Monitekijäinen ja monioireinen NPH

Ville Leinonen

Neurokirurgia OY & OYSUEF & KYS

ville.leinonen@kuh.fi

Kuopio NPH Research Groupwww.uef.fi/nph

FINLAND

Kuopio NPH Registry & Tissue Bank• Ville Leinonen PI• Antti Junkkari Post Doc• Antti Luikku MD PhD Student• Ville Korhonen MD PhD Student• Joel Huovinen MD PhD Student• Vasco Vanhala BM PhD Student• Julius Kiilava BM PhD Student• Janne Kukkonen MD PhD Student• Benjam Kemiläinen BM PhD Student• Joel Räsänen BM PhD Student• Jani Sirkka BM PhD Student• Nils Danner Post Doc• Henna-Kaisa Jyrkkänen Post Doc • Marita Parviainen RN• Juha E Jääskeläinen• Okko Pyykkö Post Doc• Tiina Laiterä Post Doc• Maria Kojoukhova Post Doc

UEF / KUH Radiology• Ritva Vanninen• Anna Sutela

UEF / KUH Neuropathology• Tuomas Rauramaa

Kuopio NPH Research Group and Collaborators www.uef.fi/nphUEF AIVI

• Tarja Malm• Annakaisa Haapasalo

UEF / KUH Neurology & Neuroscience• Anne Koivisto • Ossi Nerg MD PhD Student• Sanna-Kaisa Herukka• Valtteri Julkunen

UEF Biomedicine• Mikko Hiltunen

University of Oulu and MRC Oulu University Hospital• Anne Remes

Oslo Neurosurgery• Per Kristian Eide

Broad Institute • Evan Macosko• Beth Stevens

Neurochemistry Gothenburg Sweden• Henrik Zetterberg• Kaj Blennow

Neurosurgery Juntendo University Tokyo Japan• Madoka Nakajima

”Normaali” paineinen hydrokefalia (NPH) – jopa 5% kaikista muistisairauksista?

*Kävely/tasapainovaikeus*ensi- / pääoire?

*Kognitiiviset oireet*psykomotorinen hidastuminen

*(Virtsa)inkontinenssi

*Likvorin lasku/suntti lievittää oireita

*Diagnostiset kriteerit edelleen diffuusit

*Aiempi aivotapahtuma (viikkoja - kuukausia - vuosia) kuten SAV, aivovamma, meningiitti, kallonsisäinen leikkaus = sekundaarinen NPH

*iNPH = etiologiaa ei tunneta = sekundaarinen jollekin…

Onko iNPH itsenäinen tauti?identtiset kaksoset

• Kävelyvaikeus alkanut < 67 v iässä• 10 vuotta suntin jälkeen edelleen kotona• Tautimalli – genotyyppi ja fenotyyppi

Huovinen et al. J Neurol Sci 2016, Eleftheriou & Lundin J Neurol Disord 2017

KUH / UEF Neurosurgery- Joel Huovinen PhD Student- Ville Korhonen PhD Student- Mitja Kurki Bioinformatician- Marita Parviainen RN- Juha E Jääskeläinen- Ville Leinonen PI

UEF / KUH Neurology & Neuroscience- Anne Koivisto- Seppo Helisalmi- Ossi Nerg- Annakaisa Haapasalo- Mikko Hiltunen- Hilkka Soininen

National Institute for Health and Welfare- Markus Perola

Finnish National iNPH Cohort

Helsinki Neurosurgery- Cecilia Avellan- Minna Oinas

Tampere Neurosurgery- Antti Ronkainen

Turku Neurosurgery- Janek Frantzen- Jaakko Rinne

Oulu Neurosurgery/Neurology- Mikko Kauppinen- Anne Remes

Seinäjoki/Helsinki- Kimmo Lönnrot

iNPH (suntattu) insidenssi 2010-12 Syntymäpaikka

Suvuttainen Sporadinen

Varhaisempi diagnoosi

• ”NPH-oirekuvan” sukuanamneesi• 10 v aiemmin AT-diagnoosi• 72v iässä vuodepotilaana hoitokodissa • Veljellä iNPH, suntti & sunttivaste• Oliko primaaridiagnoosi oikea?• Neuropatologia?

