[mm2013-1-55] małgorzata bernas, anna czech, jan tatoń: postępy patofizjologii cukrzycy jako...

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1www.medycynametaboliczna.pl

55

Małgorzata Bernas, Anna Czech, Jan Tatoń

POstęPy PAtOfIzJOlOGII CUKRzyCy JAKO PODstAWA INNOWACyJNEJ,

INDyWIDUAlIzOWANEJ INsUlINOtERAPII

ADvANCEs IN DIAbEtEs MEllItUs PAthOPhysIOlOGy As thE bAsE fOR INNOvAtIvE, INDIvIDUAlIzED INsUlINthERAPy

SKatedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii, II Wydz. Lekarski, Warszawski Uniwersytet Medyczny. Kierownik: prof. dr hab. med. Anna Czech.

Towarzystwo Edukacji Terapeutycznej, Warszawa. Chair and Department of Internal Diseases and Diabetology, II Med Faculty, Warsaw Medical University.

Head: prof. dr hab. med. Anna Czech. Association of Therapeutic Education, Warsaw.

stREszCzENIE: Streszczenie: prewencyjne ujmowanie celów opieki diabetologicznej, upowszechnienie obiektywnej kontroli jakości wyni-ków leczenia, rozwój analogów insuliny pobudzają rozwój klinicznej metodologii stosowania insuliny. Zmiany w tym zakresie ułatwiają także nowe techniczne rozwiązania dotyczące instrumentów podających insulinę oraz samokontroli glikemii. Problemy monoterapii insuliną lub terapii skojarzonej insuliną i wybranymi doustnymi lekami hipoglikemizującymi znajdują się ciągle w badawczych opracowaniach. W pracy niniejszej kierunki modernizacji insulinoterapii poddano zbiorczej refleksji i ocenie.Innowacyjna, współczesna insulinoterapia powinna zapewnić:

• wyrównanie bezwzględnego lub względnego niedoboru insuliny z zapewnieniem odpowiednich efektów fizjologicznych i klinicznych,• możliwości korekcji wpływu oporności na insulinę przez kojarzenie insulinoterapii z lekami zwiększającymi wrażliwość na ten hormon,• usunięcie „toksycznych” efektów hiperglikemii we wszystkich typach cukrzycy w sytuacji, kiedy inne metody leczenia są mało skuteczne,• prewencje lub opóźnienie powstania przewlekłych powikłań cukrzycy,• ochronę komórek beta przed apoptotycznymi wpływami hiperglikemii i zachowanie ich częściowej funkcji w wielu przypadkach cukrzycy

typu 2,• możliwość liberalizacji stylu życia np. wg systemu DAFNE,• minimalizację ryzyka poinsulinowej hipoglikemii i otyłości.

Słowa kluczowe: insulinoterapia, podstawy patofizjologiczne, innowacyjne wskazania, algorytmy, uboczne działania, „patient-centered care”.

sUMMARy: The preventive aims of diabetes mellitus care, popularization of the objective control of the quality of hypoglycemic therapy, developments of the insulin analogues biosynthesis and production stimulate the clinical methodology of insulin application. This is also facilitated by the new proposals of insulin therapeutical delivery and new methods of glycemia self-control. Problems of insulin monothera-py or combined insulin with oral antidiabetic compounds are under continuous scientific observation. In the presented work the directions and reflexions on modernizing the insulinotherapy are presented.Contemporary insulintherapy should assure:

• compensation of the absolute or relative deficit of insulin secretion and action as the main pathophysiological mechanism of symp-toms and complications of diabetes mellitus,

• the chance for the correction of insulin resistance by combining the insulintherapy with oral “insulin-sensitizing” drugs,


56

• removal of the “toxic” effects of hyperglycemia in all persons with any kind of diabetes mellitus in whom other medication is not enough effective in this matter,

• prevention or delaying the appearance of the diabetes mellitus complications,• “protection” of the beta cells against the apoptotic effects of hyperglycemia and preservation of their partial function in many cases

of diabetes mellitus type 2,• the chance for the liberalization of the life style, better tolerance of its fluctuations (DAFNE system) and improvement in the length

and quality of life,• minimalization of the risk of post-insulin hypoglycemia and obesity.

Key words: insulintherapy, pathophysiological base, innovative indications, algorhytms, side-effects, patient-centered care.

„TwarzeMiliardy twarzy na powierzchni świataPodobno każda innaod tych, co były i będą”

Wisława Szymborska („Tutaj”, 2009).

zAsADA „PAtIENt-CENtERED CARE” W INsUlINOtERAPII

W wielu opracowaniach odnoszących się do rekomen-dacji opieki diabetologicznej podkreśla się możliwość jej ulepszenia w wyniku zastosowania zasady „patient-cente-red care” – opieki skupionej na osobie pacjenta. Podkreślo-no taka potrzebę we wszystkich opracowaniach American Diabetes Association i European Association for the Study of Diabetes (1), a także International Diabetes Federation (2) i Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (3).

Okazuje się, że skuteczność i bezpieczeństwo insuli-noterapii są większe przy uwzględnieniu indywidualnych cech pacjentów, jak:

• charakterystyka genomu,• typ kliniczny cukrzycy,• faza historii naturalnej cukrzycy,• wiek i płeć osoby z cukrzycą,• obecność powikłań cukrzycy i chorób towarzyszących,• warunki społeczne i ekonomiczne (4, 5).

PAtOfIzJOlOGICzNE PODstAWy PRzyDAtNE W PRAKtyCE INsUlINOtERAPII

Ustalając wskazania i plan insulinoterapii celowe jest wykorzystanie patofizjologicznych ocen jakie można po-średnio lub bezpośrednio uzyskać badając indywidual-nych pacjentów (6, 7).

