Rizky Amalia F_A 01010038_R-2010

Rizky Amalia F_A 01010038_R-2010

METHYLDOPA

I. NAMA ZAT AKTIF : MethyldopaBENTUK ZAT AKTIF : Garam JUMLAH PRODUKSI : 50.000 tablet II. MONOGRAFI ZAT AKTIF

L-3-3-(3,4- Dihidroksifenyl)-2 metilalaninaSeskuihidrat {41372-08-1}C10H13NO4.1H2O , BM 238,24Anhidrat {555-30-6}, BM 211,22Methyldopa mengandung tidak kurang dari 98,0 % dan tidak lebih dari 101%, C10H13NO4, dihitung terhadap zat anhidrat.Pemerian Serbuk halus,putih sampai putih kekuningan,tidak berbau,dapat ,me gandung gumpalan rapuh.KelarutanAgak sukar larut dalam air, sangat mudah larut dalam asam klorida 3 N,sukar larut dalam etanol, praktis tidak larut dalam eter.Baku pembandingMetildopa BPFI,tidak boleh dikeringkan,lakukan Penetapan Kadar Air < 1031 > Metode I sebelum digunakan .3-0Metildopa BPFI, TIdak boleh dikeringkan, dapat langsung digunakan.Sumber : Farmakope Indonesia edisi IV tahun 1995 , hal 545III. FORMULA a.Formula dari literatur/standartiap tablet methyldopa mengandung :Methyldopa setara dengan Methyldopum Anhidras 250 mgZat tambahan yang cocok secukupnyaSediaan berkekuatan lain : 125 mg, 500 mg

b.Usulan formulaFase Dalam :Methyldopa setara dengan methyldopum anhydras 250 mgAmprotab 10%Pvp 2%Avicel qsFase Luar:Mg sterat 1%Talk 2%Amilum kering 5%

METODE PEMBUATAN : Granulasi Kering

IV. MONOGRAFI ZAT TAMBAHAN a. Magnesii Stearas (Magnesium Stearat / Mg oktadecanoate / Octadecanoic acid magnesium salt)

C36H70MgO4 BM = 591,27Pemerian : hablur sangat halus, putih, berbau khas dan berasa.Kegunaan : lubrikan untuk tablet dan kapsul.Aplikasi dalam Teknologi atau Formulasi Farmaseutikal : digunakan untuk kosmetik, makanan, dan formulasi obat. Biasanya digunakan sebagai lubrikan pada pembuatan kapsul dan tablet dengan jumlah antara 0,25 5,0 %.Kelarutan : praktis tidak larut dalam etanol, etanol (95%), eter, dan air. Sedikit larut dalam benzen hangat dan etanol (95%) hangat. Densitas : 1,03 1,08 g/cm3.Sifat aliran : sulit mengalir, bubuk kohesif.Polimorfisme: trihidrat, bentuk asikular dan dihidrat, bentuk lamellar Titik leleh : 88,5 C.Stabilitas : stabil.Inkompatibilitas : dengan asam kuat,alkali, dan garam besi.Penyimpanan : disimpan pada wadah sejuk, kering, tertutup.Sumber : Handbook of Pharmaceutical Excipient, 2nd ed, 1994, hal.280-282b. Talcum ( Talk )Pemerian : serbuk sangat halus, putih sampai putih abu-abu, tidak berbau. Langsung melekat pada kulit, lembut disentuh.Kegunaan : anticaking agent, glidan, pengisi tablet dan kapsul, lubrikan tablet dan kapsul.Aplikasi dalam Teknologi atau Formulasi Farmaseutikal : digunakan pada sediaan oral padat sebagai lubrikan dan pengisi. Pemakaian : Glidan dan lubrikan tablet : 1-10% Pengisi tablet dan kapsul : 5-30%Kelarutan : praktis tidak larut dalam larutan asam dan alkali, larutan organik, dan air.pH : 6,5 10 untuk larutan dispersi 20% b/vKekerasan : 1 - 1,5Higroskopisitas : talc tidak mengabsorpsi sejumlah air pada suhu 25C dan kelembaban relatif naik hingga 90%.Distribusi ukuran partikel : bervariasiIndeks refraksi : nD = 1,54 1,59Gravitasi spesifik: 2,7 - 2,8Stabilitas : stabil, dapat disterilisasi dengan pemanasan pada 160C selama tidak lebih dari 1 jam.Inkompatibilitas : dengan senyawa amonium kuarterner.Sumber : Handbook of Pharmaceutical Excipient, 2nd ed, 1994, hal.519.c. PVP ( Povidon )1-Ethenyl-2-pyrrolidinone homopolymer.(C6H9NO)n BM = 2500 3 juta.Pemerian : serbuk sangat halus, berwarna putih sampai krem, tidak atau hampir tidak berbau, higroskopik.Kegunaan : pensuspensi, pengikat tablet.Aplikasi dalam Teknologi atau Formulasi Farmaseutikal : biasa digunakan pada sediaan padat. Larutan povidon dapat digunakan sebagai coating agent. Pemakaian :Pembawa obat : 10 25 %Pendispersi : sampai 5%Suspending agent : sampai 5%Pengikat, pengisi, atau penyalut tablet : 0,5 5% pH : 3,0 7,0 untuk larutan 5% b/vDensitas : 1,17-1,18 g/cm3Higroskopisitas : sangat higroskopis, sejumlah lembab yang nyata terabsobsi pada kelembaban relatif yang rendah.Titik leleh: melembut pada 150C.Indeks refraksi : nD = 1,54 1,59Kelarutan : larut dalam asam, kloroform, etanol, keton, metanol, dan air. Praktis tidak larut dalam eter, hidrokarbon dan minyak mineral.Stabilitas : Povidone stabil dalam siklus pemanasan yang pendek sekitar 110 -130C.Penyimpanan : disimpan dalam wadah tertutup, sejuk, dan kering.Inkompatibilitas : dengan senyawa amonium kuarterner.Sumber : Sumber : Handbook of Pharmaceutical Excipient, 2nd ed, 1994, hal.519.

