Multiple Sklerose: Krankheitsaktivität trotz Basistherapie – Umstellung auf effektivere Substanzen bei RMS

Prof. Dr. med. Mathias MäurerChefarzt der Klinik für Neurologie und Neurologische Frührehabilitation, Standort Juliusspitalc/o Klinikum Würzburg­Mitte, Juliuspromenade 19, 97070 Würzburg

CMEzertifizierte Fortbildung

2 Punkte

2

Für Patienten mit Multipler Sklerose (aktive RRMS*), die auf eine Basistherapie unzureichend ansprechen und bereits früh nach Therapiebeginn Zeichen von Krankheitsaktivität wie Schübe, Behinderungsprogression oder MRT-Aktivität zeigen, empfiehlt die europäische Leitlinie der ECTRIMS/EAN eine Umstellung von moderat wirksamen (Interferon beta oder Glatirameracetat) auf hochwirksame verlaufsmodifizierende Therapien (DMTs) [1]. Aktuell in der EU verfügbare und zugelassene hochwirksame DMTs sind Natalizumab, Fingolimod, Alemtuzumab, Cladribin und Ocrelizumab. Diese Fortbildung fasst die Substanzprofile der fünf hochwirksamen Substanzen zusammen, die bei schubförmig oder schubförmig-remittierend verlaufender Multipler Sklerose zum Einsatz kommen [2-6].

1 Einleitung

1.1 Prävalenz der MS in DeutschlandDie Multiple Sklerose ist in Deutschland die häufi g-ste Ursache für nicht traumatisch bedingte Behin­derungen bei jungen Erwachsenen. Die Inzidenz der Erkrankung nimmt weltweit zu [7]. In Deutschland lag die jährliche Diagnoseprävalenz der MS auf Basis krankenkassenübergreifender Daten im Jahr 2015 bei 0,32%. Frauen waren fast 2,5-mal häufi ger betroff en als Männer. Die höchste Prävalenz fand sich für beide Geschlechter in der Altersgruppe der 45­ bis 54­Jährigen. Die geschätzte kumulative Inzidenz betrug 18 Neuerkrankungen pro 100.000 Versicherte [8].

1.2 Verlaufsformen der MSEin klinisch isoliertes Syndrom (CIS), d.h. eine akut auft retende neurologische Einzelsymptomatik (z.B. eine Optikusneuritis), ist oft der erste klinisch apparente Hinweis auf eine beginnende Multiple Sklerose. Meistens entwickeln sich in der Folge weitere Schübe, die subakut ein bis zu mehreren Wochen dauerndes Plateau erreichen und sich dann wieder allmählich zurückbilden [7]. Die schubför-mig verlaufende MS (RMS)* ist mit 85–90 % der Fälle die häufi gste Form der MS [1]. Im Verlauf von zwei Jahrzehnten geht die Erkrankung bei unbehandelten Patienten in mehr als der Hälft e der Fälle in eine Phase mit allmählicher Behinderungs-progression über, die von den Krankheitsschüben unabhängig ist: Die Häufi gkeit der Schübe nimmt ab und die Zunahme der Behinderung chronifi ziert sich (sekundär progrediente MS, SPMS) [1, 7, 9]. Bei 5 –15 % der Patienten verläuft die Erkrankung bereits initial nicht schubförmig, sondern zeigt schon von Beginn der klinischen Manifestation an einen Verlauf mit allmählich zunehmender Behin­derung (primär progrediente MS, PPMS) [1, 7].

* Der Begriff RMS (schubförmig verlaufende MS) umfasst zwei Verlaufsformen: die RRMS (schubförmig-remittierende MS) und die rSPMS (sekundär progrediente MS mit aufgesetzten Schüben).

3Multiple Sklerose: Krankheitsaktivität trotz Basistherapie

1.3 Therapieziele bei MSDie MS wird primär mit MS-spezifischen, verlaufs-modifizierenden Therapien (Disease Modifying Therapies, DMTs) behandelt. Daneben kommen weitere Medikamente zur Behandlung krankheits­spezifischer Symptome zum Einsatz [7]. Die zen­tralen Therapieziele umfassen neben der Reduktion der klinischen und subklinischen Krankheitsakti­vität vor allem eine Reduktion und Verlangsamung der Behinderungsprogression [1].Ein wichtiges Prinzip der Behandlung der RMS ist die „Freiheit von Krankheitsaktivität“ (No Evidence of Disease Activity, NEDA). Dieses hat sich aus dem Verständnis entwickelt, dass klinische Krankheits­schübe nur die Spitze des Eisbergs einer andauern­den Entzündungsaktivität im Gehirn sind. Hinzu kommt, dass eine beschleunigte Hirnatrophie bei MS auch ohne im MRT fassbare läsional-entzünd-liche Aktivität beobachtet wird [7]. Entsprechend fließen in das summarische Thera­pieziel „NEDA“ je nach Definition unterschiedliche Kombinationen von Parametern aus mehreren Domänen ein, wie klinische Schübe, Läsionsakti­vität im MRT, Behinderungsprogression, Hirn - atro phie und Biomarker­Spiegel. Derzeit lassen sich unterscheiden: NEDA­1 (keine Schübe), NEDA­2 (plus keine Behinderungsprogression), NEDA­3 (plus keine läsionale Aktivität im MRT), NEDA­4 (plus keine beschleunigte Hirnatrophie) und NEDA­5 (plus Normalisierung des Markers NfL im Liquor) [7]. Da sowohl die Messung der Hirn­atrophie als auch die Bestimmung von Biomarkern noch keine Bedeutung für die Routine diagnostik hat, spielt in der Praxis v.a. NEDA-3 eine Rolle.