Rycina 1. schemat budowy wyspy trzustkowej. Komórki β pozostają w ścisłej łączności z innymi komórkami. Każda wyspa ma arteriolę doprowadzającą krew, sieć włośniczek i żyłkę odprowadzającą.


57

W tym zakresie można, na wstępie, przypomnieć podstawowe informacje dotyczące struktury i funkcji wysp trzustkowych oraz klinicznych testów do ich oce-ny (8, 9).

Tak więc:• W 12-14 tygodniu życia płodowego trzustka jest już

ukształtowana i podejmuje funkcję wydzielniczą,• Trzustka zdrowego człowieka zawiera 1-3 miliony

wysp, co stanowi 13% całkowitej masy trzustki, a więc ok. 0,7-2,1 g.

• Średnica przeciętnej wyspy wynosi 200 µm, znaj-duje się w niej 3-5 tys. komórek. Wśród nich można wyróżnić 8-10 rodzajów wyspecjalizowanych komó-rek: komórki beta wydzielające insulinę, α-glukagon, δ-somatostatynę; inne komórki wydzielające gastrynę, peptyd trzustkowy (PP), oraz inne jeszcze nie zbadane dokładnie hormony. 70% komórkowej populacji wysp stanowią komórki beta (8)

Wydzielanie insuliny.Każda komórka beta ma bezpośrednią styczność

z układem wrotnym naczyń włosowatych a także ko-munikuje się z innymi komórkami układu wyspowego i szczególnie z komórkami alfa wydzielającymi gluka-gon. Możliwe jest zobrazowanie strukturalnych połączeń między komórkami, beta i alfa. Insulina wydzielana jest do krążenia wrotnego, jej stężenie w krwi wrotnej jest 2-4 razy większe aniżeli w obwodowej (9).

Komórka beta wytwarza 2 rodzaje stężenia insuliny we krwi, a mianowicie 1) podstawowe – okresy między-posiłkowe oraz 2) reaktywne – zwyżki wydzielania po posiłkach lub innych bodźcach.

Stężenie podstawowe jest wytworzone przez 40-50% całkowitej ilości insuliny wydzielonej w ciągu 24 h przez komórki beta (tj. ~ 20-30 j.m.).

Reaktywne, poposiłkowe wydzielanie insuliny zależy głównie od składu i wielkości posiłku. Wpływ pobudza-jący mają także tłuszcze i białka.

Ilość spożyta w gramach (w mieszanym posiłku)

Ilość uwolnionej insuliny przez komórki β

12,0 glukozy25,0 białka

11,0 tłuszczu

1,2 j.m.0,5 j.m.0,5 j.m.

Insulina zawarta we krwi ulega transportowi do prze-strzeni śródkomórkowej. Jej losy kształtują się w specy-ficzny, poniżej podany sposób (8, 9).

Stężenie insuliny w surowicy krwi na czczo 5-20 mj./l

Przestrzeń dostępna w organizmie dla in-suliny 20-30 l

Ilość insuliny w tkankach i płynach poza trzustką 2 j.m.

Okres półtrwania insuliny 2-5 min

Obrót metaboliczny insuliny w organizmie 32 j.m./24 godz.

Zapotrzebowanie na insulinę po wycięciu trzustki u człowieka 30-40 j.m./24 godz.

Zawartość insuliny w trzustce 200 j.m.

Jako podstawę wykorzystania tych informacji w kli-nice można by w charakteryzowaniu potrzeb i zakre-su insulinoterapii zaproponować określanie wskaźnika insulinogenności.

Pomiar wzrostu insuliny we krwi w 30 min po doust-nym podaniu 75 g glukozy w odniesieniu do jednoczesne-go przyrostu glikemii może być praktycznym instrumen-tem oceny upośledzenia regulacji metabolizmu.

Wskaźnik insulinogenności =

∆I=

insulina w 30 min. – insulina

na czczo (pmol)

30 min. G glikemia w 30 min. (mmol)

Punktem odcięcia pomiędzy normą a obniżeniem wskaźnika insulinogenności jest wartość 28 (badanie zdrowych osób z BMI < 27 kg/m2). Osoby wykazujące wskaźnik insulinogenności poniżej 28 charakteryzuje istotne upośledzenie wydzielania insuliny (wg Byrne et al., Diabetologia, 1994, 34, 88).

Insulinooporność.Zaburzenia wydzielania insuliny stanowią jedną stro-

nę problemów kształtowania insulinoterapii szczególnie manifestowanych w cukrzycy typu 1.

W cukrzycy typu 2, oraz w niektórych podtypach cukrzycy wtórnej, w ustalaniu insulinoterapii ważnym rodzajem czynników etiopatogenetycznych są różne po-ziomy wrażliwości obwodowych komórek na insulinę lub – odwrotnie – insulinooporność. Ich powstawanie i nasilenie zależy od zaburzeń wewnątrzkomórkowego układu przenoszącego informacje o działaniu sygnału in-suliny na jej receptor do efektorowych genów. Jest to sieć molekuł przenoszących sygnał od receptora do genów regulujących metabolizm (enzymy metaboliczne) a także „żywotność” i aktywność mitotyczną komórek (11, 12, 13) (ryc. 2).

W praktyce do indywidualnej oceny insulinoterapii służą najczęściej pośrednio wskaźniki odnoszące się do wielkości stężenia insuliny do stężenia glukozy. Wyrażają


58

one także proporcje za pomocą liczbowych wskaźników (4, 8, 9).

Miernikiem ich klinicznej przydatności jest stopień korelacji ze „złotym standardem” pomiaru wrażliwości tkanek na insulinę – metodą klamry metabolicznej.

