metastatik kastrasyona dirençli prostat...

Metastatik Kastrasyona Dirençli Prostat Kanseri

Mustafa ÖZGÜROĞLU İSTANBUL ÜNIVERSİTESİ

CERRAHPAŞA TIP FAKÜLTESİ MEDİKAL ONKOLOJİ

1

Prostat kanseri androjene bağımlıdır

Testosterone

LHRH

Pituitary

Cortisol Adrenal androgens

Prostate

Testes

Prolactin

Adrenal

Hypothalamus

Androjen-reseptör ilişkisi

Feldman BJ. Nature Rev Cancer 2001;1:34-44

AR: androgen receptor; T: testosterone; DHT: dihydrotestosterone

3

Kastrasyona Dirençli Prostat Kanseri

• Tedaviye rağmen, 12-18 ay içinde prostat

kanserli hastaların çoğunluğu androjen

ablasyonuna direnç geliştirmektedir.

4

“Despite regressions of great magnitude, it is obvious that there were many failures of endocrine therapy to control the disease.”

Charles B. Huggins

Nobel Lecture December 13, 1966

KDPK: aslında çok önceden

tanımlanmış bir sorun

Huggins C. Cancer Res. 1967;27:1925-1930.

KDPK :

Gerçekten androjenik etkiden bağımsız mı

hareket etmeye başlar???

ASLINDA HAYIR

Kastre düzeydeki testosterona rağmen androjene bağımlı

sinyaller kanser hücrelerini büyütür

KDPK olguları 2. seri hormonal tedavilere de bu nedenle

yanıt verir

Sharifi N, et al. J Investig Med. 2010;58:938-944. Dutt SS, et al. Future Oncol. 2009;5:1403-1413.

8

NOT REALLY TRUE

KDPK – olası mekanizmalar

Liganda bağımlı

• Persiste eden

androjen

• AR mutasyonu

• AR amplifikasyonu

Ligand’dan bağımsız

• AR sinyalizasyonuna

• Doğrudan androjen

reseptör değişiklikleri

• Chaperon üzerine etki

• AR transkripsiyonu üzerine

etki

Persiste eden androjen

10

Primer tümör ve

metastazların

mikroçevresinde

Kaynak

• Adrenal gland

• Prostat kanser hücresi

de novo otokrin sentez

CYP17 enzim sistemi-6 Prostate tumor cells

Adrenal gland

Testis

1. Nishiyama et al. Clin Cancer Res 2004;10:7121-26 2. Titus MA et al. Clin Cancer Res 2005;11:4653-7

3. Montgomery RB et al. Cancer Res 2008;68:4447-54

4. Stanbrough M et al. Cancer Res 2006;66:2815-25 5. Locke JA et al. Cancer Res 2008;68:6407-15 6. Vis AN et al. BJU Int 2009;17:3876-83

AR gen amplifikasyonu

1. Visakorpi T et al. Nature Genet 1995;9:401–406

2. Bubendorf L. Cancer Res 1999;59:803–6 3. Gregory CW et al. Cancer Res 2001;61:2892-8

11

KDPK li olguların %30

unda görülür

Bikalutamid direncinden

sorumludur

Nucleus

4. Kawata H et al. Prostate 2010;70:745-54 T: testosterone; SHBG: sex hormone binding globulin DHT: dihydrotestosterone; HSP: heat shock protein

AR mutasyonu

1. Feldman BJ. Nature Rev Cancer 2001;1:34-44

2. Culig Z et al. Mol Endocrinol 1993; 7:1541-50

3. Culig Z et al. Prostate 1998;35:63-70

12

Daha nadir

görülür

4. Scher HI and Kelly WK. J Clin Oncol 1993;11:1566-72 5. Fenton MA et al. Clin Cancer Res 1997;3:1383-8 6. Zhao X-Y et al. Nat Med. 2000;6:703-6

HEDEFTEKİ ANDROJEN RESEPTÖR

AR: androgen receptor * Src activation, PI3K signaling

13

AR co-activators & co-repressors

AR splice variants

Epigenetic modifications

AR amplification

Persistent androgens

AR mutations

Tyrosine kinase signaling*

mCRPC

Ligand-dependent pathways

Ligand-independent pathways

Prostat kanserinde doğal seyir

Under the care of ONCOLOGIST

Under UROLOGIST care

Nonmetastatic Metastatic

Local therapy

Androgen deprivation

Therapies after LHRH agonists

and antiandrogens

First-line therapy

Salvage therapy

Death

Under ONCOLOGIST care

Higano C, et al. In: Figg WD, et al. Drug management of prostate cancer; 2010.