2 Rationale des frühen Einsatzes hochwirksamer MedikamenteDas zur Therapie der MS verfügbare therapeutische Arsenal hat sich seit Markteinführung der ersten Interferon beta-Präparate in den 1990er Jahren be­deutend erweitert und umfasst aktuell auch mehrere hochwirksame Substanzen [1]. Derzeit sind in der EU 14 Medikamente aus 11 Substanzklassen zur Behand­lung der MS zugelassen (Abb. 1). Die verfügbaren Therapeutika nutzen unterschiedliche Angriffspunk­te, die in der Regel darauf abzielen, unterschiedliche Lymphozytenpopulationen quantitativ oder funk­tionell zu beeinflussen. Dabei dominierte lange Zeit das Paradigma der MS als primär T-Zell vermittelte Autoimmunerkrankung. In den letzten Jahren mehrt sich allerdings die Evidenz, das B­Zellen eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie der MS einnehmen [10]. Die Therapiewahl erfolgt patientenindividuell unter Berücksichtigung von Verlaufsform, Krankheitsak­tivität, Komorbiditäten und Risikofaktoren, sowie den Nebenwirkungsprofilen der Substanzen und den Präferenzen des Patienten. Eine zunehmende Evidenz zeigt, dass ein früher Therapiebeginn mit hochwirk­samen Substanzen den langfristigen Krankheitsver­lauf günstig beeinflussen kann [11-13]. Derzeit kommt in erster Linie ein Therapiekonzept zur Anwendung, das auf eine Optimierung der Behandlung ausgerichtet ist. Es wird mit mode­rat wirksamen, aber relativ nebenwirkungsarmen Medikamenten begonnen mit dem Ziel, Schübe zu verhindern und die Zunahme des Behinderungs­grades aufzuhalten. Wenn sich mit einer solchen Erstlinientherapie keine ausreichende Krankheits­kontrolle erreichen lässt, ist die Umstellung auf eine

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1995 1997 1998 2000 2001 2006 2011 2013 2014 2016 2017 2018

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Abbildung 1:

In der EU sind derzeit 11 Substanzklassen mit 14 Präparaten für die Behandlung der schubförmigen bzw. schubförmig-remit-tierenden MS zuge-lassen; mod. nach www.ema.europa.eu.

11 Substanzklassen mit 14 Präparaten

4

Immuntherapie mit höherer Wirksamkeit angezeigt. In 2­jährigen Zulassungsstudien mit hochwirksamen DMTs bei schubförmiger bzw. schubförmig-remit­tierender MS erreichten zwischen 33% und 48% der Patienten den Status NEDA-3 (Abb. 2) [7]. Für eine anhaltend erfolgreiche Behandlung sollte die Umstellung auf hochwirksame Immuntherapeutika (Natalizumab, Fingolimod, Alemtuzumab, Cladribin oder Ocrelizumab) rechtzeitig erfolgen [7]. Entsprechend wird heute zunehmend der Einsatz solcher Medikamente bereits in einem frühen Krankheitsstadium diskutiert [14, 15]. Dazu gilt es, die Patienten engmaschig zu überwachen, um eine Krankheitsaktivität unter laufender Therapie früh­zeitig zu erkennen. Die aktuelle europäische Leitlinie der ECTRIMS/EAN empfiehlt die Umstellung von moderat wirksamen (Interferon beta oder Glati ra­meracetat) auf hochwirksame DMTs für Patienten, die unter Therapie früh Anzeichen von Krankheits-akti vität zeigen (Schübe, Behinderungsprogression oder im MRT erkennbare Krankheitsaktivität binnen 6 bzw. 12 Monaten nach Behandlungsbeginn) [1].

3 Hochwirksame krankheitsmodifizierende Substanzen Das übergeordnete Ziel der MS-Therapie ist es, die langfristige Prognose der Patienten im Hinblick auf die Akkumulation von Behinderungen durch konsequenten und rechtzeitigen Einsatz wirk­samer Therapiestrategien weiter zu verbessern. Die breiter werdende Palette zugelassener Wirk­stoffe eröffnet heutzutage die Möglichkeit stärker individualisierter Behandlungsansätze. Allerdings sehen sich Ärzte und Patienten der Herausforde-

rung gegenüber, Überlegungen zu Wirksamkeit und potenziellen Nebenwirkungen der verschiedenen Therapieoptionen in einem gemeinsamen Entschei­dungsprozess in Einklang zu bringen. Die Vielzahl der Wirkmechanismen, Monitoring­Anforderungen und Risikoprofile machen die individualisierte Medizin zu einer komplexen Aufgabe [1]. Bei Um­stellung von der Erstlinientherapie auf effektivere, hochwirksame DMTs ist zudem eine sorgfältige Planung erforderlich: Unter Berücksichtigung von Eliminationshalbwertzeiten und des Andauerns biologischer Effekte sind oftmals Sicherheitsab­stände von mehreren Wochen, etwa für die Erholung der peripheren Lymphozytenzahl, zu beachten. Auch mögliche Auswirkungen bestimmter Thera-pien auf das Differenzialblutbild bzw. auf die Leber­, Nieren­ oder kardiovaskuläre Funktion müssen abgeklungen und als klinisch irrelevant eingestuft worden sein [15, 16].Im Folgenden werden die derzeit verfügbaren hochwirksamen DMTs** vorgestellt (nach Zulas­sungsdatum geordnet): Natalizumab, Fingolimod, Alemtuzumab, Cladribin und Ocrelizumab [2­6].

3.1 NatalizumabDer 2006 in der EU zugelassene monoklonale Anti­körper Natalizumab wird angewendet bei Patienten mit hochaktiver RRMS, die trotz einer angemesse­nen Behandlung mit einer Immuntherapie weiterhin Erkrankungsaktivität zeigen oder bei denen von Beginn an eine hohe Krankheitsaktivität besteht: 2 oder mehr Schübe mit Behinderungsprogression in einem Jahr, mit 1 oder mehr Gadolinium­anrei­chernden Läsionen in der MRT des Gehirns oder mit

Abbildung 2: NEDA-3-Raten un-ter hochwirksamen DMTs: Beispiele aus randomisierten, kon-trollierten, klinischen Studien; mod. nach [7].

NEDA, No Evidence of Disease Activity = Freiheit von Krankheitsaktivität hinsichtlich Schübe, Behinderungs progression und krankheits bedingten Veränderungen in der Magnet resonanz-tomographie (MRT); DMT, krankheits modifi-zierende Therapie; IFNB, Interferon beta.

50%

48

2925

17

27

147

13

48 47

3932

3733

40

30

20

10

0OPERA I

Ocrelizumab vs. IFNB-1a

Cladribin vs. Placebo

Alemtuzumab vs. IFNB-1a

NED

A-R

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(Ja

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vs.

Bas

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Phase-III-Studien

Natalizumab vs. Placebo

Fingolimod vs. Placebo

OPERA II CLARITY CARE-MS I CARE-MS II AFFIRM FREEDOMS

Prüfsubstanz

Vergleichssubstanz

** Das Zytostatikum Mitoxantron, das zur Anwendung kommt, wenn keine anderen Therapieoptionen bestehen, ist in dieser Übersicht nicht berücksichtigt.

