modelización por analogías -...

1

Modelizacioacuten de Sistemas Bioloacutegicos(Parte I)

Modelizacioacuten de Sistemas Bioloacutegicos(Parte I)

FIUNER

2

Organizacioacuten

bull Parte I

ndash Introduccioacuten concepto de modelo

ndash Etapas de la modelizacioacuten

ndash Modelos Compartimentales

ndash Modelos Poblacionales

ndash Modelos por Analogiacuteas

3

Modelos por analogiacuteas

bull Repaso

bull Conceptos y definiciones

bull Etapas de la modelizacioacuten

bull Del modelo conceptual al fiacutesico

bull Del modelo fiacutesico al matemaacutetico

bull Ejemplo modelo de Hodgking-Huxley

4

Modelizacioacuten por analogiacuteas

bull Generalmente el conocimiento del

modelador en un campo o domino puede ayudarlo en la construccioacuten de un modelo para un campo anaacutelogo

bull En la naturaleza se pueden encontrar sistemas

de distintos tipos con dinaacutemicas similares

5

Dinaacutemicas similares

int =++ )(1

tEdtiC

RiLdt

di

int =++ )( tFdtvkhvMdt

dv

6

Ejemplo 1 El Modelo de Hodgkin-Huxley

0=+ totm Idt

dVC

Ip

Circuito equivalente de

la Membrana en Reposo

7

Ejemplo 2 Generacioacuten de mARNcomo Flujo en una Red de Tuberiacuteas

bull La activacioacuten de una maquinaria de transcripcioacuten estaacuterepresentada por el efecto de las vaacutelvulas

bull Los reguladores de la transcripcioacuten se representan como cabezas de presioacuten externa que determinan el caudal

bull La topologiacutea de la red ha sido disentildeada para asemejarse a la interconexioacuten entre los agentes de modulacioacuten y su influencia en la expresioacuten del ARNm

Dos complejos de proteiacutenas [TFIID (transcription factor IID) y SAGA (Spt Ada Gcn5 Acetyltransferase)] compiten paraensamblar la maquinaria de transcripcioacuten en el ADN via el el reclutamiento del promotorTBP para formar el Complejo de PreIniciacioacuten

8

Ejemplo 3Modelo del Sist CardioVascular

agrave

9

Ejemplo 4 Modelo de la Presioacuten IntraCraneal

agrave

10

Variables generalizadas

Para el anaacutelisis de la dinaacutemica de estos sistemas se consideran dos tipos de variables generalizadas

bull a) Las variables que fluyen a traveacutes de un elemento del sistema las cuales se denominan geneacutericamente f

bull b) Las variables esfuerzo entre los extremos de un elemento del sistema las cuales se denominan geneacutericamente e

ΔP ΔV

ΔC

QI

C J

ΔT

Fick ΔC=LD J J flujo de un ionD Coef de difusioacuten

11


Naturaleza del sistema

Variable a traveacutes Variable entre

Eleacutectrico Corriente eleacutectrica i Diferencia de potencial V

Mecaacutenico Velocidad v Fuerza F

Hidraacuteulico Caudal Q Diferencia de presioacuten P

Teacutermico Flujo caloriacutefico q Diferencia de temperatura T

Quiacutemico Flujo molar q Diferencia de concentracioacuten C

12


bull En base a estas analogiacuteas se puede definir una ley generalizada que relaciona los dos tipos de variables

