membranöz nefropatide güncel tanı ve tedavi 1/22 ekİm...nefrotik sendrom mikst ns nefritik...

Dr Savaş Öztürk

Haseki EAH

Nefroloji

Membranöz NefropatideGüncel Tanı ve Tedavi

SUNUM PLANI

• Temel Bilgiler

• Temel Yapılar

• TND GN Verileri ve Klinik Bilgiler

• MN Patogenezi

• Tanı

• Güncel Tedavi

– Non-immunosupressif (Konservatif)Tedavi

– İmmunosupressif tedaviler

Dolaşan anti GBMantikorları

-linear IF boyanma-

İmmun kompleks depolanması

-granüler IF boyanma-

ANCA (+)

-IF boyanma yok-

Akciğer

kanamalı

Akciğer

kanamasız

Goodpasture

sendromu

Anti-GBM

GN

Sistemik

vaskülit (-)

Sistemikvaskülit (+)Astım ve

granulom (-)

Granülom (+)

Astım (-)

Eozinofili,astım,

granülom (+)

ANCA

GNMikroskopik

polianjiit

Wegener Churg-Straus

sendromu

IgAvaskülit

(-)

IgAvaskülit

(+)SLE

AkutStrepk.

enf.

Mesangio-kapilerlezyon

GBMdensebirikim

Sub-epitelyalbirikim

20 nm

fibrillerDiğer

IgA

Nefropa.

H-S

Purpura

Lupus

nefritiAkut

PSGN

Tip I

MPGNTip II

MPGNMembranöz

GN

Fibriler

GN Diğer

Glomerulonefritler

Türk Nefroloji Derneği Glomeruler Hastalıklar

Çalışma Grubu

TÜRKİYE’DE PRİMER GLOMERULER

HASTALIKLARIN DEMOGRAFİK VE KLİNİK ÖZELLİKLERİ

28,8

19,317,2

10,9

6,5 6 5,32 2 1,3

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

MN FSGS IgA MPGN tip 1 MDH MezprolGN

RPGN Kronik GN MPGN tip 2 Diğer

Tüm hastalar, 1274%

Biyopsi Tanısı Biyopsi Endikasyonu Toplam

Asempt.

idrar bul.

Nefrotik

Sendrom

Mikst NS Nefritik Sendr.

(RPGN dahil)

Diğer Belirtilmemiş

Akut GN 1 1 3 5 0 0 10

10,0% 10,0% 30,0% 50,0% ,0% ,0% 100,0%

Kronik GN 2 6 1 7 4 5 25

8,0% 24,0% 4,0% 28,0% 16,0% 20,0% 100,0%

FSGS 33 150 18 34 7 4 246

13,4% 61,0% 7,3% 13,8% 2,8% 1,6% 100,0%

Mez. prol. GN (Ig A dışı) 14 30 2 20 7 3 76

18,4% 39,5% 2,6% 26,3% 9,2% 3,9% 100,0%

Ig A Nefropatisi 51 50 18 67 26 7 219

23,3% 22,8% 8,2% 30,6% 11,9% 3,2% 100,0%

MDH 2 73 2 1 3 2 83

2,4% 88,0% 2,4% 1,2% 3,6% 2,4% 100,0%

Membranöz Nefropati 19 309 14 10 11 4 367

5,2% 84,2% 3,8% 2,7% 3,0% 1,1% 100,0%

MPGN tip 1 11 91 8 19 6 4 139

7,9% 65,5% 5,8% 13,7% 4,3% 2,9% 100,0%

MPGN tip 2 0 12 4 6 2 1 25

0,0% 48,0% 16,0% 24,0% 8,0% 4,0% 100,0%

RPGN (vaskülitler dahil) 2 6 6 40 9 5 68

2,9% 8,8% 8,8% 58,8% 13,2% 7,4% 100,0%

Diğer 2 8 0 3 2 1 16

12,5% 50,0% 0,0% 18,8% 12,5% 6,3% 100,0%

Toplam 137 736 76 212 77 36 1274

10,8% 57,8% 6,0% 16,6% 6,0% 2,8% 100,0%

Bazal kreatinin klirensleri (ml/dk)

113,1676

85,0029

119,9527

117,7968

151,7079

93,037

42,6262

106,7494

0 50 100 150 200 250

FSGS

Ig A Nefropatisi

Membranöz Nefropati

Mezangioproliferatif GN(Ig A

Minimal degisiklik hastaligi

MPGN tip 1

RPGN (vaskülitler dahil)

