関節リウマチにおけるmtx週16mg投与の有効性と安全性の解析 jcr2015

豊橋市民病院リウマチ科　

平野裕司　平原慎也　磯野正晶　福井順

関節リウマチにおけるMTX週 16mg投与の有効性と安全性の解析

利益相反申告の有無　：　無

Dept. of Rheumatology, Toyohashi Municipal Hospital

はじめに■　生物学的製剤や JAK阻害剤の隆盛は目覚ましいが、しかし今もなお　　メトトレキサート（MTX）の重要性は全く揺るがないどころか、　　いっそう注目度が高まっている。その理由はいくつかあげられる。

■　一番目の理由は生物学的製剤や JAK阻害剤は高価であり、万人に使用するには　　ハードルが高く、安価なMTXで十分な有効性が得られることが治療者及び　　患者の共通の願いであることがあげられる。

■　二番目の理由は、生物学的製剤治療におけるMTX併用の意義が確認され　　それは、 TNF阻害剤のみでなく、抗 IL-6阻害剤や Tリンパ球共刺激調整剤　　においても意義が大きく、より有効なMTX使用法がもとめられていること　　があげられる。

■　三番目の理由は日本人における適正ドーズについての議論の高まりである。　　週 16mgまで現在、認可されているわけであるが、その用量は治験で定め　　られたものではなく公知申請といういわば妥協で定められたものであった。　　MTX Taperingの意見が出現しつつあるのは興味深い。


関節リウマチ治療におけるメトトレキサート（MTX）診療ガイドライン 2011年版

■　 1999年：MTXが RAの治療薬として承認。

■　 2002年： JCRからMTX承認用量拡大の要望　　書が厚生労働省に提出。

■　 2007年：医薬品医療機器総合機構（ PMDA）　　から公知申請は認められず二重盲検比較　　試験が必要であると回答。

■　 2008年：厚生労働省安全対策課長より JCR　　よりMTX増量時の有効性と安全性のエビデンス　　が提出されれば公知申請も検討すると回答。

■　 2008年： JCRは日本の RAコホート（ IORRA、　　 REAL、 Ninja）と ETNの PMSによる研究報告　　書を提出。

■　 2009年：ワイス株式会社により公知申請。

■　 2011年 2月：成人用量拡大が承認


症例と方法■　症例　　 2011年 2月以降に当科においてMTXを週 16mg投与し、臨床データ　　が十分に利用できた RA38例　　■　方法　　MTX開始時、週 8mg開始時、週 12mg開始時、週 16mg開始時、　　週 16mg開始後 4週時、 12週時、 24週時の臨床データを収集した。　　【検討項目】　　・患者背景　　・疾患活動性の推移（ DAS28-CRP、 SDAI、 CRP 値）　　・MTX週 16mgの継続率と週 16mgの中止理由　　・MTX週 16mg投与前期間と週 16mg投与以後 24週時までの疾患活動性　　　変化の相関関係　　・MTX週 16mg 脱落例の最終観察時の状態の評価

■　統計　　Mann-Whitney U-test、Wilcoxon signed-rank test、 Chi-square test、　　 Kaplan-Meier method and Log-Rank testを適宜使用し、 p<0.05を　　統計学的有意とした。


結　　果

患者背景（MTX週 16mg開始時）

年齢（歳）性別（女性 / 男性）RA 罹病期間（年）Stage（ I/II/III/IV）Class（ 1/2/3/4）身長（ cm）体重（ kg）BMIeGFRASTALTPSL併用例全例 PSL投与量（mg/d）併用 DMARDs　 bDMARDs　 cDMARDs　なし