KlAsyCzNE I INNOWACyJNE WsKAzANIA DO INsUlINOtERAPII

Wskazania do stosowania insulinoterapii można po-dzielić na klasyczne, to znaczy nie podlegające dyskusji oraz innowacyjne to znaczy ustalone w wyniku nowych badań i klinicznych ocen (14).

Wskazania klasyczne.Insulinę stosuje się w dwóch głównych, odmiennych

sytuacjach patofizjologicznych i klinicznych (4, 15). Po pierwsze – jako substytucję bezwzględnego niedo-

boru wydzielania i w konsekwencji braku tego hormonu we krwi i w tkankach, czyli:• w cukrzycy typu l, pierwotnie wynikającej z autoimmu-

nologicznej lub idiopatycznej destrukcji komórek β;• w cukrzycy typu LADA a także skojarzonej

z mukowiscydozą;

• w cukrzycy wtórnej, spowodowanej uszkodzeniem trzustki i wtórnie układu wyspowego przez różne pro-cesy patologiczne, np. stan po pankreatektomii z powo-du nowotworu złośliwego, choroba alkoholową i prze-wlekłe zapalenie trzustki;

• w długotrwałej cukrzycy typu 2 z dużym niedoborem endogennej insuliny, po powstaniu wtórnej niewrażli-wości na doustne leki hipoglikemizujące.

Po drugie – w przypadku konieczności szybkiego uzupełnienia względnego niedoboru insuliny w szczegól-nych okolicznościach, takich jak:• konieczność szybkiej i pełnej normalizacji wskaźni-

ków metabolicznych u osób ze świeżo wykrytą cuk-rzycą typu 2, szczególnie wykazujących znaczną hiperglikemię mimo zastosowania leczenia dietetycz-nego i modyfikacji stylu życia oraz doustnych leków hipoglikemizujących.

• przy konieczności szybkiej normalizacji ostrego zwięk-szenia glikemii w przebiegu cukrzycy typu 2, spowo-dowanego dodatkową chorobą (uraz, infekcja), a tak-że leczeniem ubocznie nasilającym insulinooporność np. stosowanie β-blokerów I i II generacji, tiazydów, steroidów.

• stanach nasilenia zaburzeń metabolicznych z jakichkol-wiek innych przyczyn niepoddających się leczeniu za

Rycina 2. Molekularne układy (sieć informatyczna między insuliną a genami) działania insuliny na kierunki docelowe.

Działanie insuliny na błonę komórkową: a) receptor dla insuliny podlega autofosforylacji oraz poprzez białka IRS (Insilin ReceptorSubstrate) – już w dalszym procesie regulacyjnym – za pomocą sygnałów pośrednich (peptydy sygnalizujące?) wpływa na kinazy

białkowe, b) działanie aktywizujące na transporter glukozy do komórek, c) transporter aminokwasów do komórek, d) uruchomieniekaskady fosforylacji i defosforylacji białek (aktywacja kinaz białkowych) i indukcja zmian w aktywności wielu enzymów efektorowych,katalizujacych bezpośrednio metabolizm glukozy aminokwasów, tłuszczów, e) aktywizacja syntezy DNA i RNA w jądrze komórkowym.

W ten sposób pojawiają się efekty w zakresie wzrostu komórek i ich replikacj, syntezy DNA i RNA (ekspresja genów), syntezy białkautylizacji glukozy i tłuszczów wywołane pierwotne faktem przyłączenia cząsteczki insuliny do podjednostki alfa receptora.


59

pomocą doustnych leków hipoglikemizujących, a także inkretynomimetyków.

• w okresach okołooperacyjnych – specjalny algorytm.• przy istnieniu przeciwwskazania, z różnych przyczyn,

do stosowania doustnych leków hipoglikemizujących.Obok wskazań klasycznych w insulinoterapii coraz

szerzej stosuje się wiele nowych wskazań opartych na wynikach dużych badań terapeutycznych. Można je okre-ślić mianem wskazań innowacyjnych.

Wskazania innowacyjne do insulinoterapii cukrzycy typu 2.

Wynikają one z postępów klinicznych badań i nowych dyskusji.

Do takich wskazań należą np.• dążenie do osiągania „prawie-normoglikemii” za po-

mocą leczenia skojarzonego insuliną i odpowiednio do-branymi, lekami głównie uwrażliwiającymi obwodowe tkanki na działanie insuliny (metformina i inne),

• wczesna „ochrona” komórek beta przed toksycznym działaniem hiperglikemii, zmniejszenie tempa narasta-nia ich niewydolności,

• wykorzystywanie szansy prewencji lub opóźniania po-wstawania przewlekłych powikłań cukrzycy,

• obecność powikłań narządowych cukrzycy szczególnie z objawami ich niewydolności (nefropatia cukrzycowa),

• przygotowanie do ciąży, specjalny algorytm i bardziej ostre kryteria wyrównania,

• insulinoterapia w ostrym okresie i po przebyciu zawału serca. Leczenie insuliną wszystkich chorych na cuk-rzycę w ostrym okresie zawału serca oraz po przebyciu zawału poprawia odległe rokowanie. Z tego powodu okoliczności te można uznać za względne wskazanie do insulinoterapii,

• cukrzyca typu 2 w okresie wykonywania angioplastyki tęt-nic wieńcowych i po interwencjach kardiochirurgicznych,

• wybór insulinoterapii wynikający z uzasadnionego ży-czenia osoby leczonej.

Według zaleceń Polskiego Towarzystwa Diabeto-logicznego (3) leczenie insuliną jest zawsze konieczne u osób z cukrzycą rozpoznaną de novo przy hiperglike-mii ok. 300 mg/dl ze współistniejącymi objawami hiper-glikemii (poliuria, polidypsja, zmniejszenie masy ciała). Około 25% takich pacjentów to osoby chore na cukrzycę typu 2.

