MITOKONDRIÁLIS BETEGSÉGEK

• A légzési lánc betegségei– a mtDNS mutációi által okozott betegségek– a nDNS mutációi által okozott betegségek

• A mitokondriális fehérje transzport betegségei• A mitokondriumok mozgásának rendellenességei• Öregedés és késői kezdetű neurodegeneratív

betegségekMitokondriumok és neurodegenerációA nukleáris DNS mutációi által okozott neurodegeneratív betegségek

• Az mPTP nyílása

A légzési lánc betegségeiA mtDNS mutációi által okozott betegségek

37 gén2 rRNS22 tRNS12 struktúrgén

A mitokondriális genetika alapjai

Homoplazmy, heteroplazmy

Minimum kritikus mutációs terhelés (ált. 80-90 %) – küszöb effektus

Mitotikus szegregáció – a mtDNS változások okozta betegségek fenotípusa akorral változik.

Anyai öröklődés – anyáról mindenkire, de csak a lányok örökítik

A Leigh szindróma okai

Leigh szindróma: kora gyermekkori neurodegeneratív betegség Cisztás üregképződés, érproliferáció, idegsejtpusztulás, demieleinizáció az agytörzsben, a bazális ganglionokban, gerincvelő hátsó oszlopában

MRI

Mutációk „kisegítő” génekbenFehérjék összeépülését segítő génekProsztetikus csoportok beépítését végző fehérjékPrimer CoQ10 deficiencia – legalább 9 fehérje a szintézisbenIntergenomikus kommunikáció zavarai

A mitokondriális fehérje import betegségei

Több, mint 1300 fehérje, ebből a saját 13-on kívül minden mást importálni kell

HSP-k kb 60

Mitokondriális targeting szignálok,

TOM és TIM (translocase in the outer, inner membrane)

SAM sorting and assembling machinery

A mitokondrium dinamika zavarai

A mitokondriumok: mozognak, fuzionálnak, osztódnak

Mitokondrium fuzio és hasadás (fission)

Fúzió• Mitofuzinok (GTPase) külső membrán (Mfn1,

Mfn2)• OPA1 (GTPase) dynamin családból

intermembrán tér

Hasadás• Drp1 (GTPase) diszkrét pontokon

Fúzió nélkül: intrauterin elhalás

Fission: részt vesz az apoptóziban

Mitokondrium dinamika és neurodegeneráció

• Mfn2 mutáció - -Charcot-Marie-Tooth betegség 2A-motoneuron és érzőneuron megbetegedés

• Dominant optic atrophy (DOA) – OPA1 mutáció

Mitokondriumok és öregedés

Mitokondriumok és reaktív oxigénszármazékok (ROS)

Mitokondriumok és neurodegeneráció

• Group I (modulator) (anti)– Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1,

1/Bfl1,Boo/Diva and Nrf3– BH1–BH4 domains– C-terminal hydrophobic to

attach ER & mitochondria

• Group II (output) (pro)– Bax, Bak and Bok/Mtd– No BH4 domain– membrane permeabilization:

pore formation (Bax tetramer + cardiolipin)

• Group III (sensor) (pro)– Bid, Bad, Bik, Bim, Blk, Bmf,

Hrk, Bnip3, Nix, Noxa and Puma– responds to a wide variety of

pro-apoptotic stimuli • removal oftrophic factors • cytoskeletal alterations• DNA damage

TRENDS in Cell Biology Vol.11 No.12 December 2001

Mitochondrial permeablity transition pore (mPTP)

The mitochondrial permeability transition

• Reguláció. – ANT ligandok:

• ADP, bongkrekate (-) • Atractyloside (+)

– Metabolitok: • Glucose and creatine inhibit (-)

(action on hexokinase and creatine kinase)

• Coenzyme Q (-)• Long-chain fatty acids, ceramide

and ganglioside GD3 (+)– Anti- and pro-apoptotic members

of the Bcl-2 family.

• Multiple conductance state– Low conductance state for

selective permeation of H+ or Ca2+

Metabolikus következmények

• A légzési lánc szétkapcsolása a proton grádiens összeomlása

• Az ATP szintézis megszűnése• Matrix Ca2+ kiáramlás • Redukált glutation kiáramlás• NAD(P)H depléció• Hypergeneration of O2

. -

• Release of intermembrane proteins• Önsokszorozó folyamat (hat a környező

mitokondriumokra)

Physiologiai functio

• Periodikus reverzibilis mPTP nyílás lehetővé teszi– A Ca felszabadulását a mátrixból, így az részt

vesz a Ca homeosztázisban, Ca hullámok képzésében

– Az ANT/VDAC pár (és a HK, CPK) részt vehetnek az ATP/ADP transzportban, szintézisben

• Irreverzibilis permeability transition – triggers mitochondrial autophagy (a sejt saját

citoplazmáját emészti), apoptosis or necrosis.

A mitokondriális Ca2+ felvétel citoszolikus hatásai #3

• Permeability transition – gyors Ca2+ leadás

• Mitokondriális Ca2+ aktiválta Ca2+ release (mCICR)– ER eredetű Ca2+ tranziensek felerősítése

hepatocitában– Neuronban pathológiás szerep? Ca2+ túltöltés esetén