈압이 발생할 경우, 저혈압 및 그 치료 내용이 e-CRF 에서

AE로 기록되어야 한다.

10.2.3 히스타민의 증가

NA-1 은 쥐, 개, 토끼 및 인간외 영장류에서 전임상 검사를 거쳤다. 최신 임상시험에서

제안된 것보다 고용량으로 이러한 동물에 투여될 경우, NA-1 은 쥐와 개에서 히스타민

분비를 통해 특성화된 명확한 아나필락시스 사례를 초래했다. 관찰된 징후 및 증상은

히스타민의 생리적 영향과 일치했으며, 일과성 저혈압 및 두드러기는 특히 더 일치했다.

이는 NA-1에 대한 아나필락시스 반응이 인간에서 발생할 수도 있음을 시사한다. 약물 유도

아나필락시스 사례에 대한 환자 감수성은 매우 변동이 심하다. 따라서, 잠재적으로

시험약에 대한 중증의 아나필락시스 반응이 나타날 가능성이 있다. 두드러기, 기관지수축

또는 저혈압 등 히스타민 관련 반응을 포함한 아나필락시스 반응은 모니터링되어야 한다.

치료가 필요한 아나필락시스 반응이 발생할 경우, 치료는 해당 지역에서 자연

아나필락시스 반응이 발생했을 경우 준수하는 알고리즘을 따라야 한다.

응급 의학 ABC 를 따르고, 기도를 먼저 확보한다.

필요에 따라 결정질용액, 콜로이드 및/또는 혈압상승제를 사용해 저혈압을

치료한다(섹션 10.2.2 참조).

반응이 중증에 해당할 경우 항히스타민 제제(디펜히드라민 50 mg IV, 라니티딘 50

mg IV) 및 코르티코스테로이드를 사용한 치료를 고려한다.

피하 또는 정맥 내 에피네프린 사용을 고려한다.

기관지연축 또는 성대문연축이 중요 증상일 경우, 흡입식 레이세미 에피네프린을

사용한 치료를 고려한다.

10.2.4 고혈당증

제 1 상 연구에서 임의의 NA-1 용량을 투여받은 전체 시험대상자(0.02-3.75 mg/kg) 중

9%에서 실험실 검체에서 측정된 바와 같이 혈당 증가가 있었다. 하지만, 제 2상 연구에서

NA-1 및 위약 치료군 간에 장기적으로 주목할 만한 혈당 차이는 없었고, 치료군 중 하나에서

임상적으로 유의한 비정상적인 혈당 결과가 있는 시험대상자의 수가 2명이 넘는 시점은

없었다.

이 연구에서는 혈청 전해질 및 혈당이 표준치료의 일환으로 평가 일정에 따라 수집될

것이다. 고혈당증이 관찰될 경우, 의사는 사례별로 시험대상자를 치료하게 된다. NA-1 투여

및 고혈당증 간의 알려진 관계는 없으므로(쥐, 개 및 인간 연구에 기반을 둠), NA-1 투여 후

혈당 관리를 위한 고유한 임상시험 계획서는 없다.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


10.3 시험자별 이상반응의 식별

AE 모니터링 및 보고는 제 30 일 시점까지 추적관찰될 것이다. SAE 는 최종 연구 종료

방문(제 90일 방문이나 사망 또는 연구 종료 시점 중 더 빠른 시점)까지 또는 시험대상자가

“추적관찰 실패”로 간주될 때까지 추적관찰될 것이다.

시험대상자가 급성 뇌졸중 병원에 입원되어 있는 동안의 AE 식별 내용은 급성 뇌졸중

병원 환자 기록 및 시험대상자 또는 LAR로부터의 구두 병력 내용을 통해 수집될 것이다.

급성 뇌졸중 병원에서 퇴원한 후의 추적관찰 방문의 경우, 시험대상자(또는 시험대상자가

질문에 응답할 수 없는 경우에는 LAR)는 마지막 연락 이후 및 급성 뇌졸중 병원의

기록(사용 가능한 경우)에 기반하여 AE 발생에 대한 질문을 받게 된다.

마지막 연락 시점에 진행되고 있던 AE는 중단 날짜 또는 진행 중으로 확진된 시점을

사용해 업데이트될 것이다. AE 수집은 제 30일 시점까지, SAE는 제 90일 또는 최종 연락

시점까지 지속될 것이며.

모든 시험대상자 평가 시점에 AE를 도출하기 위해 일관된 방법론이 사용될 것이다.

비지시적 질문의 예는 다음과 같다.

마지막 임상 방문/병원 퇴원 이후에 건강 상태가 어떠셨습니까?

이곳에 마지막으로 방문하신 이후에 새로운 건강 문제가 나타나거나 기존 건강

문제에 변화가 있으셨습니까?

기저 의학적 상태 또는 전반적인 건강의 정상적이지 않은 악화 또는 예상하지 못한

악화가 있으셨습니까?

마지막 임상 방문/병원 퇴원 이후에 복용 약물에 변경사항이 있으셨습니까?

AE 보고를 위한 진단명 대 징후 및 증상: 보고 시점에 알려져 있는 경우, 개별 징후 및

증상보다는 진단명이 보고되어야 한다(예를 들면, 발열, 기침, 숨가쁨 대신 폐렴만

기록함). 하지만, 일련의 징후 및/또는 증상이 단일 진단명으로 의학적으로 특성화될 수

없는 경우, 궁극적으로 사용 가능한 정보를 보고하는 것은 허용된다.

10.4 이상반응의 보고

AE 가 발생하면 e-CRF 에서 보고되어야 한다. 시험대상자 파일에 입력하는 방법으로

반드시 문서화도 해야 한다. 각 사례는 시작 및 중단 날짜, 중증도, 시험자가 판단하는

내용에 따른 임상시험용 의약품에 대한 관계, 취한 조치 및 결과와 함께 상세히 설명되어야

한다.

10.5 중대한 이상반응의 보고

SAE의 보건당국 보고와 관련된 최신 법규를 준수하기 위해, 시험자는 인과관계와 관계

없이 모든 SAE 를 문서화하고 의뢰자에게 알려야 한다. 시험자는 의뢰자가 임상시험용

의약품의 안전성에 대한 자세한 분석을 수행할 수 있도록 접근 권한을 제공하고,

의뢰자에게 모든 필요한 정보를 제공할 것이다. 종합적인 안전성 정보를 제공하기 위해

모든 필요한 문서(예를 들면, 의무기록, 퇴원 요약, 부검)를 요청하는 것은 시험자의

책임이다. 모든 해당하는 정보는 그 후에 e-SAE 양식에 기록되어야 한다.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


10.5.1 시험자를 통한 보고

모든 SAE 는 현지 시험자가 해당 반응이 발생했음을 처음 인지하는 시점부터 24 시간

이내에 의뢰자에게 보고되어야 한다. SAE 는 임상시험 의학 모니터요원을 통해 검토될

것이다.

시험자는 eCRF에서 eSAE 양식을 사용해 SAE를 보고하게 되는데, 이 경우 의뢰자는 즉시

통지받게 된다. eCRF 시스템을 사용할 수 없는 경우, 서면 형태의 SAE 양식을 24시간

이내에 다음으로 보내야 한다.

Pharmacovigilence, NoNO Inc.

[email protected](이메일용) 또는

1-416-603-5505(팩스용)

10.5.2 보건당국 및 윤리위원회에 SAE 보고하기

의뢰자는 현지 규제 지침에 따라 보고 가능한 SAE 를 해당 보건당국에 고지할 것이다.

보건당국에 대한 보고는 의뢰자의 표준작업지침서를 따를 것이다.

의뢰자가 예상되지 않았지만 시험약과 관련된 것으로 평가한 SAE(신속 보고 SAE)는 국가

지침에 따라 규제 기관(즉, 캐나다 보건부, 유럽의약품청 및 FDA)에 보고될 것이다. 모든

기타 SAE는 현지 보고 지침에 기반을 두어 규제 기관에 보고될 것이다.

의뢰자의 의학 모니터요원 또는 피지명인은 서면으로 시험자에게 보고 가능한 SAE 발생

사실을 알릴 것이다. 의뢰자 또는 위임된 자는 현지의 현행 법률에 따라 모든 중앙

윤리위원회에 SUSAR 를 보고할 책임이 있다. 시험자는 해당 현지 지침에 따라 모든

보고대상 SAE를 해당 현지 윤리위원회에 고지할 책임이 있다.

10.6 추가 안전성 평가

모든 투여 전 및 투여 후 활력징후, 생화학, 혈액학 실험실 검사 및 심전도는 시험자 또는

자격을 갖춘 피지명인을 통해 검토되어야 한다. 임상적으로 유의한 투여 후 결과는

이상반응으로 기록될 것이다.

10.6.1 활력징후

활력징후(BP, HR)은 베이스라인 시점(투여 전), 약물 주입 완료 시점, 24시간, 48시간 및

제 5일/퇴원 시점에 누운 자세로 측정될 것이다. 체온은 표준치료에 따라 베이스라인에서

측정하며 가능한 경우 CRF 에 기록할 것이다. 시험자는 약물 주입 이전 및 이후의

활력징후를 검토할 것이다.

무작위 배정에서 추정 체중이 수집된 경우, 시험대상자의 실제 체중은 가능한 빨리, 그러나

5일 이내에 표준 병원 체중계(즉, 기립 체중계 또는 시험대상자가 보행하지 못하는 경우

침상 내 체중계)를 사용하여 병원에서 측정될 것이다. 어떤 이유에서든 실제 체중을 측정할

수 없는 경우(예를 들면 중증의 질환 또는 임상시험 실시기관에서 침상 내 체중계를 이용할



날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


수 없음으로 인해), 체중은 처음에는 시험대상자에게 질문하고, 두 번째는 가족 구성원에게

질문하고, 세 번째는 추정하여 결정될 것이다.

10.6.2 생화학 및 혈액학

CBC(헤모글로빈, 혈소판, 헤마토크릿), 전해질(나트륨, 칼륨, 염화물), INR, aPTT, 혈청

크레아티닌 및 혈청 포도당을 포함한 혈액 검사를 베이스라인과 24시간 시점에 실시할

것이다. 이러한 내용은 섹션 8.6, 8.11및 평가 일정에 설명되어 있다.

시험대상자가 가임 여성인 경우, 임신 검사(소변 또는 혈청 현장현시 임신 검사)가

완료되어야 한다. 24시간 검체(투여 후)의 임상적으로 유의한 실험실 조사 결과는 e-

CRF에서 AE로 기록될 것이다.

10.7 12-유도 심전도 모니터링.