平均 or 症例数 SD or % 最小 - 最大

49.730/86.3

7/13/7/105/25/7/0

157.855.222.296.919.017.4202.4

16814

16.978.9/21.1

6.0

9.011.54.717.06.48.352.63.1

42.121.136.8

17-86

0-27

140.0-177.135.0-78.216.6-35.760.0-129.010.0-34.06.0-41.0

0.0-15.0


MTX週 16mg開始時疾患活動性とMTX増量速度

DAS28-CRPSDAICRP（mg/dl）ESR（mm/h）MMP-3（ ng/ml）mHAQ

MTX開始量（mg/w）期間（日）　MTX開始 -週 8mg　週 8mg-週 12 ｍｇ　週 12 ｍｇ -週 16 ｍｇ

平均 or 症例数 SD or % 最小 - 最大

3.3612.31.232.4148.10.44

5.3

177.5577.3253.5

1.037.81.521.0101.90.46

1.4

242.8765.4368.4

1.57-6.252.0-36.50.0-5.52.0-81.0

31.5-441.30.00-1.63

4-8

0-86128-27.528-2258


疾患活動性の推移


MTX開始時

8mg/

w開始時

12m

g/w開始時

16m

g/w開始時

16m

g/w（

4w）

16m

g/w（

12w）

16m

g/w（

24w）

0.00

1.00

2.00

3.00

4.00

5.00 4.60

4.49

3.62

3.36

2.91

2.57

2.34

MTX開始時

8mg/

w開始時

12m

g/w開始時

16m

g/w開始時

16m

g/w（

4w）

16m

g/w（

12w）

16m

g/w（

24w）

0.0

5.0

10.0

15.0

20.0

25.0 21.9

20.3

14.2

12.4

9.8

7.6

6.5

MTX開始時

8mg/

w開始時

12m

g/w開始時

16m

g/w開始時

16m

g/w（

4w）

16m

g/w（

12w）

16m

g/w（

24w）

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

3.2

3.4

2.3

1.3 1.1

0.9

0.6

* *

***

*

* * *

*

**

*

*： significant vs. 16mg/w開始時

DAS28-CRP SDAI CRP

疾患活動性分類の推移


MTX開始時

8mg/w開始時

12mg/w開始時

16mg/w開始時

16mg/w

(4w

)

16mg/w

(12w

)

16mg/w

(24w

)

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

10.5 13.0 16.2 16.2

41.2

58.1

74.2

10.5 4.3

32.4 40.5

29.4

19.4

12.9

47.4 56.5

43.2 35.1

26.5 19.4

9.7

31.6 26.1

8.1 8.1 2.9 3.2 3.2

Remission Low Moderate High

MTX開始時

8mg/w開始時

12mg/w開始時

16mg/w開始時

16mg/w

(4w

)

16mg/w

(12w

)

16mg/w

(24w

)

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

5.6 5.0 2.8 8.1

15.6 24.1

32.3 22.2 15.0

41.7

45.9

56.3

55.2

58.1

44.4 55.0

47.2 35.1

25.0 17.2

6.5

27.8 25.0

8.3 10.8 3.1 3.4 3.2

Remission Low Moderate High

DAS28-CRP SDAI

0 365 730 10950.00

0.20

0.40

0.60

0.80

1.00

MTX16mg/wの継続率

70.1 ％ 41.3 ％ 35.4 ％

今回の調査期間では原則的には DMARDsの Taperingは行わない方針であった。

MTX 減量中止理由（全 20例）　１．肝障害　　　２．骨髄障害　３．肺病変　　４． Tapering 　５．妊娠希望、患者希望　各 1例

9例4例3例2例


-1 0 1 2 3 4 5

-1

-0.5

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

4

f(x) = − 0.267992 x + 1.323175R² = 0.17118477153175


MTX週 16mg投与前期間（ 8mg-16mg）と週 16mg投与以後 24週時までの疾患活動性変化の相関関係

DAS28 改善値 (8-16mg)

DA

S2

8改

善値

(0-2

4w

) P=0.088

DAS28-CRP

-10 -5 0 5 10 15 20 25 30 35

-10

-5

0

5

10

15

20

25

f(x) = − 0.210513 x + 7.274184R² = 0.182124718603378

SDAI 改善値 (8-16mg)

SD

AI改

善値

(0-2

4w

)

SDAI

P=0.113

-6 -4 -2 0 2 4 6 8

-4

-3

-2

-1

0

1

2

3

4

5

6

f(x) = − 0.292811 x + 1.133854R² = 0.206334005909326

P=0.009

CRP 改善値 (8-16mg)C

RP

改善

値(0

-24w

)