e = Zf

donde Z es una impedancia generalizada

13

Tipos de elementos

bull Elementos que disipan energiacutea

bull Elementos que almacenan energiacutea potencial

bull Elementos que almacenan energiacutea cineacutetica

14

Elementos disipadores

Sistemas Elemento fiacutesico Siacutembolo Ecuacioacuten

Eleacutectrico Resistencia eleacutectrica V = Ri

Mecaacutenico Rozamiento mecaacutenico F = Rmv

Hidraacuteulico Resistencia al flujo P = RhQ

Teacutermico Resistencia teacutermica T= Rtḉ

Quiacutemico Resistencia de difusioacuten ΔC= LDJ

15


Eleacutectrico Capacitor

Mecaacutenico Resorte

Hidraacuteulico Compliancia

Teacutermico Masa teacutermica

Elementos almacenan EP

int= dtiC

V 1

int= dtvkF

int= dtQCoP

int= dtqC T

1

θ

Quiacutemico Capacitancia dt

dVCi =

16

Elementos almacenan EC

V Ldi

dt=

F mdv

dt=

P IdQ

dt=


Eleacutectrico Inductancia

Mecaacutenico Inercia (masa)

Hidraacuteulico Inertancia

17

El Modelo de Hodgkin-Huxley de membrana de Axoacuten

Modelizacioacuten de sistemas bioloacutegicos

18

La Bomba Na+-K+

bull Ingreso de 2K+ por cada 3Na+ que salen

bull 13 de la energiacutea

19

Ecuacioacuten de Nernst

[ ][ ]

=

i

en

N

N

zF

RTV ln

20

Fuerza de arrastre

Na+

X

Exterior(+) Interior(-)

Cl- Cl-

21

El potencial de membranabull Estado de equilibrio

bull Control del volumen

bull Balance entre Difusioacuten y Diferencia de Potencial Eleacutectrico

bull No hay corriente neta a traveacutes de la membrana debido a que la difusioacuten es balanceada por la diferencia de potencial eleacutectrico

[ ] [ ] [ ][ ] [ ] [ ]

++

++minus=

minus++

minus++

iLeKeNa

eLiKiNam

ClPKPNaP

ClPKPNaP

F

RTV ln

Ecuacioacuten de Goldman-Hodgkin-Katz

aF

RTbPn micro=Pn permeabilidad de la membrana al ioacuten

micro movilidad del ioacutenb coeficiente de particioacuten para el ioacutena espesor de la membrana

22

Modelo del circuito eleacutectrico de la membrana

bull La membrana separa cargas agrave Capacitor

bull Hay difusioacuten pasiva (escape) de iones agrave Resistencia

0=+ totm Idt

dVC

23

Potencial de accioacuten

bull Tejidos excitables

bull Saca del estado de equilibrio

bull Sentildealiza

24

Hodgkin y Huxley (1939)

25


1mm

26

Hodgkin-Huxleybull Existe un umbral

bull Existe un periacuteodo refractario

bull El potencial de accioacuten puede propagarse (de 20 a 120 mseg)

27


28

Hodgkin-Huxley

bull Pinzado de voltaje (voltage clampldquo)

bull Umbral

bull Corrientes selectivas

ndash Corriente explosiva de entrada de Na+

ndash Corriente lenta de salida de K+

bull Permeabilidades (gn) son funcioacuten de Vm y t

29

Circuito equivalente de la Membrana en Reposo

0=+ totm Idt

dVC

Ip

30

Circuito Equivalente de la Membrana en Reposo

[ ][ ]

=

i

en

N

N

zF

RTV ln

Ioacuten Permeabilidad Potencial de Nernst

K+ 6x10-6 -72 mV

Na+ 8x10-9 55 mV

L- 1 -50 mV

31

Membrana en reposo

In IL Em

Em=rnIn+En

In=gn(Em-En)gK=0367 mScm2

gNa=001 mScm2

gL=030 mScm2

32


Cm

Al variar el pontencial de membrana como consecuencia del cambio de conductancia ioacutenica los pontenciales de Nernst tambieacuten variacutean