d. Amylum (C6H10O5)n , dengan n = 300-1000Pemerian: tidak berbau dan berasa, serbuk berwarna putih berupa granul-granul kecilberbentuk sferik atau oval dengan ukuran dan bentuk yang berbeda untuk setiap varietas tanaman.Kegunaan: glidan; pengisi tablet dan kapsul; penghancur tablet dan kapsul; pengikat tablet.Kelarutan : Praktis tidak larut dalam etanol dingin (95%) dan air dingin. Amilum mengembang dalam air dengan konsentrasi 5-10 % pada 37C.Aplikasi dalam Teknologi atau Formulasi Farmaseutikal: sebagai bahan tambahan untuk sediaan oral padat dengan kegunaannya sebagai pengikat, pengisi, dan penghancur. Pada formulasi tablet, pasta amilum segar dengan konsentrasi 50-25% b/b digunakan pada granulasi tablet sebagai pengikat. Sebagai penghancur, digunakan amilum dengan konsentrasi 3-15% b/b. pH: 5,5 6,5 Densitas: 1,478 g/cm3Suhu gelatinasi: 73 C untuk pati jagung.Aliran : 10,8-11,7 g/detKelembaban: 11% untuk pati jagung.Distribusi ukuran partikel : 2-32 cm untuk pati jagung.Suhu pengembangan: 65 untuk pati jagung.Stabilitas : Pati kering dan tanpa pemanasan stabil jika dilindungi dari kelembaban yang tinggi. Jika digunakan sebagai penghancur pada tablet dibawah kondisi normal pati biasanya inert. Larutan pati panas atau pasta secara fisik tidak stabil dan mudah ditumbuhi mikroorganisme sehingga menghasilkan turunan pati dan modifikasinya yang berbentuk unik, Sumber: Handbook of Pharmaceutical Excipient, 2nd ed, 1994, hal.483-487e. Avicel

Sinonim: Microcristal sellulosa, avicel pH, celex, cellulose gel, crytal line cellulose,E460,emcocel.Pemerian: serbuk putih, tidak berbau.Rumus Molekul: (CHO)nBobot Molekul: > 3100pH: 5-7Titik lebur: 260 270 CKelarutan: praktis tidak larut dalam air, larutan asam, pelarut organik dan NaOH 5%, larut dalam larutan alkali.Penggunaan: dapat berfungsi sebagai pengikat, pengisi, disintregant dan lubrikan. Dalam formulasi ini bertindak sebagai pengisi tablet.Kandungan: Mengandung bubur kayu dari serat tumbuhan dengan bahan asam.Aplikasi: Adsorben (20-90%), zat pengikat (20-90%), disentegran (5-15%)Konsentrasi: 20-90%Stabilitas: stabil pada bahan higroskopik.Penyimpanan: dalam wadah tertutup baik, ditempat sejuk dan kering.