5Multiple Sklerose: Krankheitsaktivität trotz Basistherapie

3.1.1 WirksamkeitDie Therapie mit Natalizumab bei Patienten mit RRMS konnte in Studien eine deutliche Reduk­tion der Schubereignisse und eine Verzögerung bzw. einen Stillstand der Behinderungsprogression erreichen (Tab. 1). In der randomisierten, doppelt verblindeten, placebokontrollierten Phase-III-Studie AFFIRM bei 942 RRMS-Patienten reduzierte Natalizumab das Risiko einer über 24 Wochen anhaltenden Behinderungsprogression in einem Zeitraum von 2 Jahren gegenüber Placebo um 54 % (bzw. um 64 % bei Patienten mit hochaktiver MS) [17, 18].

einer signifikanten Erhöhung der T2-Läsionen im Vergleich zu einer kürzlich durchgeführten MRT [2].Natalizumab ist ein selektiver Adhäsionsmolekül­Inhibitor, der an die α4­Untereinheit des humanen Adhäsionsmoleküls VLA-4 auf der Oberfläche von aktivierten Lymphozyten bindet. Durch das Andocken an das α4­Integrin blockiert Natali­zumab die Adhäsion der Zellen am Endothel der Blut­Hirn­Schranke und unterbindet damit deren Transmigration ins ZNS, wodurch die Entzün-dungs aktivität im Gehirn reduziert und die weitere Rekrutierung von Immunzellen in entzündliches Gewebe eingeschränkt wird. [2, 15].

Parameter §

AFFIRM FREEDOMS FREEDOMS II

CARE-MS I CARE-MS II CLARITY OPERA I

OPERA II

Natalizumab n = 627

Placebo n = 315

Fingolimod n = 425 n = 358

Placebo n = 418 n = 355

Alemtuzumab n = 376 n = 426

IFNB-1a n = 187 n = 202

Cladribin n = 433

Placebo n = 437

Ocrelizumab n = 410 n = 417

IFNB-1a n = 411 n = 418

Jährliche Schubrate 0,235 0,733 0,18

0,210,40 0,40

0,18 0,26

0,39 0,52 0,14 0,33 0,156

0,1550,292 0,290

Patientenanteil mit Behinderungs- progression (CDP12)

17 % 29% 17 % 25%

24% 29% - - - - 9,8% † 15,2% †

Patientenanteil mit Behinderungs- progression (CDP24)

11% 23% - - 8,0 % 12,7 %

11,1% 21,1% - - 7,6% † 12,0 % †

Anteil von schub-freien Patienten - - 70,0%

71,5%46,0% 52,7%

77,6% 65,4%

58,7% 46,7% 79,7% 60,9% 80,4%

78,9 %66,7 % 64,3 %

MRT: Zahl Gd- anreichernder Läsionen

0,1 1,2 0,0 0,0

0,0 0,0 - - 0,12 0,91 0,016

0,0210,286 0,416

Patientenanteil mit Gd- anreichernden Läsionen§

- - - - 15,4% 18,5 %

27,0% 34,2 % - - - -

MRT: Zahl T2-Läsionen* 1,9 11,0 0,0

0,05,0 4,0 - - 0,38 1,43 0,323

0,3251,413 1,904

Patientenanteil mit T2-Läsionen* - - - - 48,5 %

46,2%57,6% 67,9% - - - -

CDP12 bzw. CDP24, über12 bzw. 24 Wochen bestätigtes Fortschreiten der Erkrankung; DMT, krankheitsmodifizierende Therapie; Gd, Gadolinium; IFNB, Interferon beta * neu aufgetreten oder sich neu vergrößernd; § Jahr 0-2; † gepoolte Analyse

2-Jahres Ergebnisse mit hochwirksamen DMTs

Tabelle 1:

Beispiele für 2-Jahres-Ergebnisse mit hochwirksamen DMTs aus Zu las sungs -studien bei Patienten mit RRMS bzw. RMS (Ocrelizumab); mod. nach [2-6].

6Multiple Sklerose: Krankheitsaktivität trotz Basistherapie

Jahr und mit einer oder mehr Gadolinium anrei­chernden Läsionen im MRT des Gehirns oder mit einer signifikanten Erhöhung der T2-Läsionen im Vergleich zu einer kürzlich durchgeführten MRT [3].Fingolimod wird durch die Sphingosinkinase zum aktiven Metaboliten Fingolimod-Phosphat metabo­lisiert. Letzterer wirkt als Agonist (bzw. als funk­tioneller Antagonist) an S1P-Rezeptoren der Lym­phozyten: Über die langdauernde Rezeptorbindung erfolgt eine Herunterregulierung, Internalisierung und schließlich der Abbau des Rezeptors. Damit fehlt die Funktion von S1P für die Lympho-zyten und entsprechend das Migrationssignal aus den Lymphknoten. In der Folge verbleiben Lympho zyten in den Lymphknoten und die Anzahl zir kulierender Lymphozyten wird reduziert [3, 21].

3.2.1 WirksamkeitMehrere randomisierte kontrollierte Studien (RCT) konnten zeigen, dass Fingolimod die Schubrate bei Patienten mit RRMS wirksam senkt (Tab. 1) [15]. An der randomisierten, doppelblinden, placebo­kontrollierten Phase-III-Studie FREEDOMS nah­men 1.272 Patienten teil [22]. Nach 24 Monaten lag die jährliche Schubrate (ARR) in den Fingolimod­Gruppen bei 0,18 (Fingolimod 0,5 mg/Tag) und 0,16 (Fingolimod 1,25 mg/Tag) im Vergleich zu 0,40 unter Placebo. Darüber hinaus bewirkte die Behand lung mit Fingolimod eine Reduktion des Risikos einer Behinderungsprogression und das Auftreten neuer im MRT nachweisbarer Läsionen im Gehirn [22]. Die Ergebnisse der offenen FREE­DOMS-Extensionsstudie bestätigten die verringerte Schubrate und eine verminderte Behinderungs­progression auch in der Langzeitbehandlung (Jahr 2–4) [23].Die 12­monatige randomisierte, doppelt verblindete Phase-III-Studie TRANSFORMS bei 1.292 Patienten mit RRMS zeigte signifikante Vorteile von Fingoli­mod 0,5 oder 1,25 mg gegenüber Interferon beta­1a. Die ARR lag hier bei 0,16 (Fingolimod 0,5 mg) und 0,20 (Fingolimod 1,25 mg) vs. 0,33 unter Interferon beta-1a. Die MRT-Befunde stützten dieses Ergebnis. In Bezug auf die Behinderungsprogression wurden zwischen den Studiengruppen keine signifikanten Unterschiede festgestellt [24]. Eine Extensionsphase über bis zu 4,5 Jahren bestätigte die anhaltende Wirkung von Fingolimod und zeigte eine anhaltend verbesserte Wirksamkeit nach dem Wechsel von Interferon beta­1a zu Fingolimod [25].