Burden of disease

Asymptomatic Symptomatic

Castrate sensitive Castrate resistant

Hastalığın progresyon süreleri

dönemlere göre farkldır

•

Castration-Resistant Prostate Cancer

M0 M1 Asymptomatic M1 Symptomatic

M0 M1 M1+

25-30 10-12 10-15

AY

KDPK’de standart tedavi yaklaşımı değişikliğe uğrayacak mı?

Standart yaklaşım

•İkincil hormonal manipulasyonlar

– AA kesilme yanıtına bakılması

– Ketokanazol

KEMOTERAPİ

16

KDPK’ de kemoterapinin tarihçesi ve

sağkalım

Eisenberger MA, et al. J Clin Oncol. 1985;3:827-841.

SA

ĞK

AL

IM

ola

sılığ

ı

HAFTA

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 0 20 40 60 80 100

Median SK: ~ 8.5 ay

20 randomize çalışmadaki sağkalım eğrileri

KDPK ilaç gelişimi çok yavaş olmuştur

• Pre- 2004-Mitoksantron katkısı yok

• 2004- Docetaksel – metilprednizolon

• sağkalım avantajı

• 2010 yılına kadar yeni ilaç yok

18

Semptomlu HDPK tedavisinde

Mitoksantron/prednizon vs prednizon (n=161)

Sağkalım farkı yok

Ağrı üzerine etkili

Tannock et al. J Clin Oncol 1996;14:1756–1764

Prednizon

% 12 olgu

Mitoksantron/prednizon

% 29 olgu

Palyasyon

Palyasyon yok

2004: İlk defa docetaxel ile sağkalım avantajı

SWOG 9916

• Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. Petrylak, et al

TAX 327

• Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. Tannock, et al

21

Issue 351, October 2004

http://content.nejm.org/

TAX 327: genel sağkalım

22

Median

survival Hazard

D q3w: 18.9 0.76 0.009

D weekly 17.3 0.91 0.36

Mitoxantrone: 16.4 — —

Months 0 6 12 18 24 30

0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8

0.9 1.0 Docetaxel q3w

Docetaxel weekly

Mitoxantrone

Pro

ba

bili

ty o

f su

rviv

ing

Tannock et al. N Engl J Med 2004;351:1502 1512

2.5 AY

SWOG 9916: genel sağkalım

23

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48

Time (months)

Docetaxel/estramustine

Mitoxantrone/prednisone

No. at

risk

338

336

No. of

deaths

217

235

Median

(months)

17.5

15.6

HR: 0.80 (95% CI: 0.67–0.97); p=0.02

Surv

ival (%

)

Petrylak et al. N Engl J Med 2004;351:1515 1520

1.9 AY

2010 yılına kadar yeni ilaç yok

25

2010 -2013 yılı prostat kanseri için altın yıllar

6 YENİ İLACA ONAY

– Sipuleucel T2

– Cabazitaxel3

– Abiraterone1

– Enzalutamide

– Denosumab

– Radyum 223

26

1. de Bono J et al; ESMO 2010; 2. Kantoff et al, NEJM 2010;

3. de Bono et al, The Lancet 2010.

DOCETAKSEL ÖNCESİ

METASTATİK KDPK 1. BASAMAK TEDAVİ

27

Patient’s white blood cells harvested

Short-term culture with protein “cassette”

Shipping

Cells infused back into patient (IV)

GM-CSF

Prostatic acid phosphatase

Aktif Hücresel

İmmunoterapi(Sipuleucel-T)

29

Sipuleucel-T (Provenge)

1. day

leukopheresis 2.- 3. days

sipuleucel-T

production

3.-4. days

Infused to the pt

Apheresis center Physician office

Treatment period

Weeks 0, 2, 4

30

Faz III IMPACT çalışması

Primary endpoint: SURVIVAL

Asymptomatic

metastatic

CRPC

(N=512)

Pre-

Chemotherapy Placebo

Q 2 weeks

x 3

Sipuleucel-

T

Q 2 w eeks

x 3

P

R

O

G

R

E

S

S

I

V

E

2:1

S

U

R

V

I

V

A

L

Salvage

regimen Placebo

Q 2 weeks

x 3

ANY TX

31

IMPACT: Genel Sağkalım

0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 4 6 0 6 6 0

2 5

5 0

7 5

1 0 0

Perc

ent S

urv

iva

l

Survival (months)

P = 0.032 (Cox model)

HR = 0.775 [95% CI: 0.614, 0.979]

Sipuleucel-T (n = 341)

Median sağkalım

25.8 ay Placebo (n = 171)

Median survival: 21.7 ay

Kantoff PW, et al. N Engl J Med. 2010;363:411-422. .