Inkompatibel: Pengoksidasi kuat, Avicel digunakan sebagai pengisi karena memilikikonsentrasi terbanyak, dalam granulasi basah avicel dapat menghasilkan tablet keras dengan tekanan kempayang rendah pada pengempaan tablet. Zat ini menghasilkan pembasahan yang cepat dan merata karena adanya wicking acting sehingga cairan penggranulasi terdistribusi secara merata. Selain itu avicel dapat menyempurnakan ikatan pada pengempaan dan mengurangi capping dan friabilitas tablet.

Khasiat : Avicel merupakan pengisi yang baik untuk cetak langsung dan granulasi kering. Avicel dapat menyerap udara sehingga kelembapannya tinggi. Kemampuan mengikat (holding capacity ) 50% zat aktif 100 mg, maka minimal avicel yang dibutuhkanSumber : Handbook of Pharmaceutical Excipients hal 102V. ALASAN PEMILIHAN METODE Alasan pemilihan metode granulasi kering :Methyldopa tidak tahan terhadap pemanasanKadar zat aktifnya cukup tinggi yaitu 500mgSifat alir methyldopa buruk Alasan pemilihan zat tambahan AmrotabAmprotab berfingsi untuk bahan penghancur fase dalamtabletAvicel Memiliki sifat alir yang baik Inert dan memliki waktu hancur yang singkat Memliki waktu stabilitas yang panjang Dapat digunakan sebagai pengikat kering,desintegran,lubrikan dan glidanPvpBerfunsi sebagai pengikat .

Mg stearat Karena menggunakan PVP sebagai pengikat yang bersifat higroskopis sehingga perlu ditambahkan mg stearat 1% sebagai adsorben.Talk Karena talk merupakan zat tambahan yang inert Talk dapt digunakan sebagai glidan dan antiadheren yang baik dengan kadar 1-5%Amilum kering Berfungsi sebagai bahan penghancur fase luar.

VI. PERHITUNGAN BAHAN DAN PENIMBANGAN Perhitungan :Formula yang akan dibuat :Tiap tablet Methyldopa mengandung methyldopa 250 mgBobot tablet yang akan dibuat : 500 mgJumlah tablet methyldopa yang akan dibuat : 1000 tabletUntuk tiap tablet :Fase dalam (92%): 92% x 500 mg : 460 mg

Methyldopa : 250 mgPVP : 2% x 500 mg : 10 mgAMilum kering : 10% x 500 mg: 50 mgAvicel : (460-250-10-50)mg : 150mg________________________________________Fase dalam : 460 mgFase luar (100-92)% = 8% : 8% x 500mg = 40mgMg stearat : x 40 mg = 5 mgTalk : x 40 mg = 10 mgAmilum kering : x 40 mg = 25 mgUntuk 50.000 tablet :Bobot granul teoritis : Fase dalam total : 92% + 1.5% = 93.5%Fase dalam : Methyl dopa : 250 mg x 50.000 tablet = 12500 gramPVP : 10 mg x 50.000 tablet= 500 gramAmilum kering : 50 mg x 50.000 tablet = 2500 gramAvicel : 150 mg x 50.000 tablet = 6450 gram

Fase luar yang ditambahkan (1.5%) :Mg stearat 0.5%: x 50.000 tablet = 125 gramTalk 1% : x 50.000 tablet = 250 gramJumlah slug : 22325 gramDalam praktikum diperoleh hasil/berat slug X gram maka : Jumlah tablet = x 50.000 tablet = T tablet

Dengan demikian,fase luar yang ditambahkan (sisa)Mg stearat 0.5% = x X = M gramTalk 1% = x X = B gramAmilum kering 5% = x X = A gram Total : Z gramMassa cetak = (X + Z) gram = V gramBobot per tablet = mg/tablet Penimbangan bahan :Methyl dopa = 12500 gramPVP = 500 gramAMilum kering = 2500 gramAvicel = 6450 gramMg stearat= 175 + M gramTalk= 350 + B gramAmilum kering= A gram

VII. PROSEDUR 1. Semua bahan-bahan ditimbang sesuai dengan berat masing-masing2. Semua fase dalam (methyldopa, amilum kering,, PVP, avicel) dicampur dengan sebagian fase luar (Mg stearat 0.5% +Talk 1%), diaduk sampai homogen3. Campuran di-slug sampai terbentuk tablet-tablet berukuran besar4. Kemudian tablet tersebut dihancurkan dalam mortar lalu diayak dengan ayakan no 16 kemudian di- slug kembali (bila aliran granul kasar kurang baik) tiap selesai I tahap slugging, aliran granul diperiksa.5. Granul yang dihasilkan di evaluasi6. Granul yang dihasilkan ditimbang (untuk menentukan jumlah fase luar yang harus ditambahkan /sisa)7. Sisa fase luar ditimbang sesuai dengan kebutuhan dicampur dalam granul selama 5 menit8. Campuran akhir dicetak menjadi tablet9. Tablet yang dihasilkan di evaluasi kembali.