Ortalama

İMN en sık böbrek fonksiyonları korunmuş nefrotik

sendrom olarak kendini gösterir

Sekonder MN nedenleri

• Yüzdesi, yaş ve coğrafyaya bağlı olarak değişkendir

• Çoğunlukla non-podosit antijenler rol alır

Enfeksiyonlar

Hepatitis B

Hepatitis C

Abseler

Malarya

Şistozomiasis

Tuberküloz

Lepra

Filariasis

Sifiliz

İlaçlar ve

toksik ajanlar

Kaptopril

NSAII

Penisilamin

Altın

Hidrokarbonlar

Formaldehit

Civa

Çözücüler

Malignite/sistemik

Hast

Solid tümörler

Lenfoma

KLL

SLE

Diabetes mellitus

Sarkoidozis

Orak hücreli anemi

Otoimmun/inflamatuvar hast.

Lupus

Romatoid artritis

Otoimmün tiroidit

Sjögren sendromu

Dermatitis herpetiformis

Büllöz pemfigoid

Psöriasis

Guillen Barre sendromu

Mikst konnektif doku hastalığı

Periaortik fibrosis

Sekonder MN’nin bildirilmiş nedenleri (erişkinlerde %)

Neden

Çin

Zeng ve ark.

n=390

Japonya

Abe ve ark.

n=137

Fransa

Cahen ve ark.

n=82

Finlandiya

Honkanen

n=82

A.B.D.

Ehrenreich ve ark.

n=167

İdiyopatik MN 31.8 65 79.3 69.8 62.3

Sekonder MN 68.2 35 20.7 30.2 37.7

Otoimmün 50 25.5 6.1 17.7 7.2

Enfeksiyon 12 5.1 2.5 2.4

Tümör 3.1 1.5 4.9 2.1 1.8

İlaç/toksin 3.1 2.2 6.1 10.4 4.2

Am J Kidney Dis 2008; 52: 691–698

(%20-80)

Mezengial birikim;

-IgA nefropatisi

-MPGN

-SLE

Endotelial

-Anti-GBM

-SLEEpitelial

-Membranöz Nefropati

-MPGN

-SLE-V

-Endotelial: inflamasyon, eksüdasyon, proliferasyon, GFR azalması

-Epitelial: noninflamatuar lezyon, proteinüri

-Mezengial: proliferasyon, hematüri

İmmunkompleks Birikimi - Glomeruler Hasar Klinik Bulgular

İMN’de İF

BM boyunca granüler Ig ve kompleman birikimi tipiktir

• Primer MN’de IgG4 beklenir

• Sekonder MN?

• İF'de

• C1q birikimi

• Tübüler BM'nin IgG ile boyanması

• IG4 dışı Ig boyanması

• EM'de

• Subendotelyal ve intramembranöz depozitler

• Endotel hücreleri içinde tübüloretiküler yapılar

Primer ve Sekonder MN Patofizyoloji I

Lancet 2015; 385: 1983–92

Primer ve Sekonder MN Patofizyoloji II

Lancet 2015; 385: 1983–92

Primer ve Sekonder MN Patofizyoloji IV

İdiyopatik MN’li %70 hastada (+)

37 membranöz nefropati hastası

• Western blot elektroforezi ile gösterilen

• 26 hastada 185-kD protein (PLA2R)

Anti-PLA2R antikor kaybında hastalıkta remisyon

Fosfolipaz A2 Reseptörü

(PLA2R)

• sPLA2 için multifonksiyonel bir reseptördür

• sPLA2 potent bir proinflamatuvardır

– Reseptöre bağlanması hücresine göre (+) veya (–) etki

gösterebilir

• PLA2R, sPLA2’nin reseptör aracılı klirensini de sağlar

• sPLA2/PLA2R bağlanması podositte;

– Apoptoz

– Yaşlanmasın hızlanması

– DNA hasarı

• İMN’de podositlerde yaşlanma belirteçleri over-eksprese

– Anti-PLA2R, agonist etki gösteriyor?Sci Rep 2014

Kidney Int 2007; 71: 218–26

EMBO Rep 2009; 10: 271–77

Anti-PLA2R

• İMN’de %57-82 sıklıkta bildirilmiştir

• MN’e spesifik gibi görünmektedir

– İMN tanısında spesifisitesi %100 değildir!