Kliininen (i)NPH = triadioireita ja laajentuneet aivokammiot

Useita taudin alaryhmiä – eri riskigeenit & muut etiologiset tekijät ?

DESH non-DESH/mild DESH LOVA yms..

β-amyloidi / ei amyloidia, yms…

iNPH luonnollinen kulku

• Oireet etenevät

• Hoidon viivästyessä absoluuttinen paranema sama mutta potilaat eivät saavuta samaa lähtötasoa = ”menetetty aivo”

• iNPH scale (0-100, n=33)• Mediaani seuranta-aika 13 kk

• Jonotusaika sunttileikkaukseen Ruotsissa

• Varhainen diagnoosi

Andren et al. JNNP 2013

*Laajentuneet aivokammiot*Kammiokoon pieneneminen ei ennusta sunttivastetta – glioottisetaivot?

*Tiiviit parasagittaaliset sulkukset

*Laajentuneet fissuura sylviit(DESH) ~50% edelleen saatetaan lausua atrofiaksi

*Kaventunut ”callosal angle”

*Laajentuneet temporaalisarvet vs. hippokampusatrofia

*Kitagaki, Mori, et al. AJNR 1998*Ishii, ..., Mori. Eur Radiol 2008*Virhammar et al. J Neurosurg 2014*Cagnin et al. JAD 2015*Kojoukhova et al. Acta Neurochir 2015*Kockum et al. Eur J Neurol 2018Callosal angle

Sylvian fissure Tight convexity, focally dilated sulci Disproportion

Temporal horns Medial temp. lobe atrophy Evan’s index

Modified cella media index Flow void

0

20

40

60

80

100

120

slice 1

slice 3

slice 5

slice 7

slice 9

slice 11

slice 13

slice 15

slice 17

slice 19

slice 21

slice 23

slice 25

slice 27

slice 29

slice 31

slice 33

slice 35

slice 37

slice 39

slice 41

slice 43

slice 45

slice 47

slice 49

slice 51

Graph of all the measurements for one iNPH patient

cNeuro – likvoritilojen segmentointiCallosal angle index (CAI)

*Julius Kiilava*Valtteri Julkunen*Ritva Vanninen*Jyrki Lötjönen

Combinostics Oy

0

20

40

60

80

100

120

140

160

iNPH AD FTD LBD MCI C PD VaDS

Callosal angle‐index

iNPH - AD - FTD - LBD - MCI - controls - PD - VaD

Likvorin ”stagnaatio” – glymfakierron häiriö?T1 MRI 24h intratekaalisen Gadoliniuminjektion jälkeen

Rererenssi iNPH

Eide & Ringstad J Cereb Blood Flow Metab 2018

Rasmussen, Mestre, Nedergaard Lancet Neurol 2018

iNPH:ssanormaali kortikaalinen metabolia

vs

ATDLB bvFTD

Townley ym. Neuroimage Clin 2018

iNPH – putamenin ja nucleus caudatuksen hypometabolia

Townley ym. Neuroimage Clin 2018

Kuopio iNPH protokolla• Aivobiopsia kliiniseen diagnostiikkaan – AT riski (n=~1000)• Pakastin/rekisteri Pitäisi ottaa…

• Pakastettu aivobiopsia (n=300) *Enemmän aivoa• Lihasbiopsia *”Harjanäyte (nenän) limakalvolta” (cilia EM)• Rasvabiopsia *Virtsaa• Likvoria (lumbaali & aivokammio) *Hiuksia• Verta (DNA, plasma, seerumi) *Kakkaa• Fibroblasteja (vasta alussa) *Post mortem aivoja ja aivokalvoja• Kliiniset tiedot *Arvata tulevaisuuden tarpeet…

