modelare moleculara.docx
DESCRIPTION
biologieTRANSCRIPT
Modelarea moleculară
1. Mecanica şi dinamica
Modelarea moleculară în forma sa cea mai simplă şi care conţine cele mai puţine
presupuneri este reprezentată de vizualizarea 3-D, vizualizare bazată pe informaţii structurale
indirecte. Structurile modelate sunt foarte importante în înţelegerea şi stimularea gândirii. Cu
toate că a apărut un număr tot mai mare de metode din ce în ce mai sofisticate pentru
elucidarea structurii macromoleculare, vor exista întotdeauna structuri ce nu vor putea fi
observate în mod direct. O structură instabilă sau tranzitorie este adeseori mult mai importantă
decât una cu o stabilitate de lungă durată. O mare parte din modelarea moleculară efectuată
este realizată în scopul testării înţelegerii proceselor fizice care stau la baza acesteia. Scopul
construirii unui model predictibil şi al testării sub observaţie directă a acestuia este de a spori
exactitatea procedurii construcţiei modelului.
Prima structura a ADN-ului 3-D construită de Crick şi Watson era în mare parte un
model care combina o serie de date disparate şi în unele cazuri o serie de date indirecte.
Succesul modelului dublu helix nu este datorat exactităţii sale ci este datorat faptului că a stat
la baza dezvoltării multor idei şi observaţii diferite care au format o imagine de ansamblu a
structurii ADN.
Modelările timpurii ale ADN-ului erau realizate prin folosirea modelelor fizice legate
prin bare metalice pentru a reprezenta legăturile dintre componentele atomice ale helixului.
Într-o etapă ulterioară kit-urile modelelor de ocupare spaţială au fost dezvoltate cu ajutorul
modelelor Corey- Pauling- Koltun, care erau folosite pe scară largă în construcţia helixului
ADN. Actual, tehnica computerizată este universal utilizată atât pentru construcţia cât şi
pentru analiza modelelor acizilor nucleici.
O condiţie prealabilă a modelării unei molecule este determinarea unui câmp de forţă. În
cazul unui model compact, câmpul de forţă are o bază fizică evidentă dar care de cele mai
multe ori este restricţionată în precizie şi rigiditate. Modelele computerizate sunt capabile să
utilizeze descrieri destul de complexe ale forţelor care acţionează asupra moleculei. Câmpul
de forţa empiric este definit ca fiind totalul tuturor componentelor energetice a tuturor
perechilor de atomi. Componentele energetice care determină unghiurile de legătură,
torsiunea diedrului, torsiunea necorespunzătoare, legatură de hidrogen, van der Waals şi
interacţiunea electrostatică sunt definite în general. Potenţialele reale ale energiei utilizate
într-o problemă de modelare individuală pot include doar un subset al acestor componente
energetice sau alte relaţii speciale aşa cum ar fi distanţa de restricţie, simetria de restricţie sau
componente mai puţin cunoscute care descriu hidrofobia, etc.
Dat fiind un câmp de forţă adecvată, există mai multe moduri în care acesta poate fi
utilizat. Mecanica moleculară constă în mare parte din mecanisme de căutare a unor căi de
acces spre formele cu un nivel de energie globală inferioară aşa cum este definit de către
câmpul de forţă. Au fost elaborate o varietate mare de diferiţi algoritmi. Toată mecanica
moleculară suferă de pe urma existenţei mai multor minime, în măsura în care numărul
minimelor care există cu energii peste minima globală este atât de mare astfel încât să fie
practic de nepătruns de nimic decât de moleculele de dimensiuni extrem de reduse.
Mecanica moleculară poate fi utilizată în corelaţie cu câmpul de forţă pentru a găsi
minima locală pentru structurile care au fost create prin alte mijloace, cum ar fi de exemplu
minimizarea energiei modelelor construite folosind parametri standard elicoidali. Acest tip de
utilizare va permite crearea unor structuri energetice rezonabile şi în acelaşi timp permite
compararea directă a diferitelor modele.