3.2.2 Sicherheit, Anwendung und MonitoringDie Anwendung von Fingolimod ist im Alltag sicher und verträglich. Fingolimod 0,5 mg wird einmal täglich oral als Kapsel verabreicht [3]. Da S1P-Rezeptoren unter anderem auch am Herzen

3.1.2 Sicherheit, Anwendung und MonitoringDie Anwendung von Natalizumab stellt sich in der Praxis relativ sicher und nebenwirkungsarm dar. Die Therapie mit Natalizuamb ist allerdings mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) assoziiert, die durch das JC-Virus (JCV) hervorgerufen wird [2]. Identifizierte Risikofaktoren für die Entwicklung einer PML unter Natalizumab sind längere Behandlungsdauer (insbesondere bei langfristiger Behandlung über 2 Jahre hinaus), ein positiver JCV-Antikörper-Status (der in der Regel eine latente Infektion anzeigt) sowie eine Vorbehand lung mit Immunsuppressiva [2, 19].Eine gepoolte Analyse aus 4 Beobachtungsstudien mit 37.249 Patienten, darunter 156 PML-Fälle, un­tersuchte über 6 Jahre die PML-Wahrscheinlichkeit unter einer Natalizumab-Therapie (72 Infusionen). Diese betrug in der Gesamtpopulation 2,7% bei früherer Exposition mit Immunsuppressiva und 1,7% bei Patienten, die vor Natalizumab keine Im­munsuppressiva erhalten hatten [20]. Bei Patienten, die JCV­seronegativ waren und keine Immunsup­pression in der Vorgeschichte aufwiesen, zeigte sich das PML-Risiko in den ersten 24 Monaten der Nata-lizumab-Therapie als sehr gering (< 0,01%) [15]. Natalizumab 300 mg wird als monatliche Infu­sion verabreicht [2]. Im 2. Therapiejahr sollte der JCV-Antikörperstatus bei den Patienten bestimmt werden, wobei dies in der Praxis häufig schon vor Einleitung der Therapie durchgeführt wird und dann auch zur individuellen Therapieentscheidung beiträgt. Bei JCV-seropositiven Patienten korre­liert das PML-Risiko mit dem Antikörperindex. Vor allem bei der Therapie von JCV-seropositiven Patienten ist das Monitoring im Hinblick auf neu auftretende neurologische Symptome ein essen­tieller Bestandteil des Therapiemanagements bei MS-Patienten. Regelmäßige, 3-monatliche MRT-Kontrollen dienen der Risikominimierung (Tab. 2). Bei JCV-seronegativen Patienten sollte der Anti-körper test alle 6 Monate wiederholt werden. Bei Verdacht auf eine PML ist die Infusionstherapie mit Natalizumab umgehend zu unterbrechen, eine dia­gnostische Bestätigung erfolgt über den DNA­Nach­weis im Liquor ggf. auch mehrfach. Regelmäßige MRT- Kontrollen zum Verlaufsmonitoring sind angezeigt [2].

3.2 FingolimodDer 2011 zugelassene Sphingosin-1-Phosphat (S1P)-Rezeptor-Modulator Fingolimod ist indiziert bei hochaktiver RRMS trotz suffizienter Behand-lung mit einer DMT, oder bei rasch fortschreiten-der schwerer RRMS, definiert durch 2 oder mehr Schübe mit Behinderungsprogression in einem

7Multiple Sklerose: Krankheitsaktivität trotz Basistherapie

Substanz Wirkmechanis-mus

Verabreichungs-weg

Haupt- nebenwirkungen Monitoring

Ocrelizumab 2018 i.v.

Anti-CD20-Anti-körper; depletiert CD20-positive B-Zellen

Initialdosis: 600 mg i.v., aufgeteilt auf 2 Infusi-onen; Folgedosen: 600 mg i.v. alle 6 Monate

Infusionsreaktionen

Vor Therapiebeginn: Blutbild und Differentialblutbild, IgG im Serum, Schwangerschaftstest, Hepatitis-Serologie, VZV, HIV, Impfstatusüberprüfung, Impfung v.a. gegen bekapselte Bakterien empfohlen

Follow-up: Vierteljährlich Blutbild und Differentialblutbild, vor jeder Infusion IgG im Serum

Cladribin 2017 oral

Purinnukleosid-analogon; depletiert selektiv T- und B-Zellen

Kumulative Dosis über 2 Jahre: 3,5 mg/kg; Tabletten für 8–10 Tage in Jahr 1; Wiederholung in Jahr 2

Lymphopenie, Infektionen (v.a. Herpes Zoster)

Jeweils vor Therapiebeginn: Lymphozyten zahl, Screening auf latente Infektionen (v.a. Tuberkulose, Hepatitis B und C), VZV-Impfung von Antikörper-negativen Patienten

Follow-up: Lymphozytenzahl (2 und 6 Monate nach Behandlungsbeginn in jedem Behandlungsjahr)

Alemtu-zumab 2013 i.v.

Anti-CD52-Anti-körper, induziert nicht-selektive Immundepletion

12 mg i.v. x 5 Tage in Jahr 1; 12 mg i.v. x 3 Tage in Jahr 2

Infusionsreaktionen, Infektionen, opportunistische Infektionen, Leukopenie, sekundäre Autoimmuner-krankungen (Schilddrüse, ITP, Leber, Niere, HLH, arterielle Dissektion usw.)