4. 1 AY

ABİRATERON 1. BASAMAK

DOCETAXEL ÖNCESİ FDA ONAYI ALMIŞTIR-

ARALIK 2012

32

COU-AA-302

• Stratification by ECOG performance status 0 vs 1

Ryan CJ et al. Proc ASCO 2012;Abstract LBA4518.

R

Patients

•Progressive chemo-

naïve mCRPC patients

(Planned N = 1,088)

•Asymptomatic or mildly

symptomatic

1:1

Co-Primary:

• rPFS by central review

• OS

Secondary:

• Time to opiate use (cancer-related pain)

• Time to initiation of chemotherapy

• Time to ECOG-PS deterioration

• TTPP

Efficacy endpoints

AA 1,000 mg daily

Prednisone 5 mg BID

(Actual n = 546)

Placebo daily

Prednisone 5 mg BID

(Actual n = 542)

Interim Analysis (IA) Results of COU-AA-302, a Randomized, Phase 3 Study of Abiraterone Acetate (AA) in Chemotherapy-naïve Patients (pts) with Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer (mCRPC)

CJ Ryan,1 MR Smith,2 JS de Bono,3 A Molina,4 C Logothetis,5 P De Souza,6 K Fizazi,7 P Mainwaring,8 JR Piulats,9 S Ng,10 J Carles,11

PFA Mulders,12 T Kheoh4, T Griffin4, EJ Small,1 HI Scher,13 D Rathkopf,13 on behalf of the COU-AA-302 investigators

34

/tmp/PreviewPasteboardItems/FINAL_ZYTIGA_Webcast_Update_6-4-

2012 (dragged) 1.pdf

35

KDPK ‘de dosetaksel sonrası tedavi seçenekleri

• CABAZİTAKSEL

• ABİRATERON

• ENZALUTAMİDE

• ALFARADİN

37

TROPIC Çalışması

CABAZITAKSEL:

38

Ref: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00417079

Metastatik KDPK XRP6258

TROPIC TRAİL

39

PRİMER SONLANIM: SAĞKALIM

Cabazitaxel 25 mg/m² IV q3w 1 Prednisone 10 mg/day

oral 10 cycles

360 pts

360 pts

Docetaxel

failure

CRPC

Mitoxantrone 12 mg/m² IV q3w

Prednisone 10 mg/day oral

10 cycles

R

A

N

D

O

M

I

Z

E Stratification factors: Measurable vs non-measurable ECOG 0-1 vs. 2

progression ex

O OO

O

OCOCH3

OCOC6H

5

HOH

O

O

OH

NH

O

O

CH3

CH3

XRP6258

De BONO J , OUDARD S, OZGUROGLU M et al. Lancet, 2010, 376:1147-54

genel sağkalım avantajı

41

MP 377 300 188 67 11 1

CBZP

378 321 231 90 28 4

Number at risk

Proportion of OS (%)

80

60

40

20

0

100

0 months 6 months 12 months 18 months 24 months 30 months

15.1 12.7 Median OS (AY)

0.59–0.83 95% CI <.0001 P-value

0.70 Hazard Ratio

CBZP MP

2.4 AY

Progresyonsuz sağkalım(PFS)

42

Number at risk

Proportion of PFS (%)

80

60

40

20

0

100

0 months 3 months 9 months 15 months 18 months 21 months 6 months 12 months

PFS composite endpoint: PSA progression, pain progression, tumor progression, symptom deterioration, or death.

2.8 1.4 Median PFS (months)

0.64–0.86 95% CI <.0001 P-value

0.74 Hazard Ratio

CBZP MP

MP 377 115 52 27 9 6 4 2

CBZP

378 168 90 52 15 4 0 0

Tüm alt gruplarda sağkalı m avantajı

43

Factors Hazard ratio

(95% CI)

f a v o r s C B Z P | f

a v o r s M P

Tüm hastalar 0.70 (0.59–0.83)

ECOG status: 0,1 0.68 (0.57–0.82)

ECOG status: 2 0.81 (0.48–1.38)

Measurable disease: No 0.72 (0.55–0.93)

Measurable disease: Yes 0.68 (0.54–0.85)

No. of prior chemo: 1 0.67 (0.55–0.83)

No. of prior chemo: ≥2 0.75 (0.55–1.02)

Age: <65 0.81 (0.61–1.08)

Age: ≥65 0.62 (0.50–0.78)

Rising PSA: No 0.88 (0.61–1.26)

Rising PSA: Yes 0.65 (0.53–0.80)

Total docetaxel dose: <225 mg/m² 0.96 (0.49–1.86)

Total docetaxel dose: ≥225 to 450 mg/m²

0.60 (0.43–0.84)