Metoda Metropolis sau Monte Carlo este o abordare de căutare a unei configuraţii a
spaţiului care să fie în măsură să depăşească barierele energetice. Acest algoritm deplasează
structura de start în mod aleatoriu şi apoi compară energia noii stări a structurii cu energia
stării anterioare. În cazul în care noua energie obţinută este mai mică decât cea obţinută la
ultima deplasare aceasta este acceptată iar algoritmul merge la un alt ciclu. Dacă energia noii
stări este mai mare decât a celei obţinute într-o stare anterioară atunci ultima deplasare este
acceptată doar cu o anumită probabilitate.
Mişcarea (dinamica) moleculară newtoniană a fost dezvoltată ca o modalitate de
simulare a proprietăţilor moleculare. Structurile moleculare sunt tratate ca fiind grupări de
atomi care au masă şi viteză. Integrarea ecuaţiilor de mişcare ale lui Newton de-a lungul
timpului este folosită pentru a determina dimensiunea şi direcţia pasului următor. Perioada de
timp a integrării trebuie să fie extrem de mică tocmai pentru a evita instabilitatea generată de
vibraţia rapidă a moleculelor. Procesul de calcul a mişcării moleculare chiar şi pentru câteva
picosecunde este extrem de costisitor. Mişcarea newtoniana a fost adaptată de către
modelatori pentru a fi utilizată ca şi mecanism în căutarea spaţiului conformaţional pentru a
găsi structuri compatibile cu unele date experimentale externe. Utilizarea constantelor de forţă
şi potenţialelor „nenaturale” permit o creştere considerabilă în cercetarea vitezei.
Aplicabilitatea actuală a tehnicilor de modelare asupra perfecţionării structurilor care conţin
informaţii experimentale foarte detaliate, aşa cum sunt cristalografia sau rezonanţa magnetică
nucleară, produc rezulate extrem de bune.
E = Ʃ k(r – r0)2 energia de întindere
E = Ʃ k(θ – θa)2 legătura unghiulară
E = Ʃ k(1 + cos(nϕ – δ)) unghiul de torsiune
E = Ʃɛη[ (r’η/rη)12 – 2(r’η/rη)6] van der Waals
E = ƩQiQj/ɛηrη electrostatic
E = Ʃ(A/r’ad - B/r’ad)cosm(θA-H-D)legătura de hidrogen
Figura 16. Ecuaţiile câmpului de forţă utilizate în mod obişnuit pentru descrierea energiei
potenţiale ale unui sistem molecular.
Aplicabililitatea dinamicii şi mecanicii moleculare problemelor care au informaţii
limitate este mai greu de evaluat. Criteriile utilizate pentru a evalua reuşita sunt diferite în
funcţie de circumstanţe. Un studiu recent de modelare a substanţei carcinogene (+)anti-
benzo[a]piren-diol-epoxida (bpde) şi a enantiomerului non-carcinogen (-) BPDE, a fost testat
prin determinarea structurii sale cu ajutorul RMN. Benzo[a]piren este o substanţă chimică
conţinută de gazul de eşapament al maşinilor care în urma activării metabolice în ficat, poate
forma in vivo, legături covalente cu gruparea amino a guaninei din ADN. Mecanica
moleculară a utilizat pe scară largă prezenţa cercetărilor conformaţionale a celor două
amestecuri rezultate în urma combinării enantiomerilor (+) şi (-) dihidro-diol-epoxidă.
Concluzia rezultată în urma modelării este că cele două imagini în oglindă ale izomerilor vor
fi orientate în direcţii opuse de-a lungul concavităţii mici modelului ADN-B. Orientările
diferite ale amestecului BPDE cu ADN-ul rezultă din răspunsurile diferite ale enzimelor
responsabile pentru replicarea şi repararea ADN-ului. Rezultatele modelării pun în acord
structurile celor două amestecuri de izomeri derivaţi în urma analizei RMN.
Odată cu îmbunătăţirea tehnicilor de modelare moleculară este de aşteptat ca
previziunile cuantificabile mai exacte să devină mult mai frecvente.
Figura 17. Diagrama 3-D (pentru vizionarea paralelă) care prezintă trei puncte de vedere ale
structurii de (+)antibenzo[a]piren-diol-epoxida amestecul ADN preconizat de modelare.
(a) vizionarea normală a axei helixului, (b)vizionarea în jos a axei helixului, (c) vizionare
ortogonală spre (a).