12-유도 ECG는 베이스라인 시점에 수행되거나, ECG가 시험대상자의 치료 이용을

지연하는 것으로 치료의가 간주할 경우, 무작위 배정 시점에서 6시간 이내 및 대략적인

24시간 시점에 수행될 것이다. 24시간 ECG에서 임상적으로 유의한 결과는 e-CRF에

AE로 기록될 것이다.

10.8 병용약물

병용약물(Conmeds)은 무작위 배정 시점부터 제30일 방문/연락 시점까지 수집될 것이다.

병용약물 식별 내용은 아마도 급성 뇌졸중 병원 환자 기록 또는 시험대상자 또는 LAR이

구두로 설명한 병력을 통해 수집될 수 있다. 시험대상자가 급성 뇌졸중 병원에 입원되어

있는 동안 투여받은 병용약물은 병원 기록 및 구두 병력으로부터 모두 식별될 것이다.

급성 뇌졸중 병원 퇴원 이후 및 제30일 방문에서, 시험대상자(또는 시험대상자가 질문에

응답할 수 없는 경우에는 LAR)는 마지막 연락 이후에 복용한 약물에 대해 질문을 받게 된다.

마지막 연락 시점에 진행되고 있던 병용약물은 제 30일에 중단 날짜로 업데이트 되거나

또는 진행 중인 것으로 확인될 것이다.

10.9 안전성 및 데이터 검토

임상시험 실시기관 시험자의 검토 및 IDMC 검토 이외에도, 의뢰자 및 외부 의학

모니터요원은 정기적으로 의뢰자의 안전성 관리 계획에 따라 현재까지 수집된 시험대상자

데이터에 대한 눈가림 안전성 및 데이터 검토를 수행할 것이다.

10.10 임신의 추적관찰 및 보고

임신은 이 연구의 등록 제외 기준이지만, 시험대상자가 참여 기간 동안 임신할 가능성이

있다. 연구 중에 발생하는 모든 임신 증례는 보고되어야 한다. 임신 증례를 보고하려면,

시험자가 임신 보고 양식을 작성하고, 의뢰자 임신 증례를 확인한 시점부터 한 달 내에

의뢰자에게 알려야 한다. 연구진은 그 후에 결과에 대한 정보(즉, 분만 및 신생아에 대한

상세 정보 또는 임신 종료에 대한 상세 정보)를 얻기 위해 시험대상자와의 연락을 유지해야


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


하며, 임신 보고 양식을 업데이트해야 한다. 이 정보는 분만 시점부터 한 달 이내에

의뢰자에게 제공되어야 한다.

임신 자체는 AE 로 간주되지 않지만, 임신 중의 합병증은 AE 로 간주되어야 하며, 일부

경우에는 SAE 로 간주될 수도 있다. 자연 유산, 태아 사망, 사산 및 아기에게서 보고된

선천성 기형은 항상 SAE로 간주되어야 하며, 해당 정보는 SAE가 발생하는 시점과 관계

없이(예를 들면, 임상시험 종료 시험 이후에도) 의뢰자에게 제공되어야 한다.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


11 통계

11.1 검체 크기 고려사항

위약 치료군에 대해 전체 반응자 비율을 52%로 가정할 때, 600 명의 시험대상자가 일차

평가변수 평가에 도달했을 경우 단일 중간 분석을 설명하는, 1076 명의 평가 가능한

시험대상자로 구성되는 예정 검체 크기를 포함하는 양측, 무작위 배정 1:1, 치료군별, 알파

수준 0.05에서, 압도적인 유효성에 대한 오브라이언-플레밍 알파-분배 함수(EaST® V6.3)

중단 경계 및 비결합 1% 조건부 검정력 무익성 중단 경계를 사용하여 NA-1 과 위약을

비교하여 8.7%의 반응률간 절대 효과 차이(반응자의 비율, 제 90일 mRS 가 범위 0 ~ 2에

해당할 경우)를 검출하는 데 있어 대략 80%의 검정력을 가질 것이다. 검체 크기는 추적관찰

실패 및 탈락을 설명하기 위해 치료군별 N=560으로 약 4% 정도 확장될 것이다.

11.2 분석 모집단

11.2.1 ITT 모집단

일차 유효성 분석은 실제 받은 치료와 관계 없이 무작위 배정된 약물로 투여군을 분류하는

임상시험에 무작위 배정된 모든 시험대상자로 정의되는 ITT 모집단에서 수행될 것이다.

사망한 시험대상자는 mRS 점수가 6에 해당하는 ITT 모집단에 포함될 것이다. ITT 분석은

또한 무작위 배정(의도된) 약물에로 투여군을 분류한 시험대상자를 사용해 이차

평가변수에 대해 수행될 것이다.

11.2.2 계획서 순응 모집단

일차 분석은 주요 임상시험 계획서 이탈사항 없이 무작위 배정되고 치료된 모든

시험대상자로 정의되는 계획서 순응(PP) 모집단에서 반복될 것이다. 이 모집단은

데이터베이스 잠금 및 눈가림 해제 이전의 임상시험 종료 시점에 눈가림된 임상시험

계획서 이탈사항을 검토하여 결정될 것이다.

눈가림 해제 이전에 선정 시점의 각 시험대상자로부터 획득한 영상촬영 내용은 해당

시험대상자들이 혈관내 중재 기준을 충족했고, 이런 이유로 임상시험에 적합한지 여부를

결정하기 위해 판정될 것이다. 이에는 베이스라인 NCCT 및 CTA 검토가 포함될 것이다.

임상시험 선정/제외 기준에서 약술된 영상촬영 기준을 충족하지 못하는 시험대상자는

계획서 순응(PP) 모집단에 포함되지 않는다.

11.3 일차 유효성 결과 분석

규제 목적을 위한 핵심 유효성 평가에 대한 일차 유효성 결과는 무작위 배정 후 90일 시점에

mRS 에서 0 ~ 2로 정의되는 바람직한 기능적 결과를 경험한 전반적인 시험대상자 비율이다.

이러한 시험대상자는 반응자로 정의된다. 어떤 이유로든 제 90 일 일차 평가를 누락한

시험대상자는 일차 분석에 대한 비반응자로 간주될 것이다(섹션 11.8 참조). 검정되어야

하는 일차 가설은 NA-1 의 투여의 결과로 제 90 일 시점에 mRS(0-2 의 점수로 정의됨)에

대한 독립 기능을 지닌 시험대상자 비율이 증가한다는 것이다. 일차 분석은 2가지 층화

변수(알테플라제 사용, 공표된 첫 혈전제거술 기기) 및 최소화에 사용되는 6가지 공변량에


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


대해 조정된 로지스틱 회귀의 일차 결과에서 치료군 차이에 대한 왈드 검정(Wald test)이 될

것이다: 나이, 성별, 베이스라인 NIHSS 점수, 베이스라인 ASPECTS 점수, 폐색 위치 및 부위.

이는 ITT 모집단에 대해 오브라이언-플레밍 경계 분배 함수에 따라 중간 분석에 대해

조정된 양측 5% 유의성 수준 전체(임상시험용)에서 수행될 것이다.

일차 분석에 대한 3 가지 지지 분석이 수행된다: (1) 임상시험 계획서 순응 모집단에

재적용되는 일차 분석; (2) 최소화가 일차 평가 변수 분석을 편향시키지 않았음을 입증하기

위한 재무작위 배정 분석 및 (3) 일차 분석은 실제 첫 혈관내 접근법(공표된 접근법 대신)을

사용해 PP 모집단에서 반복될 것이다. 이러한 내용들의 자세한 사항은

통계분석계획(SAP)에 제공되어있다.

11.4 핵심 이차 결과 분석

연구는 또한 범주 5 및 6(중증의 장애 및 사망과 관련된 침대생활)이 허탈성이라 가정할 때,

무작위 배정 시험대상자 중에서 NA-1 투여를 받고 있는 시험대상자가 90일 시점에서 mRS

척도에 따른 점수 분포의 이동을 보여줄 것이라는 이차 가설을 검정할 것이다. 이 이차

결과는 mRS 척도에 따라 개선(“이동”)에 대한 공통 대응비를 유도하기 위해 조정 비례

대응비 모델을 사용할 것이다. 조정에는 층화 및 최소화 알고리즘(나이, 성별, 베이스라인

NIHSS 점수, 베이스라인 ASPECTS 점수, 폐색 위치, 정맥 내 알테플라제 치료, 사용되는

공표된 첫 혈관내 접근법 및 부위)의 변수가 모두 포함될 것이다. 비례 대응비 가정은

검정될 것이다.

이동 분석 선택은 범주 5 및 6 이 병합될 경우, mRS 척도가 척도의 모든 1 단계 증분이

동일함을 의미하는 진정성 있는 간격 척도라는 경험적 증거에 기반을 두고 있다. 따라서,

비례 대응비 가정이 위배될 가능성은 거의 없고, 척도 간의 임상적 단계 변화는 의미가

있다.42 mRS 척도의 분석에 대한 비례 대응비 접근법은 ESCAPE 임상시험에서

적용되었다.3,43 중증에서 중등도 장애로의 이동이 여전히 중요한 결과로 인식될 것이므로,

이를 통해 (치료와 관련해 더 나쁜 예후를 지닌) 고령층 시험대상자를 포함할 수 있다.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


그림 2: ESCAPE 임상시험의 mRS 범주 기반 데이터를 통한 추정 결과 및 최소 임상 유의차에

근거한 NA-1 영향의 추정치.

대조 치료군에서 mRS 범주를 통해 예측된 결과는 ESCAPE 임상시험에서 도출되었다.3

이것은 각 mRS 범주 내에서 평균 2-3%의 결과 개선을 보여준다.

시험대상자 분포가 그림 2(즉 공통 OR이 1.3 인 전체 척도 간의 이동을 최적으로 표시함)에

표시된 내용을 따를 경우, 시뮬레이션(n=5000 회 반복)은 1076 명의 평가 가능한

시험대상자로 1.32의 공통 OR을 도출하기 위한 검정력은 97.2%이 될 것임을 입증한다.