C

33hmgvg

g

nvndt

dnv

ngg

tvfdt

dg

NaNa

k

n

kk

k

3

21-

4

)(

cmmW 36

)()(

)(

=

=

minus=

=

=

infinτ

Modelo Matemaacutetico

34

hbhadt

dh

nbnadt

dn

mbmadt

dm

hh

nn

mm

minusminus=

minusminus=

minusminus=

)1(

)1(

)1(

LL

kk

NaNa

LKNa

LLKKNaNam

LKNa

apmm

gg

ngg

hmgg

ggg

EgEgEgE

gggg

donde

tIEvgdt

dvC

=

=

=

++

++=

++=

=minus+

4

3

)()(

am(v) = 01(45+v)(1-e-((45+v)10))bm(v) = 4e-((70+v)18)an(v) = 001(v+60)(1-e-((60+v)10)) bn(v) = 0125e-((70+v)80)

ah(v) = 007 e-((70+v)20)bh(v) = 1(1+e-((40+v)10))


35

Modelo del cable

36

Conduccioacuten saltatoria

37

Bibliografiacutea

bull Introduccioacuten a la Bioingenieria Marcombo-Boixareu Editores 1988

bull ldquoMathematical Physiologyrdquo J Keener ndash J Sneyd Volume 8 Springer 1988

bull Modelling with Diferencial Equations Burghes-Borrie

bull An introduction to Mathematical Modelling Bender

bull Elementos de Biomatematica Engel Sec Gral de la OEA Programa Regional de Desarrollo Cientifico 1979

bull Foundations of Mathematical Biology Rosen Vol I II

bull Computer Modelling of Complex Biological Systems S Sitharama Iyengar CRC Press

bull Modelling and Control in Biomedical Systems Cobelli-Mariani 1988

bull Dynamics of Physical systems R Cannon McGraw-Hill

bull Matemaacuteticas para Bioacutelogos Hadeler

bull Farmacocineacutetica Cliacutenica John G Wagner Ed Reverteacute SA 1983

bull Drugs and Pharmaceutical Sciences Gibaldi

5

Dinaacutemicas similares

int =++ )(1

tEdtiC

RiLdt

di

int =++ )( tFdtvkhvMdt

dv

6

Ejemplo 1 El Modelo de Hodgkin-Huxley

0=+ totm Idt

dVC

Ip

Circuito equivalente de

la Membrana en Reposo

7

Ejemplo 2 Generacioacuten de mARNcomo Flujo en una Red de Tuberiacuteas

bull La activacioacuten de una maquinaria de transcripcioacuten estaacuterepresentada por el efecto de las vaacutelvulas

bull Los reguladores de la transcripcioacuten se representan como cabezas de presioacuten externa que determinan el caudal

bull La topologiacutea de la red ha sido disentildeada para asemejarse a la interconexioacuten entre los agentes de modulacioacuten y su influencia en la expresioacuten del ARNm

Dos complejos de proteiacutenas [TFIID (transcription factor IID) y SAGA (Spt Ada Gcn5 Acetyltransferase)] compiten paraensamblar la maquinaria de transcripcioacuten en el ADN via el el reclutamiento del promotorTBP para formar el Complejo de PreIniciacioacuten

8

Ejemplo 3Modelo del Sist CardioVascular

agrave

9


agrave

10





ΔP ΔV

ΔC

QI

C J

ΔT


11









12



e = Zf


13

Tipos de elementos




14








15







int= dtiC

V 1

int= dtvkF

int= dtQCoP

int= dtqC T

1

θ


dVCi =

16


V Ldi

dt=

F mdv

dt=

P IdQ

dt=





17



18

La Bomba Na+-K+



19


[ ][ ]

=

i

en

N

N

zF

RTV ln

20

Fuerza de arrastre

Na+

X


Cl- Cl-

21





[ ] [ ] [ ][ ] [ ] [ ]

++

++minus=

minus++

minus++

iLeKeNa

eLiKiNam

ClPKPNaP

ClPKPNaP

F

RTV ln


aF



22




0=+ totm Idt

dVC

23




bull Sentildealiza

24


25


1mm

26




27


28

Hodgkin-Huxley


bull Umbral





29


0=+ totm Idt

dVC

Ip

30


[ ][ ]