Jeweils vor Therapiebeginn: Screening auf Tuberkulose, großes Blutbild mit Differentialblutbild, Serum-Kreatinin- Spiegel, Urinuntersuchung inkl. Mikroskopie, Schilddrüsen-funktionstests (z.B. TSH-Bestimmung), VZV-Impfung von Anti körper-negativen Patienten

Follow-up: Monatlich bis 48 Monate nach der letzten Infusion: großes Blutbild mit Differential blutbild, Serum-Kreatinin- Spiegel, Urinuntersuchung inkl. Mikroskopie; alle 3 Monate bis 48 Monate nach der letzten Infusion: Schilddrüsen- funktionstests (z.B. TSH-Bestimmung); jährliches HPV- Screening bei weiblichen Patienten

Fingolimod 2011 oral

Selektiver Sphin-gosin-1-Phosphat-Modulator; verhin-dert die Migration von Lymphozyten aus Lymphknoten

0,5 mg täglich p.o.

Bradykardie (erste Dosis), Bluthochdruck, Broncho- spasmus, Lymphopenie, abnormale LFTs, Infektionen, Basalzellkarzinom, Maku-laödem, opportunistische Infektionen (PML, Krypto-kokkose usw.)

Vor Therapiebeginn: EKG und Blutdruckmessung, großes Blutbild, Transaminasen- und Bilirubinwerte, VZV-Impfung von Antikörper-negativen Patienten; HPV-Impfung empfohlen; MRT-Aufnahme (als Referenz bzgl. PML); Beurteilung der Haut (Hautläsionen)

Follow-up: Während 6 Stunden nach erster Dosis Puls, Blutdruckmessung, EKG; großes Blutbild (nach Monat 3, danach mindestens jährlich); ophthalmologische Beurteilung (nach Monat 3-4); Lebertrans aminasenspiegel (Monat 1, 3, 6, 9, 12 und regelmäßig danach); regelmäßige Blutdruck- kontrollen; Krebsscreening inkl. Pap-Test gemäß Versorgungs-standard; Überwachung von Hautläsionen (alle 6-12 Monate Beurteilung der Haut)

Natalizumab 2006 i.v.

Selektiver Adhäsionsmole-kül-Inhibitor; ver-hindert Migration von aktivierten T-Lymphozyten in entzündliches Parenchymgewebe

300 mg i.v. alle 4 Wochen Infusionsreaktionen, PML

Vor Therapiebeginn: Großes Blutbild, Test auf anti- JCV-Antikörper, MRT-Aufnahme (als Referenz bzgl. PML)

Follow-up: Regelmäßige Kontrolluntersuchungen bzgl. PML (MRT mindestens 1 x pro Jahr bzw. alle 3 Monate bei JCV-seropositiven Patienten; alle 6 Monate Test auf anti-JCV-Antikörper bei Patienten mit negativem oder niedrigem Antikörper-Index), Überwachung der Leberwerte

DMT, krankheitsmodifizierende Therapie; HBV, Hepatitis-B-Virus; HPV, humanes Papillomavirus; ITP, immunthrombozytopenische Purpura; i.v., intravenös; LFT, Leberfunktions-test; MRT, Magnetresonanztomographie; PML, progressive multifokale Leukenzephalopathie; p.o., per os; TSH, Thyreoidea stimulierendes Hormon; VZV, Varizella-Zoster-Virus

Übersicht zur Anwendung hochwirksamen DMTs

Tabelle 2: Übersicht zur Anwendung hochwirksamer DMTs in der Therapie der schubförmig oder schubförmig-remittierend verlaufenden Multiplen Sklerose (nach Zulassungsdatum geordnet); mod. nach [2-7].

8Multiple Sklerose: Krankheitsaktivität trotz Basistherapie

tionen auf natürlichen Killerzellen, Monozyten und Makrophagen und kaum oder gar nicht auf Neutrophilen, Plasmazellen oder Knochenmark­stammzellen vor. Alemtuzumab wirkt durch antikörperabhängige, zellvermittelte Zytolyse und komplementvermittelte Lyse nach Zellober­flächenbindung. Dies resultiert nach jeder Behand-lungsphase in einer Depletion der zirkulierenden T- und B-Lymphozyten. Im Laufe der Zeit kommt es zu einer Repopulation der Lymphozyten mit einer Veränderung in der Anzahl, den Anteilen und Eigenschaften einiger Lymphozytenunter­gruppen. Es kommt zu erhöhten Anteilen an regulatorischen T-Zell-Untergruppen, erhöhten Anteile an Gedächtnis-T- und B-Lymphozyten, vorübergehender Wirkungen auf Bestandteile der angeborenen Immunität (d. h. Neutrophile, Makro­phagen, NK­Zellen). Die Erholung der B­Zellen ist in der Regel innerhalb von 6 Monaten abge­schlossen. Die CD3+­ und CD4+­Lymphozyten­zahlen steigen langsamer auf normale Werte [4].

3.3.1 WirksamkeitDaten aus RCTs zeigen, dass Alemtuzumab die jährliche Schubrate deutlich wirksamer senkte als Interferon beta-1a (Tab. 1) [30-32].Die randomisierte, kontrollierte Phase-III-Studie CARE­MS I untersuchte Alemtuzumab vs. Inter­feron beta-1a bei 563 Patienten mit RRMS, die bisher keine Vortherapie erhalten hatten. Nach 2 Jahren lag der Patientenanteil mit Krankheitsschü­ben in der Alemtuzumab­Gruppe deutlich niedri­ger (22 %) als bei einer Behandlung mit Interferon beta-1a (40 %) [30]. In einer Extensionsphase der Studie senkte Alemtuzumab das Risiko einer anhaltenden Behinderungsprogression über einen Zeitraum von 5 Jahren um 72 % und die Schubrate um 69 % im Vergleich zu Interferon beta­1a [15, 31]. Die CARE­MS II­Studie verglich Alemtuzu­mab mit Interferon beta-1a bei 628 Patienten, die zuvor bereits erfolglos mit einer Immuntherapie behandelt wurden. Die CARE-MS II-Studie greift somit durch ihr Studiendesign das oben beschrie­bene Konzept der Therapieoptimierung auf. Nach 2 Jahren verringerte Alemtuzumab den Anteil der Patienten mit Krankheitsschüben ebenfalls deutlich (35 % gegenüber 51% mit Interferon beta­1a) [32].