– Sekonder formlarda da nadiren (+)

• Hepatit B, sarkoidoz, maligniteler??

• Serumda (+), dokuda (-) olabilir

– Her zaman patojenik değil!

• Klinik ile yüksek korelasyon bildirilmektedir

– Yüksek titrede antikor varlığında spontan veya İS ile remisyon düşük

– Parsiyel veya komplet deplesyonunu benzer proteinüri remisyonu izler

– Remisyonda iken tekrar pozitifleşme relapsı öngördürür

– Tanının ilk 2 yılındaki yüksek titre, sonraki 5 yılda hızlı progresyonu

gösterir

NEJM 2011; 364:689. KI 2013; 83:940. JASN 2015; 26:2545.

Dokuda Anti-PLA2R

• Biyopsi örneklerinde anti-PLA2R boyanma, serumdan

daha duyarlıdır (%84 vs %69)

• Serumda negatif bulunanlarda %24 oranda dokuda anti-

PLA2R pozitif bulunmuştur

– Mümkünse tüm biyopsiler PLA2R ile boyanmalı

• Nadiren sekonder MN’de de biyopside saptanmıştır

N Engl J Med 2011; 364:689

Kidney Int 2012; 82:797

Mod Pathol 2013; 26:709

PLA2R ve MN Tanısı

• Böbrek biyopsisi yapılamayanda serum

anti-PLA2R pozitif ise;

– ANA, hepatit vb serolojileri ve yaşla uyumlu

kanser taramaları (-) ise çok büyük bir

olasılıkla İMN kabul edilebilir

– (Pratik yaklaşım??)

Am J Kidney Dis. 2016 Jul;68(1):138-47.

Anti-PLA2R ve İMN Aktivitesi

• Post-tx, anti-PLA2R düzeyleri düzenli olarak takip

edilmeli

• Rekürren MN’lerin %50–80’inden anti-PLA2R sorumlu

tutulmaktadır

– Bazen de yüksek antikor titresine rağmen nüks olmamaktadır

– Post-tx antikor titresinde hiç düşme olmayanlarda nüks riski en

fazladır

• De novo MN’de serum ve dokuda anti-PLA2R daima

negatiftir

Anti-PLA2R ve Tx

N Engl J Med 2010; 363: 496–98.

NDT 2014; 29: 2334–42.

Transplantation 2013; 95: 1259–62.

Trombospondin Tip-1 Domaini-İçeren 7A (THSD7A)

• Podositte eksprese olan bir transmebran proteindir

• Anti-PLA2R negatif İMN’lerin %10 kadarından

sorumludur (154 hastanın 15’inde saptanmış)

• Özellikle Japonya’daki İMN’de diğer bölgelere göre daha

yaygın

N Engl J Med 2014; 371:2277.

N Engl J Med 2015; 372:1073.

PLoS One 2015; 10:e0138841.

PLA2R ve THSD7A Benzerliği

Nötral Endopeptidaz (NEP)

• Podositte eksprese olur

• Nadir bir antenatal MN formuna sebep olan

hedef antijendir

– NEP negative annenin önceki gebeliğinde

alloimmünize olması ve transplasental geçiş ile olur

• Doğumdan aylar sonra antikorların temizlenmesi

ile düzelir

Lancet 2004; 364:1252.

GLOMERULONEFRİT KILAVUZU

Konservatif

Tedaviler

Kidney International

Haziran 2012

PGH’de Non-immunosupressif(Konservatif)Tedavi

Bütün hastalara

Kan basıncını düşürücü tedavi

RAS inhibisyonu

<1g/gün proteinüri:

<130/80mmHg

>1g/gün proteinüri: <125/75mmHg

ACEi/ARB ilk tercih

Proteinüride %40-50 azalma

Tuz kısıtlama ile antiproteinürik etkileri artar

Kombinasyon

Additif antiproteinürik etki Risk/yarar? (düşük GFR’de!!)

Sodyum kısıtlaması

1.5-2.0g/gün (60-80mmol)

Lipiddüşürücü

tedavi

Statinler

Diyette protein kısıtlaması (0.8-

1.0g/kg/gün)

İdrarla kayıplar da eklenmeli!