모든 검정은 양측 유의성 알파 수준이 0.05로 수행될 것이다. 고정 순서 다중검정 절차는

임상시험에 대한 전체 실험별 오류 비율을 통제할 것이다(아래 참조). 이것은 사전에 규정된

동일한 유의성 수준에서 수행된 모든 검정을 통해, 일차 평가변수는 첫 번째 및 이후의 모든

검정이 실패된 것으로 간주되고 실패하는 첫 검정 이후에 지정된 순서로 (일차 분석을 첫

번째로, 핵심 이차 분석을 두 번째로 등) 수행될 경우 탐색적인 내용인 것으로 간주된다는

사실을 검정할 것이라는 점을 사전 지정한다: 첫 번째로 실패한 검정 이후의 모든 검정은

탐색적인 내용으로 간주된다. 명확히 하기 위해, 서수 mRS 점수의 핵심 이차 분석에는 비례

대응비 모델(POM)이 사용되므로, 비례 대응비 가정이 실패하면 이 핵심 이차 분석은

수행하지 않고 나머지 이차 검정은 계속 보호되는 것으로 간주한다.

ITT 임상시험 모집단에서 검정을 위한 고정 순차 순서는 다음과 같다.

1) 일차 유효성 결과

2) 핵심 이차 결과 분석(비례 대응비 모델을 사용한 이동 분석)

3) 이차 유효성 평가변수, 아래의 섹션 11.5에서 제시된 순서로 지정된 바와 같음.

11.5 이차 유효성 결과 분석

핵심 이차 결과는 다음 순서로 검정될 것이다.

1. mRS 척도 간의 비례 대응비 모델 하에서 90일 mRS 의 이동 분석, 위의 섹션

11.4에서 설명된 바와 같음.

2. 90일 시점의 NIHSS 0-2 대 3 이상.

3. 95-100 대 0-90의 BI.

4. 90일 시점의 사망률.

15

17

20

23

17

22

16

12

15

13

7

5

10

8

0 20 40 60 80 100

Control

NA1NA1

대조


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


5. 제 90일 시점의 mRS 점수가 0-1에 해당하는 시험대상자 비율.

11.5.1 수정형 랜킨 척도 – 이동 분석

mRS 이동 분석은 위의 섹션 11.4에서 설명된 바와 같이 수행될 것이다.

11.5.2 미국국립보건원 뇌졸중 척도

NIHSS 점수는 0-2(양호한 신경학적 결과 표시) 대 > 2(그렇지 않은 경우 표시)의 두 가지

범위로 나뉘게 된다. NA-1 대 위약 대조군 시험대상자에서 제 90 일 또는 마지막 등급

시점에 양호한 신경학적 결과를 달성한 시험대상자 비율은 일차 유효성에서와 동일한

로지스틱 회귀 모델을 사용해 비교될 것이다.

11.5.3 바르텔 지수

BI 점수는 0-90(그렇지 않은 경우 표시)와 95-100(일상생활활동과 관련된 독립 기능 표시의

두 가지 범위로 나뉘게 된다. NA-1 대 위약 대조군 시험대상자에서 제 90 일 시점에

일상생활활동과 관련된 독립 기능을 지닌 시험대상자 비율은 일차 유효성에서와 동일한

로지스틱 회귀 모델을 사용해 비교될 것이다.

11.5.4 사망률

사망률은 NA-1 및 위약 대조군 시험대상자 간에 90일 연구 기간 동안 관찰된 사망자 수를

관찰된 시험대상자 수로 나누어 계산하며, 일차 유효성에서와 동일한 로지스틱 회귀

모델을 통해 분석될 것이다.

11.5.5 수정형 랜킨 척도 – 0-1 이분법 분석

mRS 점수 또한 0-1(장애가 없는 상태를 표시) 및 > 1(그렇지 않은 경우 표시)로 둘로 나뉘게

된다. NA-1 대 위약 대조군 시험대상자에서 제 90일 시점에 의존성/장애가 없는 상태인

시험대상자 비율은 일차 유효성에서와 동일한 로지스틱 회귀 모델을 사용해 비교될 것이다.

11.6 삼차 유효성 결과 분석

11.6.1 EQ-5D-5L

EQ-5D-5L의 경우, 제 90일 시점의 본 척도에 대한 지수 분포 및 VAS 점수에서 NA-1 및

위약 대조군 시험대상자 간의 차이가 기술적으로 제시될 것이다.

11.6.2 뇌졸중 용적

NA-1 대 위약 대조군 시험대상자의 새로운 a) DWI 및 b) FLAIR 병소에 대한 전체 용적은

세제곱근 변환을 사용한 선형회귀를 통해 계산될 것이다. 필요한 경우 총 용적이 세제곱근

변환을 사용한 선형 회귀를 사용하여 평가될 것이다. ANCOVA가 적합하며 요약될 것이다.

구체적인 공변량은 섹션 11.7에 표시되어 있다.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


11.6.3 인지 결과

이 내용은 BNT15, SNAP 및 MoCA를 사용해 탐색될 것이다.

11.6.4 30일 시점의 mRS

무작위 배정 후 30일 시점에 mRS 에서 0 - 2 로 정의되는 바람직한 기능적 결과를 경험한

전반적인 시험대상자 비율.

삼차 및 모든 기타 분석은 탐색적인 내용으로 간주될 것이다. 분석 방식에 대한 상세 정보는

첫 IDMC 회의 이전에 SAP에서 확정될 것이다.

11.6.5 약물동태학

기술통계는 혈장 농도 및 모든 PK 매개변수(NA-1)에 대해 계산될 것이다. 추가적으로,

용량 비례의 원칙 및 용량의존적 PK의 직선성 매개변수가 조사될 것이다. 개별 및 평균

혈장 농도 대 시간 곡선은 선형 및 반대수 척도에서 도표화될 것이다. 혈장 농도 대 시간

곡선은 투여 요법 및 배치 번호를 포함해 적절히 라벨로 표시될 것이다.

11.7 공변량 및 하위군 분석을 위한 조정

나이, 성별, 베이스라인 NIHSS 점수, 베이스라인 ASPECTS 점수, 폐색 위치, 정맥 내

알테플라제 사용, 공표된 첫 혈관내 기기 및 부위에 대해 조정된 일차 및 이차 분석에 더하여,

공통 베이스라인 특성의 잠재적 역할을 결정하고, 하위군 간의 치료 효과에 대한 잠재적

비균질성을 평가하기 위해 탐색적 분석이 수행될 것이다. 관심대상 특정 하위군에는

초고령층(나이 > 만 80세), 남성 대 여성, 다양한 베이스라인 뇌졸중 중증도(NIHSS 수치 및

방사선으로 측정된 ASPECTS 수치)를 지닌 시험대상자, 정맥 내 알테플라제(예/아니요)로

치료를 받은 시험대상자, 공표된 첫 혈관내 접근법, 베이스라인 폐색 위치(MCA 대 ICA) 및

발현에서 치료까지 장/단시간이 소요된 시험대상자가 포함된다. 전체 상세 정보는

SAP에서 상세히 규정되어 있다.

11.8 결측, 사용되지 않은, 거짓 데이터의 처리

결측 데이터는 최소한으로 유지하기 위해(특히 제 90 일 결과 평가에서) 최대한 노력할

것이다. 하지만, 예를 들어, 추적관찰 실패로 인해 일부 결측 데이터는 불가피할 수 있다. 이

비율은 ESCAPE 임상시험에서 최소 1.3%로 유지되었다 3. 사망한 시험대상자는 mRS 에서

점수 6에 해당하며, 비반응자로 계산될 것이다. 규제기관 제출을 위한 일차 분석의 경우,

일차 평가변수 데이터가 결측된 시험대상자는 비반응자로 간주될 것이라 가정할 것이다.

무작위 배정된 시험대상자 중 5% 이상의일차 평가변수가 결측된 경우, 다양한 결측값대체

기법을 사용한 민감도 분석이 중간 분석을 위한 데이터베이스 잠금 전에 SAP 에서

전향적으로 지정될 것이다.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


11.9 안전성 분석

안전성 모집단은 일체의 시험약 용량을 투여받은 모든 시험대상자로 구성될 것이다. 주요

분석은 SAE 빈도 및 90일 사망률에 대해 이루어질 것이다. 안전성 모집단 및 ITT 모집단은

거의 동일할 것으로 예상된다.

11.9.1 SAE

90일 연구 기간에 걸친 SAE는 각 치료군에 대해 하나 이상의 SAE 가 있는 시험대상자의

수 및 비율,각 인체 계통 및 선호 용어로 중증도 및 시험약과의 관련성에 따라 제시함으로써

요약될 것이다. 약물 및 위약 대조군의 시험대상자에게 발생하는 SAE의 빈도 및 발생률은

규제 활동을 위한 의학용어집(MedDRA) 기관계 분류(SOC)를 통해 치료군 내에서 요약될

것이다. NA-1 및 위약 대조군 시험대상자에서 발생하는 SAE의 빈도 및 발생률 및 SAE로

인한 중단은 치료군 내에서 요약될 것이다.

11.9.2 사망률

NA-1 및 위약 대조군 시험대상자 간의 90 일 연구 기간에 걸친 사망률에 대한 사례

비율(%)은 시험대상자 로지스틱 회귀를 통해 비교될 것이다. 로지스틱 회귀 모델에는

치료군에 대한 인자가 포함될 것이다. 모든 사망은 목록으로 제공될 것이다.

11.9.3 AE

추가 분석은 AE의 빈도 및 AE로 인한 중단을 고려할 것이다. AE는 각 치료군에 대해 AE가

있는 시험대상자의 수 및 비율, 각 인체 계통 및 선호 용어로 AE가 있는 시험대상자의 수

및 비율을 제시함으로써 요약될 것이다. 중증도 및 연구 약물에 대한 관련성은 표 10-1에

따라 기록될 것이다. 약물 및 위약 대조 치료군의 시험대상자에서 발생한 AE의 빈도 및

발생률은 규제 활동을 위한 의학용어집(MedDRA) 기관계 분류(SOC)를 통해 치료군 내에서

요약될 것이다.

11.9.4 활력징후

투여 전부터 제 5일 또는 퇴원까지 활력징후의 절대적인 수치와 변화가 문서화될 것이다.

약물 및 위약 대조 치료군(수축기 및 이완기) 간의 베이스라인부터 24시간까지의 최대 BP

편차는 치료군에 대한 인자를 포함한 ANCOVA를 사용해 분석될 것이다.

11.9.5 실험실 및 12-유도 ECG 결과

실험실 결과 및 전신 12-유도 ECG 결과(즉, 정상적인, 동성서맥 등)에 대한 절대값이

기술적으로 문서화될 것이다.

11.9.6 이전 및 병용약물

이전 및 병용약물은 환자별로 치료군 내에서 별도의 목록으로 나열될 것이다.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


11.10 독립 자료모니터링위원회

IDMC는 정기적인 임상 데이터 안전성 심사를 수행할 것이다. 심사는 100명, 300명, 및

600명의 시험대상자가 제 90일 최종 연구 방문에 도달하는 시점에 시행될 것이다.