0.83 (0.60–1.16)


0.73 (0.48–1.10)

Total docetaxel dose: ≥900 mg/m² 0.51 (0.33–0.79)

Progression: During last docetaxel treatment

0.65 (0.47–0.90)

Progression: <3 months since last docetaxel dose

0.70 (0.55–0.91)

Progression: ≥3 months since last docetaxel dose

0.75 (0.51–1.11)

0 1 2 0.5 1.5

0 1 2 0.5 1.5

Yan etki profili: >grade 3

44

MP (n=371) CBZP (n=371)

ALL GRADES(%)

GRADE ≥3 (%)

ALL GRADES(%)

GRADES ≥3 (%)

ANY SIDE EFFECT 88.4 39.4 95.7 57.4

Febrile

neutropenia

1.3 1.3 7.5 7.5

Diarrhea 10.5 0.3 46.6 6.2

Fatigue 27.5 3 36.7 4.9

Asthenia 12.4 2.4 20.5 4.6

Back pain 12.1 3 16.2 3.8

Nausea 22.9 0.3 34.2 1.9

Vomiting 10.2 0 22.6 1.9

Hematüria 3.8 0.5 16.7 1.9

Abdominal pain 3.5 0 11.6 1.9

TROPIC ÖZETİ

• CABAZITAKSEL:

• Mitoksantrona sağkalım avantajı

– 30% risk azalması (HR = 0.70, P <.0001)

– Median sağkalım CBZP vs mitok: 15.1 ay vs 12.7

ay

– en sık gözlenen yan etki

• Nötropeni, ishal, yorgunluk ve asteni,

45

46

Cabazitaxel : diğer sorular

•

•Hangi doz 25 vs 20 ?

– PROSELICA

•1. BASAMAKTA ETKİLİ Mİ ?

–FIRSTANA çalışması

•

ENZALUTAMİDE RADIUM 223

ABİRATERONE

47

Androjenik sinyal aksını inhibe ederler

Androgen

Biosynthesis

Inhibitors (ABI):

Ketoconazole

Abiraterone

TAK700 Second generation

AR inhibitors (ARI):

Enzalutamide

(MDV3100)

ARN509

ABI

ARI

Reprinted from Chen Y, et al. Lancet Oncology. 2009;10:981-991; with permission from Elsevier.

49

Abiraterone: lyase inhibitor The Institute of Cancer Research, Sutton

Barrie et al, 1994; Potter et al 1995; Rowlands et al, 1995

Abiraterone Acetate:

ANDROJEN BİYOSENTEZ

İNHİBİTÖRÜ

– Testis

– Adrenal

– Prostat kanser hücreleri

50 50

1. Attard G et al, J Clin Oncol, 2008; 2. Attard G et al. J Clin Oncol. 2009; 3. Reid AH et al. J

Clin Oncol. 2010;

4. Ryan C et al, J Clin Oncol, 2009; 5. Danila D et al, J Clin Oncol, 2010.

Abiraterone: Etki mekanizması

ACTH

Pregnenolone Deoxycorticosterone Corticosterone Aldosterone

Cortisol 11-deoxycortisol 17OH-Progesterone 17OH-Pregnenolone

CYP17: 17α-hydroxylase

CYP17: C17,20-lyase

DHEA Androstenedione

Testosterone

Estradiol

Negative feedback

Hypokalemia

Hypertension

Fluid overload

Positive drive

x 5

x 10 x 40 x 1.5

x 3

x 3

x 4 x 2

< 2 ng/dL

< 1 ng/dL

< 80 ng/dL

Attard G, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4563-4571.

Suppression of renin

52

COU-AA-301 Trial

52

Abiraterone 1000 mg daily

Prednisone 5 mg BID

N=797

Primary end point:

•OS (25% improvement; HR

0.8)

Secondary end points (ITT):

•TTPP

• rPFS

•PSA response

Efficacy endpoints (ITT)

Placebo daily

Prednisone 5 mg BID

n=398

R A N D O M I Z E D

2:1

•1195 patients with

progressive, mCRPC

•Failed 1 or

2 chemotherapy

regimens, one of

which contained

docetaxel

Patients

Clinicaltrials.gov identifier: NCT00638690. Chief Investigators: de Bono & Scher.