Sigaranın kesilmesi

Obeziteninazaltılması

Bazı hastalara

Antikoagülasyon Diüretik Aşılama

Tromboembolik riski %7.2

• Ortalama 3.8 ayda

• İlk 3 yılda risk en yüksek

Serum albümin < 2.0-2.5 g/dL + (en az biri) (2C)

• Proteinüri>10g/gün

• BMI>35kg/m2

• Hastada tromboz öyküsü

• Ailede dokümante genetik trombofili

• NYHA sınıf 3-4 KKY

• Yakın abdominal veya ortopedik cerrahi

• Uzamış immobilizasyon

Kumadinden önce mutlaka heparinize edilmelidir

ATIII aktivitesi azaldığından heparin ihtiyacı artar

Renal yetersizliğe göre DMA heparin dozu ayarlanmalıdır

Kumadin: INR 2-3 (?)

MN’de Rutin Antikoagulasyon

Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7:43

Aşılama

NS’lı hastalara rutin olarak pnömokok ve influenza aşısı yapılmalı

• Steroid aşıya yanıtı azaltmaz

Canlı aşılar İS alırken kontrendike!

• Steroid <20mg/gün ve

• sitotoksik ajanlar 3 ay

• diğer IS’ler 1ay kesildikten sonra

GLOMERULONEFRİT KILAVUZU

İmmunosuppressif

Tedavi

Kidney International

Haziran 2012

N Engl J Med 1993; 329:85.

Tedavisiz MN’de Spontan Remisyon

Çoğu hasta hafif orta MN

Bazal kreatinin: 1.1 mg/dL

%41 hastada ödem var

%37 hastada non-nefrotik proteinüri var

%56 hastada proteinüri< 5g/gün

Tedavisiz MN’de GFR

Kidney Int 2004;1199

MN’de Tedavi ile Renal Sağkalım

Membranöz GN’de prognozu etkileyen faktörler

İleri yaş (>50 yaş)

Erkek cinsiyet

Hipertansiyon

Serum albumini(<1,5 g/dl)

Yüksek serum kreatinini

Nefrotik proteinüri (>8 gr, 6 aydan fazla)

Tübülointerstisiyel hasar varlığı

Fokal skleroz varlığı

MN’de Risk Stratifikasyonu●Düşük Risk

Proteinüri <4g/gün, GFR N (6 ay)

5 yıllık ileri BY (kreat. klirensi ≤60mL/dk/1.73 m2) riski %8

İS tedavi gerekmez

●Orta Risk

Proteinüri 4- 8 g/gün (>6 ay), GFR N (6 ay boyunca stabil)

Spontan remisyon oranı yüksek

5 yıl ileri BY riski %50

İS öncesi 6 ay beklenebilir

●Yüksek Risk

Proteinüri >8 g/gün (3 ay) ve/veya GFR düşük veya takipte düşüş göstermiş

5 yıllık ileri BY riski % 75

İS gerekir

Cattran DC, Uptodate 2016

MNSekonder? Primer (idiyopatik)?

Nefrotik sendrom + en az 1 ek faktör

1-Proteinüri 6ay boyunca>4g/gün ve bazalin>%50’sinde kalırsa (1B)

2-NS ile ilişkili ciddi hayati bulgular (1C)

3-Kreatinin 6-12 ayda >%30 (başka sebep yokken) (2C)

Başlangıç tedavisi ver

Alterne aylık steroid/alkilleyici (1B) Ponticelli

Yanıtsız

CNI

Alterne tedavi KE veya kabul edilmedi

CNI (CyA ise + steroid) (en az 6 ay) (1C)

Yanıtsız

Alterne aylık steroid/alkilleyiciPonticelli

Remisyon

(kısmi veya tam)

%50’ye kadar doz azaltıp en az 12 ay kullan (2C)

1) Kreatinin devamlı > 3.5mg/dl(veya GFR<30ml/d/1.73m2) ve böbrek

boyutları küçük (<8cm)

2) Hayati infeksiyon varlığı

İS tedavi verme



1-Proteinüri 6ay boyunca>4g/gün ve bazalin>%50’sinde kalırsa (1B)




Alterne aylık steroid/alkilleyici (1B) Ponticelli

Yanıtsız

CNI



Yanıtsız


Remisyon

(kısmi veya tam)

%50’ye kadar doz azaltıp en az 12 ay kullan (2C)

1) Kreatinin devamlı > 3.5mg/dl(veya GFR<30ml/d/1.73m2) ve böbrek

boyutları küçük (<8cm)


İS tedavi verme

İlk tedavi tamamlandıktan sonra eğer böbrek fonksiyonlarıbozulmuyorsa hastanın remisyon girmediğini söylemeden önce en az 6 ay konservatif olarak izlenmesini önerilmekte (1C)