VIII. EVALUASI 1. Penetapan Bobot Jenis SejatiPenetapan ditentukan dalam piknometer 10 mL dengan menambahkan cairan pendispersi yang tidak melarutkan granul atau serbuk.2. Penetapan Bobot Jenis Nyata, Bobot Jenis Mampat, Kadar Pemampatan, dan PorositasSebanyak 100 g (B) granul atau serbuk dimasukkan ke dalam gelas ukur 250 mL, catat volumenya (V0). Selanjutnya dilakukan pengetukan dengan alat. Volume pada ketukan ke 10, 50, dan 500 diukur, lalu dilakukan perhitungan sebagai berikut :

BJ nyata = g/mL

BJ mampat =g/ml

Kadar Pemampatan =

Porositas=3. Kecepatan aliran1. timbang beker glass kosong (Wo)2. set skala pada posisi 03. masukkan granul ke corong4. alat dihidupkan5. catat waktu alir (t)6. timbang beker glass berisi granul (Wt)7. hitung aliran granul : A. Tablet1.PenampilanTablet diamati secara visual, apakah terjadi ketidakhomogenan zat warna atau tidak, bentuk tablet, permukaan cacat atau tidak dan bebas dari noda atau bintik-bintik. Bau tablet tidak boleh berubah.2.Keseragaman Ukuran Diambil secara acak 20 tablet, lalu diukur diameter tebalnya menggunakan jangka sorong.3.Keragaman BobotDiambil 20 tablet secara acak lalu timbang masing-masing tablet. Hitung bobot rata-rata dan penyimpangan terhadap bobot rata-rata. 4. Kekerasan TabletDilakukan menggunakan hardness tester terhadap 20 tablet yang diambil secara acak. Kekerasan diukur berdasarkan luas permukaan tablet dengan menggunakan beban yang dinyatakan dalam kg. Satuan kekerasan adalah kg/cm2. Dihitung kekerasan rata-rata dan standar deviasinya.5.FriabilitasDilakukan dengan menggunakan alat friabilator terhadap 20 tablet yang diambil secara acak. Parameter yang diuji adalah kerapuhan tablet terhadap bantingan selama waktu tertentu. Friabilitas dipengaruhi oleh sudut tablet yang kasar, kurang daya ikat serbuk, terlelu banyak serbuk halus, pemakaian bahan yang tidak tepat, massa cetak terlalu kering.1. diambil 20 tablet secara acak2. tablet dibersihkan dari debu kemudian ditimbang (Wo)3. tablet dimasukkan dalam alat 4. alat dinyalakan selama 4 menit5. tablet dibersihkan dan ditimbang (Wt)Tablet yang baik memiliki friabilitas kurang dari 1 %.

6. FriksibilitasDilakukan dengan menggunakan alat friabilator terhadap 20 tablet yang diambil secara acak. Parameter yang diuji adalah kerapuhan tablet terhadap gesekan antar tablet selama waktu tertentu. 1. diambil 20 tablet secara acak2. tablet dibersihkan dari debu kemudian ditimbang (Wo)3. tablet dimasukkan dalam alat 4. alat dinyalakan selama 4 menit5. tablet dibersihkan dan ditimbang (Wt)