약 600명의 시험대상자가 제 90일 추적관찰을 완료한 후에 유효성 중간 분석이 알파 분배

함수 방식 1(오브라이언 및 플레밍 2 유형의 유효성에 대한 중단 경계 및 무익성에 대한

비결합 조건부 검정력 경계 포함)을 사용해 수행될 것이다. 검정 통계가 O-F 또는 조건부

검정력 경계를 교차할 경우 임상시험은 중간 분석에서 압도적인 유효성 또는 무익성으로

인해 중단될 수 있다. IDMC 헌장에서 가장 중요한 사항은 핵심 예후 변수의 압도적인

유효성, 무익성 및 잠재적 불균형을 처리하기 위한 접근법에 대한 설명이다.

운영상 치우침을 방지하기 위해, 안전성 및 유효성에 대한 모든 중간 결과는 IDMC에만

보고될 것이며, 의뢰자, 프로젝트 팀, 시험자 및 시험대상자는 연구 기간 중 투여 배정을

통해 결과에 대해 눈가림 상태로 유지될 것이다. 안전성 및 유효성에 대한 모든 중간 결과를

보호하고 격리시키기 위해 모든 중간 보고서를 준비하는 통계 분석 센터에는 방화벽이

준비될 것이다. 이 내용은 IDMC 헌장에 자세히 설명될 것이다.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


12 근거자료/문서에 대한 직접적인 접근

의뢰자 또는 대리인은 기록, 근거문서, 관찰 내용에 대한 검토 및 연구의 수행 및 진행에

대한 논의를 통해 연구에 대한 자세한 정보를 업데이트하기 위해 합당한 시간에 연구

시설을 방문하도록 허가될 것이다. 또한, 의뢰자는 조정 센터를 통해 모든 시험자와 전화

및 서면으로 정기적으로 연락할 것이다. 의뢰자(또는 대리인)는 이 연구 수행과 관련된 연구

시설의 모든 구성요소에 대한 완전한 접근 권한을 제공받게 되며, 약물 준비, 투여, 검체

채취 및 임상적 관찰을 포함해 이에 국한되지 않는 의료 및 준의료 직원을 통한 연구 수행

측면을 관찰하기 위해 방문할 수도 있다. E-CRF 는 시험대상자 무작위 배정, 임상시험

계획서 절차 준수, e-CRF에 입력된 데이터의 완전성 및 정확성, 원래의 근거문서와 비교한

e-CRF 데이터의 검증 및 AE의 발생을 평가하기 위해 충분한 빈도로 모니터링될 것이다:.

이러한 시험자는 적절한 모니터링 방문 시간을 허용하고 모니터링 방문에 필요한 모든

문서가 준비되도록 해야 한다. 시험자는 근거자료/문서를 직접 열람할 권한을 제공하여

임상시험 관련 모니터링, 점검, REB/IRB 검토 및 규제 실태조사를 허가할 것이다.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


13 품질관리 및 품질보증

모니터링 업무가 최대한 수행되도록 보장하기 위해, 업계에서 풍부한 경험을 지닌 연구

모니터요원이 임상시험을 위한 데이터 검증을 현장에서 수행할 것이다. 현장에서

모니터링된 모든 데이터는 모든 시험대상자에 대한 근거문서를 사용해 정확성 및 완전성에

대해 검증된다. 추가적으로, 등록된 시험대상자 100%에 대해 서명한 동의서를 제공했는지

모니터링하고, 해당 시 건강보험의 양도성과 책임에 관한 법률(HIPAA) 및 개인정보 및

휴대용 전자문서에 관한 법률(PIPEDA) 문서에 대해 모니터링된다.

임상시험 실시기관의 모니터링은 의뢰자에 의해 수행되거나 자격을 갖춘 CRO에게 계약을

통해 위임될 것이다. 의뢰자는 승인된 임상시험 계획서(및 모든 개정본), GCP 및 모든 해당

규제 지침에 따라 연구가 수행되도록 보장하는데 필요한 현장 방문의 범위, 특성 및 빈도를

결정할 것이다. 임상시험 실시기관 방문에서 모니터요원은 필요에 바에 따라 연구 진행

상황을 평가할 것이다. 즉, 검증을 위해 선택된 연구 데이터가 확실하고, 정확하며, 완전한

내용인지 확인하고, 환자의 안전과 권리가 보호되고 있는지 확인하며, 원본 문서를 연구

데이터베이스에 입력된 데이터와 비교하며, 문제를 식별하고 그에 대한 해결책을 이행한다.

시험자는 모니터요원(들)이 모든 해당하는 문서에 직접 접근하도록 허용하고, 조사 결과,

시정 조치 및 해당하는 문제를 논의하기 위해 본인의 시간 및 직원의 시간을 투입하는데

동의한다. 연구 기간 중의 연락 이외에도, 모니터요원은 또한 임상시험 실시기관 직원과

임상시험 계획서 및 데이터 수집 절차에 대해 논의하기 위해 연구를 시작하기 전에

임상시험 실시기관에 연락할 수 있다.

추가적인 현장 모니터링 검증에는 다음이 포함된다: 지속적인 임상시험 실시기관 시설 및

직원의 적합성 평가, 임상시험 실시기관 모집, 시험대상자 무작위 배정, 규제 문서 구비 및

특정 문서 및 데이터 검토. 임상시험 실시기관에 대한 초기 수행-모니터링 방문은 초기

시험대상자(들)이 등록된 후에 진행되고, 임상시험 기간 동안의 등록에 따라 지속될 것이다.

모니터링 방문 중에 데이터베이스에 제출된 데이터에 대한 누락 및 수정이 관찰될

것이며,모니터요원을 통해 질의가 생성되고, 임상시험 실시기관을 통해 해결될 것이다.

모니터요원을 통한 완료 모니터링 방문은 시험대상자 등록 및 임상시험 계획서에서

요구하는 수행 임상시험 실시기관에서의 추적관찰 방문 완료 시점에 진행될 것이다. 해당

방문에서 모니터요원은 규제 파일 구비 상태를 다시 검토하고, CRU의 지침에 따라 문서의

통용 기간 및 완료 여부를 확인할 것이다. 임상시험 실시기관은 모든 임상시험 문서의 기록

보존에 대해 지침을 제공받게 된다. 시험책임자는 지침에 따라 임상시험을 종료하고,

IRB/REB에 대한 최종 보고서를 발행해야 한다. 마지막으로, 추가적인 안전성 문제에 대한

점검을 위해 추가적인 특수 고려사항이 이 최종 모니터링 방문 중에 작성된다.

보호를 위한 적절한 치료, 안전성 및 임상시험 대상자의 복지가 의학적 치료를 요구하는

응급 상황을 제외하고, 연구는 승인된 임상시험 계획서, ICH-GCP, SOP 및 규제 지침에서

설명된 바와 같이 수행될 것이다. 모든 의학적 치료는 기록될 것이다. 임상시험 계획서 이탈

사항은 기록되고 최종 임상시험 결과보고서에서 제시될 것이다.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


13.1 점검 및 실태조사

임상시험 관리기준에 대한 ICH E6 지침의 원칙에 따라, 임상시험 실시기관은 규제당국을

통해 실태조사를 받을 수 있고 및/또는 NoNO Inc. 품질보증 부서(QA) 또는 해당 피지명인을

통해 점검을 받을 수 있다. 시험자 및 해당 임상 지원 직원은 직원 면담을 포함해 점검 및

실태조사에 적극적으로 참여해야 하며, 요청 시 모든 필요한 문서 및 데이터를 사용할 수

있도록 해야 할 것이다.

연구가 진행되는 동안 및/또는 연구 완료 후, 1회 이상의 시험자 임상시험 실시기관 점검이

NoNO QA 또는 대리인의 점검자를 통해 진행될 것이다. 이러한 점검의 목적은 연구가

알려져 있는 임상시험 관리기준에 대한 ICH E6 지침, 임상시험 계획서 및 승인된 개정본

지침, 해당 현지 SOP 및 현지 법률 및 법규를 준수하여 수행되고 모니터링되고

있는지/수행되고 모니터링되었는지 여부를 결정하는 것이다. 규제 실태조사 및 NoNO QA

또는 대리인 점검에서 비롯된 결함 내용을 NoNO Inc.와의 조정 작업을 통해 신속하게

해결하고, 합의된 시정 및 예방 조치가 최대한 빨리 이행되도록 하는 것은 시험자 및

임상시험 실시기관 직원의 책임이다.

규제당국을 통한 실태조사는 연구 기간 중 언제라도 또는 연구 완료 이후에 발생할 수 있다.

규제당국에서 실태조사 수행 목적을 위해 또는 준수 문제를 논의하기 위해 시험자에게

연락을 취할 경우, 시험자는 즉시 NoNO Inc.에 연락해야 한다.

13.2 임상시험 계획서 개정본 및 수정본

임상시험 계획서에 대한 개정본 및/또는 수정본이 필요할 경우, 해당 내용은 의뢰자가

작성하고 문서화해야 한다. 모든 개정본 및/또는 수정본은 의뢰자의 SOP를 준수해 작성될

것이다. 모든 개정본은 시행 전 승인을 위해 REB/IRB에 제출될 것이다.

필요 시 규제당국에 모든 수정본 및 개정본을 제출하는 것은 의뢰자의 책임이다.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


14 윤리

14.1 연구윤리위원회/임상시험 심사위원회

이 연구는 ICH-GCP, 캐나다식품의약규정, 미국 연방규정집(CFR, 제 21조 제 50, 54, 56 및

312부 포함), 헬싱키 선언 및 인간관련 연구를 위한 윤리적인 행동에 대한 캐나다 세 위원회

정책 성명 (2) 중 해당하는 원칙 및 지침을 충실히 준수하여 수행될 것이다.

이 임상시험 계획서 및 동의서는 각 병원의 REB/IRB에 제출될 것이다. 연구가 개시되기

전에, REB/IRB의 승인서 사본이 의뢰자에게 제공될 것이며, REB/IRB 회원명부가 보관될

것이다.

이 임상시험 계획서, 시험대상자 동의서 및 이후의 수정본은 연구 감독을 담당하는

REB/IRB 에서 검토하고 승인할 것이다. 해당 내용에 동의할 역량이 없는 시험대상자의

경우, LAR가 의서에 서명할 수 있다. 동의서는 연구의 목적, 준수해야 하는 절차 및 참여

위험 및 혜택을 설명한다. 시험대상자 및/또는 LAR에게 동의서 사본이 제공되어야 하며,

이 사실은 시험대상자의 기록에 문서화되어야 한다. SAE는 해당 지침에 따라 REB/IRB에

보고될 것이다.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


15 데이터 처리 및 기록유지

15.1 데이터 처리

연구에서 사용되는 데이터베이스는 21 CFR 제 11부 준수 데이터베이스가 될 것이다.