Leczenie insuliną należy także z reguły rozważyć u osób z cukrzycą typu 2, u których poziom HbA1C prze-kracza 7% przy wtórnej nieskuteczności leków doust-nych. Według uzgodnionego stanowiska American Dia-betes Association (ADA) i European Association for the Study of Diabetes (EASD) wartość HbA1C ≥ 7% wymaga intensyfikacji leczenia cukrzycy, tak by został osiągnięty cel HbA1C < 7%.

INsUlINOtERAPIA A PROGREsJA zMIAN PAtOGENEtyCzNyCh W CUKRzyCy tyPU 2

W populacji ogólnej osób z cukrzycą typu 2 można wy-różnić dwa rodzaje patogenezy cukrzycy, a mianowicie:• podgrupę chorych, u których ewolucja uszkodzenia

komórek β jest szybka – jest to grupa „progresywnej” patogenezy choroby, oraz

• podgrupę, która nie wykazuje tak dużej dynamiki uszkodzenia komórek β i powstawania hipoinsulinizmu – jest to podgrupa „nieprogresywnej” patogenezy cuk-rzycy typu 2.

W programach leczenia cukrzycy typu 2 ważne jest, aby przyczyniło się ono do utrzymywania przez jak najdłuższy czas „nieprogresywnego” charakteru patoge-nezy. Leczenie powinno zwiększać tę podgrupę chorych, a zmniejszać podgrupę progresywną. Do tego celu może także posłużyć wczesne zastosowanie insulinoterapii w grupie szybko „progresywnej” cukrzycy typu 2.

fARMAKODyNAMICzNE I KlINICzNE PODstAWy WybORU PREPARAtóW

INsUlINy: INsUlINA lUDzKA, WIęKszE MOżlIWOŚCI ANAlOGóW INsUlINy

Stosowana w praktycznej insulinoterapii insulina obejmuje grupę preparatów biotechnologicznej insuliny ludzkiej oraz szybko rozwijającą się grupę analogów in-suliny ludzkiej.

Do realizacji terapeutycznych wskazań do insulinote-rapii wytworzono szereg grup preparatów insuliny oraz jej analogów o różnej ich farmakodynamice (17). Szcze-gólnie nowe możliwości w tym zakresie dało wprowa-dzenie do lecznictwa różnych grup analogów insuliny. Ich charakterystykę podaje tab. 1 (18, 19, 20, 21, 22, 23).

W wielu pracach porównywano kliniczną skuteczność i bezpieczeństwo stosowania preparatów biotechnolo-gicznej insuliny ludzkiej i różnych jej analogów. W więk-szości takich porównań podkreślono przewagę analogów (27, 28, 29, 30, 31, 32). Przypomnijmy jednak w tym miejscu zasadę „patient centered care”, która skłania do spojrzenia na wyniki takich porównań przez pryzmat in-dywidualnych potrzeb pacjenta (4).

UstAlANIE DAWKI INsUlINy

Do ustalenia dobowej dawki insuliny w cukrzycy typu 1 może, w sposób orientacyjny, służyć zasada, w myśl której podaje się 0,5-0,7 jm insuliny na 1 kg masy cia-ła. Nie istnieje żaden matematyczny sposób obliczania dawki insuliny na poszczególne wstrzyknięcia lub na całą dobę, który by a priori dobrze służył praktyce.


60

W dużej mierze trafność decyzji w zakresie wyboru dawki i algorytmu insulinoterapii zależy od doświadcze-nia lekarza i diagnostycznej skuteczności w określaniu in-dywidualnych cech patogenetycznych cukrzycy. Zazwy-czaj dawka ustalona na wstępie jest później empirycznie korygowana zgodnie z wynikami oznaczeń glikemii w przekroju dobowym (tab. 2) (4, 8, 9).

Znaczne różnice w dobowej dawce insuliny (0,4-0,8 j.m./kg m.c.) wynikają w dużej mierze z indywidualnej zmienności nasilenia niedoboru insuliny endogennej oraz wahań wrażliwości komórek na insulinę.

Dawki insuliny do wytworzenia stężenia podstawowegoDawka przeznaczona na kształtowanie insulinemii

międzyposiłkowej czyli podstawowej, stanowi – jak już podano – najczęściej 30-45% całkowitej dawki dobowej. Do tego celu służą preparaty insuliny ludzkiej o wydłużo-nym okresie działania typu NPH oraz przede wszystkim bezszczytowe analogi. Preparaty tego rodzaju analogów (Lewemir lub Lantus) odznaczają się większą stabilnoś-cią i przewidywalnością działania, zmniejszają ryzyko

wystąpienia hipoglikemii oraz otyłości poinsulinowej. In-sulinę podstawową podaje się najczęściej raz na dobę wie-czorem lub rano albo – przy szczególnej charakterystyce pacjentów – 2 razy na dobę – rano i wieczorem. Dawkę insuliny podstawowej ustala się przeważnie mnożąc 0,2-0,4 j.m. przez masę rzeczywistą ciała pacjenta w kg.

Ustalanie przedposiłkowych dawek insuliny.Dawki przedposiłkowe insuliny ustala się w relacji

do wielkości i jakościowego składu posiłku. Stosuje się najczęściej relacje dawki do ilości spożywanych wę-glowodanów wyrażonej w postaci liczby wymienników węglowodanowych (WW). Jeden WW to taka ilość pro-duktu spożywczego, która zawiera 10 g węglowodanów (40 kcal). Przewidywaną do spożycia ilość produktów charakteryzuje się w formie liczby WW. Na każdy WW podaje się 0,5-2,0 j.m. (najczęściej 1,0 j.m.) insuliny w postaci preparatów szybko działających insuliny ludz-kiej w roztworze lub szybko dzialających analogów in-suliny. Dodatkowo produkty przewidziane do spożycia

tabela 2. Orientacyjne ustalanie dawki insuliny.