Masif proteinüri yoksa (>15 g/gün), tekrar böbrek biyopsisinisadece böbrek fonksiyonları hızla bozuluyorsa (Kreatinin 1-2 aydaikiye katlaması) önerilmekte (DY)

• Çok merkezli, RKÇ

• Kreatinin <3.4mg/dl ve son iki yılda GFR’de >%20 kayıp

hastalar

– Sadece konservatif tedavi: 38 hasta

– Alterne klorambusil+steroid (6 ay): 33

– Cys-A: 5mg/kg/gün (12 ay) : 37

• Takip süresi 3 yıl



1-Proteinüri 6 ay boyunca>4g/gün ve bazalin>%50’sinde kalırsa (1B)





Yanıtsız

CNI



Yanıtsız


Remisyon

(kısmi veya tam)

12 aya kadar doz azaltıp kes

1) Kreatinin devamlı > 3.5mg/dl (veya

GFR<30ml/d/1.73m2) ve böbrek boyutları küçük (<8cm) (DY)

2) Hayati infeksiyon varlığı (DY)

İS tedavi verme

İMN’ye bağlı renal fonksiyonları hızlı bozulanlarda Ponticelliön planda düşünülmeli

• %25-30’u tedaviden sonra

• Ponticelli ile 5 yıl içinde,

• CNI ile ise tedavi kesilmesinin birinci senesinde nüksederler.

Nüksler

• Tam remisyon sonrası subnefrotikproteinürinin ortaya çıkması spesifik bir tedavi gerektirmez ve konservatif olarak tedavi edilmelidir

Hafif nüksler

MN’lerde nefrotik sendrom tedavisi;

Nüksler

• 2 kürden fazla kullanılmaları önerilmez Kanser

indüksiyonu

• Devamlı tedavi ardışık tedaviden daha etkilidir

• Fakat özellikle 6 aydan uzun sürekullanımlarda toksisite riski çok fazladır(2C)

Toksisite

• Siklofosfamid ve klorambusil dozu yaşve GFR’ye göre ayarlanmalıdır.

Renalyetersizlikte

MN’lerde nefrotik sendrom tedavisi;

Alkilleyici Ajanlar

İMN’de MMFİlk basamak tedavi olarak önerilmesi için yeterli kanıt yok

• 20 hastalık randomize çalışma, ortalama proteinüri: 5.7 g/gün, kreatinin: 1.07mg/dl

– Komplet ve parsiyel remisyon benzer (%64 ve 67)

– MMF (2.0 g/g) + steroid (0.8 mg/kg/g, azaltılarak 6 aya) ile oral klorambusil + alterne aylık steroid

– 9 ay sonraki takiplerde de tedavi direnci ve relaps benzer

• 21 hastalık randomize çalışma

– MMF (2.0 g/g/6 ay) + steroid (0.5 mg/kg/g/12 hafta)

– Siklofosfamid +steroid alterne tedavi (6 ay)

– Remisyon benzer (%64 ve 80), 17 aylık takiplerde remisyon yok

• Non-randomize 64 hastalık çalışma, bazal kreatinin: 1.8mg/dl

– MMF (2x1g/g/12 ay) + steroid, historik kontrol siklofosfamid (1.5 mg/kg/g+ steroid)

– 12. aydaki remisyon benzer (%66 ve 72)

– Tedavi direnci 23. ayda MMF grubunda daha fazla (5 hasta, diğer grupta yok)

– Relaps MMF grubunda daha fazla (12 hasta, 4 hasta)

• 36 hastalık randomize bir çalışma, proteinüri: 5-10g/gün

– 19 hastaya MMF (2 g/g) konservatif tedaviye eklenmiş (steroid yok!)

– 12. ayda komplet ve parsiyel remisyon farkı yok (%37 ve 41), YE: MMF grubunda 4 hasta

Nephrology (Carlton) 2007; 12:576. Nephrol Dial Transplant 2008; 23:1926.

Am J Kidney Dis 2007; 50:248. Am J Kidney Dis 2008; 52:699.