임상시험 기간 동안 eCRF에서 보고되는 임상 데이터는 의뢰자 또는 해당 자격을 갖춘

대리인의 책임 하에 임상 데이터베이스에 통합될 것이다. 컴퓨터화된 로직 형태의

품질관리 및/또는 일관성 검사가 오류 또는 누락을 검출하기 위해 전체적으로 적용될

것이다.

추가적으로, 안전성 검토가 임상시험 과정 중에 의뢰자의 직원을 통해 여러 차례 수행될

수 있다. 보고된 임상 데이터와 관련된 질문은 시험자에게 제출하여 해결할 것이다. 이

과정의 각 단계는 적절한 데이터베이스 접근 권한을 관리하고, 데이터베이스 무결성을

보장하기 위해 개별 암호를 부여하는 방식으로 모니터링될 것이다.

전체 데이터 세트의 모든 교정내용을 통합한 후에, 데이터베이스는 통계 분석을 위해

공개될 것이다.

15.2 시험자 파일/문서 보존

시험자는 연구 수행 내용이 완전하게 문서화되고, 연구 데이터가 이후에 검증될 수 있도록

하기 위해 충분한 및 정확한 기록을 유지해야 한다. 이러한 문서는 (1) 시험자의 연구 파일,

및 (2) 시험대상자 임상 근거문서의 두 가지 범주로 분류되어야 한다.

시험자의 연구 파일에는 임상시험 계획서/개정본, CRF, 서신이 포함된 REB/IRB 및 정부

승인, 모든 버전의 윤리적으로 승인된 시험대상자 동의서, 직원 이력서 및 승인 양식 및 기타

적절한 문서/서신 등이 포함될 것이다.

시험대상자 임상 근거문서(CRF와는 별도로 유효성/안전성 매개변수를 사전에 기록하기

위해 프로젝트를 통해 일반적으로 정의됨)에는 시험대상자 종합병원/병원 기록, 의사 및

간호사의 메모내용, 예약 기록부, 원본 실험실 보고서, ECG, X-선, 병리학 및 특수 평가

보고서, 서명한 동의서, 컨설턴트 서신 및 근거 평가지가 포함된다. 시험자는 현지 임상시험

규정에 따라 이러한 두 가지 범주의 문서를 보관해야 한다. 캐나다에서는 규제 임상시험에

대한 모든 연구 문서가 25년간 보관되어야 한다. 해당 기간이 지나고 나면, 현지 법규에

따라 문서는 폐기될 수 있다.

시험자 및 의뢰자는 ICH-GCP 및 각 해당 규제기관의 지침에 따라 약물 처분에 대한 기록

및 병원 기록을 유지할 것이다. 병원 기록은 의뢰자가 문서 폐기를 요청할 때까지 임상시험

실시기관에 보관될 것이다. 어떤 이유로든 임상시험이 종료되어야 할 경우, 시험자는 모든

연구 자료를 의뢰자에게 반환하고, 종료가 발생한 이유에 관한 진술문을 제공하며,

REB/IRB에 알릴 것이다.

15.3 근거문서 및 배경 데이터

요청 시 시험자는 연구 문서 또는 병원 기록으로부터 필요한 배경 데이터를 의뢰자에게

제공해야 한다. 이것은 e-CRF가 읽기 어려울 경우 또는 데이터 표기 오류가 의심될 경우에


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


특히 중요하다. 특수한 문제 및/또는 정부 질문 사항 또는 점검 실태조사 요청이 있을 경우,

시험대상자의 기밀성이 보호된다는 가정 하에 전체 연구 기록에 대한 접근 권한이 역시

필요하다.

15.4 증례기록서

무작위 배정된 각 시험대상자에 대해 시험자가 전자 CRF 를 작성하고 서명해야 한다.

시험대상자가 연구 참여를 중단할 경우, 해당 사유가 CRF에 명시되어야 한다.

모든 양식은 시험대상자 방문으로부터 5일(영업일 기준) 이내에 작성되어야 한다.

모든 교정내용은 eCRF 점검기록에서 추적될 것이다. 시험자는 CRF 및 모든 필수

보고서에서 의뢰자에게 보고되는 데이터의 정확성, 완전성, 가독성 및 적시성을 보장해야

한다.

15.5 기밀성

임상시험 실시기관 외부로 공유되는 모든 영상촬영, 평가 양식, 보고서 및 기타 기록은

시험대상자의 기밀성을 유지하기 위해 임상시험 실시기관 및 시험대상자 번호를 통해서만

식별된다. 모든 기록은 잠긴 파일 캐비닛에 보관된다. 임상 정보는 REB/IRB, 캐나다 보건부,

의뢰자 또는 의뢰자의 피지명인을 통한 모니터링을 위해 필요한 경우를 제외하고,

시험대상자의 서면 허가 없이 공개되지 않는다.

임상시험 실시기관의 모든 연구 시험자는 임상시험 대상자의 개인 신원 및 모든 개인 의료

정보에 대한 기밀성이 항시 유지되도록 보장해야 한다. 해당할 경우, 캐나다의 연방

법령(PIPEDA) 및 지방 법령[예를 들면, AB의 건강정보법(HIA)]은 반드시 준수되어야 한다.

또한, 모든 미국 임상시험 실시기관은 HIPAA 하의 임상시험 대상자에 대한 개인정보보호

의무를 준수해야 한다. 유럽 또는 아시아/호주지역의 임상시험 실시기관은 현지의

개인정보보호 및 기밀성 법률 및 관습을 준수해야 한다. CRF 및 CRU에 제출되는 기타 연구

문서나 영상 자료에서 시험대상자는 연구 식별 코드를 통해서만 식별된다.

개인 의료 정보는 임상시험 실시기관 모니터요원을 통해 CRF에 기록된 데이터를 확인할

목적으로 검토될 수 있다. 규제당국을 포함하여 기타 적절히 승인된 개인들 역시 이러한

기록에 대한 접근 권한을 가질 수 있다. 개인 의료 정보는 항상 기밀 정보로 취급된다.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


16 출판물 및 발표물 정책

임상시험 운영 위원회가 구성되고, 임상시험 시험책임자 및 공동 시험책임자, 통계

컨설턴트 및 의뢰자의 대리인이 기본적으로 포함되어야 한다. 임상시험 운영 위원회는

모든 출판물 및 발표물에 대한 공동 저자가 될 것이다. 일차 출판물의 일차 저자 목록은 운영

위원회 및 각 임상시험 실시기관의 임상시험 실시기관 시험책임자/자격을 갖춘 시험자로

구성될 것이다. 공식 출판물 정책은 임상시험 운영 위원회를 통해 제시되고 개발될 것이다.

17 보조 연구 정책

보조 또는 하위연구는 임상시험 운영 위원회를 통해 고려될 수 있다. 보조 연구 추가의

중요 원칙은 다음과 같다.

1) 시험대상자는 연구 기간 중에 동시에 진행되는 다른 임상시험용 약물/기기

임상시험에 등록되지 않아야 한다.

2) 임상시험 실시기관별 관찰 코호트 연구에 ESCAPE-NA1 임상시험 대상자를

동시에 등록하는 것은 다음 조건이 충족될 경우 허용 가능하다.

a. 운영 위원회가 고지를 받음

b. 동시 연구가 연구 추적관찰 절차를 방해하지 않거나 또는 ESCAPE-NA1

임상시험의 결과를 교란시킬 가능성이 없음

c. 동시 연구를 담당하는 임상시험 실시기관 시험책임자/자격을 갖춘

시험자가 ESCAPE-NA1 임상시험에서 투여되는 약물이 임상시험

실시기관별 동시 연구의 결과를 교란시킬 수 있다는 사실을 분명하게

인지함

d. 시험대상자가 ESCAPE-NA1 연구가 완료될 때까지 출판물 또는 보고서에

포함되지 않을 수 있음

3) 보조 또는 하위연구는 임상시험 운영 위원회를 통해 조사를 받고 승인되어야 한다.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


18 데이터 공유 계획

의뢰자는 눈가림 해제된 임상시험 데이터를 포함하는 어떠한 출판물도 피어 리뷰 학술지에

전체 임상시험 결과를 싣는 출판물보다 먼저 발표되지 않는다는 가정 하에 때, 임상시험

데이터에서 발생하는 임의의 및 모든 학술적인 출판물이 (1) 임상시험 운영 위원회를 통해

승인되고, (2) 출판물 저자가출판물 제출 전 최소 30일 이내에 해당 출판물 사본을 의뢰자의

검토를 받고 및 의견을 구하기 위해 의뢰자에게 알리는 것을 허가할 것이다. 의뢰자의 직원

또는 컨설턴트는 해당 내용이 학술 기관에서 통용되는 일반적인 과학 출판물 저자명 지정

관례 상 적절하다고 동의할 경우 해당 출판물의 저자로서만 이름이 지정될 것이다.

의뢰자의 요청 시 출판물 또는 공개는 특허 출원을 허용하기 위해 최대 60 일 동안

연기되어야 한다.

운영 위원회는 PubMed를 사용한 자유로운 접근 및 Clinical Trials.gov

(www.clinicaltrials.gov) 웹사이트를 통해 임상시험 결과를 사용할 수 있도록 할 것이다.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


19 재무적 고려사항

일반적인 치료 비용은 기존의 표준 의료 보험 시스템을 통해 지불될 것으로 예상된다.

여기에는 다음 내용이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.

병원 입원

베이스라인 실험실 검사, 임신 검사, ECG, 베이스라인 NCCT 및 CTA, 베이스라인

CTP

혈관내 시술 및 혈관조영

24시간 시점의 추적관찰 제한-순서 MR 뇌 영상촬영

24시간 시점의 추적관찰 ECG

(24시간 시점의 의무 검사 이외의) 추적관찰 실험실 검사

의사 수수료

혈관 실험실의 치료 과정(해당 내용은 표준치료로 간주되므로)

병원의 뇌졸중 집중치료실 치료

간호 서비스

재활 및 가정치료(해당할 경우)

90일 시점의 외래환자 병원 추적관찰(정기)

연구 수수료는 연구진, 데이터 수집, 임상시험 과정 및 치료, 30일 추적관찰 방문, 90일

추적관찰 방문, CRF 완료, 이상반응 보고, 병용약물 보고, 중앙 실험실로의 영상촬영 내용

제출에 대한 비용을 보장하기 위한 목적이다. 연구 수수료는 현지 기관

간접비/간접경비를 포함한다.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


20 부록 1 – 영상촬영 선정 및 혈관내 치료에 대한 추가 지침

혈관내 요법 적합성에 대한 참고사항

최근에 무작위 배정된 임상시험에서 혈관내 치료의 적합성을 정의하였다. 영상촬영을

사용한 시험대상자 선정에 대한 지침은 다음과 같다.