• Przeciętna dobowa dawka insuliny w cukrzycy typu 1 zawiera się w granicach 0,5-0,7 jm. insuliny na 1 kg należnej masy ciała.• Z tej ilości 35-50% służy do uzyskiwania podstawowego stężenia insuliny i odnosi się do preparatów o wydłużonym okresie wchłania-

nia, stosowanych w zasadzie raz na dobę.• 50-65% ogólnej dawki dobowej przeznacza się na insulinę szybko wchłanianą (w roztworze), którą podaje się w postaci bolusów przed

głównymi posiłkami 3-5 razy na dobę.

Wstępnie dawkę dobową insuliny podstawowej można także wybrać na zasadzie empirycznych formuł przez: • podzielenie średniej glikemii na czczo z 3 dni przez 18, np. 180 mg/dl podzielone przez 18 = 10 jm. insuliny izofanowej lub „bezszczyto-

wego” („wolnego”) analogu insuliny wieczorem• podzielenie rzeczywistej masy ciała przez 7, np. 70 kg podzielono przez 7 = 10 jm. insuliny izofanowej lub „bezszczytowego” („wolne-

go”) analogu insuliny wieczorem

tabela 1. farmakodynamiczna charakterystyka preparatów insuliny i jej analogów.Rodzaje preparatów zastosowanie Początek działania Czas działania

1. Preparaty szybkieSzybko działające analogi

Okołoposiłkowe 5-15 minut do 5 godzin

2. Preparaty krótko działająceBiotechnologiczne insuliny ludzkie w roztworze

Okołoposiłkowe 30-60 minut 5-8 godzin

3. Preparaty o pośrednio długim działaniuBiotechnologiczna insulina ludzka typu NPH

wytwarzanie stężenia podstawowego

2-4 godziny 10-16 godzin

4. Preparaty o mieszanym działaniu szybkim i także przedłużonyma) mieszanki insuliny ludzkiej w roztworze i protaminowej (NPH)

działanie posiłkowe i także międzyposiłkowe

30-60 minut (insulina w roztworze)

10-16 godzin insulina protaminowa

b) mieszanki analogów szybkich i bezszczytowych

działanie około posiłkowe i także międzyposiłkowe

5-15 minut (analog szybki) 16-24 godzinyanalog bezszczytowy

5. Preparaty bezszczytowe o działaniu okołodo-bowym, Bezszczytowe analogi Lewemir, Lantus

wytworzenie równomierne-go stężenia podstawowego

1-2 godziny 20-24 godziny

6. Preparaty bezszczytowe o działaniu ponad 1 dobę – w okresie badań analog insuliny deglutec

wytworzenie długo działa-jącego stabilnego stężenia podstawowego

2-4 godziny 24-36 i więcej godzin


61

w formie posiłków charakteryzuje się przez wyliczenie wymienników białkowo-tłuszczowych. Wymiennik biał-kowo-tłuszczowy to ilość białka i tłuszczu w produkcie świeżym (np. mięso wołowe), która łącznie dostarcza 100 kcal. Na jeden taki wymiennik podaje się dodatkowo 0,5-1,0 j.m. insuliny.

Dawka insuliny a poziom glikemii przed wstrzyknięciem.Wielkość wstrzykiwanej dawki insuliny uzależnia się

także od wysokości glikemii oznaczonej przed wstrzyk-nięciem insuliny i przed posiłkiem. W tym zakresie stosu-je się dodatkowe reguły wpływające na ostateczne okre-ślenie dawki insuliny lub jej analogu o szybkim działaniu. Ustalono, że spożycie 1 WW podnosi glikemię przecięt-nie o ok. 30-50 mg/dl, a wstrzyknięcie podskórnie 1 j.m. insuliny szybko działającej obniża glikemię również o ok. 30-50mg/dl.

WybóR systEMU PlANOWEJ, DłUGOtRWAłEJ INsUlINOtERAPII

Potrzeby lecznicze osób z cukrzycą w zakresie insuli-noterapii są zróżnicowane. Wynikają one z różnic o cha-rakterze patogenetycznym. Są indywidualnie zmienne w różnych formach objawowych zarówno cukrzycy typu 1 jak i 2 oraz cukrzycy wtórnej i ciążowej, zależą od odmienności klinicznych cukrzycy, a także niekiedy od wpływów społeczno-organizacyjnych. Z tego względu stosuje się różne rodzaje i algorytmy insulinoterapii jak np. leczenie wyłącznie insuliną lub insulinoterapię sko-

jarzoną, insulinoterapię planową i stałą lub okresową. Wyróżnia się także odmienne systemy insulinoterapii. Istnienie różnych rodzajów i systemów insulinoterapii stwarza szansę na jej wybór odpowiednio dostosowany do potrzeb i możliwości indywidualnych pacjentów (1, 2, 8, 33).

W zakresie systemów insulinoterapii wybór może do-tyczyć stosowania systemu konwencjonalnego lub czyn-nościowego w 2 jego odmianach, a mianowicie insulino-terapii zintensyfikowanej (algorytm 4 wstrzyknięć) lub intensywnej (osobiste pompy insulinowe) (ryc. 3).

Insulinoterapia konwencjonalna – kiedy i dla jakich pacjentów?

Algorytmy insulinoterapii konwencjonalnej obejmują 1 lub 2 wstrzyknięcia insuliny na dobę. Są to najczęściej preparaty insuliny ludzkiej protaminowo-cynkowej izofa-nowej (NPH) lub wolne analogi insuliny – 1 wstrzyknię-cie, albo dwufazowe mieszanki insuliny lub jej analogów w 2 wstrzyknięciach. Niekiedy dodaje się 3. wstrzyknię-cie szybko działającej insuliny przed obiadem. Insulinote-rapię konwencjonalną kojarzy się w cukrzycy typu 2 z po-dawaniem metforminy, tiazolidinedionów lub akarbozy, a niekiedy także z inkretynami.