3.3.2 Sicherheit, Anwendung und MonitoringDie empfohlene Dosis von Alemtuzumab beträgt 12 mg/Tag. Der erste Zyklus wird an 5 aufeinander­folgenden Tagen verabreicht, der zweite im Abstand von einem Jahr an 3 aufeinanderfolgenden Tagen. Bei Bedarf können auch mehr Behandlungsphasen notwendig sein (bis zu zwei zusätzliche Behand­lungsphasen). Da es unter der Anwendung von Alemtuzumab zu Infusionsreaktionen kommen

exprimiert werden, findet sich zu Therapiebeginn häufig eine vorübergehende Abnahme der Herzfre­quenz (symptomatische Bradykardie). Höhergra­dige Rhythmusstörungen sind sehr selten (START-Studie) [26], dennoch ist ein Monitoring der Herzfrequenz während und nach der Erstgabe des Medikaments erforderlich (Tab. 2). Fingolimod sollte auch nicht bei kardialen und zerebrovaskulären Vorerkrankungen gegeben werden [27]. Die Leberwerte sollten unter Fingolimod regelmäßig überprüft werden: Bei einem Anstieg von über das 3­fache der Norm sollte eine Alternative erwogen werden – ein Pausieren der Medikation hat häufig keinen klärenden Effekt [3]. Bei 0,5 % der mit Fingolimod behandelten Patien-ten wurden Makulaödeme mit oder ohne visuelle Symptome beobachtet. Diese traten vorwiegend in den ersten 3 bis 4 Behandlungsmonaten auf, weswegen zu diesem Zeitpunkt eine Kontrolle des Augenhintergrundes erfolgen sollte. Patienten mit Diabetes mellitus oder anamnestisch bekan n ter Uveitis sollten vor Behandlungsbeginn und wäh­rend der Behandlung ophthalmologisch kontrol­liert werden [3]. Aufgrund der Häufung von Basalzellkarzinomen empfiehlt sich unter Fingolimod, wie grundsätzlich auch bei anderen Immuntherapien, ein regelmäßiges Screening der Haut. Ebenso kann es zu einer erhöhten Inzidenz von Herpes-Zoster-Infektionen kommen. Auch PML-Fälle wurden unter Fingoli­mod beschrieben, allerdings in einer wesentlich geringeren Häufigkeit als vergleichsweise unter Natalizumab. Kürzlich wurde publiziert, dass nach Beendigung einer Fingolimod-Therapie Rebound-Phänomene (überschießende Rückkehr von Krankheitsaktivität) beobachtet wurden und es zu einer schwerwiegenden Verschlechterung der MS kam [3, 15].

3.3 AlemtuzumabDer seit dem Jahr 2013 in der EU verfügbare monoklonale Antikörper richtet sich gegen CD52-exprimierende Leukozyten [4, 28]. Alemtuzumab ist zugelassen bei Patienten mit aktiver RRMS, definiert durch klinische oder bildgebende Befun-de. Nach einem Rote­Hand­Brief im April 2019 [29] sollte die Therapie mit Alemtuzumab derzeit (bis zum Abschluss des Bewertungsverfahrens) nur bei hochaktiver RRMS erfolgen, wenn zuvor eine vollständige und adäquate Behandlung mit min­destens zwei anderen krankheitsmodifizierenden Therapien durchgeführt wurde, oder wenn alle anderen DMTs kontraindiziert oder aus anderen Gründen nicht geeignet sind. Das Zielantigen CD52 kommt in hohen Konzen­trationen auf der Zelloberfläche von T- und B­Lymphozyten sowie in geringeren Konzentra­

9Multiple Sklerose: Krankheitsaktivität trotz Basistherapie

kann, sollten Patienten an jedem Tag einer Behand-lungsphase mit Kortikosteroiden, Antihistaminika und/oder Antipyretika prämediziert werden. Mit einer solchen Prophylaxe ist die Anwendung von Alemtuzumab zumeist unproblematisch. Jedoch sollte in Betracht gezogen werden, dass die zere­bralen Blutungsereignisse, die zur Einleitung des oben genannten Überprüfungsverfahrens durch die EMA geführt haben, während des ersten Infusions­zyklus (meist nach der 3. Gabe) aufgetreten sind und mit einem Blutdruckanstieg assoziiert waren. In den ersten Monaten nach erfolgter Alemtuzumab­ Infusion sind Patienten anfälliger für Infekte. Einzelfälle mit opportunistischen Infektionen, wie pulmonale Nokardiose, aktive Zytomegalievirus­Infektion und Listerien­Meningitis, wurden beobachtet [4]. Daher sollte in dieser Phase bei Problemen ärztliche Hilfe gesucht werden – auch eine „Schwangerschaftsdiät“ kann sinnvoll sein. Darüber hinaus wird eine orale Prophylaxe gegen Herpes­Infektionen empfohlen, die über einen Monat fortgeführt werden sollte. Ebenso ist vor der Behandlung eine Impfung gegen das Varizella­Zoster-Virus (VZV) bei Antikörper-negativen Patienten zu prüfen [4].Im weiteren Verlauf führt die Behandlung mit Alemtuzumab zu einem erhöhten Risiko für poten­ziell schwerwiegende Autoimmunerkrankungen. Zu nennen sind in erster Linie Autoimmunerkran­kungen der Schilddrüse und die Immunthrombo­zytopenie (ITP) sowie Einzelfälle mit einer Nephro-pathie [4, 30, 32­34]. Daher sollte vor Beginn und nach der Behandlung regelmäßig die Schilddrüsen­funktion und die Serum­Kreatinin­Spiegel kontrol­liert sowie monatlich ein großes Blutbild mit Dif­ferentialblutbild (Hinweise auf ITP) erstellt werden (Tab. 2). Die Sicherheitsnachbeobachtung muss bis 48 Monate nach der Gabe der letzten Dosis fort­geführt werden [4].

3.4 CladribinIm Jahr 2017 wurde Cladribin zugelassen für die Therapie der hochaktiven schubförmigen MS (RMS), definiert durch klinische oder bildgebende Befunde. Cladribin ist ein Purinnukleosidana lo-gon, das als Prodrug intrazellulär aktiviert und zur Apop tose der Zielzelle führt: Da Cladribin vornehmlich in Lymphozyten kumuliert, kommt es präferenziell zur Apoptose von T- und B-Lymphozyten. Die B­Zellzahlen fallen rascher ab und regenerieren in der Regel nach ca. 6 Monaten, während die T-Zellreduktion weniger stark aus-geprägt ist, aber länger anhält [5, 15].