=

i

en

N

N

zF

RTV ln


K+ 6x10-6 -72 mV

Na+ 8x10-9 55 mV

L- 1 -50 mV

31

Membrana en reposo

In IL Em

Em=rnIn+En


gNa=001 mScm2

gL=030 mScm2

32


Cm


C

33hmgvg

g

nvndt

dnv

ngg

tvfdt

dg

NaNa

k

n

kk

k

3

21-

4

)(

cmmW 36

)()(

)(

=

=

minus=

=

=

infinτ


34

hbhadt

dh

nbnadt

dn

mbmadt

dm

hh

nn

mm

minusminus=

minusminus=

minusminus=

)1(

)1(

)1(

LL

kk

NaNa

LKNa

LLKKNaNam

LKNa

apmm

gg

ngg

hmgg

ggg

EgEgEgE

gggg

donde

tIEvgdt

dvC

=

=

=

++

++=

++=

=minus+

4

3

)()(


ah(v) = 007 e-((70+v)20)bh(v) = 1(1+e-((40+v)10))


35

Modelo del cable

36


37

Bibliografiacutea













9


agrave

10





ΔP ΔV

ΔC

QI

C J

ΔT


11









12



e = Zf


13

Tipos de elementos




14








15







int= dtiC

V 1

int= dtvkF

int= dtQCoP

int= dtqC T

1

θ


dVCi =

16


V Ldi

dt=

F mdv

dt=

P IdQ

dt=





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18

La Bomba Na+-K+



19


[ ][ ]

=

i

en

N

N

zF

RTV ln

20

Fuerza de arrastre

Na+

X


Cl- Cl-

21





[ ] [ ] [ ][ ] [ ] [ ]

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++minus=

minus++

minus++

iLeKeNa

eLiKiNam

ClPKPNaP

ClPKPNaP

F

RTV ln


aF



22




0=+ totm Idt

dVC

23




bull Sentildealiza

24


25


1mm

26




27


28

Hodgkin-Huxley


bull Umbral





29


0=+ totm Idt

dVC

Ip

30


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i

en

N

N

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K+ 6x10-6 -72 mV

Na+ 8x10-9 55 mV

L- 1 -50 mV

31

Membrana en reposo

In IL Em

Em=rnIn+En


gNa=001 mScm2

gL=030 mScm2

32


Cm


C

33hmgvg

g

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k

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k

3

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4

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infinτ


34

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LKNa

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donde

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dvC

=

=

=

++

++=

++=

=minus+

4

3

)()(


ah(v) = 007 e-((70+v)20)bh(v) = 1(1+e-((40+v)10))


35

Modelo del cable

36


37

Bibliografiacutea













13

Tipos de elementos




14








15







int= dtiC

V 1

int= dtvkF

int= dtQCoP

int= dtqC T

1

θ


dVCi =

16


V Ldi

dt=

F mdv

dt=

P IdQ

dt=





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18

La Bomba Na+-K+



19


[ ][ ]

=

i

en

N

N

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RTV ln

20

Fuerza de arrastre

Na+

X


Cl- Cl-

21





[ ] [ ] [ ][ ] [ ] [ ]

++

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minus++

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iLeKeNa

eLiKiNam

ClPKPNaP

ClPKPNaP

F

RTV ln


aF



22




0=+ totm Idt

dVC

23




bull Sentildealiza

24


25


1mm

26




27


28

Hodgkin-Huxley


bull Umbral





29


0=+ totm Idt

dVC

Ip

30


[ ][ ]

=

i

en

N

N

zF

RTV ln


K+ 6x10-6 -72 mV

Na+ 8x10-9 55 mV

L- 1 -50 mV

31

Membrana en reposo

In IL Em

Em=rnIn+En


gNa=001 mScm2

gL=030 mScm2

32


Cm


C

33hmgvg

g

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NaNa

k

n

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k

3

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4

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34

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donde

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4

3

)()(


ah(v) = 007 e-((70+v)20)bh(v) = 1(1+e-((40+v)10))


35

Modelo del cable

36


37

Bibliografiacutea













17



18

La Bomba Na+-K+



19


[ ][ ]