Insulinoterapia w systemie konwencjonalnym nie odtwarza podstawowego i posiłkowych stężeń insuliny. Mimo to u niektórych chorych z cukrzycą typu 2, u któ-rych występuje insulinooporność, a sekrecja endogennej insuliny jest obniżona, istnieją wskazania do takiego jej stosowania. Dotyczą one np. często osób w zaawansowa-nym wieku.

Rycina 3. Rodzaje insulinoterapii.


62

Konwencjonalne ujęcie sposobu insulinoterapii ulega coraz większemu ograniczeniu. Wykazuje bowiem wiele wad i nie umożliwia osiągnięcia kryteriów „prawie nor-moglikemii” i odsetka HbA1C < 6,5%.

Insulinoterapia czynnościowa, zintensyfikowana – kiedy i dla jakich pacjentów?

System ten ma na celu osiągnięcie stężenia podstawo-wego i posiłkowego insuliny wystarczającego do uzyska-nia metabolicznych (glikemia) celów leczenia za pomocą wielokrotnych wstrzyknięć. Algorytmy czynnościowej insulinoterapii umożliwiają zbliżenie wytwarzania zmian w stężeniu insuliny we krwi zbliżonych do regulacji fizjologicznej.

Rycina 4a. Algorytm jednego wstrzyknięcia - terapia skojarzona.

Rycina 4b. Algorytm 2 wstrzyknięć.


63

Do leczniczego wytworzenia podstawowego stęże-nia insuliny stosuje się wieczorne (przed I lub II kola-cją) wstrzyknięcie insuliny wolno działającej – NPH lub wolnego „bezszczytowego” analogu insuliny – Levemir (detemir) lub Lantus (glargina). Jak już wspomniano, pre-paraty insuliny protaminowej izofanowej – NPH – służą-ce do wytwarzania podstawowego stężenia insuliny, nie

zapewniają u większości pacjentów utrzymania glikemii na czczo w pożądanych granicach. Zbyt duża dawka wie-czorna tych preparatów może powodować hipoglikemie nocne. Dawka wieczorna nie może więc być zbytnio pod-noszona tylko z powodu wysokiej glikemii na czczo.

Trudności tego rodzaju są o wiele mniejsze przy sto-sowaniu bezszczytowych analogów w wieczornej daw-

Rycina 4d. Algorytm 4 wstrzyknięć.

Rycina 4c. Algorytm 3 wstrzyknięć.


64

ce. Lewemir lub Lantus działają równomiernie w nocy i także w godzinach porannych. W ten sposób skutecz-niej kontrolują zależną od wpływu insulinooporności wą-trobową hiperglikemię na czczo bez ryzyka hipoglikemii w nocy.

INDyWIDUAlIzACJA WybORU AlGORytMU INsUlINOtERAPII

Wybór algorytmu insulinoterapii zależy od wielu pa-tofizjologicznych, indywidualnych uwarunkowań potrzeb leczniczych a także od konwencjonalnego lub czynnoś-ciowego ich ujęcia. Wśród czynników wpływających na wybór algorytmu można wymienić następujące okolicz-ności (1, 9, 16, 29, 33).1. Charakterystyka pacjenta• Typ cukrzycy• Wielkość hiperglikemii i profil glikemii• Czynniki psychologiczne i kulturowe• Wiek i preferencje pacjenta• Współistniejące choroby• Zgoda na przestrzeganie zaleceń

2. Charakterystyka algorytmu insulinoterapii• Możliwość naśladowania sekrecji endogennej insuliny• Możliwe działania niepożądane• Koszt leczenia• Złożoność algorytmu.

Wzorce algorytmów.

Poniżej w ryc. 4 A, B, C, D i E podano wzorce al-gorytmów insulinoterapii sprawdzone także we własnym doświadczeniu.

W praktyce codziennego życia pojawia się niekiedy potrzeba personalistycznego ujęcia intensywnej insulino-terapii (wg badań DAFNE).

Wzorcem w tym zakresie może być algorytm obej-mujący zintensyfikowaną samokontrolę glikemii i odpo-wiednie indywidualne przystosowanie dawek insuliny w ramach decyzji samego pacjenta.Koniecznymi warunkami algorytmu DAFNE są:• dodatkowa edukacja• zwiększenie częstości samokontrolnych oznaczeń

glikemii• samodzielne, racjonalne modyfikowanie dawek i pór

podawania insuliny.

JAK UPOWszEChNIć lECzENIE zEWNętRzNyMI OsObIstyMI POMPAMI

INsUlINOWyMI?

Stosowanie osobistych pomp insulinowych ulega cią-głym udoskonaleniom. Wytworzono pompy „inteligen-tne”, które dają duże możliwości ustalania indywidualnie zmiennych w różnych porach doby wielkości wlewów ciągłych insuliny do wytworzenia podstawowego stęże-nia insuliny, jak i wielkości oraz dynamiki wlewu około-posiłkowych jej bolusów (8, 25, 26) (ryc. 5).

Pompy takie mogą sygnalizować ryzyko hipoglikemii lub też nadmiernej hiperglikemii. Przy ich pomocy uzy-

Rycina 4e. Algorytm 4 wstrzyknięć.