3.4.1 WirksamkeitDie Wirksamkeit von Cladribin bei schubförmiger MS wurde in mehreren Studien untersucht [35­38]. Die 2­jährige randomisierte, doppelt verblindete, pla­cebokontrollierte Phase-III-Studie CLARITY schloss 1.326 Patienten mit RRMS ein (Tab. 1). Im Vergleich zu Placebo reduzierte eine Behandlung mit Cladri­bin (zwei Zyklen mit je 10 Therapietagen in Jahr 1 und Jahr 2) die jährliche Schubrate um knapp 58% und verminderte die Wahrscheinlich keit einer über 3 Monate anhaltenden Behinde rungsprogression um 33% [35]. In der 2­jährigen Verlängerungphase der CLARITY-Studie blieben 75% der mit Cladribin behandelten Patienten in Jahr 3 und 4 ohne erneute Therapie schubfrei. Ein dritter Zyklus erbrachte keine wesentliche Verbesserung der Verläufe [36].In der placebokontrollierten 2-jährigen Phase-II­Studie ONWARD wurde Cladribin zusätzlich zu einer vorbestehenden Behandlung mit Inter­feron beta-1a bei Patienten angewendet, die unter Interferon beta­1a einen Schub entwickelt hatten. Hier reduzierte die Therapie mit dem Nukleosid-analogon das Risiko für weitere Krankheitsschübe um 63 % im Vergleich zur fortgesetzten Therapie mit Interferon beta­1a alleine [38].

3.4.2 Sicherheit, Anwendung und MonitoringCladribin wird oral als Tablette in einer kumulati-ven Dosis von 3,5 mg/kg Körpergewicht über 2 Jahre angewendet, aufgeteilt in 2 Behandlungsphasen. Jede Behandlungsphase besteht aus 2 Behandlungs­wochen, eine zu Beginn des ersten Monats und eine zu Beginn des zweiten Monats des jeweiligen Behand lungsjahres. Nach Abschluss der 2 Behand­lungsphasen ist keine weitere Behandlung mit Cladribin in den Jahren 3 und 4 erforderlich [5].Latente Infektionen können unter Cladribin akti-viert werden, daher muss vor Therapiebeginn in Jahr 1 und Jahr 2 ein Screening auf latente Infek­tionen, vor allem auf Tuberkulose und Hepatitis B und C, erfolgen [5].Vor der Therapie mit Cladribin wird eine Impfung gegen VZV bei Antikörper-negativen Patienten empfohlen. Sinkt die Lymphozytenzahl unter 200 Zellen/mm3, ist eine Herpes-Prophylaxe gemäß der lokalen Standardpraxis in Erwägung zu ziehen. Die Lymphozytenzahl sollte bestimmt werden vor Behandlungsbeginn mit Cladribin in Jahr 1 und 2 sowie 2 und 6 Monate nach Behandlungsbeginn in jedem Behandlungsjahr (Tab. 2) [5]. In klinischen Studien entwickelten 20–25 % der Patienten, die über 2 Jahre mit einer kumulativen Cladribin­Dosis von 3,5 mg/kg behandelt wur­den, eine vorübergehende Lymphopenie Grad ≥3 [5], seltener eine Neutropenie. Bei der Mehrzahl der Patienten waren diese Veränderungen jedoch reversibel [36].

10Multiple Sklerose: Krankheitsaktivität trotz Basistherapie

Eine integrierte Analyse klinischer Studien bei Pa­tienten mit MS generierte weitere Sicherheitsdaten zu Cladribin. Hier bestätigte sich eine erhöhte Inzidenz von Herpes­Zoster­Episoden. Die Lym­phopenie stellte die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung einer Cladribin-Therapie dar [39].

3.5 OcrelizumabOcrelizumab ist ein monoklonaler Anti­CD20­Antikörper, der seit Januar 2018 in der EU verfüg­bar ist. Als bislang einzige verlaufsmodifizierende MS-Therapie ist Ocrelizumab in der EU zugelas­sen sowohl für die Behandlung der schubförmig verlaufenden MS (RMS) mit aktiver Erkrankung (definiert durch klinischen Befund oder Bild-gebung) als auch für die Behandlung der frühen PPMS, charakterisiert anhand der Krankheitsdauer und dem Grad der Behinderung sowie durch Bildgebungsmerkmale, die typisch für eine Ent­zündungsaktivität sind [6].Das Zelloberflächenantigen CD20 wird auf Prä-B­Zellen, reifen B­Zellen und B­Gedächtniszellen exprimiert, jedoch nicht auf lymphoiden Stamm-zellen und Plasmazellen. Nach der Bindung an die Zelloberfläche depletiert Ocrelizumab selektiv CD20-exprimierende B-Zellen. Die Fähigkeit der B­Zell­Rekonstitution und die vorbestehende hu­morale Immunität bleiben dabei erhalten. Ebenso werden die angeborene Immunität und die Anzahl der T-Zellen nicht beeinträchtigt [6, 40].

3.5.1 WirksamkeitDie Wirksamkeit von Ocrelizumab bei schubförmig verlaufender MS (RMS) wurde in den 2­jährigen randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Phase-III-Studien OPERA I und OPERA II bei 821 bzw. 835 Patienten untersucht. Auf die ORA­TORIO-Studie, die zur Zulassung von Ocrelizumab bei der PPMS führte [6, 41], wird in dieser Übersi­cht nicht eingegangen.

Die beiden Studien OPERA I und OPERA II bei RMS hatten ein identisches Design. Im Vergleich zur Therapie mit Interferon beta-1a konnte Ocre­lizumab die jährliche Schubrate hier um 46 % bzw. 47 % reduzieren. Das Risiko für eine über 12 bzw. 24 Wochen bestätigte Behinderungsprogression verringerte sich in der gepoolten Analyse beider Studien gegenüber Interferon beta­1a um 40 %. Auch die in der kranialen MRT-Bildgebung nach­weisbare Läsionsaktivität war in den Ocrelizumab­Gruppen gegenüber Interferon beta­1a erheblich reduziert (Tab. 1) [42].Subgruppenanalysen nach demographischen, klinischen und radiologischen Patientenmerkmalen aus beiden Studien bestätigten, dass die Behand­lungsvorteile von Ocrelizumab im Vergleich zu Interferon beta-1a über ein breites Patientenspek­trum hinweg erzielt werden [43].