대규모의 중심부 경색 증거(ASPECTS 0-4)와 CTA에서 매우 불량한(poor) 두개내 측부의

증거가 있는 시험대상자를 제외한다.

대규모의 중심부는 베이스라인 NCCT에서 증상성 두개내 폐색 영역의 ASPECTS 0-

4 에 해당하는 광범위한 조기 허혈성 변화로 정의되는 중등도/대규모의 중심부를

나타나는 경우로 정의될 수 있다.

불량 측부는 다중위상 또는 동적 CTA에서 정의될 수 있다: 측부가 없음 또는 최소

측부(즉, Tan 점수 0 또는 1). 불량 측부는 단일위상 CTA에서 유사하게 정의될 수

있지만, CTA 와 비교해 특이성이 낮다. 다중위상 또는 동적 CTA 가 연구를 위해

필요하다.

임상시험에 대한 시험대상자 선정 시 ESCAPE3 영상촬영 기준을 사용하도록 권고한다.

혈관조영술 과정 척도

짧은 영상촬영 시간:

전체 영상촬영 시간은 시험대상자가 영상촬영실 출입구에 도착한 시점부터 시험대상자가

그곳을 나와 다음 단계로 이동할 준비가 되는 시점까지이다. 여기에는 시험대상자가

테이블 위에 자리를 잡고, 정맥 내 주사선을 준비하고, 펌프에 연결하는 작업 등이 포함된다.

MR의 경우, 박동조율기 등이 있는 경우 이를 제외하기 위해 소요되는 시간도 포함된다.

또한, 공정후 시간도 포함된다. 영상촬영 시간은 15분을 초과하지 않아야 한다.

CT에서 서혜부 천자까지의 시간을 단축하는 탁월한 전반적 구성:

영상촬영에서 서혜부 천자까지 거쳐야 하는 단계는 여러 가지가 있으며, 이러한 내용에는

다음이 포함될 수 있다.

영상 해석

채혈

ECG

의식하진정을 위한 마취개입

혈관조영 수술실 준비

간호사 및 기술자

호흡기 기술자 및 마취과 의사 (적절할 경우)

CT실에서 중재 수술실로 신속히 이동할 수 있는 시험대상자의 능력

서혜부 천자에서 재소통에 이르는 시간:


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


이 시간부터 시험대상자 혈관조영 수술실 테이블 위에 있게 된다.

시술에 대한 사전 계획을 세운다(활의 CTA 검토를 통한 카테터가 필요함).

시험대상자가 드레이핑 되어있는 동안 서혜부에 천자한다. 지체하지 않는다.

뇌졸중 키트를 준비한다.

분업 내용을 사전 결정하고 각 작업을 진행할 담당자를 배정한다.

서혜부 면도와 같은 간단한 작업들: 필요한 내용인가?

폴리 카테터. 방광 배출은 시험대상자의 불편도를 낮춰주고 BP 강하에도 도움이

된다.

마취 필요를 평가한다. 전체 전신 마취는 피해야 한다. 의식하진정시 마취과 의사가

참여하는 것이 이상적이다.

시험대상자의 움직임을 제한하는 기타 약물 사용에 대한 교육: 현지 마취과 의사와

상담한다.

8F 덮개.

관심대상 혈관으로 바로 이동한다.

CTA를 이용하는 카테터 선택.

CTA를 이용하지 않는 총경동맥 실행이 잦은 빈도로 필요한지 여부.

표준화된 미세카테터 및 와이어 사용을 시도한다.

60 cc 주사기와 같은 내용물을 포함해야 하는 전체 키트 재료를 계획한다.

TICI2c 또는 3 흐름:

완전한 재소통[심근경색의 혈전용해(TIMI) 3] 및 재관류(TICI 3)를 목표로 한다. 소수의

소규모 원위 색전은 허용 가능한 결과로, 일반적으로 측부 혈류를 이용하는 경우, 양호하게

견딜 수 있다.

대조 BP:

동맥이 폐색되어 있는 동안, 150 이상의 수축기 혈압(SBP)이 은 측부 혈류를 촉진하고 이를

적절히 유지하기 위해 아마도 유용할 것이다. 간접적인 증거가 이 주장을 뒷받침한다. 일단

재관류가 달성되고 나면, BP 는 자연스럽게 자주 강하한다. 해당 개인에 대한 정상적인

BP를 목표로 하는 재관류가 달성되고 난 후 BP 관리를 하는 것은 합리적이다. 라베탈롤

또는 낮은 용량의 메토프롤롤과 같은 정맥 내 β-차단제가 선호된다.

합병증 비율을 낮게 유지:

중단 및 탈퇴에 대해 준비한다. 불필요한 위험을 감수하지 않아야 한다. 양호한 임상 결과를

얻기 위해 “완벽한” 혈관조영술 결과가 반드시 필요한 것은 아님을 유의한다.

의학적 관리:

시험대상자의 활력징후를 관찰하고 관리할 사람을 한 명 지정한다. 산소 포화도(SaO2),

맥박 및 BP를 추적관찰한다. 그에 맞춰 관리한다. 마취과 의사가 이러한 치료의 관리를

지원하는 것이 이상적이다.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


마취과 의사가 없을 경우, 표준치료로서 담당 신경과 전문의 또는 뇌졸중 전임의가 방사선

차폐복(Lead Apron)을 착용하고, 시험대상자의 의학적 및 신경학적 상태를 관리하면서

신경혈관 수술실에 배석하게 된다.

BP 관리는 위에 설명되어 있다. 수준 1 증거에 기반을 둔 명백한 지침은 없다.

의식하진정 관리:

모든 임상시험 실시기관은 최대한 전신 마취를 피할 것을 권장한다. 대다수의 혈관내

뇌졸중 치료는 의식하진정 하에서 시행될 수 있다. 일련의 여러 사례들은 전신 마취가 더

나쁜 결과와 관련되어 있는다는 개념을 뒷받침한다. 장기 BP 저하가 보다 급속한

경색으로의 진행을 초래한다는 사실로 이 개념을 설명할 수 있을 것이다.

성인 시험대상자에 대한 의식하진정 패러다임은 다음과 같다.

2.5 mg 미다졸람 IV

25-50 µg 펜타닐 IV

이 약물들은 함께 투여되어야 하며 그 이유는 이 경우, 정맥 내 벤조디아제핀류 단독요법

사용 시 나타나는 간헐성 역설적 초조증을 방지하므로, 해당 약물은 10-15 분 간격으로

투여될 수 있다. 호흡 억제와 관련된 문제를 피하기 위해 RR 및 SaO2 를 추적관찰한다.

의식하진정 관리는 수술실에서 신경과 전문의 또는 뇌졸중 전임의가 수행할 수 있다.

항오심 제제를 사용해 시험대상자를 사전에 치료하는 것이 추가적으로 도움이 되는 경우도

종종 있다.

25-50 mg 디멘히드리네이트(그래볼[Gravol]) IV[캐나다에서 사용 가능함, 미국은

불가]

이 약물의 진정작용은 매우 경미하며, 흡인 경험을 피하는데 도움이 될 수 있다.

일반적으로 삽관이 필요한 유일한 시험대상자는 베르니케 실어증과 관련된 역설적

초조증이 있는 시험대상자 또는 흡인으로 인한 호흡 저하 또는 무작위 배정 이후에 발생한

기타 사례가 발현되는 시험대상자이다.

경동맥 스텐트 삽입:

경동맥 스텐트 삽입은 연구 치료의 일환으로 수행되지 않는 것이 지침으로써 권장된다.

M1-MCA 폐색과 관련된 분기의 두개외 경동맥 일렬 폐색은 흔히 발생한다. 일렬 폐색이

있는 환자는 등록에 적합하다. 초기의 표적 병소는 M1-MCA 폐색이다. ICA 병소를 지나

카테터를 앞으로 이동시키고 M1-MCA 를 먼저 처리한다. 이 과정에서 경동맥의 폐색된

병소에 대한 기계적 처치로 인해 근위부 ICA 가 치료하고 있는 M1-MCA 끝부분에서

개방되는 경우가 매우 흔하다. 초기에 99%이었던 협착이 60 또는 70%로 감소된다.

이 시점에서 중단한다. 직장 ASA 요법으로 시험대상자를 치료하고(삼킬 수 없으므로),

이후의 시술이 필요한지 결정하기 위해 그 다음날 시험대상자가 내원하도록 한다.경동맥의

순방향 혈류가 M1-MCA의 개방 상태 유지에 필요하다는 것은 꼭 사실은 아니다.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


경동맥 스텐트를 제자리에 남겨둘 경우 발생할 수 있는 주요한 문제는 항혈소판 요법이

필요할 수 있다는 것으로, 이 경우 주요 증상성 출혈의 가능성이 높아질 것이다.

위와 같은 내용에도 불구하고, 개내 또는 경동맥 분기 중 하나에서 스텐트를 삽입하는 것이

환자에게 최선의 이익이 되므로 필요하다고 치료의가 간주할 경우, 정맥 내 압시시맙 또는

엡티피바타이드 대신에 ASA 와 클로피도그렐을 사용할 것을 권장한다. ASA 를 직장

투여한 다음, 최대한 빨리 600 mg클로피도그렐을 NG 투여한다.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


IA 약물의 사용:

이 임상시험 계획서는 치료의가 시험대상자에게 최선의 이익이 된다고 판단하는 치료제의

사용을 금지하고 있지는 않지만, 알테플라제, 압시시맙, 엡티피바타이드, 티로피반과 같은

동맥내 약물 사용은 권고하지 않는다. 해당 약물은 CRF 에 명시될 것이다. 직접적인 IA

카테터 전달은 알테프라제의 적응증이 아님을 유의한다.