65

skuje się poprawę skuteczności leczenia przy jednoczes-nym zmniejszeniu ryzyka hipoglikemii. Poprawiają także jakość życia pacjentów przez:• Niemal dowolną porę i skład posiłków• Komfort psychiczny wynikający z poczucia bezpieczeństwa• Mniejszą liczbę wkłuć (tylko raz na 3 dni).• Wskazania do ciągłego podskórnego wlewu insuliny

za pomocą zewnętrznych pomp osobistych mogą być następujące:

• niemożność spełnienia kryteriów dobrego wyrównania metabolicznego za pomocą wielokrotnych wstrzyknięć insuliny

• nawracające, nieprzewidywalne hipoglikemie• „nieświadomość” hipoglikemii (brak wstępnych, pro-

dromalnych objawów)• dążenie pacjenta z konieczności (np.: zawód) do libe-

ralnego, nieregularnego stylu żywienia i życia• niemożność zapobiegania częstym hospitalizacjom

z powodu ketozy (chwiejność cukrzycy).Należy dążyć do rozszerzenia wskazań do stosowania

osobistych pomp insulinowych podających szybkie ana-logi insuliny. Konieczne jest w tym względzie usunięcie przeszkód ekonomicznych.

OGRANICzANIE NIEPOżąDANyCh EfEKtóW INsUlINOtERAPII

W stosowanych obecnie systemach insulinoterapii ist-nieje wiele „niezgodności” fizjologicznych. Insulinę po-daje się do tkanki podskórnej a więc do krążenia dużego a nie do krążenia wrotnego, do którego przedostaje się

insulina z komórek beta. Takie naśladowanie rytmu zmian w sekrecji insuliny za pomocą dostępnych obecnie metod nie jest w pełni zadowalające (1, 4, 9). Wynika stąd ryzy-ko hipoglikemii poinsulinowej. Efekty hiperinsulinizacji obrazuje ryc. 6.

Tego rodzaju ograniczenie powoduje, że w takich stanach jak choroba naczyń mózgu, niestabilna choro-ba wieńcowa, zaawansowany wiek, a także powikłania cukrzycy z upośledzeniem czynności nerek, wątroby lub mózgu powstają przeciwwskazania do intensywnej insulinoterapii.

PODsUMOWANIE

Coraz bardziej wymagające cele leczenia cukrzycy, upowszechnianie kryteriów dobrej jakości leczenia ukie-runkowanego na prewencję przewlekłych powikłań oraz rozwój produkcji preparatów insuliny, jej analogów oraz technik podawania przyczyniają się do nowych ulep-szeń w klinicznych metodach stosowania insulinoterapii. Problem ten, tak w leczeniu wyłącznie insuliną jak i w le-czeniu skojarzonym, jest pod stałą obserwacją badawczą (34, 35, 37). W pracy przedstawiono kierunki osiągnięć i dalszych działań w tym zakresie.

Powinny one zapewnić:• Wyrównanie niedoboru insuliny jako istotnego mecha-

nizmu objawów i powikłań cukrzycy typu 2.• Możliwość liberalizacji stylu życia, zwiększenie jego

zmienności i poprawa jakości życia.• Wykorzystywanie szansy prewencji lub opóźniania po-

wstawania przewlekłych powikłań cukrzycy.

Rycina 5. Rodzaje bolusów posiłkowych - szansa indywidualizacji.


66

PIŚMIENNICtWO

1. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB i wsp.: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes As-sociation (ADA) and the European Association for the Stu-dy of Diabetes (EASD), Diabetologia 2012, 55/6, 1577.

2. International Diabetes Federation task Force: Global Guide-line for Type 2 Diabetes, 2012.

3. Pol. Tow. Diabetologiczne: Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2012, Diabetologia Kliniczna 2012, 1, Supl. A.

4. Tatoń J, Czech A, Bernas M: Diabetologia kliniczna, Wy-dawnictwo lekarskie PZWL, Warszawa, 2008.

5. Tatoń J, Czech A, Bernas M, Szczeklik-Kumala Z: Cukrzyca w Polsce – można lepiej, Wyd. Towarzystwo Edukacji Te-rapeutycznej i Sekcji Diabetologii Społecznej PTD, Egraf, Warszawa, 2009.

6. LeRoith D, Taylor SI, Olefsky JM: Diabetes Mellitus – A Fundamental and Clinical Text. Wyd. 3, Lippincott Wil-liams and Wilkins, Filadelfia, 2004.

7. Gerich JE: Mathing treatment to pathophysiology in type 2 diabetes, Clin. Ther, 2001, 23, 646.

8. Grimaldi A (red.): Traité de Diabétologie. Médicine-Scien-ces, Wyd. 2, Flammarion, Paris, 2009.

9. DeFronzo RA, Ferranini E, Keen H i wsp. (red.): Interna-tional Textbook of Diabetes Mellitus, John Wiley and Sons, Chichester, 2004.

10. Bolli GB: Physiological insulin replacement in type 1 diabe-tes mellitus. Exp Clin Endocrinol, Diabetes, 2001, 109 (supl 2), S317.

11. Plum L, Belgardt BF, Brüning JC: Central insulin action in energy and glucose homeostasis. J Clin Invest, 2006, 116, 1761.

12. White MF, Kahn CR: Yhe insulin signaling system. J Biol Chem 1994, 269, 1-4.

13. Nielsen JH, Galsgaard ED, Möldrup A i wsp.: Regulation of beta-cell mass by hormones and growth factors. Diabetes, 2001, 50 suppl. 1, S25-S29.

14. Barnett AH (red.): Diabetes Best Practices and Research Compedium, Elsevier, Edinburgh, 2006.

15. Tatoń J, Czech A: Insulinoterapia cukrzycy oparta na patofi-zjologii – EBM, Wyd. Med. Termedia, 2010.

16. Riddle MC: The Treat-to-Target Trial and related studiem. Endocr. Pract, 2006, 12 (Suppl. 1), 71.

17. Heinemann L: Time-Action Profiles of Insulin Preparations, Kirchheim and Co GmbH, Mainz, 2004.

18. Plank J, Siebenhofer A, Berghold A i wsp.: Systematic re-view and meta-analysis of short acting insulin analogues in patients with diabetes mellitus, Arch. Intern Med., 2005, 165, 1337.