3.5.2 Sicherheit, Anwendung und MonitoringOcrelizumab wird zu Beginn der Behandlung im Abstand von 2 Wochen mit je 300 mg als Infusion verabreicht. Nach diesen beiden initialen Infusionen wird der Antikörper alle 6 Monate in Einzeldosen von jeweils 600 mg gegeben. Vor jeder Infusion sollte eine Prämedikation mit 100 mg Methylprednisolon i.v. (oder Äquivalent) sowie einem Antihistaminikum erfolgen [6].Von Patienten, die mit anderen Anti-CD20-Anti-körpern behandelt wurden, liegen Berichte über eine Reaktivierung des Hepatitis­B­Virus (HBV) vor. Daher wird empfohlen, bei allen Patienten vor Beginn der Ocrelizumab-Therapie eine HBV-Sero logie durchzuführen. Erforderliche Impfun­gen (ggf. auch gegen VZV) sollten 6 Wochen vor Therapie beginn abgeschlossen sein [6]. In den Zulassungsstudien zeigte sich der Anteil der Patienten mit unerwünschten Ereignissen (UEs) in der Ocrelizumab­Gruppe vergleichbar mit jenem unter einer Basistherapie mit Interferon beta­1a [42]. Die häufigsten Nebenwirkungen sind – meist leicht bis moderat ausgeprägte – infusionsassozi­ierte Reaktionen (Gesamtinzidenz: 34,3 % vs. IFNß-1a: 9,9 %), deren Inzidenz im Verlauf der Therapie zurückgeht [6, 42]. Unter Ocrelizumab kann der Immunglobulinspiegel (vor allem IgM) reduziert sein. Langfristig ist von Bedeutung, ob die anhal­tende Depletion von B­Zellen über mehrere Jahre sich auf die Immunglobulinspiegel und damit auch auf die Immunkompetenz der behandelnden Patienten auswirkt. Dementsprechend empfiehlt es sich, unter der Therapie die Immunglobulinspiegel zu testen.In den Studien gab es keine Hinweise auf eine er­höhte Inzidenz opportunistischer Infektionen unter der Ocrelizumab-Therapie [42]. Dennoch sollte auf klinische Infektzeichen geachtet werden, denn

11Multiple Sklerose: Krankheitsaktivität trotz Basistherapie

in der Literatur existieren Berichte über opportu-nistische Infektionen bei Patienten, die mit B-Zell-depletierenden Th erapien behandelt wurden. Die häufi gsten Infektionen waren Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis und Harnwegsinfek­tionen [6]. Herpesvirus­Infektionen waren gering­fügig häufi ger als unter Interferon beta.

4 Einordnung der hochwirksamen DMTsDie Heterogenität der MS, zusammen mit Ände rungen der diagnostischen Kriterien im Zeitverlauf und einer Neudefi nition der klinischen Subtypen, erschweren Vergleiche zwischen den verschiedenen Studien [1]. Nichtsdestotrotz gibt es Ansätze, die sich der Einordnung von Wirksam­keitsaspekten zu den hochwirksamen DMTs nähern (Tab. 1) [7, 44-46]:

4.1 Daten aus dem MSBase-RegisterEine internationale Kohortenstudie mit Daten von 71 MSBase­Zentren verglich die Wirksamkeit von Alemtuzumab mit Natalizumab und Fingolimod bei Patienten mit RRMS, die über einen Zeitraum von bis zu 5 Jahren behandelt wurden. Alemtu­zumab und Natalizumab zeigten eine ähnliche Wirksamkeit auf die ARR, während Fingolimod dieser Analyse zufolge hier weniger eff ektiv war.

Für Natalizumab ergab sich eine Überlegenheit gegenüber Alemtuzumab bezüglich der Besserung des Behinderungsgrades [44].

4.2 NetzwerkmetaanalysenEine andere Studiengruppe führte eine Netzwerk­metaanalyse (NMA) auf Basis einer systematischen Literaturrecherche durch, in der Cladribin anderen DMTs indirekt gegenübergestellt wurde. Bei der Verringerung der Schubrate war Cladribin ähn­lich oder deutlich besser wirksam als injizierbare Th erapien (Interferon beta, Glatirameracetat) und Teri fl unomid [45]. Gegenüber anderen als hoch-wirksam eingestuft en Substanzen bestanden keine signifi kanten Unterschiede. Bei Analyse des Para-meters Behinderungsprogression mit Bestätigung nach 24 Wochen fanden sich generell keine signifi -kanten Unterschiede zu anderen Th erapien [45].Ebenfalls im Rahmen einer NMA verglichen McCool et al. [46] die Wirksamkeit von Ocrelizumab indirekt mit anderen DMTs, die in der Behand-lung der schubförmigen MS zugelassen sind. Die Ergebnisse legen nahe, dass Ocrelizumab über alle analysierten Endpunkte hinweg eine Wirksamkeit aufwies, die anderen zugelassenen hochwirksamen DMTs überlegen oder mit diesen zumindest ver-gleichbar war [46].

Fazit für die Praxis

Insbesondere die frühzeitige Umstellung auf hoch­wirksame verlaufsmodifi zierende Substanzen wird zunehmend befürwortet. Das bisher eher zögerliche Konzept einer Th erapieoptimierung erscheint an-gesichts der Vielfalt an hochwirksamen DTMs nicht mehr zeitgemäß. Klinische Studien bestätigten, dass Patienten mit schubförmig bzw. schubförmig-remit-tierend verlaufender MS in relevantem Maße vom Einsatz hochwirksamer DMTs profi tieren konnten: Ein hoher Patientenanteil erreichte hier einen NEDA- Status („Freiheit von Krankheitsaktivität“). Im klinischen Alltag sollte daher mit der Entscheidung für eine Intensivierung der Th erapie nicht zu lange abgewartet werden. Bei Patienten mit bereits initial

hoher Krankheitsaktivität kann auch die primäre Th erapie mit einer hochwirksamen Substanz unter Umständen eine sinnvolle Option sein.Die Verfügbarkeit von mittlerweile 3 hochwirk­samen Substanzen zur intravenösen Infusion (Ocrelizumab, Natalizumab, Alemtuzumab) und 2 hochwirksamen oralen Th erapien (Cladribin, Fingolimod) ermöglicht eine Anpassung der Behandlung an patientenindividuelle Bedürfnisse: Die Auswahl der Substanz richtet sich u.a. nach der Krankheitsaktivität, dem Nebenwirkungsprofi l, den Komorbiditäten, der Art der Anwendung, dem Monitoring-Aufwand und den Präferenzen des Patienten.

Vor dem Hintergrund der aktuellen Evidenz ist es unstrittig, dass sich mit einem frühen Therapiebeginn die langfristige Prognose vieler Patienten mit MS-Erkrankung günstig beeinflussen lässt.

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