기기 수/GP2b3a 억제제/멈춰야 할 시점:

일부 병소가 치료하기에 너무 어렵고, 충분한 재소통이 달성될 수 없다. 사용되는 기기와

사용되는 항혈전 제제가 많아질수록, 주요 AE에 대한 위험이 높아진다. AIS 환경에서의

정맥 내 GP2b3a 억제제 사용에는 매우 높은 출혈 위험(최대 40%)이 따른다. 이를 사용하지

않기 바란다. 재소통 영상촬영 시점부터 90분 이내에 재소통을 달성하기 위해 모든 노력을

기울이기 바란다. 이러한 내용이 명백하게 달성되지 않을 경우, 중재 전문가 및 팀은 계속할

것인지 판단해야 한다. 두개내 병소에 대한 작업 진행에 90분 이상을 소요하게 되는 것은

주요 AE의 요인이 된다.

원위 M2, M3 또는 A2, A3 폐색 제거:

일단 동맥 폐색 병소가 개방되고 나면, 약 10-20%의 확률로 가시성 원위 폐색이 남아 있게

된다. 이는 제거하지 않아야 한다. 국소 알테플라제 주입제를 투여하지 않아야 한다. 양호한

임상 결과를 위해 혈관조영술 결과가 완벽해야 하는 것은 아니며, 해를 입히게 될 위험이

더 크다.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


21 부록 2: NCCT에서의 ASPECTS 유도 및 CTA 에서의 측부 점수

최소한 허용 가능한 CT 스캔 품질

임상시험 실시기관별로 중재를 위한 적절한 시험대상자 결정을 위해 치료의가 사용하는

영상촬영 기법에 차이가 있을 수 있다. 전반적으로, CT는 이 임상시험에서 중추적인

역할을 하며, 모든 환자는 영상촬영 환자 선정 기준을 표준화하기 위해 CT 및 다중위상

또는 동적 CTA에 근거하여 선택되어야 한다.

NCCT

활에서 두부까지의 CTA

NCCT 품질

최소 검정력: 120-140 kV, 170-200 mA

2초의 스캔 시간

5 mm 단면 두께

뼈 인공음영을 감소시키는 적절한 알고리즘 및 회색질-백색질 구분을 위한 높은

SNR

하완와외이도선(IOML)과 평행해 두개저에서 두정까지 이어지는 인접한 축상 단면

양질의 뇌졸중 초안 스캔은 영향을 받지 않은 면에서 다음과 같은 두 가지 기준을

통해 정의된다: 이전 경색이 없을 경우 렌즈핵의 외측연이 잘 구별됨.

이전 경색이 없을 경우 뇌섬엽 리본이 명확히 나타남.

CTA는 조영제 사용을 최소화 해야 한다 –권장량: 75cc.

나선형 획득

재포맷 형식에는 얇은(3mm) 축상, 시상, 관상 최대 강도 투사(MIPS), 두꺼운(25

mm) 축상 및 시상 MIPS 가 포함되어야 한다.

NCCT

NCCT는 중간대뇌동맥 영역에 있는 10 구역 각각을 검사함으로써 유래된 ASPECTS, 10-

포인트 점수를 사용해 점수화되어야 한다. 허혈성 변화가 있을 경우 점수는 0 이 되고,

허혈성 변화가 없는 경우 1 이 된다. 합산 점수는 최대 10(바람직한 스캔) 및 최소

0(바람직하지 않은 스캔)의 범위이다.

점수는 0-4(중증의 허혈성 변화, 대규모의 중심부), 5-7(중등도의 허혈성 변화) 및 8-10(최소

허혈성 변화, 작은 중심부)로 세 가지로 구분되는 경우 신뢰도가 높다. ASPECTS 는

뇌졸중에서 초기 신뢰도가 낮을 수 있다(즉 발현 시점부터 90분 이내). 하지만, 시간이 더

지나면 대규모의 비가역성 손상 영역을 쉽게 인지할 수 있다. 양질의 스캔 내용 구비 및

스캐너 최적화는 성공적인 판독을 위한 핵심 요소이다. 추가 정보는

www.aspectsinstroke.com 에서 이용할 수 있다.

CTA

조영제 볼루스 시점의 중요성은 강조되어야 한다. 단일위상 CTA를 사용할 때,충분하게

곁순환을 시각화할 수 있도록 정맥에 중점을 둔 심도 있는 연구가 필요하다. CTA는 중재

전문가가 시야를 확보할 수 있도록 계획에 대동맥활을 포함해야 한다.



날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


다중위상(3 또는 4상) CTA는 혈류 전개를 표시하기 위해 사용될 것이다. 이 기법은 국소

혈류 장애 및 관여된 원위 순환 폐색을 입증하는데 특히 유용하다. mCTA 영상촬영에 대한

시점은 개별 CT 스캐너 및 테이블 속도에 달려있다. 판매업체 별로 상 사이 간격은 약 5-

8초로 차이가 있다. 참조: www.aspectsinstroke.com.

측부 상태에 대한 점수

ESCAPE 임상시험과 유사한 표준화 기법을 사용해 측부 상태에 대해 CTA로 평가할 것이다.

측부는 폐색된 동맥 위의 뒤충만 연질막 혈관을 영향을 받지 않은 반대편 반구의 유사한

혈관에 비교함으로써 다중위상 CTA에서 측정된다(그림 A1). 이것은 모든 CTA 상에 대해

수행되는데, 기계 유형에 따라 소요 시간은 5-8초의 범위에서 차이가 있다. 폐색 원위부의

혈관 증강은 모든 CTA 절편에서 시각화되고 두꺼운 축상 최대 강도 투사(MIPS)에서

일반적으로 검토되는 바와 같이 전방 및 후방 MCA 영역에서 점수화된다. 3가지 상을 모두

검사함으로써, 정시 연질막 혈관 충만 정도가 평가될 수 있다. 폐색된 동맥 동측의 지연된

충만 및 지연된 세척이 예상된다. ESCAPE-NA1 임상시험의 목표는 모든 CTA 상에서

연질막 측부 충만이 없거나 거의 없는 환자를 제외하는 것이다. 제 1 상(초기)에서 충만이

없거나 최소의 충만이 있고 이후(제 2상 및 제 3상) 강력한 충만이 있는 경우 강력한 측부를

시사하며, 이상적인 치료 후보자임을 나타낸다.

다음의 점수 체계가 지침을 제공한다. 점수가 0 또는 1에 해당하는 환자는 이 연구에서

제외될 것이다.

범주 점수 설명

양호함 5

무증상 반대쪽 반구와 비교할 때, 증상성 반구 내에서 지연이 없고,

정상적이거나 증가된 말초 혈관 융기부분/폐색된 동맥 영역 내의

정상적인 범위가 있다.

4 무증상 반대쪽 반구와 비교할 때, 말초 혈관의 충만에서 1개 상의

지연이 있지만, 융기부분 및 범위는 동일하다.

중간 3

무증상 반대쪽 반구와 비교할 때, 말초 혈관의 충만에서 2개 상의

지연이 있지만, 융기부분 및 범위는 동일하다. 또는 1개 상의

지연이 있고, 감소된 융기부분(더 얇은 혈관)/막힌 영역의

일부분에서 감소된 혈관 수가 있다.

2

무증상 반대쪽 반구와 비교할 때, 말초 혈관의 충만에서 2개 상의

지연이 있고, 감소된 융기부분 및 범위가 있다. 또는 1개 상의

지연이 있고, 폐색된 영역의 일부분에서 혈관이 없는 일부 구역이

있다.

불량

1 무증상 반대쪽 반구와 비교할 때, 폐색된 혈관 영역 내의 임의의

상에서 볼 수 있는 단 몇 개의 혈관만 있다.

0 무증상 반대쪽 반구와 비교할 때, 폐색된 혈관 영역 내의 임의의

상에서 볼 수 있는 혈관이 전혀 없다.

*단일위상, 다중위상 또는 동적 CTA의 경우: 반대쪽 면의 연질막 충만과 비교할 때 MCA

50%가 넘는 영역에서 측부가 없거나 최소한의 측부만 있는 경우에도 불량 측부(점수 =

1)로 간주될 수 있다.



날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


그림 A1. 상단 패널은 다중위상 CTA에서 왼쪽 M1 MCA 폐색(화살표) 및 양호한 측부(뒤충만

동맥)가 있는 환자를 표시한다. 가운데 패널은 왼쪽 M1 MCA 폐색(화살표) 및 중간 측부가 있는

환자를 표시한다. 하단 패널은 다중위상 CTA에서 오른쪽 M1 MCA 폐색(화살표) 및 불량

측부(최소의 뒤충만 동맥)가 있는 환자를 표시한다.

교수용 슬라이드 세트 및 모듈은 임상시험 내에서 사용 가능하다.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


22 부록 3 – 무작위 배정 상세 정보.

첫 40명의 시험대상자로 구성된 초기 무작위 배정은 간단한 무작위 번호 생성기를 사용해

또는 각 치료군에 대해 동일한 개연성을 지니는 비블록화 무작위 배정을 산출해 완료될

것이다. 그 후에, 무작위 배정은 최소 충분 균형 방식이라고 하는 Zhao et al의 무작위 배정

최소화 방식과 결합된 공표된 혈관내 접근법 및 정맥 내 알테플라제 사용을 통해 층화될

것이다 23. 이 접근법은 임상시험을 시작한 시험대상자가 나이, 성별, 베이스라인 NIHSS

점수, 베이스라인 ASPECTS 점수, 폐색 위치(MCA 또는 ICA) 및 부위에 해당하는 핵심

변수에 있어 대조 및 활성 치료군 간에 일관성을 가지도록 보장하게 된다. 이 방식은

치료군이 알려진 중요한 예후 변수에서 균형이 잡히게 되므로, 임상시험 기간 동안 및

임상시험 종료 시점까지 시험대상자들이 중요한 예후 변수에 대해 양호한 일관성을

가지도록 보장하고, 따라서, 치료 효과가 특정 변수를 통해 교란되는 가능성은 크게

감소한다. 최소화는 또한 충분한 균형이 중간 분석 시간에서도 유지될 수 있도록 어느 정도

보장하게 된다.무작위 배정 웹사이트는 사용자 및 임상시험 실시기관 수준의 안전한 접근

권한을 사용해 실시간으로 치료를 배정할 것이다. 5 가지 핵심 임상 변수(나이, 성별,

베이스라인 NIHSS 점수, 베이스라인 ASPECTS 점수, 폐색 위치(MCA 또는 ICA) 및 1가지

임상시험 실시기관 변수(사용자 로그인 자격증명으로 정의됨)가 최소화 절차에서 사용될

것이다. 나이는 중앙 서버 날짜 및 시간과 비교해 계산되는데, 이 내용은 매주 덴버

원자시계에 맞춰 동기화될 것이다. 이 방식에서 균형은 연속 변수에 대해서는 단순 t-검정을

사용하고, 이진법 변수를 위해서는 χ2 검정을 사용하여 6가지 변수에 대해 확인될 것이다.