54

COU-AA-301: GENEL SAĞKALIM AVANTAJI

54

0 100 200 300 400 500 600 700

0

20

40

60

80

100

Surv

ival

(%)

Days from Randomization

3.9 ay

55

ABİ: Tüm alt gruplarda genel sağkalım avantajı

COU-AA-301: Yan etki profili

Overall incidence of AEs similar between arms

– Slight increase in fluid retention, hypokalemia, and cardiac disorders

observed with abiraterone acetate, but events primarily

mild/moderate in severity

Treatment-Related AEs, % Abiraterone Acetate

(n = 791)

Placebo

(n = 394)

All Grades Grade 3/4 All Grades Grade 3/4

All treatment-related AEs 99 55 99 58

Fluid retention 31 2 22 1

Hypokalemia 17 3 8 1

Cardiac disorders* 13 3 11 2

Hypertension 10 1 8 < 1

LFT abnormalities 10 3 8 3

de Bono JS, et al. N Eng J Med. 2011;364:1995-2005. Scher HI, et al. ASCO GU 2011. Abstract 4.

*Most frequent cardiac disorders were tachycardia and atrial fibrillation.

AR

T

Metastatik prostat kanserinde

ENZALUTAMIDE

MDV3100: novel, oral AR

antagonist

Testesteronun AR üne

bağlanmasını önler

Nükleer translokasyonu önler

DNAya bağlanmasını önler

1. Higano CS, et al. ASCO GU 2011. Abstract 134. 2. Scher HI, et al. Lancet. 2010;375:1437-1446.

Testosterone synthesis

Tumor death Testosterone

MDV3100

No prednisone

required

AR binding blocked

Nuclear translocation impaired

Cell nucleus

DNA binding and activation blocked

T

X X

X 3

2

1

ENZALUTAMİD –AR sinyalizasyon kaskadında birden fazla basamakta inhibisyona neden olur

Mukherji D et al. Expert Opin Investig Drugs 2012;21:227-33. Carson C et al. Urology 2003;61:2-7.

Testosterone/DHT Enzalutamide

Enzalutamid

Enzalutamid bir AR sinyalizasyon inhibitörüdür ve AR sinyalizasyonunu

üç farklı yoldan inhibe eder:

DHT

1. AR bağlanmasını bloke eder

3. DNA bağlanmayı aktibloke eder

Enzalutamid Enzalutamid AR

Sitoplazma Nükleus

2. Nükleer translokasyonu bozar

Enzalutamid

Tran et al. Science 2009;324:787–90; Watson et al. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107:16759–65.

AR, androjen reseptörü; DHT, dihidrotestosteron

Placebo PO daily (n = 390)

MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)

Patients with mCRPC progressing

on docetaxel

(N = 1170)

AFFIRM: Docetaxel sonrası KDPK’de

Faz III çalışma

Post chemotherapy

Primary endpoint: OS

AFFIRM çalışma dizaynı

• Primer sonlanım noktası: Genel sağkalım

• Tabakalama değişkenleri: – ECOG performans skoru (0–1’e karşı 2)

– Ortalama Kısa Ağrı Envanteri Soru#3 skoru(<4, ≥ 4)

Scher et al, Increased Survival with Enzalutamide in Prostate Cancer after Chemotherapy, N Engl J Med. 2012 Sep 27; 367(13): 1187-97. Epub 2012 Aug 15.

ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; HR, hazard ratio

AFFIRM: Başlangıç hasta özellikleri


Enzalutamid (n = 800)

Plasebo (n = 399)

Yaş, medyan yaş (aralık) 69

(41−92) 69

(49−89)

ECOG performans skoru 2, n (%) 70 (8.8) 32 (8.0)

Ortalama Kısa Ağrı Envanteri skoru ≥4 soru 3 için, n (%)

226 (28.3) 115 (28.8)

Kemik hastalığı, n (%) 735 (92.2) 364 (91.5)

Yumuşak doku hastalığı, n (%) 567 (70.9) 275 (68.9)

Visseral karaciğer hastalığı, n (%) 92 (11.6) 34 (8.5)

Visseral akciğer hastalığı, n (%) 122 (15.4) 59 (14.8)

ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group

AFFIRM: Önceki hormonal ve kemoterapi tedavileri


Plasebo (n = 399)

Önceki hormonal tedavi serilerinin sayısı, % 1 2 ≥ 3

8.2

42.3 49.1

8.8

37.9 53.1

Önceki KT serilerinin sayısı, % 1 2 ≥ 3

72.4 24.5 3.1

74.2 23.8 2.0

Önceki medyan dosetaksel siklus sayısı, n 8.5 8.0


De Bono et al. Oral presentation at ASCO 48th Annual Meeting; Chicago, IL, 1–5 June, 2012.

AFFIRM: genel sağkalım avantajı

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100 S

urv

ival

(%

)

Enzalutamide: 18.4 mos (95% CI: 17.3-NYR)

Placebo: 13.6 mos (95% CI: 11.3-15.8)

HR: 0.631 (95% CI: 0.529-0.752; P < .001) 37% reduction in risk of death

Scher HI, et al. ASCO GU 2012. Abstract LBA1.