19. Hermansen K, Fontaine P, Kukoija KK i wsp.: Insulin ana-logues (insulin detemir and insulin aspart) versus traditional human insulin (NPH insulin and regular human insulin) in basal-bolus therapy for patients with type 1 diabetes, Diabe-tologia 2004, 47, 622.

20. Hermansen K, Davies M, Dereziński T i wsp.: A 26-week, randomized, parallel, treat-to-target trial comparing insulin detemir with NPH insulin as add-on therapy to oral glucose--lowering drugs in insulin-naïve people with type 2 diabetes. Diabetes Care, 2006, 29, 1269.

Rycina 6. Niepożądane działania nadmiernej insulinizacji.


67

21. Peterson GE: Intermediate and long-acting insulins: a re-view of NPH insulin, insulin glargine and insulin detemir. Curr Med Research and Opin 2006, 22, 2613.

22. Gumprecht J, Hansen JB, Borzi V: Glycemic Control with NovoMix®30 (BIAsp 30) in insulin-naïve patients with dia-betes: subgroup analysis from the IMPROVE study. Diabe-tes, 2008, 57 (supl. 1), A577.

23. Hermansen K, Colombo M, Storgaard H i wsp.: Improved postprandial glycemic control with biphasic insulin aspart re-lative to biphasic insulin lispro and biphasic human insulin in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care, 2002, 25, 883.

24. Pańkowska E: Ciągły podskórny wlew insuliny w terapii dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1. Diabetol Pol, 2002, 9, 96.

25. Noczyńska A.: Ciągły podskórny wlew insuliny u dzieci z cukrzycą typu 1. Med. Metab, 2009, 12, 58.

26. Tatoń J, Milicevic A, Możejko-Pastewka B, Bernas M, Czech A: W jaki sposób rekombinowane analogi insuliny dosko-nalą insulinoterapię cukrzycy: patofizjologia, klinika i reko-mendacje. Med. Science Monitor, 2001, 7/4, 848.

27. Orlewska E: Insulina glargina w leczeniu cukrzycy: syste-matyczny przegląd literatury na temat skuteczności, bezpie-czeństwa i opłacalności stosowania w cukrzycy typu 1 i 2. Centrum Farmakoekonomiki, Warszawa, 2005.

28. Sieradzki J (red.): Cukrzyca T.1, Via Medica, Gdańsk, 2006. 29. Pharmacotherapy of Diabetes: New Developments, Impro-

ving Life and Prognosis for Diabetic Patients. Mogensen CE (red.). Springer Science and Business Media. New York, 2007.

30. Garber AJ, Kim H, Draeger E: Treatment with insulin de-temir provides improved glycaemic control and less weight gain compared to NPH insulin in people with diabetes (abs-tract 150), Diabetologia. 2004, 47(Suppl 1), A58.

31. Feinglos MN, Bethel M (red.): Type 2 Diabetes Mellitus: An Evidence Based Approach to Practical Management, Huma-na Press, 2008.

32. Jabbour S: Primary care physicians and insulin initiation multiple barriers, lack of knowledge or both? Int J Clin Pra-ct, 2008, 62, 845.

33. Le Roith D, Vinik AI (red.): Controversies in Treating Diabe-tes – Clinical and Research Aspects, Humana Press, Totova, 2009.

34. Tatoń J.: Insulinoterapia jako centralny problem diabetolo-gii. patofizjologia, innowacyjne zasady kliniczne i rozsze-rzenie wskazań. Med. Metabol 2009, 12, 47-57.

35. Rosenstock J, Davies M, Home PD i wsp.: A randomized, 52-week, treat-to-target trial comparing insulin detemir with insulin glargine when administered as add-on-to glucose-lo-wering drugs in insulin-naïve people with type 2 diabetes. Diabetologia 2008, 51, 408.

36. Bode BW, Sabbah HT, Gross TM i wsp.: Diabetes manage-ment in the new millennium using insulin pump therapy. Diab Metab Res Rev 2000, 18 (supl. 1), S14.

Adres do korespondencji:Małgorzata BernasKatedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii WUMul. Kondratowicza 803-242 Warszawae-mail: [email protected]

Nadeslano: 10.08.2012Zakwalifikowano do druku: 21.09.2012

DążENIE DO fUNKCJONAlNEJ INsUlINOtERAPII

• Insulinoterapia cukrzycy podlega ciągłym i szybkim udoskonaleniom zarówno pod względem lepszej farma-kokinetycznej charakterystyki nowych preparatów insuliny i jej analogów, jak i w zakresie systemów i algo-rytmów ich podawania. Także polepszeniom podlega sprzęt do insulinoterapii w tym także zewnętrzne pom-py insulinowe. Upowszechniono bardziej skuteczne metody samokontroli cukrzycy oraz prewencji powikłań insulinoterapii.

• Wszystkie te zmiany przybliżają szansę takiego hipoglikemizyjącego leczenia zarówno cukrzycy typu 1 jak i 2 oraz innych klinicznych kategorii hiperglikemii, które umożliwią bezpieczne osiąganie kryteriów norma-lizacji metabolizmu, zapewniających ograniczenie ryzyka powikłań naczyniowych, neurologicznych i innych cukrzycy.

• Powstają w ten sposób przesłanki do upowszechnienia intensywnego i bezpiecznego ujęcia insulinoterapii w coraz większe] liczbie przypadków cukrzycy typu 2

(red.)

[mm2013-1-55] małgorzata bernas, anna czech, jan tatoń: postępy patofizjologii cukrzycy jako...

Documents