İMN’de MMFDirençli (sitotoksik veya siklosporine) veya relapshastalarda steroidle birlikte kullanımı alternatif bir tedavi olabilir

• Küçük sayılı hasta gruplarında çalışılmıştır

• 16 hastalık bir çalışmada

– 8 aylık MMF ile belirgin yan etki göstermeden GFR kaybını engelleyerek

proteinüride azalma sağlanabilmiştir


– MMF 2g/gün + steroid ile dirençli hastalarda benzer olumlu etkiler gösterilmiştir

• Önerilen Doz: 2x1g/gün, 6-12 ay

Am J Kidney Dis 2000; 36:250.

Kidney Int 2002; 61:1098.



1-Proteinüri 6ay boyunca>4g/gün ve bazalin>%50’sinde kalırsa,

2-NS ile ilişkili ciddi hayati bulgular,

3-Kreatinin 6-12 ayda >%30 (başka sebep yokken)



Yanıtsız

CNI



Yanıtsız


Remisyon

(kısmi veya tam)



GFR<30ml/d/1.73m2) ve böbrek boyutları küçük (<8cm)


İS tedavi verme

MN’nin başlangıç tedavisinde steroid veya

MMF’yi monoterapiolarak kullanılmasını

önermiyor (2C)

AZATİYOPiRİNKontrolsüz çalışmalar, AZA + steroid konusunda çelişkiler ortaya koymuştur

• 21 hastalık kontrolsüz çalışmada

– Pulse + oral steroid + AZA (50-100mg/g)

– 8 hastada proteinüri 1 g/gün’ün altına inmiş

– 10 yılda 7 hastada SDBY gelişmiş

– Relaps sık görülmüş


– AZA (50-200 mg/gün)+ steroid (20-60 mg/gün)

– 73 ay takip

– 11 hastada renal fonksiyonlarda iyileşme

– 7 hastada proteinüri 2g/gün’ün altına inmiş

– Relaps sık

• 50 hastalık gözlemsel bir çalışmada

– AZA+ steroid

– İS almayan grupla benzer renal sonlanımlar göstermiş

– İS grubunda ciddi YE’ler görülmüş

NDT 1998; 13:443.

AJKD 1999; 34:521.

QJM 1997; 90:699.

Sentetik ACTH

• Az sayıda kontrolsüz çalışmada sentetik ACTH’nın MN’de

proteinüriyi azalttığı gösterilmiştir

– Etki mekanizması?

– Deneysel çalışmalarda podosit üzerinde melanokortin reseptörüne direk etkisi

olduğunu desteklemektedir

• 32 hastalık randomize bir çalışmada yeni başlangıçlı MN’de

klorambusil (Ponticelli protokolü) ile karşılaştırılmış

– Komplet ve parsiyel remisyon oranları benzer bulunmuş (%87 ve 93)

• 20 hastalık bir çalışmada ise

– ACTH grubunda siklofosfamid grubuna oranla daha düşük bulunmuş (%55 ve

95), remisyon ancak %35 hastada devam edebilmiş

• Sentetik ACTH bir depo preparattır

– 1mg/hafta i.m. başlanıp 2x1/haftaya çıkılması (6-9 ay) önerilmektedir

– Eşdeğer prednizon dozu 15-20mg/gün’dür

• FDA onayı yoktur Am J Kidney Dis. 2006;47(2):233

Int J Nephrol Renovasc Dis 2015; 8:7

J Am Soc Nephrol 2010; 21:1290

Doğal ACTH

• Sınırlı veri var

• Sonuçlar çelişkili

• Devam eden çalışmalar var

• Sınırlı veri var

• Sonuçlar çelişkili

İVİG

Clin Nephrol 1991; 35:98.Nephrol Dial Transplant 1999; 14:2379. Lancet 1991; 337:457.

Drug Des Devel Ther 2011; 5:147Am J Nephrol 2012; 36:58. BMC Nephrology 2016; 17:37

Plazma değişimi

• Tedaviye dirençli anti-PLA2R’ı yüksek, persistan

proteinürili 10 hastada; «kurtarma» tedavisi

– 4 TPE, 20g İVİG ve 375 mg/m2 rituksimab kullanılmış

• Ortalama 2.1 ayda 9 hastada parsiyel remisyon

gelişmiş

Eur J Clin Invest 2015; 45:1260.