CRP


MTX週 16mg 脱落例の最終観察時の状態の評価～疾患活動性（MTX週 16mg 中止時との比較）～

DAS28-CRPSDAI

TJCSJCPtGA（mm）PhGA（mm）CRP（mg/dl）ESR（mm/h）MMP-3（ ng/ml）mHAQ

MTX週 16mg中止時

最終観察時 P 値

データが利用できた 15例で検討。中止時~ 最終観察時期間は 537±217日

2.045.2

1.10.6

16.912.10.7421.385.50.40

1.894.2

0.50.5

15.911.30.4121.263.30.28

0.6380.730

0.6120.5930.9440.8790.9170.7980.3070.345


MTX週 16mg 脱落例の最終観察時の状態の評価～薬物治療比較（MTX週 16mg開始時との比較）～データが利用できた 15例で検討。中止時~ 最終観察時期間は 537±217日

MTX投与率（%）

MTX投与量（mg/w）

Bio投与率（%）

PSL投与率（%）

PSL投与量（mg/d）

MTX週 16mg開始時

最終観察時 P 値

100.0

16.0

53.3

60.0

3.1

86.7

10.5

73.3

13.1

0.3

0.483

0.002

0.450

0.021

0.012

考　察

MTXの用法・用量の日本と諸外国の比較（１） JCRガイドライン　　①用量：MTXは原則、 1週間あたり 6mgで経口投与を開始する。開始時投与　　　量は副作用危険因子や疾患活動性、予後不良因子を考慮して適宜増減する。　　　忍容性に問題がなければ、 16mg/週まで漸増することにより、 RAに対す　　　る有効性は用量依存的に向上する。　　②用法： 1週間当たりのMTX投与量を 1回または 2-4回に分割して、 12時間　　　間隔で 1-2日間かけて経口投与する。 1週間あたりの全量を 1回投与する　　　ことも可能であるが、 8mg/週を超えて投与するときは、分割投与が望ま　　　しい。　　③併用療法における基本薬として：他の低分子 DMARDsや生物学的製剤と　　　併用して使用する際、MTXの用量は、MTX 単剤治療の場合と同量使用　　　できる。

　　

　　

（２） 3Eレコメンデーション（欧州、北米、南米の 17か国の専門家：除米国）　　　経口 MTXは 10-15mg/週で開始するべきである。その後、臨床効果や副作　　　用をみながら最高 20-30mg/週まで 2-4週ごとに 5 ｍｇずつ増量する。十分　　　な臨床効果が得られない場合や、忍容性が悪い場合は非経口投与を考慮す　　　べきである。　　

　　

（１）メトトレキサート診療ガイドライン 2011年版　羊土社（２） Ann Rheum Dis. 2009

MTX増量の効果（ IORRA研究より）

MTX増量に従い、 DAS28による低疾患活動性の割合（有効性）の増加および、有害事象の頻度（リスク）はともに上昇するが、有効性の増加の率の方が上昇率が大きい！

Yamanaka et al. Mod Rheumatol 2007

週 4mgから 10mgまでのMTX増量ベネフィット＞リスク

Schiff MH et al. Ann Rheum Dis 2014

多施設、 3-way、クロスオーバー研究。

　１．経口 MTX　２．腹部への皮下注射　３．大腿部への皮下注射

それぞれの患者に決まった量のMTXを3 種類の方法で投与し行った研究。

平均年齢 61.4 歳。女性 63.3 ％。白人 89.9 ％。黒人 10.2 ％。平均 BMI 30.7kg/m2

平均 RA 罹病期間 13.3年

腹部注射と大腿部注射でのPharmacokineticは同等であった。

ま　と　め■　MTX週 16mg投与例を後ろ向きに調査した。

■　MTXは増量につれて有効性を増し、週 8-12 ㎎あたりで　　有効性が加速され、週 16mg以降も経時的に有効性の　　増強を認めた。

■　MTX週 16 ㎎の継続率は、 1年 70 ％、 2年 41 ％であった。　　経時的に有害事象での脱落例が増加した。

■　MTXを減量、中止しても疾患活動性は抑えられていた。

■　以上より、MTX使用法として週 16mgに増量し、疾患　　活動性が十分に抑えられたのであれば、有害事象が出　　現する前に多少減量してもよいのかもしれない。　

関節リウマチにおけるmtx週16mg投与の有効性と安全性の解析 jcr2015

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