검정용 p-값이 <0.3 일 경우, 그 후에 불균형이 존재하는 것으로 간주되며, 불균형을

최소화하기 위해 치료군 A 또는 치료군 B 에 무작위 배정하는 투표권이 해당 변수에

부여된다. 6개의 투표권 합산 내용이 예를 들면, 치료군 A 배정을 선호할 경우, 그 후에

0.65 에 해당하는 치우친 동전 무작위 배정 개연성이 사용되고, 치료군 A 에 대한 배정

개연성은 0.65 가 된다. 투표권이 동일할 경우, 그 후의 개연성은 0.5 로 유지된다. 이

방법론은 ESCAPE 임상시험에서 성공적으로 사용되었다 3. 공변량 균형을 위한 순열

검정이 임상시험 종료 시점에 진행되었고, 치우친 치료 배정에 대한 증거를 전혀

나타내시지 않았다. 이 동일한 접근법은 최소화 알고리즘이 효과적이었다는 사실을

입증하기 위해 ESCAPE-NA1 임상시험에서 반복될 것이다. 치료 배정은 무작위 번호

생성에 기반을 두어 실시간으로 배정될 것이므로 항상 철저히 은폐될 것이다.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


23 참고문헌

1. Lan KKG DD. Design and analysis of group sequential tests based on type-I error spending rate function. Biometrika 1987;74:149-54. 2. O’Brien PC FT. A multiple testing procedure for clinical trials. Biometrics 1979;35:549-56. 3. Goyal M, Demchuk AM, Menon BK, et al. Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke. N Engl J Med 2015;372:1019-30. 4. Campbell BC, Mitchell PJ, Kleinig TJ, et al. Endovascular therapy for ischemic stroke with perfusion-imaging selection. N Engl J Med 2015;372:1009-18. 5. Saver JL, Goyal M, Bonafe A, et al. Stent-retriever thrombectomy after intravenous t-PA vs. t-PA alone in stroke. N Engl J Med 2015;372:2285-95. 6. Jovin TG, Chamorro A, Cobo E, et al. Thrombectomy within 8 hours after symptom onset in ischemic stroke. N Engl J Med 2015;372:2296-306. 7. Berkhemer OA, Fransen PS, Beumer D, et al. A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke. N Engl J Med 2015;372:11-20. 8. Cook DJT, L.; Tymianski, M. Treatment of Stroke with a PSD95 inhibitor in the Gyrencephalic Primate Brain Nature 2012;483:213-7. 9. Sun HS, Doucette TA, Liu Y, et al. Effectiveness of PSD95 inhibitors in permanent and transient focal ischemia in the rat. Stroke 2008;39:2544-53. 10. Cook DJT, L.; Tymianski, M. A translational paradigm for the preclinical evaluation of the stroke neuroprotectant Tat-NR2B9c in gyrencephalic nonhuman primates. Science Translational Medicine 2012;4:1-8. 11. Hill MD, Martin RH, Mikulis D, et al. Safety and efficacy of NA-1 in patients with iatrogenic stroke after endovascular aneurysm repair (ENACT): a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2012;11:942-50. 12. Kornau HC, Schenker LT, Kennedy MB, Seeburg PH. Domain interaction between NMDA receptor subunits and the postsynaptic density protein PSD-95. Science 1995;269:1737-40. 13. Aarts M, Liu Y, Liu L, et al. Treatment of ischemic brain damage by perturbing NMDA receptor- PSD-95 protein interactions. Science 2002;298:846-50. 14. Fisher M. The ischemic penumbra: identification, evolution and treatment concepts. CerebrovascDis 2004;17 Suppl 1:1-6. 15. Bratane BT, Cui H, Cook DJ, Bouley J, Tymianski M, Fisher M. Neuroprotection by Freezing Ischemic Penumbra Evolution Without Cerebral Blood Flow Augmentation With a Postsynaptic Density-95 Protein Inhibitor. Stroke 2011;42:3265-70. 16. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. NEnglJMed 2008;359:1317-29. 17. Hill MD, Martin RH, Mikulis D, et al. Safety and efficacy of NA-1 in patients with iatrogenic stroke after endovascular aneurysm repair (ENACT): a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet Neurology 2012;11:942-50. 18. Broderick JP, Palesch YY, Demchuk AM, et al. Endovascular therapy after intravenous t-PA versus t-PA alone for stroke. N Engl J Med 2013;368:893-903. 19. Kidwell CS, Jahan R, Gornbein J, et al. A trial of imaging selection and endovascular treatment for ischemic stroke. N Engl J Med 2013;368:914-23.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


20. Ciccone A, Valvassori L, Nichelatti M, et al. Endovascular treatment for acute ischemic stroke. N Engl J Med 2013;368:904-13. 21. Albers GW, Thijs VN, Wechsler L, et al. Magnetic resonance imaging profiles predict clinical response to early reperfusion: the diffusion and perfusion imaging evaluation for understanding stroke evolution (DEFUSE) study. Ann Neurol 2006;60:508-17. 22. Puetz V, Dzialowski I, Hill MD, Demchuk AM. The Alberta Stroke Program Early CT Score in clinical practice: what have we learned? International journal of stroke : official journal of the International Stroke Society 2009;4:354-64. 23. Zhao W, Hill MD, Palesch YY. Minimal Sufficient Balance – A new strategy to balance baseline covariates and preserve randomness of treatment allocation. Stat Meth Med Res 2012;In press. 24. Johnston SC, Leira EC, Hansen MD, Adams HP, Jr. Early recovery after cerebral ischemia risk of subsequent neurological deterioration. Ann Neurol 2003;54:439-44. 25. Rothwell PM, Eliasziw M, Gutnikov SA, Warlow CP, Barnett HJ. Endarterectomy for symptomatic carotid stenosis in relation to clinical subgroups and timing of surgery. Lancet 2004;363:915-24. 26. Krol AL, Dzialowski I, Roy J, et al. Incidence of radiocontrast nephropathy in patients undergoing acute stroke computed tomography angiography. Stroke 2007;38:2364-6. 27. Gonzales DA, Norsworthy KJ, Kern SJ, et al. A meta-analysis of N-acetylcysteine in contrast-induced nephrotoxicity: unsupervised clustering to resolve heterogeneity. BMC Med 2007;5:32. 28. Klima T, Christ A, Marana I, et al. Sodium chloride vs. sodium bicarbonate for the prevention of contrast medium-induced nephropathy: a randomized controlled trial. Eur Heart J 2012. 29. U.S. Department of Health and Human Services FaDA. Guidance for Sponsors, Clinical Investigators, and IRBs: Data Retention When Subjects Withdraw from FDA-Regulated Clinical Trials. In: Services USDoHaH, ed. Rockville, MD: Food and Drug Administration; 2008. 30. Banks JL, Marotta CA. Outcomes validity and reliability of the modified Rankin scale: implications for stroke clinical trials: a literature review and synthesis. Stroke 2007;38:1091-6. 31. Quinn TJ, Dawson J, Walters MR, Lees KR. Reliability of the modified Rankin Scale: a systematic review. Stroke; a journal of cerebral circulation 2009;40:3393-5. 32. Kasner SE. Clinical interpretation and use of stroke scales. Lancet Neurol 2006;5:603-12. 33. Mahoney FI, Barthel DW. Functional Evaluation: The Barthel Index. Md State Med J 1965;14:61-5. 34. Quinn TJ, Langhorne P, Stott DJ. Barthel index for stroke trials: development, properties, and application. Stroke; a journal of cerebral circulation 2011;42:1146-51. 35. Brooks R. EuroQol: The current state of play. Health Policy 1996;37:53-72. 36. Herdman M, Gudex C, Lloyd A, et al. Development and preliminary testing of the new five-level version of EQ-5D (EQ-5D-5L). Quality of life research : an international journal of quality of life aspects of treatment, care and rehabilitation 2011;20:1727-36. 37. Kaplan E GH, Weintraub S. The Boston Naming Test. Philadelphia, PA: Lea and Febiger;1983.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


38. Leibovitch FS VB, Ebert PL, Beresford KL, Black SE. A short bedside battery for visuoconstructive hemispatial neglect: Sunnybrook Neglect Assessment Procedure (SNAP). J Clin Exp Neuropsychol 2012;34:359-68. 39. Cumming TB BJ, Linden T. The Montreal Cognitive Assessment: Short Cognitive Evaluation in a Large Stroke Trial. Stroke 2011;42:2642-4. 40. Godefroy O FA, Roussel M, Auribault C, Bugnicourt JM, Lamy C, Canaple S., Petitnicolas G. Is the Montreal Cognitive Assessment superior to the Mini-Mental State Examination to detect post-stroke cognitive impairment? A study with neuropsychological evaluation. Stroke 2011;42:1712-6. 41. Graves RE BS, Fogarty J, Blair R. Boston Naming Test Short Forms: A Comparison of Previous Forms with New Item Response Theory Based Forms. Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology 2004;26:891-902. 42. Hong KS, Saver JL. Years of disability-adjusted life gained as a result of thrombolytic therapy for acute ischemic stroke. Stroke; a journal of cerebral circulation 2010;41:471-7. 43. group ISTc, Sandercock P, Wardlaw JM, et al. The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke (the third international stroke trial [IST-3]): a randomised controlled trial. Lancet 2012;379:2352-63.


날짜: 2019 년 2 월 19 일 버전: 9.0(8 차 개정본)


24 시험자 동의

본인은 첨부된 임상시험 계획서를 읽었습니다: 혈관내 혈전제거술을 받은 급성 허혈성

뇌졸중 시험대상자에서 정맥 내 NA-1 의 유효성 및 안전성을 결정하는 다기관, 무작위

배정, 이중눈가림, 위약대조, 평행군, 단일용량 설계(ESCAPE-NA1 임상시험), 2019년 2월

19일자 버전 9.0. 그리고 본인은 그 안에 명시된 모든 조항을 따를 것에 동의합니다.

본인은 최신 국제조화회의 지침 임상시험 관리기준 및 지역사회, 국가, 주 또는 임상시험

수행과 관련된 장소의 법률, 규정, 법규 및 지침을 준수할 것에 동의합니다.

본인은 또한 법정 또는 규제기관을 통해 임상시험을 수행하거나 그에 대한 작업을

진행하는 것이 금지된 개인이 의뢰자를 위해 연구를 수행하거나 그에 대한 작업을

진행하도록 허용되지 않을 것이라는 데 동의합니다.

임상시험 실시기관 시험책임자 이름 서명

임상시험 실시기관 이름 날짜