0 3 6 9 12 Duration of OS (Mos)

15 18 21 24

800 399

775 376

701 317

627 263

400 167

211 81

72 33

7 3

0 0

Enzalutamide Placebo

Scher et al,, N Engl J Med. 2012 Sep 27; 367(13): 1187-97. Epub 2012 Aug 15.

Radyografik progresyonsuz sağkalım

Enzalutamid, n = 800 583 447 287 140 58 13 1 0

Plasebo, n = 399 176 86 46 20 7 3 0 0

rPFS yumuşak doku için RECIST 1.1 ve kemik hastalığı için Prostat Kanseri Çalışma Grubu (PCWG2) göre tanımlanmıştır.

0 0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

3 6 9 12 15 18 21 24

Sağk

alım

(%

)

Genel sağkalım süresi (ay)

plasebo: 2.9 ay (%95 GA: 2.8−3.4)

Enzalutamid: 8.3 ay (%95 GA: 8.2−9.1)

HR = 0.40 (%95 GA: 0.35−0.47) p<0.0001

GA, güven aralığı HR, hazard ratio

Risk altındaki hasta sayısı:

Enzalutamid : tüm alt gruplarda sağkalım avantajı

Altgrup Ölüm için Hazard ratio (%95 GA)

Medyan OS (ay) Enzalutamid/plasebo

Tüm hastalar 0.63 (0.53–0.75) 18.4/13.6

Yaş < 65 ≥ 65

0.63 (0.46–0.87) 0.63 (0.51–0.78)

–/12.4

18.4/13.9

Başlangıç ECOG performans skoru 0–1 2

0.62 (0.52–0.75) 0.65 (0.39–1.07)

–/14.2

10.5/7.2

Başlangıç ortalama ağrı skoru (BPI-SF soru 3) < 4 ≥ 4

0.59 (0.47–0.74) 0.71 (0.54–0.94)

–/16.2

12.4/9.1

Coğrafi bölge Kuzey Amerika Diğer

0.63 (0.47–0.83) 0.64 (0.51–0.80)

17.4/12.3

–/14.4

Önceki KT serilerinin sayısı 1 ≥ 2

0.59 (0.48–0.73) 0.74 (0.54–1.03)

–/14.2

15.9/12.3

Çalışmaya girişte progresyonun tipi Tek başına PSA progresyonu Radyografik progresyon PSA progresynu

0.62 (0.46–0.83) 0.64 (0.52–0.80)

–/19.5

17.3/13.0

Başlangıç değeri > medyan PSA LDH

0.62 (0.50–0.78) 0.61 (0.50–0.76)

15.3/10.3 12.4/8.5


0 0.5 1.0 1.5 2.0

Enzalutamid lehine Plasebo lehine

Dairelerin büyüklüğü altgrupların büyüklüğü ile orantılıdır.

BPI-SF, Kısa Ağrı Envanteri – Kısa Form; GA, güven aralığı; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; LDH, laktat dehidrojenaz; PSA, Prostat-spesifik antijen

Advers olaylar, n (%)

Toplam olaylar (tüm gradeler) Grade ≥ 3 olay


Plasebo (n = 399)


Plasebo (n = 399)

yorgunluk 269 (34) 116 (29) 50 (6) 29 (7)

Diyare 171 (21) 70 (18) 9 (1) 1 (<1)

Sıcak basması 162 (20) 41 (10) 0 0

Kas-iskelet ağrıları 109 (14) 40 (10) 8 (1) 1 (<1)

Baş ağrısı 93 (12) 22 (6) 6 (<1) 0


*Bu kategoriye Enzalutamid grubunda hastaların >%10’undan oluşan ve plasebo grubuna göre en az %2 daha yüksek olan advers olaylar dahil edilmiştir .

AFFIRM: enzalutamid ile en yaygın olarak görülen advers olaylar*

• PREVAIL bir faz III randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmadır.