=

i

en

N

N

zF

RTV ln

20

Fuerza de arrastre

Na+

X


Cl- Cl-

21





[ ] [ ] [ ][ ] [ ] [ ]

++

++minus=

minus++

minus++

iLeKeNa

eLiKiNam

ClPKPNaP

ClPKPNaP

F

RTV ln


aF



22




0=+ totm Idt

dVC

23




bull Sentildealiza

24


25


1mm

26




27


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Hodgkin-Huxley


bull Umbral





29


0=+ totm Idt

dVC

Ip

30


[ ][ ]

=

i

en

N

N

zF

RTV ln


K+ 6x10-6 -72 mV

Na+ 8x10-9 55 mV

L- 1 -50 mV

31

Membrana en reposo

In IL Em

Em=rnIn+En


gNa=001 mScm2

gL=030 mScm2

32


Cm


C

33hmgvg

g

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k

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k

3

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4

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cmmW 36

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infinτ


34

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dh

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LL

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=

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4

3

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ah(v) = 007 e-((70+v)20)bh(v) = 1(1+e-((40+v)10))


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Modelo del cable

36


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Bibliografiacutea













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[ ] [ ] [ ][ ] [ ] [ ]

++

++minus=

minus++

minus++

iLeKeNa

eLiKiNam

ClPKPNaP

ClPKPNaP

F

RTV ln


aF



22




0=+ totm Idt

dVC

23




bull Sentildealiza

24


25


1mm

26




27


28

Hodgkin-Huxley


bull Umbral





29


0=+ totm Idt

dVC

Ip

30


[ ][ ]

=

i

en

N

N

zF

RTV ln


K+ 6x10-6 -72 mV

Na+ 8x10-9 55 mV

L- 1 -50 mV

31

Membrana en reposo

In IL Em

Em=rnIn+En


gNa=001 mScm2

gL=030 mScm2

32


Cm


C

33hmgvg

g

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4

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4

3

)()(


ah(v) = 007 e-((70+v)20)bh(v) = 1(1+e-((40+v)10))


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Modelo del cable

36


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Bibliografiacutea













25


1mm

26




27


28

Hodgkin-Huxley


bull Umbral





29


0=+ totm Idt

dVC

Ip

30


[ ][ ]

=

i

en

N

N

zF

RTV ln


K+ 6x10-6 -72 mV

Na+ 8x10-9 55 mV

L- 1 -50 mV

31

Membrana en reposo

In IL Em

Em=rnIn+En


gNa=001 mScm2

gL=030 mScm2

32


Cm


C

33hmgvg

g

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dvC

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++=

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4

3

)()(


ah(v) = 007 e-((70+v)20)bh(v) = 1(1+e-((40+v)10))


35

Modelo del cable

36


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Bibliografiacutea













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0=+ totm Idt

dVC

Ip

30


[ ][ ]

=

i

en

N

N

zF

RTV ln


K+ 6x10-6 -72 mV

Na+ 8x10-9 55 mV

L- 1 -50 mV

31

Membrana en reposo

In IL Em

Em=rnIn+En


gNa=001 mScm2

gL=030 mScm2

32


Cm


C

33hmgvg

g

nvndt

dnv

ngg

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NaNa

k

n

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3

21-

4

)(

cmmW 36

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hbhadt

dh

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dn

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donde

tIEvgdt

dvC

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4

3

)()(


ah(v) = 007 e-((70+v)20)bh(v) = 1(1+e-((40+v)10))


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Modelo del cable

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Bibliografiacutea













33hmgvg

g

nvndt

dnv

ngg

tvfdt

dg

NaNa

k

n

kk

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3

21-

4

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cmmW 36

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donde

tIEvgdt

dvC

=

=

=

++

++=

++=

=minus+

4

3

)()(


ah(v) = 007 e-((70+v)20)bh(v) = 1(1+e-((40+v)10))


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Modelo del cable

36


37

Bibliografiacutea













37

Bibliografiacutea













modelización por analogías -...

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