8/14/2019 Mitokondri Ve Yalanma

1/18

G..T.F

Mitokondri ve Yalanma

8/14/2019 Mitokondri Ve Yalanma

2/18

G..T.F Yallk (aging) azalm homeostazis ve

artm hassasiyet anlamna gelir Yalanmann temel prensip ve zelliklerini aklamayaalan biyolojik mekanizmalar genellikle teoriseviyesindedir

* a) D Etkenler 1. Somatik Mutasyon ve DNA Tamir Teorileri 2. lmcl Hata (Error-Catastrophe) Teorisi 3. Proteinlerin Deiiklie Uramas Teorisi

4. Serbest radikal (Oksidatif Stres)/Mitokondriyal DNA*b) Etkenler 1. Uzun yaam (Longevity) genleri

2. ivmelenmi Yallk Sendromlar 3. Nroendokrin Teori 4. mmunolojik Teori 5. Hcresel Yallk (Senescence) Teorisi

6. Hcre lm Teorisi

8/14/2019 Mitokondri Ve Yalanma

3/18

G..T.F Yalanmayla ilgili olarak ne srlen teorilerden biri olan serbest

radikal teorisinde; canlnn yaam boyunca etkilendii reaktif oksijen

trlerinin (ROS) oksidatif hasara neden olabilecei nesrlmektedir.

Kmlatif ve potansiyel olarak artan miktardaki hasar,yalanmadaki fonksiyonel ve patolojik bozukluklara yol aar. Daha

nce esitli aratrclar tarafndan yaplan alismalarda, serbestradikallerin DNA proteinler ve lipidlerde hasara yol atbildirilmitir.

Proteinlerde in vivo olarak meydana gelen oksidatif deiiklikler,proteinlerin rol oynad esitli hcresel fonksiyonlar etkiler.

Reseptrlerin, sinyal ileti mekanizmalarnn, yapsal proteinlerin,transport sistemlerinin ve enzimlerin rol oynad hcresel olaylar

oksidatif protein hasarndan etkilenir

8/14/2019 Mitokondri Ve Yalanma

4/18

G..T.F

Yalanma ile ilikili hastalklarn

geliimi mitokondri DNA snda kimutasyonlarn akmlasyonu vebuna bal elektron transport

zinciri kompenentlerinde aktivitekayb ve ATP retiminde kaybabal ar ROS retimi ile

ilikilidir.Yallkla ortaya kn nronal ve

iskelet kas defektleri bu

dokularda var olan hcrelerin arATP gereksinimleri ile ilikilidir.

8/14/2019 Mitokondri Ve Yalanma

5/18

G..T.F

Mitokondriyal disfonksiyona bal olarakmembran potansiyeli azalr,ROM oluumu artar (membran potansiyeli

ROM oluumunu dzenler),ATP sentezinde azalma olur,

potansiyel toksisiteleri olan Ca2+ iyonlarnntutulumu azalr.

Oksidatif hasara bal mutasyonel yk

artarken koruyucu ve onarc proteinlerinazalmas/hasarlanmas mitokondrilerinhasar ve mutasyona yatknln arttrr ve

dolays ile hcresel yaanmay hzlandrr

8/14/2019 Mitokondri Ve Yalanma

6/18

G..T.F

8/14/2019 Mitokondri Ve Yalanma

7/18

G..T.F

Mitokondriyel DNA mutasyonlar solunum zinciri komplekslerindenzellikle kompleks I (NADH dehidrogenaz) ve komp-leks IV(sitokrom c oksidaz) aktivitelerinde azalmaya yol amaktadr. Bukompleksler ksmen mitokondri genomu tarafndan kodlanmaktadr.

Ksmen mtDNA tarafndan kodlanan sitokrom c oksidazn eksiklii ensk grlen elektron transport defektidir. Bu durumda nukleusmitokondri biyogenezini upregle ederek ve sksinat dehidrogenazaktivitesini arttrarak mitokondriyel eksiklii kompanse etmeyealr.

Sitokrom c oksidaz eksiklii ve sksinat dehidrogenaz hiperaktivitesigsteren kas liflerinde mitokondriyel DNAda delesyonlarsaptanmtr.

Elektron sistem anormaliteleri, oksidatif hasar ve kas lifi atrofisininmevcut olduu blgelerde mitokondriyel DNA delesyonlarnnbulunduu gsterilmitir

8/14/2019 Mitokondri Ve Yalanma

8/18

G..T.F

8/14/2019 Mitokondri Ve Yalanma

9/18

G..T.F

3-5 ekzonkleaz aktivitesine sahip(proofreading) mtPOLG nin buaktivitesindeki kayp yalanma ile ilikili

patolojilerin olumasna katk salar. Hataokuma aktivitesi bozulan polimerazGmtDNA snda nokta mutasyonlarnn veya

delesyonlarn oluumuna neden olacaktr.Bu durumda yallkla ilikili patolojilerin(Alzheimers disease, Parkinsons disease,

Amyotrophic lateral sclerosis) ortayakmasna neden olur.

8/14/2019 Mitokondri Ve Yalanma

10/18

G..T.F

8/14/2019 Mitokondri Ve Yalanma

11/18

G..T.F

Mitokondriyal oksidatif stres yalanma sra-snda apoptozun intrinsik yolunun

aktivasyonunda anahtar rol oynamaktadr.Apoptoz veya programl hcre lm okhcreli organizmalarda normal gelime ve

homeostaz iin gereklidir. Alzheimer,Parkinson ve Huntington gibinrodejeneratif hastalklarda gereinden

fazla apoptoz olmaktadr.

8/14/2019 Mitokondri Ve Yalanma

12/18

G..T.F

Several pathways connecting oxidative stress and AD pathology have recently beenuncovered. Oxidative stress may activate signalling pathways For example, oxidativestress increases the expression of -secretase through activation of c- Jun amino-

terminal kinase and p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK)23

8/14/2019 Mitokondri Ve Yalanma

13/18

G..T.F

8/14/2019 Mitokondri Ve Yalanma

14/18

G..T.F

Parkinsons disease

8/14/2019 Mitokondri Ve Yalanma

15/18

G..T.F

Oksidatif DNA hasar ve telomeraz aktivitesindeazalma telomer ksalmasna neden olarak hcrebymesini durdurmaktadr.

telomer ksalmas hcresel yalanmann nedeniolarak deil hcrenin senesense giriinin sinyali

olarak kabul edilmektedir.

Telomere spesifik tamir mekanizmalarndayalanma ile oluabilecek defektlerin stresle

indklenebilen DNA tek dal krklarnnakmlasyonuna ve buna bal telomer

ksalmasna neden olabilecei savunulmaktadr.

8/14/2019 Mitokondri Ve Yalanma

16/18

G..T.F

PROTEIN DAMAGE AND

MAINTENANCE IN AGING

8/14/2019 Mitokondri Ve Yalanma

17/18

G..T.FTHE GLYCATION THEORY OF AGING

8/14/2019 Mitokondri Ve Yalanma

18/18

G..T.F

Kalori kstlamas maksimum yaam sresini

uzatan tek deneysel maniplasyondur