• İki primer sonlanım noktası: OS ve PFS

mKDPK hastalarında kemoterapi öncesi enzalutamidin devam eden çalışmaları

n = 1680 ADT sonrası mKDPK asemptomatik veya hafif semptomatik

progresyon

• TERRAIN bir faz II randomize, çift kör etkililik ve güvenlilik çalışmasıdır. Bikalutamide karşı Enzalutamid

• Primer sonlanım noktası : PFS

n = 370 Başarısız LHRH sonrası mKDPK veya bilateral

orşiektomi

R

Enzalutamid 160 mg qd

Bikalutamid 50 mg qd

TERRAIN2 PREVAIL1 (AB’de çalışmaya hasta alımı tamalanmıştır)

R

Enzalutamid 160 mg qd

Plasebo qd

ADT, androjen deprivasyon tedavisi; LHRH, luteinizan hormon releasing hormon; mKDPK, metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri; OS, genel sağkalım; PFS, progresyonsuz sağkalım R, randomizasyon; qd, günde bir kez

1. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01212991 2. https://webcasts.trentt.com/emuc2011/poster/3

7194/MDV10034_3004_EMUC.pdf

ENZALUTAMİD Özeti

•KDPK’de androjen reseptörü önemli bir hedeftir

•Enzalutamid faz III çalışmasında (AFFIRM) plaseboya

göre:

– Genel sağkalımı anlamlı derecede uzatmıştır

• Medyan artış 4.8 ay (HR = 0.63; p<0.0001)

KDPK, Kastrasyona dirençli prostat kanseri

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

Parker C, et al. ECCO/ESMO/ESTRO 2011. Abstract 1LBA

ALFARADİN: YENİ BİR RADYOİZOTOP

• alfa- partiküller:

– ÇİFT SARMAL DNA kırıklarına neden olur

70

80

90

27

100

60

50

40

30

20

10

0

Months

0 3 6 9 12 15 18 21 24

Ove

rall

Su

rviv

al (

%)

ALSYMPCA: SAĞKALIMI plaseboya kıyasla uzatmaktadır

Radium-223 PBO

Median OS (months) 14.0 11.2

Hazard ratio 0.695

95% CI 0.552–0.874

P value = 0.00185

placebo (PBO, n=268)

radium-223 (n=541)

DENOSUMAB ÇALIŞMALARI

KEMİK ÜZERİNE ETKİLİ AJAN

72

OPG / RANKL / RANK Reseptörü

• RANKL osteoblast ve kemik illiği stromal hücreleri tarafından salınır

• RANKL osteoklastı aktive ederek apoptozu engeller

OPG

Osteoclast Precursor

Bone

Osteoblasts

Osteoclast

RANK Ligand

RANK

Hormones Cytokines

RANK

Denosumab etki mekanizması

Osteoclast Formation, Function and

Survival Inhibited Osteoclast Activation

Adapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-42.

Mature

Osteoclast

CFU-M

Pre-Fusion

Osteoclast

Multinucleated

Osteoclast

Growth Factors

Hormones

Cytokines

RANK

RANKL

OPG

Bone

Denosumab

Denosumab 120 mg SC + Placebo IV q4w

(n = 950)

Zoledronic Acid 4 mg IV + Placebo SC q4w

(n = 951)

Patients with CRPC and bone metastases, no current or previous

IV treatment with bisphosphonate

(N = 1901)

Denosumab vs Zoledronic Acid

SRE önlenmesinde

Fizazi K, et al. Lancet. 2011;377:813-822.

Primary endpoint SREs: fracture, radiation or surgery to bone,

spinal cord compression

Zoledronic acid 951 733 544 407 299 207 140 93 64 47

Denosumab 950 758 582 472 361 259 168 115 70 39

Pts at Risk, N

0

1.00

Pro

po

rtio

n o

f Su

bje

cts

Wit

ho

ut

SR

E

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

0.25

0.50

0.75

KM Estimate of Median Mos

Denosumab

Zoledronic acid

20.7

17.1

HR: 0.82 (95% CI: 0.71-0.95; P = .0002 noninferiority; P = .008 superiority)

Study Mo

18% Risk

reduction

Time to First On-Study Skeletal-Related Event

Fizazi K, et al. Lancet. 2011;377:813-822.

Reprinted from The Lancet with permission from Elsevier. www.sciencedirect.com/science/journal/01406736

Denosumab vs Zoledronic Acid:

İlk SRE gelişene kadar

Metastazın geciktirilmesinde

Denosumab

Denosumab 60 mg monthly Patients with castrate-resistant prostate cancer and no bone

metastases; PSA > 8 or PSADT < 10 mos

(N = 1435)

Placebo monthly

ClinicalTrials.gov. NCT00286091. Smith MR, et al. 2011 AUA Annual Meeting. Plenary.

Smith MR, et al. 2011. AUA Annual Meeting. Plenary.