7. Uji Waktu Hancur (FI IV)Masukkan 1 tablet pada masing-masing tabung dari keranjang, masukkan 1 cakram pada tiap tabung dan jalankan alat, gunakan air bersuhu 37 + 2 sebagai media kecuali dinyatakan menggunakan cairan lain dalam masing-masing monografi. Pada akhir batas waktu seperti yang tertera pada monografi, angkat keranjang dan amati semua tablet : semua tablet harus hancur sempurna. Bila 1 tablet atau 2 tablet tidak hancur sempurna, ulangi pengujian dengan 12 tablet lainnya : tidak kurang 16 dari 18 tablet yang diuji harus hancur sempurna.8. Uji DisolusiDigunakan untuk menentukan kesesuaian persyaratan disolusi yang tertera pada masing-masing monografi.Media disolusi : 900 ml asam klorida 0,1NAlat tipe 2 : 50 rpm Waktu : 20 menit Prosedur lakukan penetapan jumlah C10H13NO4, yang terlarut dengan mengukur serapan filtrate larutan uji, jika perlu encerkan dengan media disolusi dan serapan larutan baku Metildopa BPFI dalam media yang sama pada panjang gelombang serapan maximum lebih kurang 280 nm.Toleransi dalam waktu 20 menit harus larut tidak kurang dari 80% (Q) C10H13NO4 dari jumlah yang tertera pada etiketSumber : Farmakope Indonesia edisi IV tahun 1995 , hal 547IX. ASPEK FARMAKOLOGI a. Dosis Dewasa dan remaja:Oral :Awal, 250 mg 2-3 kali per hari. Bila perlu dosis dapat ditambah setiap 2 hari. Dosis umum 500-2000 mg/hari , terbagi dalam 2-4 pemberian. Dosis maksimal adalah 3 g/hari. Pasien lanjut usia :Perlu dosis lebih kecil (mis. 250-1000 mg/hari PO). Pasien lanjut usia lebih sensitif terhadap efek metildopa (mis. hipotensi ortostatik, sedasi) dan penyakit arteriosklerotik, yang berkembang menjadi sinkop.I.V : 250-500 mg setiap 6-8 jam, dosis maksimum 1 g setiap 6 jam. Anak-anak:Oral : Awal, 10 mg/kg/hari atau 300 mg/m2/hari PO, terbagi dalam 2-4 pemberian, dosis dapat ditingkatkan setiap 2 hari hingga tercapai tekanan darah yang terkendali. Dosis maksimal adalah 65 mg/kg/hari atau 3 g/hari. Bayi baru lahir: 5-10 mg/kg/hari dalam dosis terbagi setiap 6-8 jam.I.V : 5-10 mg/kg/dosis setiap 6-8 jam sampai mencapai dosis 65 mg/kg/24 jam atau 3 g/24 jamb. IndikasiPengobatan hipertensi sedang dan beratc. Efek sampingEfek samping yang paling sering dilaporkan adalah mengantuk, biasanya terjadi pada 48-72 jam pemberian obat yang pertama dan terapi tetap dapat dilanjutkan. Dosis yang lebih besar akan menambah efek sedasi, menurunkan kepekaan mental, menurunkan memori, dan mengurangi konsentrasi. Mimpi buruk, vertigo, lemas dan astenia juga pernah dilaporkan, umumnya terjadi pada awal terapi.d. Kontra indikasiMetildopa harus digunakan hati-hati pada pasien dengan riwayat gangguan hati. Obat ini kontraindikasi pada pasien dengan penyakit hati yang aktif seperti sirosis atau hepatitis akut.e. ADMEMetildopa diberikan secara oral. Sekitar 50% diabsorpsi melalui gastrointestinal, dengan efek antihipertensi maksimal terjadi 4-6 jam setelah pemberian. Kadar plasma tidak berkorelasi dengan efek hipotensifnya. Metildopa dapat menembus sawar otak dan juga plasenta. Obat ini terdistribusi juga dalam ASI, namun jumlahnya tidak signifikan. Durasi antihipertensi 12-24 jam dan eliminasi terjadi bifasik, dengan 95% diekskresikan pada fase awal (T plasma 2 jam), sisanya diekskresi lebih lambat. Pada gagal ginjal akan memperlambat ekskresi dan meningkatkan T1/2 obat menjadi 4-6 jam. Obat yang tidak terabsorpsi akan diekskresikan melalui feses.Setelah melewati sawar otak, metildopa mengalami dekarboksilasi membentuk alpha-methylnorepinephrine. Metabolit ini akan menstimulasi penghambatan reseptor alpha-adrenergic, sehingga mengurangi resistensi perifer dan menurunkan tekanan darah

X. ETIKET DAN KEMASAN

XI. DAFTAR PUSTAKA Anonim. 1995. Faramakope Indonesia edisi IV. Jakarta . DepKes RI. Anonim.1994. Handbook of Pharmaceutical excipients.Edisi II. London: The Pharmaceutical PressDepartment of Pharmaceutical Sciences.Ansel, Howard C.1989.Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi, edisi keempat. Jakarta :UI-Press.Anief, Moh.Lachman.Leon and Joseph B.Schwartz,1989,Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets Volume I,Edited by Herbert A.Lieberman,Narcel Dekker Inc,New York.Martindale.1982.The Extra Pharmacopoeia, twenty-eight edition. London : The Pharmaceutical Press.Mutschler, Ernst. 1991. Dinamika Obat. Bandung : ITBRichard Harkness,1984,Interaksi obat,penerbit ITB,Bandung,Indonesia.Tjay, Tan Hoan. 2007. Obat Obat Penting Khasiat, Penggunaan, dan Efek Efek Sampingnya Edisi Keenam. Jakarta : PT Elex Media Komputindo.