HE, amyloid- (6F/3D / 4G8), HP (AT8), p62, TDP-43

Aβ “plakkeja”=> Aβ + HPτ -

A & tau (insert)=> Aβ + HPτ +

Diagnostinen aivokuorinäyte – aivokammiokatetrin punktiopaikka

200 μm 10 μm

A määrä aivobiopsiassa korreloi hyvin 11CPIB & 18FFlutemetamolin kanssae.g. Leinonen et al. Arch Neurol 2008, Rinne et al. JAD 2019

Lopullinen kliininen diagnoosi – NPH-epäily n=433 1991-2006

AD 81% AD 33%AD 5%

AivobiopsiaA + HP + A + HP - A - HP -

n 42 (10%) 144 (33%) 247 (57%)

Leinonen et al. Ann Neurol 2010

Junkkari et al. Eur J Neurol 2017

AT patologia heikentää ennustetta jo 1v seurannassa

No pathology

iNPH

AT~23%

Alzheimerin taudin riski suntatuilla iNPH potilailla

Luikku et al. JAD 2019

Mediaani seuranta-aika 5.3 (1 – 20) v

Dementia ~15% ikävakioidussa

väestössä

AT:ssa suntti ei auta Silverberg et al. Neurology 2008

Likvorin Aβ1-42 korreloi aivokudoksen Aβ määrään

Seppälä et al. Neurology 2012, Pyykkö et al. PLoS One 2014, Elobeid et al. JNEN 2015

-200

0

200

400

600

800

0 5 10 15 20Sampling point (M)

A B

C D-200

0

200

400

600

800

0 5 10 15 20Sampling point (M)

-200

0

200

400

600

800

0 5 10 15 20Sampling point (M)

MUTTA iNPH laskee likvorin (AT) biomarkkeritasoja – nousevat suntin jälkeen

-200

0

200

400

600

800

0 5 10 15 20Sampling point (M)

L-C

SFT-

tau

(%c h

ange

from

Pre-

sur g

ery

L-C

SF)

Biopsy positive Biopsy negative

Jeppsson et al. Neurology 2013Graff-Radford Neurology 2014Jeppsson et al. JNNP 2019Tesseur et al. Unpublished

468 consecutive patients with suspected NPH with frontal cortical

biopsy and ICP monitoring

236 shunted after ICP monitoring that supported NPH diagnosis

232 not shunted, ICP monitoring did not support NPH diagnosis

193 shunted for idiopathic NPH

(iNPH)

157 responsive to shunt

43 shunted for sNPH (10/38 26% demented; AD 2)

36 unresponsive to shunt

67 (43%) developed dementia

30 (19%) possible clinical

NPH-related dementia

11 inadequate long-term

follow-up data

37 developed defined

dementia18 AD8 VaD6 NAS5 other*

Concomitant other forms of dementia possible

1 AD 9 VaD4 other**Other co-morbidity4 Aβ + 2 stroke 1 epilepsy1 meningeoma8 probable NPH related dementia

146 shunt responsive

iNPH patients

79 no dementia(40 MCI)

165 (73%) developed dementia

61 did not develop

dementia(36 MCI)

6 with inadequate long-term

follow-up data

69 AD43 VaD25 NAS9 probable NPH-related dementia4 post traumatic or post stroke4 LBD3 PDD2 FTD2 MSA1 CBD1 ALS1 Neurosarc1 Alcohol-related dementia

Lopullinen seuranta-DG?

Neuropatologille vain 10 aivot !

Koivisto et al. Neurosurgery 2013Koivisto et al. JAD 2016

Espay et al. Ann Neurol 2017

iNPH – tautikirjo

Vanhala ym. Neurosurgery 2019

*16/521 (3.1%) iNPH (possible/probable) diagnosoitu skitsofrenia vuosikymmeniä aiemmin

= Ikävakioituun väestöön (Terveys 2000) verrattuna 3x yleisempi iNPH potilailla

- Skitrofreenikoilla todettu laajentuneita aivokammioita

- NPH-taudin riskitekijä?

iNPH taudinkulku ?Verenpainetauti 80% - DM2 30% - ikkuna ennaltaehkäisyyn ?