Primer sonlanım:

Kemikte metastazsız sağkalım

Placebo 716 691 569 500 421 375 345 300 259 215 168 137 99 60 36

Denosumab 716 695 605 521 456 400 368 324 279 228 185 153 111 59 35

Pro

port

ion o

f Patients

With

Bone M

eta

stasi

s–Fre

e S

urv

ival

HR: 0.85 (95% CI: 0.73-0.98; P = .028)

Median Mos

25.2

29.5 Placebo Denosumab

Study Mo

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42

Patients at Risk, n

KDPK : KEMOTERAPİ ÖNCESİ

FDA onayı alanlar

– Leuprolide

– Goserelin

– Bicalutamide

– Flutamide

– Ketoconazole

– Alpharadin

– Sipuleucel-T (2010)

– Abirateron 2012

Çalışmaları devam eden

– Enzalutamide

– Ipilimumab

– Orteronel (TAK700)

– Cabozantinib

KDPK: 1. basamak kemoterapi

Onay almış

– Docetaxel

– Mitoxantrone*

– Bisphosphonates*

– RT*

Devam eden çalışmalar

(docetaxel) ile kombine

– Aflibercept (VEGF-Trap)

– Dasatinib

– Ipilimumab

– Lenalidomide

– CABAZİTAXEL

KDPK: 2. basamak tedavi

Onay almış

– Docetaxel

– Mitoxantrone*

– Cabazitaxel (2010)

– Abiraterone (2011)

– enzalutamid

– alfaradin

Devam eden

– Orteronel (TAK-700)

– Ipilimumab

– Cabozantinib

– Ixabepilone

1984-1989

KDPK TEDAVİ ÖZETİ

1. The Leuprolide Study Group. N Engl J Med. 1984;311:1281-1286. 2. Crawford ED, et al. N Engl J Med. 1989;321:419-424. 3. Tannock IF, et al. J Clin Oncol. 1996;14:1756-1764. 4. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2002;94:1458-1468. 5. Petrylak DP, et al. N Engl J Med. 2004;351:1513-1520. 6. Tannock IF, et al. N Engl J Med. 2004;351:1502-1512. 7. de Bono JS, et al. Lancet. 2010;376:1147-1154. 8. Kantoff PW, et al. N Engl J Med. 2010;363:411-422. 9. Fizazi K, et al. Lancet. 2011;377:813-822. 10. de Bono JS, et al. N Engl J Med. 2011;364:1995-2005. 11. Scher HI, et al. ASCO GU 2012. Abstract LBA1. 12. Parker C, et al. ASCO GU 2012. Abstract 8.

1996 2002 2004 .... 2010 2011

Mitoxantrone[3] Docetaxel*[5,6]

Sipuleucel-T*[8]

LHRH agonists*[1,2]

Abiraterone*[10]

Reversible AR blockers[1,2]

Cabazitaxel*[7] Denosumab[9] Zoledronic Acid[4]

MDV3100[11]

Radium-223[12]

* Approved agent for PCa

YENİ AJANLARIN ÖZETİ

Trial Regimen Pts HR N Survival

(months) Delta

(months)

IMPACT1 Sipuleucel-T CRPC 0.78 512 25.8 vs 21.7 4.1

TAX 3272 Docetaxel+Prednisone vs Mitoxantrone+Prednisone

CRPC Chemonaive

0.76 1006 18.9 vs 16.5 2.4

TROPIC3 Cabazitaxel+Prednisone vs Mitoxantrone+Prednisone

CRPC Post-docetaxel

0.70 755 15.1 vs 12.7 2.4

COU-AA-3014 Abiraterone +Prednisone vs Prednisone

CRPC Post-docetaxel

0.74 1195 15.8 vs 11.2 4.6

ALSYMCA5 Alpharadin vs Placebo

CRPC 0.695 809 14.0 vs 11.2 3.6

AFFIRM6 MDV3100 vs Placebo

CRPC Post-docetaxel

0.63 1199 18.4 vs 13.6 4.8

83

1. Kantoff PW et al. N Engl J Med 2010;363:411-22. 2. Tannock IF et al. N Engl J Med 2004;351:1502-12. 3. de Bono JS et al. Lancet 2010;376:1147-54.

4. Fizazi K et al. Lancet Oncol 2012. 5. Parker C et al. ASCO 2012 (LBA 4512). 6. Scher H et al. N Engl J Med 2012;367:1187-97.

ANCAK, SAĞKALIMA KATKI ORTALAMA 3.5 AY

84

MKDPK ‘de 2013 yılında güncel durum Yeni ilaçlar=Artmış maaliyet

?

SONUÇ: Çok geniş bir portfolyo

85

AKILCI KULLANIM

Kaotik bir şekilde kullanılırsa

Cabazitaxel

Denosumab

Sipuleucel-T

Zoledronic

acid

Docetaxel

ADT

Abiraterone

Radium-223 Enzalutamide

BÜYÜK ŞANS

potansiyel tehlike

metastatik kastrasyona dirençli prostat...

Documents