İMN’de Rituksimab

Therapeutics and Clinical Risk Management 2016:12



• Non-randomize, kontrolsüz

• 100 persistan NS’li hasta

– Rituksimab sonrası ortalama 29. aylık takipte

• %65 partiyel veya komplet remisyon

– Remisyona kadar geçen süre ortalama 7.1 ay

• Öncesinde İS alan ve almayan gruplarda

remisyon oranları benzer

– 4 hasta ölmüş/ 4 hasta SDBY

– Ciddi YE görülmemiş

• Sonuç:

– Yüksek riskli İMN’de rituksimab önemli

oranda remisyonu sağlamış, renal

fonksiyonları stabilize etmiştir

J Am Soc Nephrol. 2012;23(8):1416

İMN-Rituksimab ve Anti-PLA2R

• 132 rituksimab kullanan hasta

– Ortalama takip: 30.8 (6.0–145.4) ay

• 84 hastada komplet veya parsiyel remisyon sağlanmış

– 25 hastada relaps var

• Anti-PLA2R

– Pozitif ve negatif hastaların sonuçları benzer

– Düşük titre ve post-rituksimab 6. ayda antikorun tam deplesyonu

remisyonu predikte etmiş

– Remisyonların hepsinden önce anti-PLA2R negatifleşmiş

– Anti-PLA2R düzeyinde %50 azalmayı benzer oranda proteinürideki

azalma izlemiştir

– Anti-PLA2R pozitifleşmesi, relapsin prediktörü

• Sonuç:

– Anti-PLA2R, İMN’de rituksimab tedavisi ve hastalığın aktivitesini

monitörize etmede kılavuz olarak kullanılabilirJ Am Soc Nephrol 2015; 26:2545

J Am Soc Nephrol. 2016 Jun 27• Fransa'dan 31 merkez, RKÇ

– NS’li İMN hastaları, 6 aylık non-İS tedavi sonrası randomize edilmiş

• 6 ay non-İS tedavi + 375 mg/m2 iv rituximab (1. ve 8. gün) (37 hasta)

• Sadece non-İS tedavi (n=38)

– Ortalama takip: 17 ay

– Bulgular:

• 6 ayda proteinüri remisyon oranları (primer sonlanım) benzer

– 13 (%35.1) hasta, 8 (%21.1) hasta (P=0.21).

• Her bir grupta 8 hastada ciddi yan etki görülmüş

• Rituximabın proteinüri remisyonu üzerine olumlu etkisi 6. aydan sonra ortaya

çıkmış

– Gözlem fazında rituximab grubunda remisyon %64.9, non-İS grubunda % 34.2 (p<0.01)

– Sonuç:

• Anti-PLA2R düzeyi, rituximabın etkisinin erken bir göstergesi olabilir.

• Rituximabın non-İS tedaviye eklenmesi güvenliğini etkilemez.

• Serum albümini ve anti–

PLA2R deplesyon oranları 3.

ve 6. ayda rituximab

grubunda anlamlı fazla

(P<0.001)

6. ay

Son ay



1-Proteinüri 6ay boyunca>4g/gün ve bazalin>%50’sinde kalırsa,

2-NS ile ilişkili ciddi hayati bulgular,

3-Kreatinin 6-12 ayda >%30 (başka sebep yokken)



Yanıtsız

CNI



Yanıtsız


Remisyon

(kısmi veya tam)



GFR<30ml/d/1.73m2) ve böbrek boyutları küçük (<8cm)


İS tedavi verme

Rituximab’ın, MN’inbaşlangıç tedavisinde

kullanılmasını önermiyor (2D)

Nüks (nefrotik düzeyde)

Remisyon indüksiyonundaki tedavi

MN’nin başlangıç tedavisinde steroid veya

MMF’yi monoterapiolarak kullanılmasını

önermiyor (2C)

Optimal dozu ve süresi net değil

• 375mg/m2/hafta/ 4 hafta

• 1g/ 2 hafta sonra tekrar

?

Devam Eden Çalışmalar..

SONUÇ• Anti-PLAR

– Tedavi endikasyonunda değişiklik

– Bireyselleştirilmiş tedavi

– Yanıtın öngörülmesi

– Tedavi süresinin belirlenmesi

– Nükslerin öngörülmesi

• Rituximab

– İyi ve güvenli bir alternatif

– Yüksek risk grubunda kanıt yok

– Tedavi dozu ve süresi netleşmeli

Teşekkürler

http://www.okulevi.com/wp-content/uploads/2012/03/319.jpg

http://www.okulevi.com/wp-content/uploads/2012/03/19.jpg

membranöz nefropatide güncel tanı ve tedavi 1/22 ekİm...nefrotik sendrom mikst ns nefritik...

Documents