AVIM Iseki ym. 2009

Leinonen ym.. Handb Clin Neurol 2017

Kato ym. 2011

Huovinen ym. 2017

C9orf72Korhonen ym. 2019

CFAP43Tanaka ym. 2019

Tulossa…

• GWAS – iNPH riski/suojaavia geenivariantteja?• 944 iNPH (547 suntattu) potilasta vs 1408 kontrollia

• FINNGEN GWAS 2020?

• Aivokudoksen soluspesifit analyysit• Elektrofysiologia• snRNA-seq

• Aβ positiiviset AT-lääkekokeisiin?

Sunttihoidettu iNPH – kognitiivinen ennuste

• ~25% säilyy normaalina• ~25% MCI• ~20% AT dementia

• Aivobiopsia paras ennustaja – lääketrial kandidaatti• Etenevä muistivaikeus

• ~20% vaskulaaridementia• ~9% NPH-dementia• ~1% FTD / PSP / CBD / LBD / PDD / ALS / MSA…

Suntti & seuranta

• Frontaalinen punktio – diagnostinen aivobiopsia• Säädettävä läppä

• Esim. Strata 1.5 (asetuksen tarkastus MRI:n jälkeen)• ProGAV (säätö pot koon mukaan, MRI turvallinen, tutkimus)

• 3 kk kontrolli• Kävelynopeus, Cerad, Kubo Scale, …• Jos odotettua heikompi vaste – läpän asetus 1.0• Jos yliveto-oireita – läpän asetus 2.0 tai 2.5• Ellei vastetta – infuusiotesti (soveltuu hyvin suntin toiminnan testaamiseen)

• 12 kk kontrolli…• Jos vaste hiipuu – läpän säätö tai infuusiotesti

iNPH protokolla

• Lähetteiden katsominen keskitetty (NPH-kori)• Matala kynnys kliiniseen arvioon – potilaan & omaisten informaatio

• 3x10 m kävelytesti m/s + askelmäärä (TUG parempi?)• Likvorin lasku (tap-testi) 20-40 ml • 60 min vuodelepo• Uusi kävelytesti (suntti, jos ≥15-20% paraneminen)

• Lumbaalidrenaasi, jos tap negatiivinen• Ennustearvo parempi

• Lumbaalinen infuusiotesti – positiivista ennustearvoa• Kliininen merkitys lähinnä suntin toiminnan testaus

• Jos testit negatiiviset arvioidaan kokonaisuus uudelleen…

Yhteenveto

• Neurologi/geriatri aina ennen neurokirurgia• Jos ensioire muu kuin kävely/tasapainovaikeus, epäile ensin muuta• Jos akuutti hydrokefalia poissuljettu, lähete ensiavusta neurologille, ei

neurokirurgille• AT merkkiainepitoisuudet usein alentuneet

• Katso kuvat – laajat sylvian uurteet, laajentuneet temporaalisarvet• Neurologi/geriatri (aina) neurokirurgin jälkeen

• Sunttivaste heikkenee usein ajan myötä• Läpän paineasetuksen lasku• Suntin toiminnan testaus• Muu tauti

• Muistiongelma (lähes) kaikilla, jos testataan• Cerad

Likvoribiopankki

• Diagnostisista näytteistä 1-2 ml (kylmänäyte) biopankkiin

• Spinaalipuudutuksista 1-4 ml (ruiskuun, kylmänäyte)

• (i)NPH-potilailta 30-40 ml…

• Sentrifugointi ja jako 100 (-240) mikrolitran eriin • Myös solut (sentrifugaatti) talteen (CryoStar/Mr Frosty)